CN102861255A - 一种治疗流感的药物及其制剂的制备方法及质量控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗流感的药物，其特征在于是由剂型改革而成的中药制剂-九味竺黄颗粒的制备方法，其技术方案是在提取工艺上进行优化和筛选，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，适合工业化大生产；质量标准研究是在原标准的基础上进行完善和改进，新制定了薄层鉴别、含量测定方法和酯型生物碱限量检查方法，产品质量标准先进可控，保证了临床疗效及用药安全。

Description

一种治疗流感的药物及其制剂的制备方法及质量控制方法
技术领域
本发明属于中药制剂领域，涉及一种中药，特别涉及一种治疗流感的药物及其制剂的制备方法及质量控制方法。
背景技术
 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。其主要通过含有病毒的飞沫进行传播，人与人之间的接触或与被污染物品的接触也可以传播。典型的临床特点是急起高热、显著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和喷嚏等上呼吸卡他症状相对较轻。秋冬季节高发。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。据有关统计资料表明，我国每年约有75％的人至少每年患一次感冒。流感不仅影响到人们的生活和工作，对于老年人、婴幼儿、孕妇及一些有其他疾病的人来说，流感是一种十分危险的疾病，随流感而出现的并发症甚至会对生命产生威胁。由于流感发病急促、症状复杂多样、因而至今没有一种药物能解决所有这些问题。西医通常采用解热镇痛药，神经氨酸酶抑制剂，M2离子通道阻滞剂，抗病毒药等，但西药普遍存在副作用大的特点，并且极易产生耐药性，在治疗流感的同时，一定程度上还降低了人体免疫力，不能从根本上达到治愈的目的。中医学认为感冒是由于风邪乘人体御邪能力不足时，侵袭肺卫皮毛所致。临床上以风寒、风热两种症候最为多见，此外，时令之署、湿、燥邪也能杂感而为病。因此中医治疗流感，通常采用辩证论治，从整体观念出发，以多途径、多层次、调节机体免疫功能，防止病态发展，并且中药毒副作用小，显示了良好的发展优势。因此研制开发安全有效、服用方便，能从根本上达到治疗目的的感冒药品是一项非常有意义的工作。
鉴于收载于《中华人民共和国卫生部药品标准·藏药》第一册的品种“九味竺黄散”，其组方合理，处方如下：力嘎都、榜嘎止痛除瘟；丛菔清肺热；兔耳草清“龙”血合并症；天竺黄、红花、牛黄、檀香清热镇痛止咳祛痰；甘草调和诸药，清热解毒，补脾益气。诸药相伍共奏利肺,消炎，止咳之功，对小儿流感引起的肺炎、上呼吸道感染效果明显。因此我们对该品种进行了进一步的研究开发。
九味竺黄散的处方为：天竺黄 20g 红花 15g 牛黄 5g 力嘎都 50g 榜嘎 15g 甘草 10g 丛菔 15g 兔耳草 15g 檀香 7.5。传统的制备方法为：以上九味，除牛黄另研细粉外，其余共研成细粉，过筛,加入牛黄细粉,混匀，即得。九味竺黄散为西藏林芝宇拓藏药有限责任公司独家产品，国药准字Z20023221。专利检索结果，未检索到相关专利；公开文献检索结果，检索到文献《九味竺黄片的质量标准研究》报道了处方中人工牛黄、力嘎都、红花的TLC近别方法和榜嘎的乌头碱限量检查方法。
现有关于九味竺黄散药物的制备采用的是传统方法，原料药的有效成分释放缓慢，严重影响到药物有效成分的吸收利用。现有关于九味竺黄散药物的质量控制方法暂无含量测定项，文献报道的乌头碱限量检查方法为采用紫外-可见分光光度法，显色后测定，但样品溶液本身具有颜色，会干扰测定。
发明内容
本发明的目的是在提取工艺上进行改革，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，制定了合理科学的生产工艺，适合工业化大生产。如采用现代提取纯化技术，对处方药材进行了提取，加快了有效成分的溶出；又如对含挥发油药材，提取挥发油，采用β-环糊精包合技术进行包合，可有效减少成品在储存过程中挥发油的损失，并掩盖了挥发油的不良气味，改善了成品服用时的口感；再如在制剂技术方面，采用一步制粒，具有避免传统制剂中加热时间长，有效成分破坏的不足，并大大缩短了生产周期，高效先进。
本发明的另一目的在于针对原九味竺黄散剂型的不足之处，进行合理的剂型改革，研制出服用携带方便的颗粒剂，考虑原散剂服用方法是用水冲服,但服用时容易糊口,不易吞服。此外，本品为每袋装15g，一次服用1.5g，服用不方便，且剂量不宜准确控制。将其剂型改革为颗粒剂，每袋0.8g相当于原散剂1.5g，可充分发挥颗粒剂吸收快、显效迅速 ，服用及携带方便，口感好的特点。为本方剂又增添了一个新剂型，适应广大患者对不同剂型的需求。
本发明的又一目的是在颗粒剂制剂过程中采用不同辅料进行筛选，优选利于颗粒剂成型的辅料，保证了颗粒剂的稳定性。其中所述的辅料选择糊精、蔗糖的一种或二种，其用量为成品颗粒的50%~80%。
本发明的再一目的是对制剂进行了详细深入的质量标准研究，在原标准的基础上进行完善和改进。原散剂项下未制定鉴别及含量测定，本品在研制过程中，对处方中各味药材均进行了较深入的鉴别研究，建立了甘草、人工牛黄、兔耳草、檀香的薄层鉴别方法。方法均简便可行，特征斑点明显，专属性强。红花 、力嘎都为方中主药，其主要有效成分分别为羟基红花黄色素A、红景天苷，采用高效液相色谱法，测定本品中的羟基红花黄色素A、红景天苷的含量，结果表明方法简便可行，具有较好的准确性和精密度，可有效地控制本品质量，保证了临床疗效。榜嘎为乌头属植物，含有酯型生物碱类毒性成分，采用采用高效液相色谱法，控制本品中的乌头碱、次乌头碱、新乌头碱限量，保证了本品的临床用药安全。
本发明的技术方案如下：
一种治疗流感的药物及其制剂的制备方法及质量控制方法，所述治疗流感的药物的原料药组成为：原九味竺黄散处方组成。制备方法包括以下步骤：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取天竺黄、力嘎都、榜嘎、甘草、丛菔、兔耳草共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液并与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，以糊精、蔗糖的一种或二种，作为底料，底料用量为成品颗粒的50%~80%，用沸腾喷雾一步制粒，整粒，包装0.8g/袋，即得本发明的颗粒剂。
本发明的颗粒剂服用方法为，口服，每日2-3次，每次1袋。
本发明的颗粒剂的质量控制方法包括如下鉴别和/或含量测定方法中的一种或几种
鉴别。
甘草的鉴别：取本品4g，研细，加水30ml使溶解，滤过，滤液用石油醚萃取3次，每次30ml，弃去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.3)为展开剂，展开， 取出，晾干。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
兔耳草的鉴别：取本品4g，研细，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取兔耳草对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以正己烷-醋酸乙酯(9:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积比10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
檀香的鉴别：取本品4g，研细，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60℃条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为供试品溶液。另取檀香对照药材0.5g，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60℃条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验,吸取上述两种溶液各10μL，点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.4)为展开剂，展开， 取出，晾干。喷以质量体积比1％香草醛硫酸溶液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
人工牛黄的鉴别：取本品4g，研细，加二氯甲烷30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸（2：2：1)为展开剂，展开， 取出， 晾干。喷以体积比10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
含量测定：
A.红花的含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.8%冰醋酸（25:75）为流动相；检测波长为403nm。理论板数按羟基红花黄色素A峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备  取羟基红花花色素A对照品适量，精密称定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备  本品研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，用20%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
力嘎都的含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定；
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2%磷酸溶液（15∶85）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按红景天苷峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备  取红景天苷对照品适量，精密称定，加60%甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备  本品研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量,用60%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
酯型生物碱限量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定；
色谱条件与系统适用性试验  乙腈-四氢呋喃（5:3）为流动相A，以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相B，按下表1中的规定进行梯度洗脱，检测波长为235nm。理论板数按新乌头碱峰计算应不低于2500；
                   表1梯度洗脱流动相
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 15 85
60 35 65
对照品溶液的制备  取乌头碱对照品、次乌头碱对照品、新乌头碱对照品适量，精密称定，加盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液制成每1ml含乌头碱、次乌头碱、新乌头碱各50ug的混合溶液，即得；
供试品溶液的制备  本品研细，取粉末10g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液50ml，称定重量，超声处理60min，放冷，称定重量，用盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
本说明书中所述的重量份与体积份的单位对应关系为g/ml或kg/L。
下述实施例和实验例用于进一步说明但不限于本发明
本发明所述九味竺黄散的处方重量份配比如下：天竺黄 20份 红花 15份 牛黄 5份 力嘎都 50份 榜嘎 15份 甘草 10份 丛菔 15份 兔耳草 15份 檀香 7.5份。
实验例1-5及实施例1-4原料药重量份配比即为九味竺黄散的处方重量配比。
实验例1：不同提取方法比较
A.水提取：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取天竺黄、力嘎都、榜嘎、甘草、丛菔、兔耳草共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
B.60%乙醇提取：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
（2）按原料药组成配比取天竺黄、力嘎都、榜嘎、甘草、丛菔、兔耳草共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
C.30%乙醇提取：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
（2）按原料药组成配比取天竺黄、力嘎都、榜嘎、甘草、丛菔、兔耳草共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
不同提取方法比较有效成分转移率结果如下：
           表2 不同提取方法比较有效成分转移率结果
提取方法 羟基红花黄色素A转移率（%） 红景天苷转移率（%）
水提取 85 87
30%乙醇提取 86 88
60%乙醇提取 88 90
结果表明，水提取与30%乙醇及60%乙醇提取相比，羟基红花黄色素A、红景天苷的转移率无差异，考虑生产成本及生产安全，确定采用水提取。
实验例2：不同辅料的选择
按原料药组成配比取人工牛黄及上述实验例1水提取法所得得挥发油包合物B，加入到上述实验例1水提取法所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，分别以蔗糖，糊精、可溶性淀粉、乳糖作为辅料，用沸腾喷雾一步制粒，制备颗粒；
             表3不同辅料及用量对颗粒的影响
Figure 2012103613179100002DEST_PATH_IMAGE001
说明：辅料用量指占成品颗粒的重量百分比
    结果表明，以蔗糖和糊精作为辅料较为合适，所得颗粒均匀适宜，用量以50%-80%均可。
实验例3：不同制粒工艺的选择
按实施例1的方法制备挥发油包合物B、流浸膏C、并与人工牛黄混匀，以糊精为辅料，用量为成品颗粒的60%，分别采用一步制粒及湿法制粒，制备颗粒，所得颗粒测定有效成分的损失；
               表4 不同制粒方法对有效成分的影响
制粒工艺 羟基红花黄色素A损失率（%） 红景天苷损失率（%）
一步制粒 1.2 2.0
湿法制粒 15.8 8.5
结果表明，一步制粒，有效成分几无损失，而湿法制粒有效成分，尤其是羟基红花黄色素A的损失较为严重，因此确定采用一步制粒。
实验例4：不同剂型的选择
     将原九味竺黄散处方中的九味药材按以下步骤制备
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，沉淀在50℃真空干燥，即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取天竺黄、力嘎都、榜嘎、甘草、丛菔、兔耳草共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.35的流浸膏，真空干燥，即得水提取物C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄，与上述步骤（1）所得挥发油包合物B及上述步骤（2）所得的水提取物混匀，即得九味竺黄提取物。
取上述步骤（3）所得九味竺黄提取物，加入适宜的崩解剂、填充剂、润滑剂等辅料，制备不同剂型；
            表5 九味竺黄提取物制备不同剂型结果
说明：颗粒、片、胶囊、滴丸、含片、口服液合格，指符合中国药典2010年版一部附录
Figure 2012103613179100002DEST_PATH_IMAGE003
C、
Figure 62985DEST_PATH_IMAGE003
D、
Figure 917808DEST_PATH_IMAGE003
L、
Figure 133764DEST_PATH_IMAGE003
K、
Figure 466656DEST_PATH_IMAGE003
D、
Figure 156394DEST_PATH_IMAGE003
J项下对颗粒、片、胶囊、滴丸、含片、口服液的相关规定；
结果表明，本发明的九味竺黄提取物，除适宜制备颗粒剂外，还适宜制备成片剂、胶囊剂、滴丸、含片及口服液等。
实验例5：有效成分溶出试验
　 将原九味竺黄散及本发明实施例1及实施例2制备的颗粒，分别进行有效成分溶出试验；
               表6 有效成分溶出试验结果
Figure 2012103613179100002DEST_PATH_IMAGE004
结果表明，本发明实施例1及实施例2制备的颗粒有效成分的溶出度明显高于原九味竺黄散。
实施例1：将原九味竺黄散处方中的九味药材按以下步骤制备颗粒：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取天竺黄、力嘎都、榜嘎、甘草、丛菔、兔耳草共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，以蔗糖，作为底料，底料用量为成品颗粒的50%-80%，用沸腾喷雾一步制粒，整粒，包装0.8g/袋，即得本发明的颗粒剂。
实施例2：将原九味竺黄散处方中的九味药材按以下步骤制备颗粒：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取天竺黄、力嘎都、榜嘎、甘草、丛菔、兔耳草共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，以糊精，作为底料，底料用量为成品颗粒的50%-80%，用沸腾喷雾一步制粒，整粒，包装0.8g/袋，即得本发明的颗粒剂。
实施例3：本发明对处方中的各味药材均进行了深入的鉴别研究，并建立了甘草、兔耳草、檀香、人工牛黄的薄层鉴别方法。本实施例所用颗粒为实施例1颗粒；
   A.甘草的鉴别：取颗粒4g，研细，加水30ml使溶解，滤过，滤液用石油醚萃取3次，每次30ml，弃去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.3)为展开剂，展开， 取出，晾干。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
B. 兔耳草的鉴别：取颗粒4g，研细，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取兔耳草对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以正己烷-醋酸乙酯(9:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积比10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C. 檀香的鉴别：取颗粒4g，研细，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60摄氏度条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为供试品溶液。另取檀香对照药材0.5g，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60摄氏度条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验,吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.4)为展开剂，展开， 取出，晾干。喷以质量体积比1％香草醛硫酸溶液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
D. 人工牛黄的鉴别：取颗粒4g，研细，加二氯甲烷30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸（2：2：1)为展开剂，展开， 取出， 晾干。喷以体积比10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例4：本发明对处方中的各味药材进行了深入的含量测定研究，并建立了红花、力嘎都的含量测定方法及酯型生物碱限量测定方法。本实施例所用颗粒为实施例1颗粒；
A. 红花的含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.8%冰醋酸（25:75）为流动相；检测波长为403nm。理论板数按羟基红花黄色素A峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备  取羟基红花花色素A对照品适量，精密称定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备  颗粒研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，用20%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
B.力嘎都的含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2%磷酸溶液（15∶85）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按红景天苷峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备  取红景天苷对照品适量，精密称定，加60%甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备  颗粒研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量,用60%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
C. 酯型生物碱限量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定
色谱条件与系统适用性试验  乙腈-四氢呋喃（5:3）为流动相A，以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相B，按下表1中的规定进行梯度洗脱，检测波长为235nm。理论板数按新乌头碱峰计算应不低于2500；
                  表7梯度洗脱流动相
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%)
0 15 85
60 35 65
对照品溶液的制备  取乌头碱对照品、次乌头碱对照品、新乌头碱对照品适量，精密称定，加盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液制成每1ml含乌头碱、次乌头碱、新乌头碱各50ug的混合溶液，即得；
供试品溶液的制备  颗粒研细，取粉末10g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液50ml，称定重量，超声处理60min，放冷，称定重量，用盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。

Claims (2)

1.一种治疗流感的中药制剂，其特征在于制备方法包括以下步骤：
（1）按九味竺黄散处方中的原料药配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按九味竺黄散处方中的原料药配比取天竺黄、力嘎都、榜嘎、甘草、丛菔、兔耳草共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液并与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
（3）按九味竺黄散处方中的原料药配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，以糊精、蔗糖的一种或二种，作为底料，底料用量为成品颗粒的50%~80%，用沸腾喷雾一步制粒，即得。
2.权利要求1所述的一种治疗流感的中药制剂，其特征在于其质量控制方法包括如下鉴别和/或含量测定方法中的一种或几种：
鉴别：
甘草的鉴别：取本品4g，研细，加水30ml使溶解，滤过，滤液用石油醚萃取3次，每次30ml，弃去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材品溶液；照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.3)为展开剂，展开， 取出，晾干；置紫外灯（365nm）下检视；供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
兔耳草的鉴别：取本品4g，研细，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取兔耳草对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以正己烷-醋酸乙酯(9:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积比10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
檀香的鉴别：取本品4g，研细，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60℃条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为供试品溶液；另取檀香对照药材0.5g，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60℃条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验,吸取上述两种溶液各10μL，点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.4)为展开剂，展开， 取出，晾干；喷以质量体积比1％香草醛硫酸溶液，105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
人工牛黄的鉴别：取本品4g，研细，加二氯甲烷30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸（2：2：1)为展开剂，展开， 取出， 晾干；喷以体积比10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰；置紫外灯（365nm）下检视；供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
含量测定：
红花的含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定；
色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.8%冰醋酸（25:75）为流动相；检测波长为403nm；理论板数按羟基红花黄色素A峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备  取羟基红花花色素A对照品适量，精密称定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备  本品研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，用20%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
力嘎都的含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定；
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2%磷酸溶液（15∶85）为流动相；检测波长为220nm；理论板数按红景天苷峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备  取红景天苷对照品适量，精密称定，加60%甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备  本品研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量,用60%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
酯型生物碱限量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定；
色谱条件与系统适用性试验  乙腈-四氢呋喃（5:3）为流动相A，以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相B，按下表1中的规定进行梯度洗脱，检测波长为235nm，理论板数按新乌头碱峰计算应不低于2500；
                   表1梯度洗脱流动相
时间（min） 流动相A(%) 流动相B(%) 0 15 85 60 35 65
对照品溶液的制备  取乌头碱对照品、次乌头碱对照品、新乌头碱对照品适量，精密称定，加盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液制成每1ml含乌头碱、次乌头碱、新乌头碱各50ug的混合溶液，即得；
供试品溶液的制备  本品研细，取粉末10g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液50ml，称定重量，超声处理60min，放冷，称定重量，用盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
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