CN114470137A - 一种用于治疗肺癌的中药组合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本申请还提供了一种用于治疗肺癌的中药组合物及其制备方法与用途，按重量份计，包括如下原料组分：党参，5份～30份；黄芪，7.5份～45份；灵芝，5份～30份；猫爪草，7.5份～45份；鱼腥草，7.5份～45份；女贞子，5份～30份；莪术，5份～30份；浙贝母，5份～30份；半枝莲，7.5份～45份；臭牡丹，7.5～45份；白花蛇舌草，7.5份～45份。本申请的技术方案中，中药组合物能够抑制肺癌细胞增殖、促进其凋亡，还能够发挥抗肺癌侵袭转移作用，减轻放化疗等所致毒副反应，发挥协同增敏作用，改善化疗药物耐药，改善肿瘤患者临床症状，调节机能、提高生存质量。

Description

一种用于治疗肺癌的中药组合物及其制备方法与用途
技术领域
本申请涉及中药技术领域，尤其涉及一种用于治疗肺癌的中药组合物及其制备方法与用途。
背景技术
非小细胞肺癌(Non small cell lung cancer，NSCLC)，占所有肺癌的 85％，早期非小细胞肺癌的首先治疗方法为外科手术，由于缺乏特征性症状，约65％-80％NSCLC患者确诊时已属中晚期，有远处病灶转移，因而失去外科手术机会或不能耐受手术，即使进行外科手术，术后也易出现严重并发症。因此，放疗/化疗综合治疗是晚期非小细胞肺癌的首先治疗模式，但其敏感性低，毒副作用大。中医药防治肿瘤具有调控宿主整体机能的作用，具有祛邪扶正、增效减毒的作用，其特色在于多靶点多层次的整体调节。基于真实世界临床大数据研究，通过对390例NSCLC患者共计7435份 NSCLC独立辨证病案进行回顾性调查分析，筛选出NSCLC有关的医案，运用频数统计、聚类分析、主成分分析、关联分析等数据挖掘技术，探索 NSCLC现代中医证治的规律，提出肺癌主要病机为“气阴两虚，痰瘀毒结”，治疗上以“益气养阴、化痰消瘀、清热解毒、攻毒散结”贯穿治疗全程。
发明内容
本申请提供一种用于治疗肺癌的中药组合物及其制备方法与用途，该中药组合物能够有效抑制肺癌细胞增殖，并促进其凋亡，通过抑制A549细胞PI3K/p-Akt通路抑制EMT进程，下调血管生成受体VEGFR、基质金属蛋白酶MMP9表达，而发挥抗肺癌侵袭转移作用，减轻放化疗等所致毒副反应，发挥协同增敏作用，改善化疗药物耐药，改善肿瘤患者临床症状，调节机能、提高生存质量，无明显不良反应，一定程度上防治肺癌的复发与转移，最大限度的延长生存期，从而提高临床获益率。
第一方面，本申请提供了一种中药组合物，按重量份计，包括如下原料组分：
党参，5份～30份；
黄芪，7.5份～45份；
灵芝，5份～30份；
猫爪草，7.5份～45份；
鱼腥草，7.5份～45份；
女贞子，5份～30份；
莪术，5份～30份；
浙贝母，5份～30份；
半枝莲，7.5份～45份；
臭牡丹，7.5～45份；
白花蛇舌草，7.5份～45份。
本申请的技术方案中，通过合理选择中药活性成分及其含量，各种中药活性成分协同作用，使得中药组合物能够有效抑制肺癌肿瘤细胞的增殖和侵袭转移，并且还能够促进其凋亡。此外，该中药组合物具有改善患者的临床症状，提高患者的生活质量，调节机能、改善体质，延长患者生存期的作用。
在本申请的一些实施例中，还包括如下原料组分：
党参，5份～25份；
黄芪，7.5份～40份；
灵芝，5份～25份；
猫爪草，7.5份～35份；
鱼腥草，7.5份～40份；
女贞子，5份～20份；
莪术，5份～20份；
浙贝母，5份～26份；
半枝莲，7.5份～38份；
臭牡丹，7.5～40份；
白花蛇舌草，7.5份～37份。
第二方面，本申请还提供了如上述任一项所述的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
S10：按照比例称取中药组合物的原料组分，并对原料组分进行提取，再经过滤后得到滤液；
S20：对上述滤液进行浓缩，得到稠膏；
S30：对上述稠膏进行干燥，得到干膏；
S40：将干膏粉碎，获得中药组合物。
在本申请的技术方案中，通过合理选择原料组分及其含量，通过适当制备工艺，保留汤剂疗效的基础上，保留了吸收迅速、作用快的优势，较汤剂具有生产方便、得率高、服用量小、口感好、不易霉变及易携带、贮藏、运输方便，久置不易变质，稳定性更佳。
说明书附图
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本申请的实施例，并与说明书一起用于解释本申请的原理。
图1中A和B均为本申请一些实施例的模型组、化疗组和中药制剂+化疗组中的裸鼠瘤体尺寸的示意图；
图1中C为本申请一些实施例的裸鼠的病理切片图；
图1中D为本申请一些实施例中的裸鼠体重及肿瘤体积随时间变化的曲线图；
图1中E为本申请一些实施例中免疫组织化学检查α-SMA的表达图；
图2中A、B、C和D分别为本申请中对照组、中药低、中、高剂量组流式检测细胞凋亡图；
图2中E、F为本申请中空白对照组、中药低、中、高剂量组对肺癌 A549细胞PI3K/p-Akt、VEGFR、MMP9，上皮间质转化EMT的关键因子蛋白免疫印迹图。
通过上述附图，已示出本申请明确的实施例，后文中将有更详细的描述。这些附图和文字描述并不是为了通过任何方式限制本申请构思的范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本申请的概念。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请的实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请提供了一种中药组合物，按重量份计，包括如下原料组分：
党参，5份～30份；
黄芪，7.5份～45份；
灵芝，5份～30份；
猫爪草，7.5份～45份；
鱼腥草，7.5份～45份；
女贞子，5份～30份；
莪术，5份～30份；
浙贝母，5份～30份；
半枝莲，7.5份～45份；
臭牡丹，7.5～45份；
白花蛇舌草，7.5份～45份。
本申请的技术方案中，通过合理选择中药活性成分及其含量，各种中药活性成分协同作用，使得中药组合物能够有效抑制肺癌肿瘤细胞的增殖和侵袭转移作用，并且还能够促进其凋亡，减轻放化疗等所致毒副反应，发挥协同增敏作用，改善化疗药物耐药，改善肿瘤患者临床症状，调节机能、提高生存质量，无明显不良反应，一定程度上防治肺癌的复发与转移，最大限度的延长生存期，从而提高临床获益率。
党参，味甘，性平，有补中益气、止渴、健脾益肺和养血生津的功效。用于脾肺气虚、食少倦怠、咳嗽虚喘、气血不足、面色萎黄、心悸气短、津伤口渴、内热等病症。
黄芪：具有补气固表、托毒排脓、利尿和生肌的功效。
灵芝，为多孔菌科真菌赤芝Ganoderma lucidum(Leyss.ex Fr.)Karst.或紫芝Ganoderma sinense Zhao，Xu et Zhang的干燥子实体。具有补气安神和止咳平喘的功效。用于治疗心神不宁、失眠、惊悸、咳喘痰多和虚劳证等病症。
猫爪草，为毛茛科植物小毛茛Ranunculus ternatus Thunb.的干燥块根。具有化痰散结和解毒消肿之功效。常用于治疗瘰疬痰核、疔疮肿毒和蛇虫咬伤等病症。
鱼腥草，味辛，性寒凉，归肺经。具有清热解毒、消肿疗疮、利尿除湿、清热止痢和健胃消食的功效，用于治实热、热毒、湿邪、疾热为患的肺痈、疮疡肿毒、痔疮便血和脾胃积热等病症。
女贞子，性平，味甘、苦，归肝、肾二经，具有滋阴益寿、补益肝肾、清热明目和乌须黑发等功效。常用于治疗头晕目眩、耳鸣目暗、腰膝酸痛、内热和须发早白等病症。
莪术，用于治疗气血凝滞、心腹胀痛、症瘕、积聚、宿食不消、妇女血瘀经闭和跌打损伤作痛等病症。
浙贝母，具有清热化痰和散结解毒等功效。用于治疗风热咳嗽、肺痈喉痹、瘰疬和疮疡肿毒等病症。
半枝莲，性寒味酸，全草含多种维生素、微量元素及氨基酸等成分。具有清热解毒、活血祛瘀、消肿止痛、抗癌等功效。
臭牡丹，以茎叶和根入药。茎叶：辛、微苦，平；根：辛、苦，微温。茎叶：具有解毒消肿、祛风湿和降血压等功效。根：具有行气健脾、祛风除湿、解毒消肿和降血压等功效。
白花蛇舌草，其成药味苦、淡，性寒。具有清热解毒、消痛散结和利尿除湿等功效。尤其用于治疗各种类型的炎症。
在本申请的一些实施例中，还包括如下原料组分：
党参，5份～25份；
黄芪，7.5份～40份；
灵芝，5份～25份；
猫爪草，7.5份～35份；
鱼腥草，7.5份～40份；
女贞子，5份～20份；
莪术，5份～20份；
浙贝母，5份～26份；
半枝莲，7.5份～38份；
臭牡丹，7.5～40份；
白花蛇舌草，7.5份～37份。
本申请还提供了如上述任一项实施例中的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
S10：按照比例称取中药组合物的原料组分，并对原料组分进行提取，再经过滤后得到滤液；
S20：对上述滤液进行浓缩，得到稠膏；
S30：对上述稠膏进行干燥，得到干膏；
S40：将上述干膏粉碎，获得中药组合物。
在本申请的技术方案中，通过合理选择原料组分及其含量，通过适当制备工艺，能够得到具有高得率的中药组合物。
在本申请的一些实施例中，S10步骤包括如下步骤：
S11：按照比例称取中药组合物的原料组分，向原料组分中添加水以进行2次煎煮，分别得到第一煎煮液和第二煎煮液；
S12：对第一煎煮液和第二煎煮液分别进行过滤，该过滤采用200目左右的滤网，再将过滤的药液进行合并后，得到滤液；其中，每次煎煮的加水量与原料组分的总重量比为10～12：1，每次煎煮的时间为60min～90min。
在上述一些实施例中，向原料组分中添加水来进行煎煮，不仅能够节约成本，还能够降低对环境的污染。2次的煎煮能够有效的将原料组分的活性成分提取出来，并且基于经济、省时和节能考虑，每次煎煮的加水量与原料组分的总重量比为10～12：1，每次煎煮的时间为60min～90min。煎煮的次数、加水量及煎煮的时间在上述范围内，可有利于提高干膏的得率。
在本申请的一些实施例中，S20步骤包括如下步骤：
S21：将上述滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.20～1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为60℃～65℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa。
在上述一些实施例中，浓缩条件在上述范围内，能够有助于活性成分的提取及品质的提升。
在本申请的一些实施例中，S30步骤包括如下步骤：
S31：将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏。
在上述一些实施例中，真空干燥的温度及真空度在上述范围内，有利于提升干膏的品质。
第三方面，本申请提供了一种中药制剂，包括上述任一项实施例中的中药组合物，以及药学上可接受的辅料。
在本申请的一些实施例中，辅料选自稀释剂、甜味剂和润湿剂。稀释剂能够有助于降低中药组合物的吸湿性以及提高中药组合物的流动性和可压性。甜味剂能够有助于提升中药制剂的口感。润湿剂可有助于提高中药制剂的产率和合格率。
在本申请的一些可选实施例中，中药组合物与稀释剂的质量比为1： (1.4～1.8)。稀释剂在上述范围内，能够进一步降低中药组合物的吸湿性以及提高中药组合物的流动性和可压性。
进一步的，稀释剂可选自糊精，该糊精能够有助于中药制剂在制备过程不易堵塞筛网，溶化性好。而且糊精的价格便宜，防潮性好。
在本申请的一些可选实施例中，中药组合物与甜味剂的质量比为1： (0.003～0.007)。甜味剂在上述范围内，可进一步提升中药制剂的口感。
进一步的，甜味剂选自甜菊素，该甜菊素是以甜菊苷为主的混合物，甜菊苷的甜度约为蔗糖的300倍，甜菊素作为无热量甜味剂，有降低血压、促进代谢、治疗胃酸过多等作用。
在本申请的一些可选实施例中，润湿剂的用量对应于每100g中药组合物为30mL～40mL。润湿剂设计在上述范围内，可有助于提高中药制剂的产率和合格率。
进一步的，润湿剂选自乙醇，该乙醇的质量分数大于或等于90％，可进一步提高中药制剂的收率，而且还可以提升中药制剂的品质。
在本申请的一些实施例中，中药制剂为颗粒剂，该颗粒剂既能保持汤剂作用迅速的优点，还具有体积小，服用、存储及运输方便、性质稳定、质量可控等特点，因而适合工业化生产。
第四方面，本申请还提供了如上述实施例中所述的中药组合物或上述任一项实施例中所述的中药制剂在制备用于治疗肺癌的药物中的用途。
以下对本申请的中药组合物和中药制剂的制备及用途做详细的说明。
实施例1
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮三次，第一次加12倍量水、煎煮2.0h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.5h，得到第二煎煮液；第三次加10倍量水、煎煮1.0h，得到第三煎煮液；
(2)将第一煎煮液、第二煎煮液和第三煎煮液分别用200目滤网过滤，分别得到第一滤液、第二滤液和第三滤液；
(3)将第一滤液、第二滤液和第三滤液分别浓缩至60℃时的相对密度为1.25的第一稠膏、第二稠膏和第三稠膏，其中，浓缩的温度为55℃～60℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为7h；
(4)将第一稠膏、第二稠膏和第三稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到第一干膏、第二干膏和第三干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
对第一干膏、第二干膏和第三干膏的得率进行测定，测定方法如下：
将第一干膏、第二干膏和第三干膏分别定容至300mL，分别吸取已定容的干膏溶液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥 6h，取出置干燥器中冷却0.5h，迅速称重，按下式计算干膏得率，结果见表 1。
干膏得率(％)＝(W×V)/(25×W1)×100％
式中，W表示干膏重量，单位为g；
W1表示原料组分的总重量，单位为g；
V表示定容体积，单位为mL。
表1
煎煮次数 干膏得率(％) 所占比例(％)
第一次 15.18 63.84
第二次 6.59 27.71
第三次 2.01 8.45
三次总和 23.78 100
由表1可知，第三次煎煮所得的干膏得率占总干膏得率的比例为8.45％，表明第二次煎煮已基本提取完全，因此，优选二次煎煮的水提工艺。
实施例2
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加14倍量水、煎煮2.0h，得到第一煎煮液；第二次加12倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为55℃～60℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为7h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
实施例3
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮2.0h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为55℃～60℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为7h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
实施例4
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水、煎煮2.0h，得到第一煎煮液；第二次加8倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为55℃～60℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为7h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
对实施例2～4中所制得的干膏来计算干膏得率。将干膏定容至800mL，吸取已定容的干膏溶液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于 105℃干燥6h，取出置干燥器中冷却0.5h，迅速称重，按下式计算干膏得率，结果见表2。
表2
实施例 加水量(倍) 干膏得率(％)
实施例2 14、12 21.43
实施例3 12、10 20.18
实施例4 10、8 19.55
由表2可知，各加水量干膏得率相差不大，由于本申请的中药组合物含全草类药味较多，基于经济节能且为保证提取完全考虑，优选第一次加12 倍量水，第二次加10倍量水。
实施例5
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮2.5h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮2.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为55℃～60℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为7h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
实施例6
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮2.0h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.5h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为55℃～60℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为7h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
实施例7
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮1.5h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为55℃～60℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为7h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
对实施例5～7中所制得的干膏来计算干膏得率。将干膏定容至800mL，吸取已定容的干膏溶液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥6h，取出置干燥器中冷却0.5h，迅速称重，按下式计算干膏得率，结果见表3。
表3
实施例 煎煮时间(h) 干膏得率(％)
实施例5 2.5、2.0 20.96
实施例6 2.0、1.5 20.05
实施例7 1.5、1.0 19.60
由表3可知，实施例5～7的干膏得率相差不大，基于省时节能考虑，优选加水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮1.5h；第二次加10倍量水，煎煮1.0h。
实施例8
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮1.5h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为60℃～65℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为5h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
实施例9
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮1.5h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.25的稠膏，其中，浓缩的温度为65℃～70℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为5h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
观察实施例7～9中所制备的中药组合物在浓缩过程中是否起泡，结果见表4。
表4
实施例 浓缩温度(℃) 真空度(MPa) 浓缩时间(h) 起泡情况
实施例7 55～60 -0.08～-0.06 7 不易起泡
实施例8 60～65 -0.08～-0.06 5 不易起泡
实施例9 65～70 -0.08～-0.06 3 较易起泡
由表4可知，浓缩条件在上述范围内，能够提升中药组合物的品质。因此，浓缩条件优选为：温度60℃～65℃，真空度-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩至相对密度约1.20～1.25(60℃)。
实施例10
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮1.5h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.20～.25的稠膏，其中，浓缩的温度为60℃～65℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为5h；
(4)将稠膏于温度为50℃～60℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥11h，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
实施例11
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮1.5h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.20～.25的稠膏，其中，浓缩的温度为60℃～65℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为5h；
(4)将稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥7h，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
实施例12
本实施例提供了一种中药组合物，包括如下步骤：
(1)称取原料组分总计70g：党参5g、黄芪7.5g、女贞子5g、灵芝5g、莪术5g、猫爪草7.5g、浙贝母5g、半枝莲7.5g、臭牡丹7.5g、干鱼腥草 7.5g、白花蛇舌草7.5g，加水煎煮二次，第一次加12倍量水、煎煮1.5h，得到第一煎煮液；第二次加10倍量水、煎煮1.0h，得到第二煎煮液；
(2)将第一煎煮液和第二煎煮液分别用200目滤网过滤，合并过滤后的煎煮液，得到滤液；
(3)将滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.20～.25的稠膏，其中，浓缩的温度为60℃～65℃，浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa，浓缩时间为5h；
(4)将稠膏于温度为70℃～80℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥4.5h，得到干膏；
(5)对上述干膏粉碎，得到中药组合物。
对实施例10～12所制得的中药组合物在干燥过程中是否发生气泡为考察指标，优选适宜的干燥条件。
表5
实施例 干燥温度(℃) 干燥时间(h) 真空度(MPa) 气泡情况
实施例10 50～60 11 -0.08～-0.06 不起泡
实施例11 60～70 7 -0.08～-0.06 不起泡
实施例12 70～80 4.5 -0.08～-0.06 有起泡
由表5可知，实施例10～12所得干膏均较疏松，但实施例12的干燥时间较短，且有起泡现象，这是由于温度高易破坏干膏中有效成分。因此，干燥条件为温度60℃～70℃，真空度在-0.08～-0.06MPa。
放大实验
以下进行一批放大实验，以验证本申请的中药组合物的制备方法的可行性。
表6
Figure RE-GDA0003600574310000161
Figure RE-GDA0003600574310000171
由表6可知，放大实验中所考察指标均符合要求，且干膏得率与实施例 1～12的区别不大，表明该工艺稳定可行。
实施例13
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取70g中药组合物，84g乳糖，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒， 60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例14
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取70g中药组合物，84g糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒， 60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例15
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取70g中药组合物，84g麦芽糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
对实施例13～15的制备过程进行测试，以制软材是否粘手，制粒是否堵筛网、干燥是否结块、整粒情况、口感为考察指标，优选稀释剂种类，结果见表7所示。
表7
Figure RE-GDA0003600574310000172
Figure RE-GDA0003600574310000181
由表7可知，糊精在制粒过程中不堵筛网，干燥后易整粒，颗粒均匀，溶化性好，且糊精价格便宜，防潮性好。故选用糊精。
实施例16
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取50g中药组合物，50g糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒， 60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例17
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取50g中药组合物，70g糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒， 60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例18
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取50g中药组合物，90g糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例19
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取50g中药组合物，75g糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒， 60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例20
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取50g中药组合物，80g糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒， 60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例21
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取50g中药组合物，85g糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒， 60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例22
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取50g中药组合物，90g糊精，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒， 60℃干燥，12目筛网整粒。
对实施例16～22的制备过程进行测试，以制软材是否粘手，制粒是否堵筛网、干燥是否结块、整粒情况、口感为考察指标，优选糊精的用量，结果见表8和表9所示。
表8
Figure RE-GDA0003600574310000191
Figure RE-GDA0003600574310000201
Figure RE-GDA0003600574310000211
由表8可知，从制粒过程考虑，随着糊精用量的增加，制粒过程越好。当中药组合物与糊精的比例为1：1.4～1.8，制粒过程均可接受。从颗粒收率考虑，随着辅糊精用量的增加，颗粒收率变化不大，当中药组合物与糊精的比例为1：1.4～1.8，颗粒收率趋向平稳。
由表8可知，基于制粒过程和颗粒收率考虑，中药组合物与糊精的比例为1:1.5～1.7时，各考察指标均较好。
实施例23
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物和糊精)，0.3g甜菊素，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例24
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物和糊精)，0.5g甜菊素，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例25
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物和糊精)，0.7g甜菊素，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
对实施例23～25所制得的中药制剂进行考察，以口感为考察指标，优选适宜的矫味剂用量，结果如表9所示。
表9
实施例 混合药粉(g) 甜菊素(g) 口感
实施例23 100 0.3 味较苦，口感一般
实施例24 100 0.5 味微甜，口感良好
实施例25 100 0.7 味微甜苦，口感一般
由表9可知，以口感为考察指标，实施例24口感适宜，故甜菊素用量为0.5％。
实施例26
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物、糊精和甜菊素)，用85％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例27
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物、糊精和甜菊素)，用90％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例28
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物、糊精和甜菊素)，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
对实施例26～28所制得的中药制剂进行考察，以制粒情况为考察指标，优选适宜的润湿剂浓度，结果如表10所示。
表10
Figure RE-GDA0003600574310000231
由表10可知，乙醇浓度为90％时，颗粒收率最高，且好制粒，颗粒色泽均匀。故选择90％的乙醇为润湿剂。
实施例29
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物、糊精和甜菊素)，用85％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例30
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物、糊精和甜菊素)，用90％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
实施例31
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
称取100g混合药粉(中药组合物、糊精和甜菊素)，用95％乙醇制软材、14目筛网制粒，60℃干燥，12目筛网整粒。
对实施例29～31所制得的中药制剂进行考察，以制粒等情况作为考察指标，优选适宜的润湿剂用量，结果如表11所示。
表11
Figure RE-GDA0003600574310000241
由表11可知，当90％乙醇用量为35mL时，从制粒过程、颗粒收率及颗粒合格率方面考虑，各考察指标均较好，故选择90％乙醇作为润湿剂，用量为35％。
动物实验
动物实验水平建立裸鼠肺癌移植瘤模型。
SPF级BALB/c-nu裸鼠，雄性，4～6周龄，体重18～20g，购自湖南斯莱克实验动物有限公司。
人肺癌细胞A549细胞株购自于中国科学院细胞库，目录号TCHu150。
取对数生长期A549调整细胞浓度约4×107/mL，微量注射器于裸鼠左腋窝中后部皮下注射100μL A549细胞混悬液，于SPF动物房饲养。接种细胞14 天后，可见注射细胞悬液的裸鼠腋下有小肿块。
如图1所示，病理切片(图1中的C)可见核大畸形，深染，核分裂相，癌组织排列成团状，呈弥散状浸润生长，证实为肿瘤组织，表明肿瘤形成。
将试验组分为模型组、化疗组、中药制剂加化疗组，统计各组小鼠体重变化情况和各组小鼠相对肿瘤体积变化情况。免疫组织化学检测α-SMA的表达。
如图1中的A、B和D，化疗组和中药联合化疗组均能缩小瘤体，化疗组小鼠体重下降明显，中药联合组能稳定体重，差异具有统计学意义，化疗组和中药联合化疗组均能降低肿瘤组织上皮间质转化标志物α-SMA的表达(图 1E)，差异具有统计学意义。
细胞实验
如图2所示，中药制剂能够促进细胞凋亡，通过抑制A549细胞PI3K/p- Akt通路抑制EMT进程，下调血管生成关键受体VEGFR、基质金属蛋白酶 MMP9表达，而发挥抗肺癌侵袭转移作用作用，实验结果具有统计学意义 (P<0.05或P＜0.01)。
综上所述，细胞实验和动物实验均能说明本申请的中药制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡的功效，中药组合物能够抑制肺癌细胞增殖、促进其凋亡，通过抑制A549细胞PI3K/p-Akt通路抑制EMT进程，下调血管生成受体 VEGFR、基质金属蛋白酶MMP9表达，而发挥抗肺癌侵袭转移作用，减轻放化疗等所致毒副反应，发挥协同增敏作用。
临床实验
以气阴两虚、瘀毒内结的Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌老年患者作为临床研究对象，共298例，按就诊时间顺序随机分为治疗组，即中药制剂加化疗组，对照组化疗组(每组各149例)，采用分层随机、平行对照、多中心观察的研究方法，运用统一规范的诊断、疗效判定标准，观察受试者的临床症状、 KPS评分、疾病进展时间、中位生存期、年生存率、瘤体大小、安全性等指标。4周为1个周期，连续观察2个周期。2个周期后评价疗效及毒副反应。两组均严格按照各组治疗方案用药，化疗期间常规使用止吐药物及集落细胞刺激因子治疗，但治疗期间严格禁止应用其它抗肿瘤及影响免疫功能的药物和治疗措施。全部病例治疗结束后均进行追踪随访，随访期间中药可以继续服用，随访至患者死亡或随访截止日期。
(1)中医证候(临床症状)
参照《中药新药治疗原发性支气管肺癌的临床研究指导原则》，根据治疗前后临床症状积分变化情况判定(按症状的无、轻、中、重度分别计0、 1、2、3分)。治疗后积分值比治疗前积分值下降大于或等于70％为显著改善；治疗后积分值比治疗前积分值下降大于或等于30％，而小于70％为部分改善；治疗后积分值比治疗前积分值下降小于30％或治疗前后积分无变化或治疗后积分值比治疗前升高均为无改善。
有效率＝(显效+有效)/(显效+有效+无效)×100％。
两组治疗后临床症状改善情况比较，如表12所示：治疗组149例中，显著改善38例，部分改善87例，无改善24例，总有效率为83.89％；对照组149例中，显著改善20例，部分改善74例，无改善55例，总有效率为 63.08％。经统计学处理，两组有差异有统计学意义(P<0.05)，表明治疗组在改善临床证候方面优于对照组。
表12
组别 例数 明显改善 部分改善 无改善 总有效率(％)
治疗组 149 38 87 24 83.89
对照组 149 20 74 55 63.08
(2)生活质量
依据KPS行为状态评分标准判定。即治疗后比治疗前增加大于或等于 10分者为提高；减少大于或等于10分者为降低；增加或减少小于10分者为稳定。
两组治疗后生存质量改善情况比较，如表13所示：治疗组149例中，卡氏评分提高者58例，稳定者67例，降低者24例；对照组149例中，提高者37例，稳定者50例，降低者62例。组间比较差异有统计学意义(P <0.05)，表明治疗组卡氏评分改善优于对照组。
表13
组别 例数 提高 稳定 降低 有效率(％)
治疗组 149 58 67 24 83.89
对照组 149 37 50 62 58.39
(3)瘤体疗效
根据RECIST实体瘤疗效评价标准，将疗效分为CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(病灶稳定)、PD(病灶进展)。有效率(RR)为CR+PR，稳定率为CR+PR+SD。
如表14所示，两组瘤体总有效率(CR+PR)分别为：5.37％，21.47％，差异有统计学意义(P<0.05)；瘤体稳定率(CR+PR+NC)分别为： 75.83％，66.44％，差异无统计学意义(P>0.05)。表明中医药治疗在杀伤肿瘤细胞，使瘤体缩小方面虽不及化疗药物，但能控制疾病发展，在稳定瘤体作用方面和化疗药物无明显差异。
表14
Figure RE-GDA0003600574310000271
(4)体重
治疗后体重较治疗前增加≥1.5kg为增加，治疗后较治疗前减少≥1.5kg 为下降，体重无变化或增减不足1.5kg为稳定。
两组治疗后，如表15所示，治疗组149例体重提高者37例，稳定者88 例，下降者24例；对照组149例提高者19例，稳定者72例，下降者58例。组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组体重改善优于对照组。
表15
Figure RE-GDA0003600574310000272
Figure RE-GDA0003600574310000281
(5)毒副作用
根据WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应及分度标准，分为0～4度进行评价。
本次研究过程中出现的临床毒副反应和实验室检查异常主要表现为化疗药物所致毒副反应，其中以消化道反应(恶心呕吐及腹泻)、周围血象及肝功能的异常改变为主。对照组第2周期化疗后，恶心呕吐、白细胞减少及肝功能异常1～2级发生率分别为27.62％、42.57％、14.55％，3～4级发生率分别为5.23％、11.36％、4.33％。而治疗组有7例服中药后胃脘不适外，无明显与治疗相关的外周血象、肝肾功能及心电图改变。
(6)疾病进展时间(TTP)、年生存率
本研究自观察用药结束后开始进行随访，每3个月一次。统计疾病进展时间(TTP)治疗组6.56月，对照组4.25月，两组比较差异有统计学意义 (P<0.05)；两组6个月总生存率比较，治疗组93％，对照组87％，差异无统计学意义(P＞0.05)；两组12、18个月总生存率比较，治疗组分别为 64％、47％；对照组分别为30％、22％，差异均有统计学意义(P<0.05)。
临床研究验证了中药制剂治疗老年非小细胞肺癌安全有效。提示中医药在改善患者临床症状，减轻放化疗等所致毒副反应，提高生活质量，调节机能、改善体质，延长生存等方面均有较好疗效和鲜明特色。
最后应说明的是：以上各实验例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实验例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实验例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实验例技术方案的范围。

Claims (10)

1.中药组合物，其特征在于，按重量份计，包括如下原料组分：
党参，5份～30份；
黄芪，7.5份～45份；
灵芝，5份～30份；
猫爪草，7.5份～45份；
鱼腥草，7.5份～45份；
女贞子，5份～30份；
莪术，5份～30份；
浙贝母，5份～30份；
半枝莲，7.5份～45份；
臭牡丹，7.5～45份；
白花蛇舌草，7.5份～45份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，还包括如下原料组分：
党参，5份～25份；
黄芪，7.5份～40份；
灵芝，5份～25份；
猫爪草，7.5份～35份；
鱼腥草，7.5份～40份；
女贞子，5份～20份；
莪术，5份～20份；
浙贝母，5份～26份；
半枝莲，7.5份～38份；
臭牡丹，7.5～40份；
白花蛇舌草，7.5份～37份。
3.如权利要求1或2中所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
按照比例称取所述中药组合物的原料组分，并对所述原料组分进行提取，经过滤后得到滤液；
对所述滤液进行浓缩，得到稠膏；
对所述稠膏进行干燥，得到干膏；
将所述干膏粉碎，获得所述中药组合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述按照比例称取所述中药组合物的原料组分，并对所述原料组分进行提取，经过滤后得到滤液，包括如下步骤：
按照比例称取中药组合物的原料组分，向所述原料组分中添加水以进行2次煎煮，分别得到第一煎煮液和第二煎煮液；
对第一煎煮液和第二煎煮液分别进行过滤，再将过滤的药液进行合并后，得到所述滤液；
其中，每次煎煮的加水量与所述原料组分的总重量比为10～12：1，每次煎煮的时间为60min～90min。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述对所述滤液进行浓缩，得到稠膏，包括如下步骤：
将所述滤液浓缩至60℃时的相对密度为1.20～1.25的稠膏，其中，所述浓缩的温度为60℃～65℃，所述浓缩的真空度为-0.08MPa～-0.06MPa。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述对所述稠膏进行干燥，得到干膏，包括如下步骤：
将所述稠膏于温度为60℃～70℃、真空度为-0.08MPa～-0.06MPa的条件下进行干燥，得到干膏。
7.中药制剂，其特征在于，包括权利要求1-6中任一项所述的中药组合物，以及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的中药制剂，其特征在于，所述辅料选自稀释剂、甜味剂和润湿剂；
可选地，所述中药组合物与所述稀释剂的质量比为1：(1.4～1.8)，所述中药组合物与所述甜味剂的质量比为1：(0.003～0.007)，所述润湿剂的用量对应于每100g所述中药组合物为30mL～40mL；
可选地，所述稀释剂选自糊精，所述甜味剂选自甜菊素，所述润湿剂选自乙醇。
9.根据权利要求8所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为颗粒剂。
10.如权利要求1～2中所述的中药组合物或权利要求7～9中任一项所述的中药制剂在制备用于治疗肺癌的药物中的用途。
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