CN102470148A - 白度特征改进的氧化银制剂 - Google Patents
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Abstract
一种用于涂覆暴露的体组织的局部制剂,所述制剂包含密切分散在载体介质内的氧化银(II)和氧化锌。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年3月9日提交的英国专利申请第GB1003870.1号的优先权,所述英国专利申请要求2009年7月21日提交的美国临时专利申请第61/227,297号的优先权,两个专利申请都如本文所完全阐述一样以引用的方式并入以达所有目的。
技术领域
本发明涉及抗微生物的氧化银制剂,且更具体地说,本发明涉及白度特征改进的抗微生物的氧化银制剂。
背景技术
已知银和各种银衍生物都具有抗微生物性质。此类产品的商业应用包括加固绷带、无霉菌纺织品(mold-free textile)和无味纺织品以及各种各样的护肤霜。此外,存在若干种利用银作为活性成分的口服药品,包括包含乙酸银(AgC2H3CO2)的反吸烟锭剂、由银包衣的呼吸薄荷糖和用于治疗牙龈疾病的硝酸银溶液。
一组尤其有效的银衍生物是氧化银的群组。在所述氧化物中,已知氧化银(II)比Ag2O氧化银(I)更有效。
已有报道指出含有氧化银(II)的护肤霜在治疗各种医学病状中是有效的,所述医学病状包括生殖器疱疹、口腔疱疹、阴道炎、阴道酵母菌感染、足部和指甲真菌、烧伤、疣和皮肤感染。这些皮肤制剂的特征是它们的乳脂性和应用的方便性,这尤其使得多价氧化银能够密切接触皮肤表面。
然而不利的是,各种形式的氧化银,并具体来说氧化银(II),都是深灰色或炭灰色粉末,并因此极难于隐藏在用于各种化妆品或药物局部应用的白色乳剂中。此外,深色的氧化银粒子可能会使皮肤和衣服着色。
发明人已意识到,需要对氧化银制剂进一步改进,并且本公开和权利要求书的主题旨在满足这个需要。
发明内容
根据本发明的教导,提供一种用于涂覆暴露的体组织的局部制剂,所述制剂包含密切分散在载体介质内的氧化银和氧化锌。
根据本发明的另一个方面,提供一种用于涂覆暴露的体组织的局部制剂,所述制剂包含氧化银和氧化锌,所述氧化银和所述氧化锌密切分散在载体介质内,其中所述氧化银包含氧化银(II)、大量地包含氧化银(II)、主要包含氧化银(II)或主要由氧化银(II)组成。
根据所描述的优选实施方案中的进一步特征,所述制剂含有至少0.05重量%的氧化银和至少0.05重量%的氧化锌。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述制剂含有小于25重量%、小于20重量%、小于15重量%、小于12重量%、小于10重量%或小于8重量%的氧化锌。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述氧化锌与所述氧化银以重量计的比率是至少0.5∶1、1∶1、2∶1、3∶1或6∶1。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述氧化锌与所述氧化银以重量计的比率是小于100∶1、50∶1、20∶1、12∶1、10∶1或8∶1。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述制剂含有小于3重量%的氧化银。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述制剂含有至少0.05重量%、至少0.10重量%、至少0.2重量%或至少0.25重量%的氧化银。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述载体介质包括油质物质。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述油质物质包括蜡。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述油质物质包括蜂蜡。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述局部制剂进一步包含液体蜡酯,诸如荷荷芭油(jojoba oil)或氢化荷荷芭油。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,选择所述氧化银和所述氧化锌,且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述制剂的白度满足方程式:L*≥(L0*)+2,其中L0*是不具有所述氧化锌的制剂的基线白度值,并且L*是包含所述氧化锌的制剂的白度值。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,选择所述氧化银、所述氧化锌和所述载体介质,并且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,白度值L*是至少75、至少78、至少80、至少82或至少84。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述氧化银的含量是至少0.5%,并且选择所述氧化银、所述氧化锌和所述载体介质,并且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述制剂的白度值L*是至少80、至少82或至少84。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述氧化银的含量是至少1.0%,并且选择所述氧化银、所述氧化锌和所述载体介质,并且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述制剂的白度值L*是至少72、至少75、至少78、至少80、至少82或至少84。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,选择所述氧化银、所述氧化锌和所述载体介质,并且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述制剂的白度值L*是至少82或至少84。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述载体介质包含水相。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,选择所述载体介质,借此,所述制剂是水基乳剂或洗剂。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述制剂含有在约0.02重量%至约25重量%范围内的氧化锌,并且所述氧化银大量地包含氧化银(II),所述制剂包含至少约0.02重量%的氧化银(II)。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述制剂含有至少约0.05重量%的氧化银(II),和小于约12重量%、小于约10重量%、小于约8重量%或小于约6重量%的氧化锌。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述制剂含有至少0.05重量%的氧化银(II),且所述氧化锌与所述氧化银(II)以重量计的比率是小于12∶1、小于10∶1、小于8∶1或小于6∶1。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述制剂含有至少0.1重量%、至少0.25重量%、至少0.5重量%、至少0.75重量%或至少1重量%的氧化银(II)。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述制剂进一步包含本文所述的单独的或与任何其它物质组合的任何物质,所述物质呈任何结构或形式。
根据本发明的另一个方面,提供一种包含本文所述的局部制剂中的任何局部制剂的伤口敷料。
根据所描述的优选实施方案中的更进一步特征,所述伤口敷料包括含有粘合剂的绷带、棉卷绷带或可成胶的聚合物。
根据本发明的另一个方面,提供一种产生用于涂覆暴露的体组织的局部制剂的方法,所述制剂包括密切分散在大体上如本文所述的载体介质内的氧化银和氧化锌,所述方法包括所描述的任何配置的单独的或与任何特征组合的任何特征。
根据本发明另一个方面,提供一种大体上如本文所述的实现皮肤组织的治疗的方法,所述方法包括所描述的任何配置的单独的或与任何特征组合的任何特征。
根据所描述的优选实施方案中的进一步特征,所述方法包括以下步骤:(a)提供一种制剂,其包括:(i)氧化银,诸如氧化银(II);(ii)氧化锌和(iii)载体介质,其中所述制剂含有至少0.05重量%的氧化银,和小于25重量%、小于20重量%、小于15重量%、小于12重量%、小于10重量%或小于8重量%的氧化锌,并且其中所述氧化银和所述氧化锌密切分散在所述载体介质内,及(b)将所述制剂涂覆所述皮肤组织以实现所述皮肤组织的所述治疗。
附图说明
本发明仅通过举例的方式并参考附图而描述于本文中。现在要特别详细地参考附图,应强调的是,所示的细节仅是通过举例说明并且仅是出于说明性讨论本发明的优选实施方案的目的,并且所述细节是以提供本发明的原理和概念方面的最适用和最易理解的描述为理由而存在。有鉴于此,不应试图使本发明的结构细节的展示程度超过对本发明的基本理解所必需的程度,而参考附图的描述会使得本领域的技术人员明白本发明的若干形式如何可以在实际中实施。整个附图中,相同的参考数字是用来指明相同的元件。
在附图中:
图1是将用含有不同浓度氧化锌和氧化银(II)的制剂着色的布料样片的白度作为所述制剂内的氧化锌的重量含量的函数来绘制曲线的图;
图2是将布料样片的白度作为上述制剂中各制剂内的氧化锌与氧化银(II)的重量比的函数来绘制曲线的图;
图3是将清洗过的布料样片的白度作为最初涂覆所述样片的着色制剂中的氧化锌的重量含量的函数来绘制曲线的图;
图4是将清洗过的布料样片的白度作为最初涂覆所述样片的着色制剂内的氧化锌与氧化银(II)的重量比的函数来绘制曲线的图;
图5提供根据修改的倾注平板方法的含有油基制剂和一致生长的培养物的皮氏培养皿(Petri dish)的俯视照片,其中:
图5A显示暴露于含有1.0%AgO和7.0%ZnO的制剂之后的所培养的皮氏培养皿;
图5B显示暴露于含有1.0%AgO且不含有ZnO的制剂之后的所培养的皮氏培养皿;
图5C显示暴露于含有7.0%ZnO且不含有AgO的制剂之后的所培养的皮氏培养皿;
图5D显示暴露于含有1.0%AgO且14.0%含有ZnO的制剂之后的所培养的皮氏培养皿;及
图5E显示暴露于含有0.84%AgO和28.0%ZnO的制剂之后的所培养的皮氏培养皿。
具体实施方式
在详细地解释本发明的至少一个实施方案之前,应理解本发明并不限于其在以下描述中所阐述的组分的构成细节和设置细节方面的应用。本发明可能能够具有其它实施方案或能够以各种方式实践或进行。此外,应理解本文中使用的措辞和术语是出于描述的目的并且不应视为限制。
本发明的医学装置含有氧化银化合物和氧化锌,优选在载体介质中的氧化银化合物和氧化锌,所述载体介质可为水基乳剂或洗剂,或可包括蜡和/或油的软膏。所述制剂可包含乳液,或大体上是基于乳液的制剂。
本发明的基于氧化银的医学装置可具有一般的白色外观。增白剂与氧化银的比率较低时,医学装置的外观可能是灰白色或浅灰色。
本人已发现,尽管氧化银(II)是极具反应性的物质,但是其并不与制剂内的氧化锌有害地相互作用。本人也发现,氧化锌似乎不会降低或可观地降低氧化银(II)的抗微生物效力。这似乎是特别出乎意料的,因为将氧化锌用于各种涂布应用,可以预期其覆盖或阻挡氧化银(II)粒子,从而减少氧化银(II)粒子与微生物之间的接触。
此外,本人意外地发现,在重量比和/或组成的特定范围内,即使存在白垩质的氧化锌,基于氧化银的制剂也可高度涂开。本人已发现含有大于25重量%的氧化锌的氧化银-氧化锌制剂可能显示差的可涂开性,并且从抗微生物的观点来看,也可能是有效性较低的。在一些制剂中,大于20重量%的氧化锌含量可能显示此类有害性质。
本人已发现,对氧化锌与氧化银的重量比在特定范围内的制剂或具有特定范围的氧化锌和氧化银含量的制剂来说,氧化锌起到使本发明的制剂显著增白的作用。然而,在氧化锌与氧化银的重量比的这个特定范围以上,或在氧化锌的特定量以上,氧化锌的增白作用可能大体上变得微不足道。
更白的制剂倾向于在审美方面更令人愉悦,并且此类更白的制剂似乎倾向于促使诸如布料的织物的着色更小。然而,本人意外地发现,当将含有与氧化银(诸如氧化银(II))混合的氧化锌的制剂布置在织物上时,织物的惯用清洗产生具有明度(lightness)的污迹,所述明度可能并不与清洗之前的初始污迹的明度单调关联。
现在参考图1,图1是将制剂白度或亮度(表示为L*)作为制剂内的氧化锌浓度(以重量百分比计)的函数来绘制曲线的图。白度参数L*已由国际照明协会(Commission Intemationale d′Eclairage或CIE)规定来达到感知上的统一性,并且已确定其L*组分十分符合人类的明度感知。就L*的度量来说,亮度是以百分比表示,其中L*=0表示黑色,并且L*=100表示弥散的白色。
在图1中,测试含有三种氧化银(II)浓度的制剂,浓度分别为:0.25重量%、0.5重量%和1重量%。如可从表1中的数据和图1所见,制剂白度(L*)随氧化锌浓度的增大而大体上单调增大。然而,当氧化锌浓度小于约12重量%、小于约10重量%、小于约8重量%或小于约6重量%时,通常获得制剂白度(L*)的可观的差动增大。
表1
图2是将制剂白度(表示为L*)作为各制剂内的氧化锌与氧化银(II)的重量比的函数来绘制曲线的图。
如可从表2中的数据和图2所见,制剂白度(L*)随氧化锌与氧化银(II)的比率的增大而大体上单调增大。然而,当制剂内的氧化锌与氧化银(II)的比率小于约15∶1、小于约12∶1、小于约10∶1、小于约8∶1或小于约6∶1时,通常获得制剂白度(L*)的可观的差动增大。在约20∶1的比率以下,制剂白度的差动增大实质上较小。
表2
本人意外地发现,当将含有与氧化银(诸如氧化银(II))混合的氧化锌的制剂布置在织物上时,织物的惯用清洗产生污迹,这可能并不与清洗之前的初始污迹的明度单调关联。表3提供了作为氧化锌浓度的函数的用提供于表1中的制剂浸透的白色织物在所述织物经历着色和清洗工序之后的白度(L*)。
使用以下工序:
从白色棉质T恤衫上切割7×7cm的织物片来制作布料样片;
1.将布料样片称重;
2.将布料样片放在干净纸巾上以吸收来自着色工序的任何外来的油;
3.将400mg的着色样品覆在刮勺的背面;
4.使用刮勺将样品均匀地在90%的布料表面上涂开,注意
a.不要将边缘着色,并且
b.要使用全部的着色样品;
5.将布料样片再次称重以确保样品的完全转移(通常称出额外的约400mg重量);
6.使布料在敞气的环境中,在室温下(65-75°F)下吸收样品24小时;
a.溶液是每升水使用10ml清洁剂来制备;
b.对各个样品来说,都是从储备溶液重新抽取溶液;
c.使储备溶液升温到约130°F;
8.使用以300rpm操作的混合器,将含有布料的溶液混合10分钟;
9.通过放入盛有干净水的烧杯中来漂洗布料。将布料移去,并重复漂洗工序以达总共三次漂洗,每次都使用新的干净水;
10.将样片钉在均匀平壁上;
a.仅钉住未被着色的边缘;
b.放入敞气环境中;
c.将样片保持在室温下(65-75°F);及
11.将样片储存在不透光的囊袋中直到准备用比色分析仪器来测量为止。
使用Color2.1比色分析仪器(Pantone,Inc.)来测量各种样品的白度。将透明塑料包套放在各个样品上。然后,比色计轻轻按压在包套上并记录颜色。L*读数用来表明相对于其它样品的污迹的相对明度。从布料样品上的3个独立的区域来记录读数,并将所得的值取平均值。
用于着色和清洗工序的制剂含有三种氧化银(II)浓度:0.25重量%、0.5重量%和1重量%,如上文关于表1的描述。现在参考表3提供的并且在图3中绘制的值,可以看出,在低的氧化锌含量下,清洗过的布料样片的白度(L*)随氧化锌浓度的增大而增大。然而,在三种氧化银浓度的各浓度下,分别在约0.75%、1.5%和6%的氧化锌含量下观察到最大白度。在这些值以上,清洗过的布料样片的白度(L*)趋于水平或甚至可能随氧化锌浓度的增大而稍微减小。
目前本发明制剂中的优选氧化锌含量可能主要依赖于制剂内的氧化银含量,所述优选氧化锌含量可为至少0.05重量%、至少0.1重量%、至少0.25重量%、至少0.5重量%、至少0.75重量%、至少1重量%或至少3重量%。然而,优选氧化锌含量可能取决于制剂的特定组成,取决于基质物质的组成,和取决于其它制剂特征。然而,目前本发明制剂中的优选氧化锌含量可为至少0.5重量%、至少0.75重量%、至少1重量%或至少3重量%。目前本发明制剂中的优选氧化锌含量可小于20重量%,且更通常小于约12%、小于约10%、小于约8%的氧化锌,或小于约6%的氧化锌。
表3
图4是将制剂白度(表示为L*)作为用于上文所述的着色和清洗工序中的各制剂内的氧化锌与氧化银(II)的重量比的函数来绘制曲线的图;如可从图4和表4中的对应数据所见,在氧化锌与氧化银(II)的低重量比率下,制剂白度(L*)通常随氧化锌与氧化银(II)的比率的增大而可观地增大。然而出乎意料的是,在氧化锌与氧化银(II)的重量比率在1∶1、3∶1、5∶1或6∶1以上时,制剂白度通常随氧化锌与氧化银(II)的比率增大而仅少量增大或无法增大。实际上,在氧化锌与氧化银(II)的重量比率在8∶1、10∶1或可能最明显来说12∶1以上时,制剂白度可大体上恒定,或甚至可以随氧化锌与氧化银(II)的比率增大而减少。
表4
因此,着色过的样品和清洗过的样品的曲线的总体外观并不平行或紧密地跟随着色过的样品的曲线的总体外观。此外,在高的氧化锌含量下或高的氧化锌与氧化银(II)比率下,制剂白度似乎随氧化锌含量或比率的增大而减小,而不是继续增大,正如着色过的样品一样。在不希望受理论约束的情况下,本人将此归结于氧化锌粒子附着于织物的趋向性,其复合了氧化银(II)粒子附着于氧化锌粒子的趋向性,或氧化银(II)粒子与氧化锌粒子缔合的趋向性。即使如此,氧化锌似乎并不降低或可观地降低氧化银(II)的抗微生物效力。
用于产生本发明的基于氧化银的乳剂的示例性一般工序如下:将诸如荷荷芭油或氢化荷荷芭油的液体蜡酯加热,优选加热至约80℃。优选将诸如蜂蜡的蜡熔融成液体蜡酯。将物质在其冷却至约60℃以下时充分混合。可以添加诸如玫瑰草油的精油。随氧化锌连同诸如氧化银(II)的氧化银的引入而持续混合,并且可在将混合物冷却至约40℃以下的期间持续混合。所述混合可以有利地产生密切分散的制剂,其中氧化银和/或氧化锌可以均质或大体上均质的方式分布在载体介质内。
通常,制剂含有0.05重量%至3重量%的氧化银,且更通常0.1重量%至3重量%的氧化银。制剂也含有1重量%至22重量%的氧化锌,且更通常1重量%至20重量%的氧化锌。
实施例
现在对以下实施例进行参考,其连同上文描述一起以非限定性方式说明本发明。
实施例1
下文提供的示例性氧化银-氧化锌制剂是根据以下一般工序制备:将荷荷芭油加热至80℃。然后,可将诸如蜂蜡的蜡引入。将物质在其冷却至约55℃时充分混合。添加玫瑰草油,接着添加氧化银(II)和氧化锌。可将混合物始终并且在冷却至35℃-40℃期间保持混合。
在这些示例性制剂中,液体蜡酯与蜂蜡的重量比率是约3.5至1。玫瑰草油含量是荷荷芭油含量的约0.07%。
实施例2-13
使用实施例1中提供的一般工序来制备各种氧化银-氧化锌制剂。下表5中以举例方式提供一些特定的制剂。并未在下文提供的制剂定性地产生类似的结果。氧化银和氧化锌的百分比是以最终产品的总重量计的重量百分比。
使用表6中提供的度量对每一样品执行视觉白度评估。
实施例14
下文提供的示例性氧化银-氧化锌制剂是根据以下一般工序制备:向含水的容器添加粘度构建剂,通常为蒙脱石(例如,膨润土或高岭土粉末,诸如由Southern Clay Products,Inc.,Gonzales,Texas生产的Gelwhite H)。也可以使用其它粘度构建粘土,尤其是以夹层结构来布置硅酸盐层的粘土。可使用例如甘油和卡波姆(carbomer)的其它粘度构建剂和增稠剂。优选此类所选的物质可显示对因高反应性氧化银(II)的氧化或化学侵蚀的良好抵抗性。
通常将混合物混合或均质化0.5至2小时。可在这个处理阶段引入氧化银(II)。可将氧化锌引入混合物中,通常是连同氧化银(II)一起引入,或有时在引入氧化银(II)之前引入或引入氧化银(II)之后引入。可在混合(例如,掺混或均质化)期间将油和/或液体蜡酯(例如荷荷芭油)引入混合物中。
表5
表6
可在引入氧化银(II)时持续混合,并且通常可继续进一步混合5-30分钟。所述混合可以有利地产生密切分散的制剂,其中氧化银和/或氧化锌可以均质或大体上均质的方式分布在载体介质内。然后可将制剂倒入储存容器中。
实施例15
使用实施例14中提供的一般工序,制备水基氧化银(II)-氧化锌制剂。制剂包含:
水: 600克(87.1%)
膨润土: 25克(3.6%)
荷荷芭油: 15克(2.2%)
氧化锌: 40克(5.8%)
氧化银(II): 9克(1.3%)
实施例16
使用实施例14中提供的一般工序,制备基于乳液的氧化银(II)-氧化锌制剂。制剂包含:
水: 600克(63.1%)
膨润土: 60克(6.3%)
荷荷芭油: 240克(25.2%)
氧化锌: 50克(5.3%)
氧化银(II): 0.9克(0.1%)
实施例17
在Irvine3循环/血管实验室(Chieti-Pescara University,Pescara,Italy),使用惯用的清洁和压迫管理方法(cleaning and compressionmanagement method)来治疗三十位患者的对照组。
诊断患者的由动脉压降低(超过坏死极限,平均皮肤灌注压力>50mmHg)和糖尿病性微血管病变产生的溃疡,并且所述溃疡的特征是局部感染。
使用彩色双工扫描来排除静脉血栓形成、严重的动脉阻塞,并且使用多普勒技术(Doppler technique)来评估胫骨脉搏的存在以排除患有严重局部缺血和坏死的患者。
使用微循环研究来定量微血管病变并且跟进局部治疗之后的受试者。使用激光多普勒血流仪(LDF)联合经皮氧(PO2)测量来评价皮肤灌注。
实施例18
在Irvine3循环/血管实验室,对29位患者的治疗组测试涂覆在溃疡周围的皮肤上的含有四氧化银(AgO)的软膏的效力,所述治疗组具有与实施例17的对照组的那些患者相当的溃疡。
将含有大约1%AgO的软膏涂覆在清洁之后的溃烂区域(最大直径范围介于2cm与1.1cm之间)周围和边缘以及溃疡上,每天涂覆三次。在40℃的水中,用基于次氯酸钠的消毒剂(,AngeliniGroup,Italy)小心清洗溃疡和周围区域,之后涂覆乳剂。将与皮肤接触的中性吸附纸绷带覆在保护/防护皮肤的泡沫层下方。在观察期期间,使用胶布绷带或弹性袜来覆盖溃烂区域。
经过4周治疗周期的时程,发现用AgO软膏的治疗比用于对照组的伤口护理更加有效。皮肤PO2增大(28%),而LDF(溃烂区域周围异常地增大)减小(中值29%)。流量增大通常与严重的微血管病变相关。在治疗组中,所述区域的静动脉反应在4周内显著降低(<30%)并且在4周结束时得到改善(+16%)。
在AgO治疗组中,溃疡区域在4周时明显更小(最大直径范围介于0.23cm与0之间;p<0.05),并相比对照组中16%的受试者,在39%的受试者中溃疡区域完全愈合(p<0.05)。
实施例19
在Irvine3循环/血管实验室,相比具有23位相当患者的对照组,对18位患者的治疗组测试四氧化银-氧化锌(AgO-ZnO)软膏对皮肤溃疡的效力。所有患者都经历基本的伤口护理治疗,包含惯用的清洁和压迫管理方法。
将含有在蜂蜡和荷荷芭油基质中的0.99%AgO和5.0%ZnO的软膏涂覆在清洁之后的溃烂区域(最大直径范围介于2-3cm与0.4cm之间)周围和边缘以及溃疡上,每天涂覆两次。将与皮肤接触的中性吸附纸绷带覆在保护/防护皮肤的泡沫层下方。在观察期期间,使用胶布绷带或弹性袜来覆盖溃烂区域。
经过3周治疗周期的时程,发现用AgO-ZnO软膏的治疗比用于对照组的伤口护理更加有效。此外,发现AgO-ZnO软膏比含有相当浓度的AgO但不含有ZnO的类似软膏更加有效。发现AgO-ZnO软膏改善静脉溃疡和糖尿病性溃疡中的微循环和治愈速率。
实施例20
在Irvine3循环/血管实验室,相比具有38位相当患者的对照组,对44位患者的治疗组测试四氧化银-氧化锌(AgO-ZnO)软膏对静脉皮肤溃疡的效力。所有患者都经历基本的伤口护理治疗,包含惯用的清洁和压迫管理方法。
将含有在蜂蜡和荷荷芭油基质中的0.87%AgO和6.8%ZnO的软膏涂覆在清洁之后的溃烂区域周围和边缘,每天涂覆两次。
4周之后,四氧化银-氧化锌治疗证实比对照组治疗更加有效:皮肤PO2比对照组增大2.1倍(17.4%至8.2%)且皮肤流量(RF)相对于对照组提高1.6倍(-38.7%至-24.2%)。与对照组的46.9%相对,银治疗组的溃疡总表面积减小88.7%。此外,与对照组的22%相比,观察到在治疗组中42%的受试者的溃疡完全愈合。
实施例21
在Irvine3循环/血管实验室,相比具有32位相当患者的对照组,对34位患者的治疗组测试实施例20的AgO-ZnO软膏对糖尿病性溃疡的效力。所有患者都经历基本的伤口护理治疗,包含惯用的清洁和压迫管理方法。
将软膏涂覆在清洁之后的溃烂区域周围和边缘,每天涂覆两次。
4周之后,四氧化银-氧化锌治疗证实比对照组治疗更加有效:皮肤PO2比对照组增大2.6倍(23.3%至9.1%)且皮肤流量(RF)相对于对照组提高4.3倍(-26.7%至-6.2%)。与对照组的23.9%相对,银治疗组的糖尿病性溃疡总表面积减小89.0%。此外,与对照组的16%相比,观察到在治疗组中39%的受试者的溃疡完全愈合。
实施例22
使用以下菌落计数方法来测试并比较各种制剂的抗微生物效力:
使用充满细菌(计数为约100,000-150,000个)的环套来接种新开的Muller-Hinton营养肉汤(液体培养基)。使样品在37℃下,在孵育器中静置24小时。一旦肉汤混浊,就将另一个全满环套加入具有营养肉汤的若干管中,并且使肉汤静置10分钟。
将已知量的每一被测制剂涂覆在各个无菌空白抗生素圆盘上。将一个圆盘加入每一管中之后,将管涡旋并且使其在37℃下,在孵育器中孵育24小时。
一旦24小时之后已达到混浊(细菌生长),就使用划线平板(“Z字形”)方法,将充满每种培养物的环套在Muller-Hinton琼脂平板上划线。标准环套的使用确保了将相同量的培养物递送给每一平板。使平板在37℃下,在孵育器中成熟24小时。
24小时之后,借助于两种技术来计数菌落:
●手动技术,其中将对照样品指定数目100,并基于另一个样品中的菌落的密度,以目测评估来指定相对数目。
实施例23-27
使用实施例22中详述的工序,使用粪肠球菌(Enterococcusfaecalis,ATCC 29212)和含有水、膨润土和荷荷芭油的水基制剂来测试并比较各种制剂的抗微生物效力。下文表7中提供结果:
表7
实施例28-32
使用实施例22中详述的工序,使用粪肠球菌(ATCC 29212)和含有蜂蜡和荷荷芭油的油基制剂来测试并比较各种制剂的抗微生物效力。下文表8中提供了结果:
表8
*对通过菌落计数器的定量测量来说太厚
从菌落计数来看明显的是,没有氧化银(II)的氧化锌(样品30)并不对减少菌落数目特别有效,而事实上,观察到菌落数目的大量增加。更明显的是,虽然单独的氧化银(II)对减小菌落数目显示出一定效力(样品29),但是样品28的效力大大增强,所述样品28是含有7∶1的重量比率的氧化锌和氧化银(II)的制剂。在含有更高的氧化锌与氧化银(II)的比率(约14∶1至约33∶1)的制剂(样品31和32)中,菌落数目大大地增加到数目不能通过菌落计数器测量的程度。
实施例33
使用修改的倾注平板方法来测试并比较各种制剂的抗微生物效力。如下制备并测定具有每一测试有机体的混悬液的细菌群落:
由每一规定微生物的新近复活的储备培养物接种适当体积的固体琼脂培养基的表面。
在37℃下倒置并孵育24-48小时。
收获细菌培养物,使用无菌盐水TS或磷酸盐缓冲液(PBS),洗涤表面生长物,在适当的容器(例如试管)中实施收集,并且添加足够的无菌盐水TS或PBS来获得每mL约1×10个菌落形成单位的微生物计数(cfu/ml),其大致为马克法兰氏标准(McFarland Standard)第1.0号或在580nm的波长下的47-50%的可见光透光度。
借助于分光光度计来测量混悬液浓度并按需要调节浓度。
验证接种物的细菌群落:
使用无菌的吸球氏移液管将9ml无菌PBS添加到8个无菌试管中的每一个试管。不使用试管时使其保持封闭以防止污染。
从初始的培养物抽取1ml(1000微升)并加入第一(10-1)管中,混合以便细菌完全混悬在其中。从第一管抽取1ml并加入第二(10-2)管中,如上混合。从第二管抽取1ml并加入第三(10-3)管中,如上混合。从第三管抽取1ml并加入第四(10-4)管中,如上混合。从第四管抽取1ml并加入第五(10-5)管中,如上混合。从第五管抽取1ml并加入第六(10-6)管中,如上混合。从第六管抽取1ml并加入第七(10-7)管中,如上混合。从第七管抽取1ml并加入第八(10-8)管中,如上混合。
如下由连续稀释来制备平板:
将来自第四管的1ml分配到琼脂表面上,并且使用无菌细胞涂开器(L形玻璃棒)将样品在整个表面上涂开。为使细胞涂开器灭菌,将其浸泡在平板中的乙醇中并仅用火焰将乙醇烧尽。通过将来自第六管和第八管的每一个管的1ml分配到各个平板中对额外两个平板重复这个工序。使平板干燥5分钟,之后倒置以便在37℃下孵育24-48小时。
如下记录菌落计数和计算值:
鉴别出稀释度相同并具有介于30个与300个之间的菌落的两个平板。对那个平板上的细菌菌落的数目(不考虑大小)计数,记录结果并计算平均计数。使用所选稀释平板的平均计数来计算原始培养物中有机体的近似数目。
将20ml胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)倒入各个皮氏培养皿(100x15mm)中。在适当的烧瓶或小瓶中,称重所需量的脱水琼脂并使用去离子水达到制造商推荐的浓度。放在具有搅拌器的热板顶部并使小瓶煮沸。煮沸之后,将小瓶转移到预先设定在45℃下的水浴中。监测琼脂的温度直到温度稳定在45℃为止。
在无菌样品杯中无菌地称量出10g测试产品。当比较含有显著不同的AgO浓度的制剂时,可以调节测试产品的重量以使所有样品的AgO的总量保持恒定。将接种物(通常约0.1ml)加入样品杯中的测试产品中,以使得测试产品中的微生物的最终浓度是每克大约1×106cfu。使用无菌玻璃棒,充分混合以获得均质样品。
在0、10和30分钟和在1、2、3、4、18和24小时,将0.1g接种的测试产品无菌地收集到无菌皮氏培养皿中。添加2mlMueller-Hinton肉汤以中和产品的作用,充分混合。
将20ml TSA(45℃)倒入接种的皮氏培养皿中。封盖并通过在平坦水平表面上轻微地倾斜和涡旋培养皿来充分混合。在室温下,放在不受干扰的平坦表面上约10分钟以使琼脂完全成为凝胶。在37℃下倒置并孵育24-48小时。
24小时之后,借助于手动技术对菌落计数,其中对对照样品指定数目100,并基于另一个样品中的菌落的密度,以目测评估来指定相对数目。
实施例34-38
使用实施例33的修改的倾注平板方法和含有水、膨润土和荷荷芭油的水基制剂来评估各种制剂对诸如粪肠球菌的测试有机体的效力。下文表9中提供了结果:
表9
从菌落的手工计数来看明显的是,没有氧化银(II)的氧化锌(样品36)并不对减少菌落数目特别有效。更明显的是,虽然单独的氧化银(II)对减小菌落数目显示出效力(样品35),但是样品34的效力大大增强,所述样品34是含有为4.5∶1的重量比率或可达4.5∶1的重量比率的氧化锌和氧化银(II)的制剂。含有更高的氧化锌与氧化银(II)的比率(约9∶1至18∶1)的制剂也显示出对减小菌落数目的增强效力。
实施例39-43
使用实施例33的修改的倾注平板方法和油基制剂来评估各种制剂对诸如粪肠球菌的测试有机体的效力。下文表10中提供了结果:
表10
图5提供根据修改的倾注平板方法的含有油基制剂和一致生长的培养物的皮氏培养皿的俯视照片,其中:图5A显示暴露于含有1.0%AgO和7.0%ZnO的制剂(样品39)之后的所培养的皮氏培养皿;图5B显示暴露于含有1.0%AgO且不含有ZnO的制剂(样品40)之后的所培养的皮氏培养皿;图5C显示暴露于含有7.0%ZnO且不含有AgO的制剂(样品41)之后的所培养的皮氏培养皿;图5D显示暴露于含有1.0%AgO和14.0%ZnO的制剂(样品42)之后的所培养的皮氏培养皿;且图5E显示暴露于含有0.84%AgO和28.0%ZnO的制剂(样品43)之后的所培养的皮氏培养皿。
从照片和从菌落的手工计数来看明显的是,氧化锌并不对减少菌落数目有效。更明显的是,虽然单独的氧化银(II)对减小菌落数目显示出效力,但是样品39的效力大大增强,所述样品39是含有为7∶1的重量比率或可达7∶1的重量比率的氧化锌和氧化银(II)的制剂。然而,使用含有高的氧化锌与氧化银(II)的比率(14∶1或更高,如样品42和43)的制剂时,制剂显示出对减小菌落数目的差的效力。
这些结果与使用水基制剂获得的结果具有一些相似性,但也显示出一些差异,最显著的是关于具有高的氧化锌与氧化银(II)的比率的制剂的性能。在不希望受理论约束的情况下,本人确信在水基制剂中,可用的氧化银(II)浓度明显更高,以使得氧化锌的高浓度可能不会阻碍,或较大程度上可能不会阻碍氧化银(II)的抗微生物作用。在油基制剂中,通过鲜明的对比,高浓度的氧化锌可能遮挡或阻碍氧化银(II)与微生物的接触,并因此折损抗微生物效力。然而,在低浓度的氧化锌情况下,氧化锌可能相对于氧化银(II)担当固体分散剂,从而大大地增加其可用的比表面积,但不会实质地遮挡氧化银(II)粒子。
实施例44
使用Kirby-Bauer型测试来测试并比较各种制剂的抗微生物效力,如下:
使用无菌涂覆器,用细菌接种物将制得的备用Muller-Hilton琼脂划线。使样品静置5分钟以确保细菌附着在琼脂的表面。随后,将抗生素无菌空白圆盘压靠要测试的已知量的制剂。虽然尚未测量涂覆于每一圆盘的量,但是在每一圆盘上小心地获得一致量的物质。使用多个复制的圆盘来验证数据。将圆盘压靠琼脂的表面,确保不损坏圆盘或琼脂。然后将每一琼脂平板倒置并使其在37℃下,在孵化器中静置24小时。随后从孵化器中移去平板,并使用直尺来测量抑制区。
实施例45-46
使用实施例44中详述的工序,使用诸如粪肠球菌和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,ATCC第25923号)的细菌的各种独立菌株来测试和比较各种油基制剂和水基制剂的抗微生物效力。
针对粪肠球菌将两种油基制剂测试若干次:样品45,布置在蜂蜡和荷荷芭油基质中的含有1.0%AgO且不含有氧化锌的已两个月之久的样品;和,样品46,也布置在蜂蜡和荷荷芭油基质中的含有0.87%AgO和6.8%ZnO的已两个月之久的样品。
就样品45而言,抑制区平均为大约4mm;就样品46而言,抑制区平均为大约18mm。尽管AgO的总含量较低,但是相对于样品45,由样品46所得到的相对宽的抑制区表明了抗微生物效力的提高。
很明显,这些油基制剂的抗微生物效力的提高是归结于样品41中氧化锌的存在,而更具体地说是归结于重量比率小于14∶1、小于12∶1和小于10∶1的氧化锌的存在。在不希望受理论约束的情况下,如上文所述,本人确信氧化锌可能相对于氧化银(II)担当固体分散剂,从而大大地增加其可用的比表面积,但-在这些重量比率范围内或以下-不会实质地遮挡氧化银(II)粒子。
如本说明书和之前的权利要求书部分所使用的术语“氧化银(II)”指的是其单元结构含有大体上1∶1摩尔比率的银和氧的氧化银。术语“氧化银(II)”尤其意欲包括Ag4O4(往往表示为Ag2O3*Ag2O)和AgO。
如本说明书和之前的权利要求书部分所使用的术语“白度值”和类似术语指的是按国际照明协会(Commission Internationaled′Eclairage或CIE)规定的白度或亮度参数L*,并且将其表示为百分比,其中L*=0表示黑色,且L*=100表示弥散的白色。
如本说明书和之前的权利要求书部分所使用的术语“清洗过的白色布料”及类似术语指的是已根据上文所述的着色和清洗工序大体上着色和清洗过的白色布料样片。
如本说明书和之前的权利要求书部分就氧化银制剂来说所使用的术语“均质”和“大体上均质”意欲根据其在局部制剂制造技术领域中的含义来使用。
如本说明书和之前的权利要求书部分所使用的术语“百分比(%)”指的是重量百分比,除非另外明确地规定。
类似地,如本说明书和之前的权利要求书部分所使用的术语“比率”指的是重量比率,除非另外明确地规定。
如本说明书和之前的权利要求书部分就制剂内的组分来说所使用的术语“大量地包含”指的是重量含量至少30%、至少40%、至少50%或至少60%。
如本说明书和之前的权利要求书部分就制剂内的组分来说所使用的术语“主要包含”指的是重量含量至少50%、至少65%、至少75%或至少85%。
应了解,为清楚起见在独立的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可能在单个实施方案中以组合方式提供。相反,为简便起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可能独立地或以任何适当的次一级组合来提供。
虽然已结合本发明的特定实施方案来描述本发明,但是明显的是,本领域的技术人员会明白许多替代方案、修改方案和变化方案。因此,本发明意欲涵盖属于附加权利要求书的精神和广泛范畴内的所有此类替代方案、修改方案和变化方案。
Claims (26)
1.一种用于涂覆暴露的体组织的局部制剂,所述制剂包含氧化银和氧化锌,所述氧化银和所述氧化锌密切分散在载体介质内,
其中所述氧化银包含氧化银(II)、大量地包含氧化银(II)、主要包含氧化银(II)或主要由氧化银(II)组成,
且其中所述氧化锌与所述氧化银以重量计的比率是至少0.3∶1、至少0.5∶1、至少1∶1、至少2∶1、至少3∶1或至少4∶1。
2.根据权利要求1所述的局部制剂,其中所述制剂含有至少0.05重量%的所述氧化银,和至少0.05重量%的所述氧化锌。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的局部制剂,所述制剂含有小于25重量%、小于20重量%、小于15重量%、小于12重量%或小于10重量%的所述氧化锌。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的局部制剂,其进一步包含诸如氢化荷荷芭油(jojoba oil)的氢化液体蜡酯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的局部制剂,其中所述氧化锌与所述氧化银以重量计的所述比率是小于100∶1、小于50∶1、小于20∶1、小于12∶1、小于10∶1或小于8∶1。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的局部制剂,所述制剂含有小于3重量%的所述氧化银。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的局部制剂,所述制剂含有至少0.05重量%、至少0.10重量%、至少0.2重量%或至少0.25重量%的所述氧化银。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的局部制剂,其中所述载体介质包含油质物质。
9.根据权利要求8所述的局部制剂,其中所述油质物质包括蜡。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的局部制剂,其中所述油质物质包括蜂蜡。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的局部制剂,其进一步包含诸如荷荷芭油的液体蜡酯。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的局部制剂,其中选择所述氧化银和所述氧化锌,且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述制剂的白度满足方程式:
L*≥(L0*)+2,
其中L0*是不具有所述氧化锌的所述制剂的基线白度值,且L*是包含所述氧化锌的所述制剂的白度值。
13.根据权利要求12所述的局部制剂,其中选择所述氧化银、所述氧化锌和所述载体介质,并且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述白度值L*是至少75、至少78、至少80、至少82或至少84。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的局部制剂,其中所述氧化银的含量是至少0.5%,并且其中选择所述氧化银、所述氧化锌和所述载体介质,并且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述白度值L*或所述制剂的白度值L*是至少80、至少82或至少84。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的局部制剂,其中所述氧化银的含量是至少1.0%,并且其中选择所述氧化银、所述氧化锌和所述载体介质,并且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述白度值L*或所述制剂的白度值L*是至少72、至少75、至少78、至少80、至少82或至少84。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的局部制剂,其中选择所述氧化银、所述氧化锌和所述载体介质,并且所述氧化银和所述氧化锌分散在所述载体介质内,借此,所述白度值L*或所述制剂的白度值L*是至少82或至少84。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的局部制剂,其中所述载体介质包含水相。
18.根据权利要求17所述的局部制剂,选择所述载体介质,借此,所述制剂是水基乳剂或洗剂。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的局部制剂,所述氧化锌在约0.02重量%至约25重量%的范围内,并且其中所述氧化银大量地包含氧化银(II),所述制剂包含至少约0.02重量%的所述氧化银(II)。
20.根据权利要求19所述的制剂,其中所述制剂含有小于约3重量%的所述氧化银(II)。
21.根据权利要求20所述的制剂,其中所述制剂含有至少约0.05重量%的所述氧化银(II),和小于约12重量%、小于约10重量%、小于约8重量%或小于约6重量%的所述氧化锌。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的制剂,其进一步包含根据权利要求2-18或本文中所述的单独的或与任何其它物质组合的任何物质,所述物质呈任何结构或形式。
23.根据权利要求21所述的局部制剂,其中所述制剂含有至少0.05重量%的所述氧化银(II),且其中所述氧化锌与所述氧化银(II)以重量计的所述比率是小于12∶1、小于10∶1、小于8∶1或小于6∶1。
24.根据权利要求23所述的制剂,所述制剂含有至少0.1重量%、至少0.25重量%、至少0.5重量%、至少0.75重量%或至少1重量%的所述氧化银(II)。
25.一种用于涂覆暴露的体组织的局部制剂,所述制剂包含至少0.05重量%的氧化银(II)和氧化锌,所述氧化银(II)和所述氧化锌密切分散在载体介质内。
26.根据权利要求25所述的制剂,所述制剂包含根据权利要求1-24所述的任何限定。
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