CN102861142B - 一种治疗肺炎的药物及其制剂的制备方法及质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗肺炎的药物，其特征在于是由剂型改革而成的中药制剂-九味石灰华颗粒等制剂的制备方法，其技术方案是在提取工艺上进行优化和筛选，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，适合工业化大生产；质量标准研究是在原标准的基础上进行完善和改进，新制定了薄层鉴别、含量测定方法和酯型生物碱限量检查方法，产品质量标准先进可控，保证了临床疗效及用药安全。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂领域，涉及一种中药，特别涉及一种治疗肺炎的药物及其制剂的制备方法及质量控制方法。
背景技术
肺炎（Pneumonia）是指终末气道，肺泡和肺间质的炎症。其症状：发热，呼吸急促，持久干咳，可能有单边胸痛，深呼吸和咳嗽时胸痛，有小量痰或大量痰，可能含有血丝。 肺炎可由细菌，病毒，真菌，寄生虫等致病微生物，以及放射线，吸入性异物等理化因素引起。细菌性肺炎采用适当的抗生素治疗后，七至十天之内，多可治愈，但也存在过敏、副作用、耐药性等问题。但病毒性肺炎，药物治疗无功效，如传染性非典型肺炎为一新型变异冠状病毒所致，传染性强，发病急，单纯抗生素治疗无效，目前尚未见来自严格科学的临床多中心研究和药物筛选有特异疗效药物的报道。因此研制治疗肺炎的药物，以适应肺炎疾病的的变化意义重大。
鉴于收载于《中华人民共和国药典》第一部的品种“九味石灰华散”，其组方合理，处方如下：红景天、榜嘎止痛除瘟；高山辣根菜清肺热；洪连清“龙”血合并症；石灰华、红花、牛黄、檀香清热镇痛止咳祛痰；甘草（去皮）调和诸药，清热解毒，补脾益气。诸药相伍共奏清热,解毒，止咳，安神之功，对小儿肺炎、高热烦躁、咳嗽效果明显。因此我们对该品种进行了进一步的研究开发。
九味石灰华散的处方为：石灰华 100g 红花 80g 人工牛黄 4g 红景天 80g 榜嘎100g甘草（去皮）80g 高山辣根菜80g 檀香 100g 洪连 100g。传统的制备方法为：以上九味，除牛黄外，其余石灰华等八味粉碎成细粉；将牛黄研细，再与上述粉末配研，过筛，混匀，即得。九味石灰华散尚无企业生产销售。专利检索结果，专利申请号为CN01100659.5的专利公开了一种纳米九味石灰华制剂药物,它是以纳米石灰华、纳米红花、纳米牛黄、纳米红景天、纳米榜嘎、纳米甘草（去皮）(去皮)、纳米高山辣根菜、纳米檀香、纳米洪连为原料,按比例配制,制成新的药物制剂,其颗粒细度达1200－ 1500目,粒径为0.1－200nm,其中绝大部分粒径小于100nm,并具有新的物性。采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥等步骤制成。未检索到关于本品种提取精制的制备方法专利；公开文献检索结果，未检索到相关文献。
现有关于九味石灰华散药物的制备采用的是粉碎后入药，未经提取制备，原料药的有效成分释放缓慢，严重影响到药物有效成分的吸收利用。现有关于九味石灰华散药物的质量控制方法暂无鉴别及含量测定项，无法保证本品质量稳定均一。
发明内容
本发明的目的是在提取工艺上进行改革，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，制定了合理科学的生产工艺，适合工业化大生产。如采用现代提取纯化技术，对处方药材进行了提取，加快了有效成分的溶出；又如对含挥发油药材，提取挥发油，采用β-环糊精包合技术进行包合，可有效减少成品在储存过程中挥发油的损失，并掩盖了挥发油的不良气味，改善了成品服用时的口感；再如在制剂技术方面，采用一步制粒，具有避免传统制剂中加热时间长，有效成分破坏的不足，并大大缩短了生产周期，高效先进。
本发明的另一目的在于针对原九味石灰华散剂型的不足之处，进行合理的剂型改革，考虑原散剂服用方法是用水冲服,但服用时容易糊口,不易吞服，且一次服用0.6-0.9g，剂量不宜准确控制。研制出服用携带方便的颗粒剂等现代剂型，可充分发挥颗粒剂吸收快、显效迅速 ，服用及携带方便，口感好的特点，适应广大患者对不同剂型的需求。
本发明的再一目的是对制剂进行了详细深入的质量标准研究，在原标准的基础上进行完善和改进。原散剂项下未制定鉴别及含量测定，本品在研制过程中，对处方中各味药材均进行了较深入的鉴别研究，建立了甘草（去皮）、人工牛黄、洪连、檀香的薄层鉴别方法。方法均简便可行，特征斑点明显，专属性强。红花 、红景天为方中主药，其主要有效成分分别为羟基红花黄色素A、红景天苷，采用高效液相色谱法，测定本品中的羟基红花黄色素A、红景天苷的含量，结果表明方法简便可行，具有较好的准确性和精密度，可有效地控制本品质量，保证了临床疗效。榜嘎为乌头属植物，含有酯型生物碱类毒性成分，采用采用高效液相色谱法，控制本品中的乌头碱、次乌头碱、新乌头碱限量，保证了本品的临床用药安全。
本发明的技术方案如下：
一种治疗肺炎的药物及其制剂的制备方法及质量控制方法，所述治疗肺炎的药物的原料药组成为：原九味石灰华散处方组成。制备方法包括以下步骤：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、甘草（去皮）、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液并与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，以糊精、蔗糖的一种或二种，作为底料，底料用量为成品颗粒的50%~80%，用沸腾喷雾一步制粒，整粒，包装0.5g/袋，即得本发明的颗粒剂。
本发明的颗粒剂服用方法为，口服，每日2次，每次1袋。三岁以下小儿酌减。
本发明的颗粒剂的质量控制方法包括如下鉴别和/或含量测定方法中的一种或几种：
鉴别：
A.甘草（去皮）的鉴别：取本品4g，研细，加水30ml使溶解，滤过，滤液用石油醚萃取3次，每次30ml，弃去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取甘草（去皮）对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.3)为展开剂，展开， 取出，晾干。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
洪连的鉴别：取本品4g，研细，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取洪连对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以正己烷-醋酸乙酯(9:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积比10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
檀香的鉴别：取本品4g，研细，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60℃条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为供试品溶液。另取檀香对照药材0.5g，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60℃条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验,吸取上述两种溶液各10μL，点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.4)为展开剂，展开， 取出，晾干。喷以质量体积比1％香草醛硫酸溶液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
人工牛黄的鉴别：取本品4g，研细，加二氯甲烷30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸（2：2：1)为展开剂，展开， 取出， 晾干。喷以体积比10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
含量测定：
A.红花的含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.8%冰醋酸（25:75）为流动相；检测波长为403nm。理论板数按羟基红花黄色素A峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备 取羟基红花花色素A对照品适量，精密称定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 本品研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，用20%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
红景天的含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2%磷酸溶液（15∶85）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按红景天苷峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备 取红景天苷对照品适量，精密称定，加60%甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 本品研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量,用60%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
酯型生物碱限量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定
色谱条件与系统适用性试验 乙腈-四氢呋喃（5:3）为流动相A，以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相B，按下表1中的规定进行梯度洗脱，检测波长为235nm。理论板数按新乌头碱峰计算应不低于2500；
表1梯度洗脱流动相
| 时间（min） | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 15 | 85 |
| 60 | 35 | 65 |
对照品溶液的制备 取乌头碱对照品、次乌头碱对照品、新乌头碱对照品适量，精密称定，加盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液制成每1ml含乌头碱、次乌头碱、新乌头碱各50ug的混合溶液，即得；
供试品溶液的制备 本品研细，取粉末10g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液50ml，称定重量，超声处理60min，放冷，称定重量，用盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
本说明书中所述的重量份与体积份的单位对应关系为g/ml或kg/L。
下述实施例和实验例用于进一步说明但不限于本发明
本发明所述九味石灰华散的处方重量份配比如下：石灰华 100g 红花 80g 牛黄 4g 红景天 80g 榜嘎100g甘草（去皮）80g 高山辣根菜80g 檀香 100g 洪连 100g。
实验例1-5及实施例1-4原料药重量份配比即为九味石灰华散的处方重量配比。
实验例1：不同提取方法比较
A.水提取：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、甘草（去皮）、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
B.60%乙醇提取：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、甘草（去皮）、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
C.30%乙醇提取：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、甘草（去皮）、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
不同提取方法比较有效成分转移率结果如下：
表2 不同提取方法比较有效成分转移率结果
| 提取方法 | 羟基红花黄色素A转移率（%） | 红景天苷转移率（%） |
| 水提取 | 85 | 86 |
| 30%乙醇提取 | 87 | 87 |
| 60%乙醇提取 | 86 | 89 |
结果表明，水提取与30%乙醇及60%乙醇提取相比，羟基红花黄色素A、红景天苷的转移率无差异，考虑生产成本及生产安全，确定采用水提取。
实验例2：不同辅料的选择
按原料药组成配比取人工牛黄及上述实验例1水提取法所得得挥发油包合物B，加入到上述实验例1水提取法所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，分别以蔗糖，糊精、可溶性淀粉、乳糖作为辅料，用沸腾喷雾一步制粒，制备颗粒；
表3不同辅料及用量对颗粒的影响
说明：辅料用量指占成品颗粒的重量百分比
结果表明，以蔗糖和糊精作为辅料较为合适，所得颗粒均匀适宜，用量以50%-80%均可。
实验例3：不同制粒工艺的选择
按实施例1的方法制备挥发油包合物B、流浸膏C、并与人工牛黄混匀，以糊精为辅料，用量为成品颗粒的60%，分别采用一步制粒及湿法制粒，制备颗粒，所得颗粒测定有效成分的损失；
表4 不同制粒方法对有效成分的影响
| 制粒工艺 | 羟基红花黄色素A损失率（%） | 红景天苷损失率（%） |
| 一步制粒 | 1.6 | 2.1 |
| 湿法制粒 | 13.8 | 7.5 |
结果表明，一步制粒，有效成分几无损失，而湿法制粒有效成分，尤其是羟基红花黄色素A的损失较为严重，因此确定采用一步制粒。
实验例4：不同剂型的选择
将原九味石灰华散处方中的九味药材按以下步骤制备
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，沉淀在50℃真空干燥，即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、甘草（去皮）、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.35的流浸膏，真空干燥，即得水提取物C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄，与上述步骤（1）所得挥发油包合物B及上述步骤（2）所得的水提取物混匀，即得九味石灰华提取物；
（4）取上述步骤（3）所得九味石灰华提取物，加入适宜的崩解剂、填充剂、润滑剂等辅料，制备不同剂型；
表5 九味石灰华提取物制备不同剂型结果
说明：颗粒、片、胶囊、滴丸、含片、口服液合格，指符合中国药典2010年版一部附录C、D、L、K、D、J项下对颗粒、片、胶囊、滴丸、含片、口服液的相关规定；
结果表明，本发明的九味石灰华提取物，除适宜制备颗粒剂外，还适宜制备成片剂、胶囊剂、滴丸、含片及口服液等。
实验例5：
本发明还将将原九味石灰华散处方中的九味药材按以下步骤制备
除人工牛黄外，其余石灰华等八味粉碎成细粉；将人工牛黄研细，再与上述粉末配研，过筛，混匀，按常规工艺制备成胶囊、颗粒、片剂等现代剂型。
实验例6：有效成分溶出试验
将原九味石灰华散及本发明实施例1制备的颗粒，分别进行有效成分溶出试验
表6 有效成分溶出试验结果
结果表明，本发明实施例1制备的颗粒有效成分的溶出度明显高于原九味石灰华散。
实施例1：将原九味石灰华散处方中的九味药材按以下步骤制备颗粒：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、甘草（去皮）、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取3h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取2h，滤过，合并两次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.10的流浸膏C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，以蔗糖，作为底料，底料用量为成品颗粒的70%，用沸腾喷雾一步制粒，整粒，包装0.5g/袋，即得本发明的颗粒剂。
实施例2：将原九味石灰华散处方中的九味药材按以下步骤制备颗粒：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水14倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油3h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比3%的β环糊精水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：3g，搅拌条件下，保持温度40℃，搅拌3h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、甘草（去皮）、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取3次，第一次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的12倍，提取2h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的10倍，提取2h，滤过，药渣再加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的8倍，提取1h，滤过合并三次提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.15的流浸膏C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，以糊精，作为底料，底料用量为成品颗粒的50%，用沸腾喷雾一步制粒，整粒，包装0.5g/袋，即得本发明的颗粒剂。
实施例3：将原九味石灰华散处方中的九味药材按以下步骤制备颗粒：
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油6h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6%的β环糊精水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：6g，搅拌条件下，保持温度60℃，搅拌6h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、甘草（去皮）、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取1次，加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的14倍，提取4h，滤过，提取液与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08的流浸膏C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，胶体磨混匀，以蔗糖、糊精，作为底料，底料用量为成品颗粒的80%，用沸腾喷雾一步制粒，整粒，包装0.5g/袋，即得本发明的颗粒剂。
实施例4：本发明对处方中的各味药材均进行了深入的鉴别研究，并建立了甘草（去皮）、洪连、檀香、人工牛黄的薄层鉴别方法。本实施例所用颗粒为实施例1颗粒；
A.甘草（去皮）的鉴别：取颗粒4g，研细，加水30ml使溶解，滤过，滤液用石油醚萃取3次，每次30ml，弃去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取甘草（去皮）对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.3)为展开剂，展开， 取出，晾干。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
B. 洪连的鉴别：取颗粒4g，研细，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取洪连对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以正己烷-醋酸乙酯(9:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积比10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C. 檀香的鉴别：取颗粒4g，研细，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60摄氏度条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为供试品溶液。另取檀香对照药材0.5g，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60摄氏度条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验,吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.4)为展开剂，展开， 取出，晾干。喷以质量体积比1％香草醛硫酸溶液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
D. 人工牛黄的鉴别：取颗粒4g，研细，加二氯甲烷30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸（2：2：1)为展开剂，展开， 取出， 晾干。喷以体积比10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例5：本发明对处方中的各味药材进行了深入的含量测定研究，并建立了红花、红景天的含量测定方法及酯型生物碱限量测定方法。本实施例所用颗粒为实施例2颗粒；
A. 红花的含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.8%冰醋酸（25:75）为流动相；检测波长为403nm。理论板数按羟基红花黄色素A峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备 取羟基红花花色素A对照品适量，精密称定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 颗粒研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，用20%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
B.红景天的含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2%磷酸溶液（15∶85）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按红景天苷峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备 取红景天苷对照品适量，精密称定，加60%甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 颗粒研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量,用60%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
C. 酯型生物碱限量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定
色谱条件与系统适用性试验 乙腈-四氢呋喃（5:3）为流动相A，以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相B，按下表1中的规定进行梯度洗脱，检测波长为235nm。理论板数按新乌头碱峰计算应不低于2500；
表7梯度洗脱流动相
| 时间（min） | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 15 | 85 |
| 60 | 35 | 65 |
对照品溶液的制备 取乌头碱对照品、次乌头碱对照品、新乌头碱对照品适量，精密称定，加盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液制成每1ml含乌头碱、次乌头碱、新乌头碱各50ug的混合溶液，即得；
供试品溶液的制备 颗粒研细，取粉末10g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液50ml，称定重量，超声处理60min，放冷，称定重量，用盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
实施例5：本发明对处方中的各味药材均进行了深入的鉴别研究，并建立了甘草（去皮）、洪连、檀香、人工牛黄的薄层鉴别方法。同时本发明对处方中的各味药材进行了深入的含量测定研究，并建立了红花、红景天的含量测定方法及酯型生物碱限量测定方法。本实施例所用颗粒为实施例3颗粒；
鉴别：
A.甘草（去皮）的鉴别：取颗粒4g，研细，加水30ml使溶解，滤过，滤液用石油醚萃取3次，每次30ml，弃去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取甘草（去皮）对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.3)为展开剂，展开， 取出，晾干。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
B. 洪连的鉴别：取颗粒4g，研细，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取洪连对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以正己烷-醋酸乙酯(9:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积比10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C. 檀香的鉴别：取颗粒4g，研细，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60摄氏度条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为供试品溶液。另取檀香对照药材0.5g，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60摄氏度条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验,吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇（5：4：0.4)为展开剂，展开， 取出，晾干。喷以质量体积比1％香草醛硫酸溶液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
D. 人工牛黄的鉴别：取颗粒4g，研细，加二氯甲烷30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸（2：2：1)为展开剂，展开， 取出， 晾干。喷以体积比10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰。置紫外灯（365nm）下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
含量测定：
A. 红花的含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.8%冰醋酸（25:75）为流动相；检测波长为403nm。理论板数按羟基红花黄色素A峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备 取羟基红花花色素A对照品适量，精密称定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 颗粒研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，用20%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
B.红景天的含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2%磷酸溶液（15∶85）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按红景天苷峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备 取红景天苷对照品适量，精密称定，加60%甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 颗粒研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量,用60%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
C. 酯型生物碱限量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定
色谱条件与系统适用性试验 乙腈-四氢呋喃（5:3）为流动相A，以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相B，按下表1中的规定进行梯度洗脱，检测波长为235nm。理论板数按新乌头碱峰计算应不低于2500；
表7梯度洗脱流动相
| 时间（min） | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
| 0 | 15 | 85 |
| 60 | 35 | 65 |
对照品溶液的制备 取乌头碱对照品、次乌头碱对照品、新乌头碱对照品适量，精密称定，加盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液制成每1ml含乌头碱、次乌头碱、新乌头碱各50ug的混合溶液，即得；
供试品溶液的制备 颗粒研细，取粉末10g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液50ml，称定重量，超声处理60min，放冷，称定重量，用盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
Claims (3)
1.一种治疗肺炎的中药制剂，其特征在于制备方法包括以下步骤：
原料药组成配比：石灰华100g、红花80g、人工牛黄4g、红景天80g 、榜嘎100g、去皮甘草80g、高山辣根菜80g、檀香100g、洪连 100g；
（1）按原料药组成配比取红花、檀香，加水6-14倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油3-6h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A；
将收集得到的挥发油加入重量体积百分比3-6%的β环糊精水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为1ml：3-6g，搅拌条件下，保持温度40-60℃，搅拌3-6h，0℃-4℃冷藏过夜，抽滤，取沉淀即得挥发油包合物B；
（2）按原料药组成配比取石灰华、红景天、榜嘎、去皮甘草、高山辣根菜、洪连共6味药材，与步骤（1）提取挥发油后的药渣A混合，加水回流提取1-4次，每次加水的量是所述6味药材与药渣A总重量的6-14倍，每次提取1-4h，滤过，合并提取液并与步骤（1）提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25℃条件下相对密度为1.08-1.12的流浸膏C；
（3）按原料药组成配比取人工牛黄及上述步骤（1）所得挥发油包合物B，加入到上述步骤（2）所得的流浸膏C中，干燥，即得九味石灰华提取物，按常规工艺制备成各种剂型。
2.如权利要求1所述一种治疗肺炎的中药制剂，其特征在于将九味石灰华提取物，按常规工艺制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸、含片及口服液。
3.如权利要求1或权利要求2所述的一种治疗肺炎的中药制剂，其特征在于其质量控制方法包括如下鉴别和/或含量测定方法中的一种或几种：
鉴别：
A、去皮甘草的鉴别：取本品4g，研细，加水30ml使溶解，滤过，滤液用石油醚萃取3次，每次30ml，弃去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取去皮甘草对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材品溶液；照中国药典2010年版一部附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以5：4：0.3的三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇为展开剂，展开， 取出，晾干，置365nm紫外灯下检视，供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
B、洪连的鉴别：取本品4g，研细，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取洪连对照药材1g，加甲醇30ml，超声处理30min，滤过，滤蒸干，残渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为对照药材溶液；照中国药典2010年版一部附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以9:1的正己烷-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以体积比10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
C、檀香的鉴别：取本品4g，研细，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60℃条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为供试品溶液；另取檀香对照药材0.5g，加石油醚30ml，超声处理30min，滤过，滤液低于60℃条件下蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液；照中国药典2010年版一部附录Ⅵ B薄层色谱法试验,吸取上述两种溶液各10μL，点于同一硅胶G薄层板上, 以5：4：0.4的三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇为展开剂，展开， 取出，晾干，喷以质量体积比1％香草醛硫酸溶液，105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
D、人工牛黄的鉴别：取本品4g，研细，加二氯甲烷30ml，超声处理30min，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；照中国药典2010年版一部附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μL,点于同一硅胶G薄层板上, 以2：2：1的乙醚-三氯甲烷-冰醋酸为展开剂，展开， 取出， 晾干，喷以体积比10％的硫酸乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外灯下检视，供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
含量测定：
A、红花的含量测定照中国药典2010年版一部附录VI D高效液相色谱法测定
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以25:75的甲醇-0.8%冰醋酸为流动相；检测波长为403nm；理论板数按羟基红花黄色素A峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备 取羟基红花花色素A对照品适量，精密称定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 本品研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，用20%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
B、红景天的含量测定：照中国药典2010年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法测定
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；15∶85的甲醇-0.2%磷酸溶液为流动相；检测波长为220nm；理论板数按红景天苷峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备 取红景天苷对照品适量，精密称定，加60%甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 本品研细后，取粉末2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量,用60%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
C、酯型生物碱限量测定：照中国药典2010年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法测定
色谱条件与系统适用性试验 5:3的乙腈-四氢呋喃为流动相A，以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相B，按下表1中的规定进行梯度洗脱，检测波长为235nm；理论板数按新乌头碱峰计算应不低于2500；
表1梯度洗脱流动相
对照品溶液的制备 取乌头碱对照品、次乌头碱对照品、新乌头碱对照品适量，精密称定，加盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液制成每1ml含乌头碱、次乌头碱、新乌头碱各50ug的混合溶液，即得；
供试品溶液的制备 本品研细，取粉末10g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液50ml，称定重量，超声处理60min，放冷，称定重量，用盐酸与甲醇体积比1:100的混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
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