TWI754608B - 包含金屬氧化物之協同組合的皮膚再生材料 - Google Patents

Abstract

本發明係關於具有細胞增殖特性的材料，該等材料包含其中併入至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合的聚合物，該協同組合包含第一金屬之混合氧化態氧化物及第二金屬之單一氧化態氧化物，其中該混合氧化態氧化物佔至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量的約25wt.%至約75wt.%，該等粉末係實質上均勻地併入該聚合物內，且在該材料暴露於水分後，該等金屬粉末的離子處於離子性接觸。另外提供製備該等材料的方法及其用途，包括皮膚再生方法及化妝品應用。

Description

包含金屬氧化物之協同組合的皮膚再生材料

本發明係關於包含聚合物的材料，該聚合物內併入金屬氧化物之協同組合，該等材料具有傷口癒合及化妝品特性。

傷口癒合為一種複雜的過程，其中皮膚(或另一器官組織)在損傷之後發生自身修復。在正常皮膚中，表皮(最外層)及真皮(內層或較深層)存在穩態平衡，從而形成針對外部環境的防護性障壁。一旦該防護性障壁被打破，則傷口癒合的正常(生理)過程立即設定成活動狀態。傷口癒合的典型模型分成三或四種連續、然而重疊的階段：止血、發炎、增殖及重塑。皮膚損傷後，一組複雜的生物化學事件以密切協同的級聯發生，以修復損傷。然而，傷口癒合的生理過程在某些條件下會受損，諸如在罹患糖尿病潰瘍或壓瘡(通常稱為褥瘡)的人類中；或在免疫受損患者中。

某些個別金屬氧化物已知可刺激傷口在某些情形中閉合。已觀測到經金屬氧化物處理之紗布、非編織材料或套袖、短襪或紡織物中之紗線有助於傷口閉合。另外已觀測到使用經銅氧化物處理之紗布發生傷口閉合而不會產生纖維性疤痕組織。不出現纖維性疤痕組織表明，皮膚再生機制(亦即細胞增殖)受到刺激，而非皮膚修復機制受到刺激，或除皮膚修復機制之外，皮膚再生機制亦受到刺激(Borkow, Gabbay等人，Wound Repair and Regeneration,2010；18,266-275)。此再生並非身體產生疤痕組織時的情況(Borkow,Levy及Gabbay,Wounds,2010；22(12)：301-310)。

歐洲專利第EP1809306號涵蓋傷口癒合材料，其包含其中直接嵌有呈粉末形式之顯微鏡下銅(I)氧化物及/或銅(II)氧化物顆粒的聚合物纖維、韌帶、膜、薄片或鞘，其在與流體接觸後釋放Cu⁺離子、Cu⁺⁺離子或其組合，其中該等顆粒中的一部分自其表面暴露且突起；或包含鍍有銅氧化物的纖維素纖維，用於與具有選自瘡、擦傷、潰瘍、病變、皮膚開口或燒傷之傷口的身體表面達成接觸用於其治療及癒合。

另外已發現，銅氧化物當以化妝品組合物形式施加至皮膚或併入織物中時具有皮膚再生特性。

美國專利申請公開案第2009/0010969號係關於一種用於防止、最小化及移除皺紋及提供更光滑及更穩定皮膚表面的化妝方法，包含向所治療之身體表面施加併有水不溶性銅化合物的材料，在與流體接觸後，該等水不溶性銅化合物釋放Cu⁺離子、Cu⁺⁺離子或其組合。

美國專利申請公開案第2014/0065196號係關於一種針對局部施加所調配的組合物，其用於預防、緩解或消除個體的皮膚老化或皮膚缺陷，其中該組合物包含不溶性銅氧化物作為其中的主要活性成分，其中該不溶性銅氧化物係以約0.15w/w%-約0.75w/w%之濃度存在，不溶性銅氧化物係以約0.5微米至約10微米範圍內之尺寸存在，或其組合。

一些單獨之單一氧化態金屬氧化物(諸如銅氧化物)或單獨之混合氧化態金屬氧化物(諸如四氧化四銀)的細胞增殖活性對人類組織之作用已在實驗室及活體外測試中以及在實際傷口癒合測試中得到證明，包括對肌肉、骨髓、背根神經節及脊髓神經元的組織培養研究。此表明使用彼等單一或混合氧化態金屬氧化物針對細胞增殖的機制為多種 細胞類型所共有。細胞增殖機制在文獻中描述為血管生成及上皮刺激(Borkow,Levy,Gabbay,Wounds,2010；22(12)：301-310.)。在引用的參考文獻中，有照片證明銅氧化物在傷口癒合時減少疤痕的作用。關於四氧化四銀作為混合氧化態化合物的類似發現亦已公開，如Antelman的各種公開案及專利中所引述。

頒予Antelman的美國專利第6,258,385號係關於治療皮膚學皮膚病的方法，包含向需要治療的患者直接施加包含治療有效量之四氧化四銀的組合物，該組合物不含所添加氧化劑，其中皮膚學皮膚病係選自由以下組成之群：濕疹、牛皮癬、皮炎、潰瘍、帶狀疱疹、皮疹、褥瘡、唇疱疹、水泡、燙傷、疱疹、痤瘡、丘疹、疣及其組合。

頒予Antelman的美國專利第6,669,966號揭示皮膚生長增強化合物及包括治療有效量之至少一種電子活性化合物或其醫藥學上可接受之衍生物的醫藥組合物，該活性化合物或其衍生物具有至少兩種多價陽離子，其中至少一者具有第一價態且其中至少一者具有第二不同價態。較佳化合物包括鉍(III,V)氧化物、鈷(II,III)氧化物、銅(I,III)氧化物、鐵(II,III)氧化物、錳(II,III)氧化物及鐠(III,IV)氧化物，及銀(I,III)氧化物，或其組合。此等化合物可呈結晶狀態，其在無機晶體中具有兩種不同價數或電子狀態的金屬陽離子。

頒予Antelman的美國專利第6,645,531號揭示包括治療有效量之至少一種電子活性化合物或其醫藥學上可接受之衍生物的醫藥組合物，該活性化合物或其衍生物具有至少兩種多價陽離子，其中至少一者具有第一價態且其中至少一者具有第二不同價態。較佳化合物包括鉍(III,V)氧化物、鈷(II,III)氧化物、銅(I,III)氧化物、鐵(II,III)氧化物、錳(II,III)氧化物及鐠(III,IV)氧化物及視情況存在之銀(I,III)氧化物。此等化合物可呈結晶狀態，其在無機晶體中具有兩種不同價數或電子狀態的金屬陽離子。

對於具有經改良之細胞增殖特性的有成本效益之材料而言，存在未滿足的需要，該材料可有益地用於皮膚應用，諸如傷口癒合及皮膚再生。

本發明係關於具有細胞增殖特性的皮膚再生材料及其製備方法。皮膚再生材料包含聚合物及併入該聚合物內之至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合，該協同組合包含混合氧化態氧化物及單一氧化態氧化物。金屬氧化物粉末係併入聚合物內，使得在該材料暴露於水分後，兩種金屬氧化物的離子彼此處於離子性接觸。

本發明部分地基於以下意外發現：藉由添加其中兩種金屬離子處於離子性接觸的混合氧化態金屬氧化物增強單一氧化態金屬氧化物之細胞增殖活性，因此相較於單獨各金屬氧化物之活性，金屬氧化物顆粒之組合提供協同作用。另外已驚人地發現，當混合氧化態氧化物及單一氧化態氧化物以實質上相等的量組合存在時，該協同組合的細胞增殖活性增強。

無機顆粒均勻併入基質(尤其聚合物基質)內的挑戰為顆粒聚結、顆粒與基板之間的化學及物理相互作用，以及尤其為微粒材料之比重的差異。然而，本發明材料(在一些實施例中，包含具有實質上不同比重的微粒金屬氧化物)的特徵通常為金屬氧化物粉末均勻分佈於聚合物材料內。本發明藉由使金屬氧化物顆粒之容積密度達成均等而克服因使用不同類型金屬氧化物所致的問題。因此，根據一些實施例，本發明材料包含儘管具有實質上不同的比重、但具有實質上類似容積密度的金屬氧化物粉末。金屬氧化物的平均粒度可按比例減小以便補償其比重差異且獲得實質上類似的容積密度。或者，金屬氧化物之容積密度可藉由用塗層塗敷金屬氧化物粉末來達成均等，該塗層的厚度或重量與粉末比重成比例。

因此，根據一個態樣，本發明提供具有細胞增殖特性的材料，該材料包含其中併入至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合的聚合物，該協同組合包含第一金屬之混合氧化態氧化物及第二金屬之單一氧化態氧化物，該等粉末實質上均勻地併入該聚合物內，其中該混合氧化態氧化物佔至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量的約25wt.%至約75wt.%，且其中在該材料暴露於水分後，該等金屬氧化物的離子處於離子性接觸。

根據一些實施例，至少兩種金屬氧化物粉末具有實質上不同的比重。在其他實施例中，至少兩種金屬氧化物粉末具有實質上類似的容積密度。

根據一些實施例，第一金屬與第二金屬為不同的。

在一些實施例中，混合氧化態氧化物係選自由以下組成之群：四氧化四銀(Ag₄O₄)、Ag₃O₄、Ag₂O₂、四氧化四銅(Cu₄O₄)、銅(I,III)氧化物、銅(II,III)氧化物、Cu₄O₃及其組合。每種可能性代表本發明之一各別實施例。在某些實施例中，混合氧化態氧化物係選自由以下組成之群：四氧化四銀(Ag₄O₄)、Ag₂O₂、四氧化四銅(Cu₄O₄)、銅(I,III)氧化物、銅(II,III)氧化物及其組合。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

在一些實施例中，單一氧化態氧化物係選自由銅氧化物、銀氧化物、鋅氧化物及其組合組成之群。每種可能性代表本發明之一各別實施例。銅氧化物可選自由氧化亞銅(Cu₂O)、氧化銅(CuO)及其組合組成之群。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

在特定實施例中，至少兩種金屬氧化物之組合包含銅氧化物及四氧化四銀。在其他特定實施例中，銅氧化物為氧化亞銅。

根據其他實施例，混合氧化態氧化物在至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量中佔約40wt.%至約60wt.%。

根據一些實施例，單一氧化態氧化物在至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量中佔約25wt.%至約75wt.%。根據其他實施例，單一氧化態氧化物在至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量中佔約40wt.%至約60wt.%。

根據某些實施例，混合氧化態氧化物及單一氧化態氧化物各自以約50%之重量百分比存在於協同組合中。

根據一些實施例，金屬氧化物粉末未暴露於材料表面上。根據其他實施例，粉末係以大體均勻的方式分佈於該材料之表面上。

根據一些實施例，金屬氧化物粉末包含金屬氧化物顆粒。根據其他實施例，金屬氧化物顆粒自材料表面中突出。在又其他實施例中，金屬氧化物顆粒附著至材料表面、沈積於材料表面上或插入材料表面中。

根據一些實施例，金屬氧化物粉末各自獨立地包含平均粒度為約1奈米至約10微米的顆粒。根據其他實施例，金屬氧化物粉末各自獨立地包含尺寸為約10奈米至約10微米的顆粒。根據其他實施例，金屬氧化物粉末各自獨立地包含尺寸為約0.5至約1.5微米的顆粒。

根據一些實施例，具有實質上類似容積密度的金屬氧化物粉末包含平均粒度與其比重成反比的顆粒。根據其他實施例，具有實質上類似容積密度之金屬氧化物粉末包含具有實質上類似平均粒度的顆粒，且其中該等顆粒包含塗層。根據其他實施例，塗層厚度與金屬氧化物顆粒的比重成比例。在替代實施例中，塗層重量與金屬氧化物粉末之比重成比例。根據其他實施例，塗層包含聚酯或聚烯烴蠟。聚酯或聚烯烴蠟可選自由聚丙烯蠟、氧化聚乙烯蠟、乙烯均聚物蠟及其組合組成之群。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

根據其他實施例，金屬氧化物粉末包含囊封於囊封化合物內的顆粒。囊封化合物可包含矽酸酯、丙烯酸酯、纖維素、其衍生物或其 組合。丙烯酸酯之非限制性實例為聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。根據一些例示性實施例，囊封劑為矽酸酯或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。

根據一些實施例，本發明材料進一步包含與金屬氧化物粉末締合的螯合劑或金屬去活化劑。每種可能性代表本發明之一各別實施例。金屬去活化劑可選自由以下組成之群：酚類抗氧化劑、碘化鉀、溴化鉀、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、第三鏈增鏈劑及其組合。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

根據其他實施例，本發明材料進一步包含與金屬氧化物粉末締合的界面活性劑。界面活性劑可包括硫酸鹽、磺酸鹽、聚矽氧、矽烷或非離子界面活性劑。市售界面活性劑之非限制性實例包括Sigma Aldrich Niaproof®、Dow Corning Xiameter®及Triton-X-100。界面活性劑可進一步包含溶劑，諸如(但不限於)甲醇、甲基乙基酮或甲苯。根據一些實施例，材料不含界面活性劑。

根據一些實施例，本發明材料包含選自合成聚合物、天然存在之聚合物或其組合的聚合物。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據一些實施例，合成聚合物係選自由有機聚合物、無機聚合物及生物塑膠組成之群。在其他實施例中，聚合物係選自由以下組成之群：聚醯胺、聚酯、丙烯酸類、聚烯烴、聚矽氧烷、腈、聚乙酸乙烯酯、基於澱粉之聚合物、基於纖維素之聚合物、分散液及其混合物。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據一些本發明較佳實施例，聚合物係選自聚酯、聚烯烴及聚醯胺。聚烯烴可選自由聚丙烯、聚乙烯及其組合組成之群。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據特定實施例，聚合物係選自聚乙烯、聚丙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(丙烯酸丁酯)(PBA)、聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)及其 組合。聚合物分散液可基於水或基於溶劑。

根據一些實施例，本發明材料係選自中間產物、半成品或成品。在一些實施例中，金屬氧化物粉末係藉助於母膠製造方法併入聚合物中。因此，根據一些實施例，中間產物為母膠。根據一些實施例，半成品包含纖維、紗線、紡織物、織物、膜或箔。每種可能性代表本發明之一各別實施例。紡織物可選自編織紡織物、針織紡織物、非編織紡織物、針刺紡織物或毛氈。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據某些實施例，半成品為纖維。纖維可為長絲纖維或切段纖維。根據一些實施例，金屬氧化物粉末實質上均勻地併入纖維內。可使纖維形成紗線、紡織物或織物。根據一些實施例，成品為紡織產品或非紡織聚合物物件。根據一些實施例，使紗線、紡織物或織物形成紡織物產品。

根據其他實施例，藉助於擠出、成型、鑄造或3D印刷使聚合物形成半成品或成品。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據一些實施例，紡織產品包含擠出聚合物。根據其他實施例，半成品包含擠出聚合物。根據某些實施例，纖維包含擠出聚合物。根據其他實施例，非紡織聚合物物件包含擠出、成型或澆鑄聚合物。

在一些實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔材料總重量的約0.25wt.%至約50wt.%。

在一些實施例中，材料呈母膠之形式。在其他實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔材料總重量的約0.5wt.%至約50wt.%。在又其他實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔母膠總重量的約20wt.%至約40wt.%。

在一些實施例中，材料呈纖維、紗線、紡織物或織物之形式。在某些此類實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔材料總重量的約0.5wt.%至約15wt.%。

根據一些實施例，纖維為合成或半合成聚合物纖維。根據一些實施例，材料進一步包含天然纖維。因此，在一些實施例中，纖維為聚合物纖維與天然纖維之摻合物。

根據其他實施例，材料包含重量百分比為材料總重量之至多約85%的天然纖維。在特定實施例中，材料包含重量百分比為紡織物產品之總重量之至多約70%的天然纖維。天然纖維可選自由以下組成之群：棉、絲、羊毛、亞麻及其組合。每種可能性代表本發明之一各別實施例。在某一實施例中，材料包含棉。

根據一些實施例，材料包含聚合物纖維與天然纖維之摻合物。在某些此類實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔材料總重量的約0.25wt.%至約5wt.%。

根據一些實施例，材料呈紡織產品或非紡織聚合物物件之形式。每種可能性代表本發明之一各別實施例。紡織產品可選自衣物、褥墊紡織物、醫療紡織物(包括繃帶或縫合線)及內部及外部使用的紡織物。紡織產品之非限制性實例包括枕頭套、眼罩、手套、短襪、長襪、套袖、內衣、薄片、褥墊、紗布襯墊、經皮貼片、繃帶、黏著性繃帶、縫合線、鞘、適於身體不同部位之所有尺寸之壓縮服裝，及吸收墊以及內部使用的紡織物。非紡織聚合物物件可包括繃帶或縫合線、單片膜、透氣膜或吸收墊。

根據一些實施例，材料係用於增強哺乳動物細胞增殖。在其他實施例中，材料係用於選自由以下組成之群的皮膚再生過程：傷口癒合、加快傷口閉合，及傷口癒合且疤痕減少。每種可能性代表本發明之一各別實施例。傷口可為天然引起的傷口或手術誘導的傷口。在其他實施例中，傷口為皮膚或皮下傷口。

根據又其他實施例，材料係用於選自由以下組成之群的化妝品應用：減少皺紋、減少皮膚小缺陷、減少紅斑、減少水腫、軟化皮膚 及減少臭味。

在另一態樣中，本發明提供一種用於製備具有細胞增殖特性之皮膚再生材料的方法，該材料包含其中併入至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合的聚合物，該協同組合包含第一金屬之混合氧化態氧化物及第二金屬之單一氧化態氧化物，該等粉末實質上均勻地併入該聚合物內，且其中在該材料暴露於水分後，該等金屬氧化物的離子處於離子性接觸，該方法包含將至少兩種金屬氧化物粉末與至少一種聚合物混合，其中該混合氧化態氧化物佔至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量的約25wt.%至約75wt.%。在一些實施例中，至少兩種金屬氧化物粉末具有實質上不同的比重。在其他實施例中，該方法包含處理至少兩種金屬氧化物粉末以具有實質上類似的容積密度，隨後將其與聚合物混合。根據一些實施例，該方法包含處理金屬氧化物粉末以獲得平均粒度與其比重成反比的顆粒。在一些實施例中，該處理包含研磨。另外或可替代地，該方法可包含處理金屬氧化物粉末以獲得具有實質上類似尺寸的顆粒。在一些實施例中，該處理包含研磨。在其他實施例中，對至少兩種金屬氧化物粉末進行的該處理以具有實質上類似的容積密度進一步包含向金屬氧化物粉末顆粒塗敷塗層。在一些實施例中，該處理包含向金屬氧化物粉末中之至少一者之顆粒塗敷塗層。在其他實施例中，該處理包含向至少兩種金屬氧化物粉末中之每一者之顆粒塗敷塗層。在其他實施例中，塗層厚度與金屬氧化物粉末之比重成比例。

在一些實施例中，該方法進一步包含將金屬氧化物粉末顆粒囊封於囊封化合物內的步驟。在其他實施例中，該方法包含將金屬氧化物粉末與金屬去活化劑或螯合劑混合的步驟。在其他實施例中，該方法包含將金屬氧化物粉末與界面活性劑混合的步驟。

根據其他實施例，對至少兩種金屬氧化物粉末與至少一種聚合 物進行的該混合包含製造包含金屬氧化物粉末及載體聚合物的母膠。根據一些實施例，該至少一種聚合物包含載體聚合物。根據較佳實施例，母膠為均勻的。可使母膠形成球粒。或者，可使母膠形成顆粒。

在一些實施例中，該混合進一步包含添加母膠至聚合物漿液中。在其他實施例中，聚合物漿液包含與載體聚合物相同的聚合物。在其他實施例中，聚合物漿液包含在化學上與載體聚合物相容的聚合物。

根據一些實施例，該方法進一步包含利用所得混合物形成選自膜、箔、纖維、紗線、纖維或紡織物的半成品。每種可能性代表本發明之一各別實施例。該方法可進一步包含將所得纖維與天然纖維摻合。在一些實施例中，該方法包含使纖維形成紗線、紡織物、織物或紡織成品。

根據其他或替代實施例，該方法進一步包含利用所得混合物形成選自紡織產品或非紡織聚合物物件的成品。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

在一些實施例中，形成半成品或成品的步驟包含擠出、成型、鑄造或3D印刷。每種可能性代表本發明之一各別實施例。在一些例示性實施例中，該步驟包含擠出。在其他實施例中，擠出包含經由紡絲頭紡絲。在較佳實施例中，材料為均勻擠出。在其他實施例中，該步驟包含成型。

本發明的其他實施例及完整適用範疇自下文中明示的實施方式將變得顯而易見。然而，應瞭解，實施方式及特定實例雖然指示本發明之較佳實施例，但僅為了說明而明示，原因為熟習此項技術者根據此實施方式將顯而易知屬於本發明精神及範疇內的各種變更及潤飾。

圖1A：含有銅氧化物及四氧化四銀之聚酯切段纖維在200倍放大 率下的SEM顯微照片，其中顆粒突起。

圖1B：含有銅氧化物及四氧化四銀之聚酯切段纖維在1000倍放大率下的SEM顯微照片，其中顆粒突起。

圖2A-2C：傷口癒合之不同階段的照片：未處理傷口(圖2A)及經包含銅氧化物及四氧化四銀之聚合物織物處理之傷口(圖2B及2C，為兩個各別測試)。

本發明係關於具有經改良之細胞增殖特性的材料及該等材料之製備方法。細胞增殖特性可包括皮膚再生。本發明的皮膚再生材料包含聚合物及均勻併入該聚合物中之至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合。

如本文所用，術語「細胞增殖」或「細胞再生」可互換地使用，係指材料之以下能力：增強細胞增殖、促進傷口癒合或閉合；傷口癒合或閉合同時減少疤痕、加快傷口癒合、特定細胞(非纖維母細胞)在傷口內之更快速及完全生長、經改良之傷口美化外觀、較大症狀性緩解；傷口是否由外傷或手術方式引起，及傷口是否為皮膚或皮下傷口；血管生成；上皮形成；皮膚改善，包括(但不限於)毛囊或皮脂腺之再生、皺紋或皮膚小缺陷之減少、皮膚軟化、紅斑或水腫之減少或皮膚外觀之總體改善；或骨髓細胞、肌肉細胞、背根神經節、脊髓神經元或皮膚組織之再生。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

根據一些實施例，本發明的材料係選自中間產品，諸如(但不限於)母膠；半成品，例如纖維、紗線、紡織物、織物、膜或箔；或成品，尤其包括紡織產品或非紡織聚合物物件。

至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合包含第一金屬之混合氧化態氧化物及第二金屬之單一氧化態氧化物，且其中在該材料發生水合 作用或其暴露於殘餘水分後，金屬氧化物之離子處於離子性接觸。根據一些本發明較佳實施例，混合氧化態氧化物在至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量中佔約25wt.%至約75wt.%。

如本文所用，術語「離子性接觸」係關於併入聚合物內之金屬氧化物粉末中之每一者之離子在暴露於相互水性儲集層後流入該儲集層的能力。

兩種金屬氧化物之協同組合

已驚人地發現，為了改良單一氧化態金屬氧化物之細胞增殖特性，應添加混合氧化態金屬氧化物化合物至單一氧化態氧化物中。不希望被理論或作用機制束縛，為了提供誘導性細胞增殖活性，金屬氧化物顆粒應以使得各種氧化物之顆粒暴露於相同水分儲集層的方式混合在一起，從而能夠使各種金屬氧化物化合物的離子擴散至相互水分儲集層中。

兩種金屬氧化物之協同組合(其中金屬氧化物中之至少一者為混合氧化態氧化物且金屬氧化物中之至少一者為單一氧化態氧化物)為非天然存在之生物學活性組合。根據一些實施例，施加至聚合物基板上之該非天然存在之金屬氧化物組合展現的離子活性比天然存在之單獨化合物大。不希望被理論或作用機制束縛，在類似條件下，相較於等量的天然存在之金屬氧化物化合物，增強的離子活性引起更大的細胞增殖作用。

如本文所定義，術語「協同組合」係指至少兩種金屬氧化物之組合，其提供的細胞增殖效率比等量的單獨各金屬氧化物高。較高的細胞增殖效率可與加快的傷口癒合及/或皮膚再生過程有關。

施加至聚合物的協同組合包含兩種或超過兩種具生物活性之相對不溶性金屬氧化物，其中至少一種金屬氧化物係選自單一氧化態氧化物化合物，且至少一種金屬氧化物係選自混合氧化態氧化物化合 物。已發現金屬氧化物之該組合本身具生物活性及協同性，相較於個別的相同單一及混合氧化態金屬氧化物，或相較於不同單一氧化態金屬氧化物內所組合(該等組合為天然存在之組合)之相同單一氧化態金屬氧化物，使得細胞增殖驚人地加快。

如本文所用，術語「混合氧化態」係指原子、離子或分子，其中電子經由各種電子移轉機制發生一定程度之非定域且在原子當中為共用的，從而產生影響材料之物理化學特性的共軛鍵。在混合氧化態中，電子轉移使兩種單一氧化態之間形成疊加。此可表現為具有超過一種單一氧化態共存的任何金屬，如式X(Y,Z)，其中X為金屬元素且Y及Z為氧化態，其中Y≠Z。混合氧化態氧化物可為一種化合物，其中金屬離子呈不同氧化態(亦即X(Y,Z))。

根據一些實施例，適用於本發明材料的混合氧化態氧化物係選自由以下組成之群：四氧化四銀(TST)-Ag₄O₄(Ag I,III)、Ag₃O₄、Ag₂O₂、四氧化四銅-Cu₄O₄(Cu I,III)、Cu₄O₃、Cu(I,II)、Cu(II,III)、Co(II,III)、Pr(III,IV)、Bi(III,V)、Fe(II,III)及Mn(II,III)氧化物及其組合。每種可能性代表本發明之一各別實施例。在某些實施例中，材料包含選自由四氧化四銀、四氧化四銅及其組合組成之群的混合氧化態氧化物。

如本文所用，術語「單一氧化態」係指其中同類型原子僅以一種氧化態存在的原子、離子或分子。舉例而言，在銅(I)氧化物中，所有銅離子呈氧化態+1；在銅(II)氧化物中，所有銅離子呈氧化態+2；且在氧化鋅中，所有鋅離子呈氧化態+2。

根據一些實施例，適用於本發明材料中的單一氧化態氧化物係選自由銅氧化物、銀氧化物、鋅氧化物及其組合組成之群。

如本文所用，術語「銅氧化物」係指銅氧化物多個氧化態中的任一者或兩者(個別地或比例不同的兩種天然存在之氧化態)：第一主 要單一氧化態氧化亞銅((Cu₂O)，亦鑑別為銅(I)氧化物)；或第二較高單一氧化態氧化銅((CuO)，亦鑑別為銅(II)氧化物)。

如本文所用，術語「銀氧化物」係指銀氧化物的多個氧化態(個別地或任何不同比例的此等三種天然存在之氧化態)：第一主要單一氧化態Ag₂O(亦鑑別為銀(I)氧化物)；或第二較高單一氧化態AgO(亦鑑別為銀(II)氧化物)；或第三最高單一氧化態Ag₂O₃。

如本文所用，術語「鋅氧化物」係指鋅氧化物的主要氧化態ZnO₂。

根據一些實施例，銅氧化物係選自由Cu₂O、CuO及其組合組成之群。根據其他實施例，銀氧化物係選自由Ag₂O、AgO、Ag₂O₃及其組合組成之群。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

在某些實施例中，材料包含選自由銅氧化物、銀氧化物及其組合組成之群的單一氧化態氧化物。在其他實施例中，單一氧化態氧化物為銅氧化物。在另外其他的實施例中，材料包含選自由Cu₂O、CuO及其組合組成之群的單一氧化態氧化物。每種可能性代表本發明之一各別實施例。在某些實施例中，銅氧化物為Cu₂O。

根據一些實施例，適用於本發明材料中的金屬氧化物係選自由以下組成之群：銅氧化物、四氧化四銅、銀氧化物、四氧化四銀、鋅氧化物及其組合。根據其他實施例，金屬氧化物係選自由以下組成之群：Cu₂O、CuO、Cu₄O₄、Ag₂O、AgO、Ag₂O₃、Ag₄O₄、ZnO₂及其組合。在特定實施例中，材料包含至少兩種選自由銅氧化物、四氧化四銀、四氧化四銅及其組合組成之群的金屬氧化物。在本發明較佳實施例中，單一氧化態氧化物為銅氧化物且混合氧化態氧化物為四氧化四銀。在其他實施例中，單一氧化態氧化物為氧化亞銅且混合氧化態氧化物為四氧化四銀。

雖然包含氧化銅與氧化亞銅混合物之天然存在之銅氧化物之皮 膚再生作用的促進揭示於例如美國專利申請案US2009/0010969中，但本發明首次提供非天然存在之金屬氧化物組合，特定言之，包含與四氧化四銅或四氧化四銀組合之單一氧化態氧化物的組合，此類組合的特徵為協同細胞增殖特性。考慮到四氧化四銀之細胞毒性，包含兩種不同金屬氧化物之混合物(其中金屬氧化物中之至少一者為混合氧化態氧化物)之組合物的協同作用甚至更驚人，此由本發明人證明，如下文中所揭示。因此，金屬氧化物組合之該細胞增殖活性相較於單獨之混合氧化態金屬的活性亦增強。不希望被理論或作用機制束縛，此類組合之所量測協同作用可歸因於具有不同氧化態之金屬離子之間的價間電荷轉移。包含混合氧化態氧化物及單一氧化態氧化物之至少兩種金屬氧化物組合暴露於相互水分儲集層使金屬氧化物之間建立離子性接觸且允許各種金屬氧化物的離子釋放至相互水分儲集層中，從而促進細胞增殖活性。

另外已驚人地發現，當混合氧化態氧化物及單一氧化態氧化物以實質上相等的量存在於協同組合中時，達成最高的細胞增殖活性。因此，根據一些實施例，混合氧化態氧化物佔至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量的約25wt.%至約75wt.%，佔至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量的約30wt.%至約70wt.%、約35wt.%至約65wt.%、約40wt.%至約60wt.%或約55wt.%至約65wt.%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

根據一些實施例，單一氧化態氧化物佔至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量的約25wt.%至約75wt.%，佔至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量的約30wt.%至約70wt.%、約35wt.%至約65wt.%、約40wt.%至約60wt.%或約55wt.%至約65wt.%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

根據某些實施例，混合氧化態氧化物及單一氧化態氧化物各自 以約50%之重量百分比存在於協同組合中。

金屬氧化物粉末

適用於本發明材料中的銅氧化物可為純度不低於97wt.%的任何市售銅氧化物粉末。在一些例示性實施例中，粉末購自SCM Inc.,North Carolina,USA。由於此粉末之供應商之盛行，因此製造此粉末在經濟上不可行。適用於本發明材料中的鋅氧化物可為所推薦純度不低於98wt.%的易市購之任何市售鋅氧化物粉末。然而，由於四氧化四銀及/或四氧化四銅難以獲得，因此必需如下文所述合成特定物質。

根據一些實施例，市售金屬氧化物粉末的粒度為約10至約20微米。金屬氧化物粉末可研磨至約1奈米至約10微米之粒度。因此，本發明材料中金屬氧化物顆粒的尺寸可為約1奈米至約10微米。根據一些實施例，粒度為約1至10微米。根據其他實施例，粒度為約5至約8微米。根據其他另外的實施例，粒度為約0.1至約0.5微米。根據其他實施例，粒度為約0.25至約0.35微米。根據一些實施例，金屬氧化物粉末包含不大於20微米的聚結物。根據其他實施例，金屬氧化物粉末包含不大於10微米的聚結物。在其他實施例中，本發明的材料不含金屬氧化物顆粒聚結物。

聚合物

如本文所用，術語「聚合物」或「聚合」係指由稱為單體的重複結構單元組成的材料。聚合物可呈均質或異質形式；親水性或疏水性；天然、合成、混合合成或生物塑膠。適於金屬氧化物粉末併入之聚合物之非限制性實例尤其包括聚醯胺、聚酯、丙烯酸類、等規化合物，包括(但不限於)聚丙烯、聚乙烯、聚烯烴(polyalkene)、丙烯酸類化合物、聚烯烴(polyolefin)、聚矽氧及腈；基於纖維素之聚合物或不同纖維素材料之混合物；與塑化劑混合的轉化纖維素，諸如(但不限 於)人造絲膠絲；基於澱粉之聚合物及乙酸酯；石油衍生物及石油凝膠；合成及天然脂肪；聚胺基甲酸酯；天然乳膠；及其混合物及組合。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

根據一些實施例，聚合物為合成聚合物，包括有機聚合物、無機聚合物及生物塑膠。根據一些實施例，聚合物係選自由以下組成之群：聚醯胺、聚酯、丙烯酸類、聚烯烴、聚矽氧烷、腈、聚乙酸乙烯酯、基於纖維素之聚合物、基於澱粉之聚合物、衍生物、分散液及其組合。每種可能性代表本發明之一各別實施例。基於纖維素之聚合物的非限制性實例為膠絲或人造絲。根據某些實施例，聚合物係選自由以下組成之群：聚醯胺、聚酯、丙烯酸類、聚烯烴及其組合。根據其他實施例，聚合物係選自由以下組成之群：聚醯胺、聚烯烴、聚胺基甲酸酯、聚酯及其組合。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據特定實施例，聚合物係選自聚乙烯、聚丙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(丙烯酸丁酯)(PBA)、聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)及其組合。聚合物可基於水或基於溶劑。

亦可使用該等材料中超過一者之組合，限制條件為其具相容性或經調節而具相容性。

其中併入金屬氧化物粉末的聚合物

根據一些實施例，金屬氧化物粉末藉由母膠製造法併入聚合物中。

除非另外規定，否則如本文所用，術語「母膠」係指形成球粒或顆粒之含有金屬氧化物顆粒的載劑聚合物，其中該聚合物與最終產品材料相容。母膠在擠出、成型、鑄造或3D印刷之前，可以化學添加劑形式添加至包含其的聚合物漿液中或化學相容性聚合物中。或者，母膠可包含含有最終劑量之聚合物及由聚合物形成之產物所必需 之金屬氧化物的混配樹脂。

金屬氧化物粉末可使用母膠系統包括於聚合物中，使得粉末顆粒形成全部聚合物產物的一部分。然而，當前已知用於製備具有皮膚再生特性之聚合材料的方法經調適用於將單一類型的金屬氧化物納入。本發明提供包含第一金屬之混合氧化態氧化物與第二金屬之單一氧化態氧化物之組合的材料。根據一些例示性實施例，第一金屬與第二金屬為不同的。因此，根據其他實施例，至少兩種金屬氧化物粉末具有實質上不同的比重。

當具有不同比重且碎裂為非等規材料(諸如聚合物中的大部分)的兩種或超過兩種微粒化合物須併入聚合材料中時，控制顆粒在聚合物漿液中的懸浮及分散為複雜的。此類漿液通常產生不均勻的擠出或澆鑄聚合物。不同金屬氧化物粉末的分散及懸浮一般不在母膠生產中實施，其中聚合物中通常需要添加特定單一化合物。因此，當本發明實施時，需要開發一種可將至少兩種具有實質上不同比重之金屬氧化物粉末併入聚合物纖維中的方法。此外，由於可併入聚合物中之任何金屬氧化物粉末的量受限於金屬氧化物對非等規聚合物之交叉聚合的破壞作用或載劑聚合物之稀釋作用，因此必需開發一種將大量的多種金屬氧化物容納於此等聚合物中的方法。本發明因此提供一種製備具有皮膚再生特性之材料的方法，從而控制聚合物中之金屬氧化物顆粒濃度及分佈。本發明進一步提供具有皮膚再生特性之材料，其包含至少兩種金屬氧化物粉末之組合，其中金屬氧化物粉末係以大體均勻的方式併入聚合物纖維內。如本文所用，可互換使用的術語「大體均勻」或「均勻」表示聚合物表面上或其塊體中之金屬氧化物顆粒的體積百分比變化小於約30%，小於約20%，小於約10%或小於約5%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

根據一些實施例，本發明的材料包含至少兩種具有實質上不同 比重的金屬氧化物粉末。在一些實施例中，術語「實質上不同比重」係指至少兩種金屬氧化物粉末之比重方差高於約5%。在另一個實施例中，術語係指高於約10%之方差。在又另一個實施例中，術語係指高於約15%之方差。

為將複數種具有不同比重的金屬氧化物粉末容納於單一聚合物漿液中，必需補償金屬氧化物之顆粒重量差異。為此，應使金屬氧化物粉末之容積密度均等。如本文所用，術語「容積密度」係指多個粉末顆粒之質量除以其所佔據之總體積。根據一些實施例，材料包含經處理而具有實質上類似容積密度之至少兩種金屬氧化物粉末。在一些實施例中，「實質上類似的容積密度」係指至少兩種金屬氧化物粉末之容積密度的方差小於約20%。在另一個實施例中，術語係指小於約10%之方差。在又另一個實施例中，術語係指小於約5%之方差。在一些實施例中，至少兩種金屬氧化物粉末具有實質上類似的容積密度。

舉例而言，銅氧化物之比重為6.0g/ml，其中四氧化四銀之比重為7.48g/ml。未處理之銅氧化物與四氧化四銀粉末之容積密度因此具有顯著差異。不希望被理論或作用機制束縛，為了以實質上均勻的方式併入聚合物中，粉末須經處理以使其容積密度均等。使金屬氧化物粉末之容積密度均等可藉由改變金屬氧化物粉末之粒度來達成。該粒度變化可藉由減小或增大粉末粒度來進行。舉例而言，粉末粒度可藉由研磨來降低且藉由塗敷塗層來增加。一種金屬氧化物粉末之粒度相較於另一種金屬氧化物粉末的增大或減小程度與該等金屬氧化物粉末之比重及/或初始容積密度相關。

根據一些實施例，藉由研磨來處理金屬氧化物粉末。根據某些實施例，金屬氧化物粉末經處理而具有與其比重成反比的平均粒度。根據另一個實施例，金屬氧化物粉末經研磨而具有與其比重成反比的平均粒度。根據其他實施例，金屬氧化物粉末之平均粒度與其比重成 反比。

根據其他實施例，材料包含至少兩種具有基本上類似粒度的金屬氧化物粉末。在另一個實施例中，「實質上類似粒度」係指至少兩種金屬氧化物粉末之粒度的方差小於約20%。在另一個實施例中，術語係指小於約10%之方差。在又另一個實施例中，術語係指小於約5%之方差。在再另一個實施例中，術語係指小於約1%之方差。

根據其他實施例，金屬氧化物粉末經處理而具有實質上類似的粒度。根據其他實施例，金屬氧化物粉末經研磨而具有實質上類似的粒度。根據又其他實施例，研磨金屬氧化物粉末中之至少一者以獲得至少兩種具有實質上類似粒度的金屬粉末。

根據一些實施例，至少一種金屬氧化物粉末之顆粒包含塗層。根據其他實施例，至少兩種金屬氧化物粉末之顆粒包含塗層。在一些實施例中，金屬氧化物粉末中之至少一者經處理而具有經塗佈之顆粒。在其他實施例中，至少兩種金屬氧化物粉末中之每一者經處理而具有經塗佈之顆粒。根據某些實施例，該等顆粒具有實質上類似的尺寸。根據其他實施例，塗層厚度與金屬氧化物粉末的比重成比例。根據又其他實施例，塗層厚度與金屬氧化物粉末的比重成比例。根據一些實施例，至少兩種金屬氧化物粉末包含具有不同塗佈材料的顆粒。塗佈材料之分子量或比重可經調整以補償金屬氧化物粉末比重的差異。

金屬氧化物顆粒塗層可包含聚酯或聚烯烴蠟。聚烯烴蠟之非限制性實例包括Clariant以Licowax PP 230市售的聚丙烯蠟、Clariant以Licowax PED 521市售的氧化聚乙烯蠟、Clariant以Licowax PED 121市售的氧化聚乙烯蠟或BASF以Luwax®市售的乙烯均聚物蠟。

根據其他實施例，塗佈材料包含聚乙烯蠟與順丁烯二酸酐之共聚物。根據又其他實施例，塗佈材料進一步包含低分子量蠟之離聚 物。根據其他實施例，聚乙烯蠟具有高可濕性。在一些實施例中，塗佈材料包含聚乙烯、聚丙烯及離聚物蠟、微米化聚烯烴蠟或其混合物之均聚物、氧化均聚物、高密度氧化均聚物及共聚物，以及乙烯-丙烯酸及乙烯-乙酸乙烯酯之共聚物。

此類添加劑濃縮物之可用性的關鍵前提條件為蠟組分的正確選擇。雖然其本身未著色，但其影響添加劑濃縮物之效能。關於更多詳細資訊，可參見例如BASF AG之關於聚乙烯蠟的產品手冊「Luwaxe.RTM.--Anwendung in Pigmentkonzentraten」。

根據一些實施例，施加至粉末之塗佈材料的重量佔金屬氧化物粉末重量的約0.2wt.%至約2wt.%。根據其他實施例，塗佈材料重量佔金屬氧化物粉末重量的約0.2wt.%至約1wt.%，較佳為約0.4wt.%至約0.5wt.%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。在某一實施例中，塗佈材料重量佔金屬氧化物粉末重量的約1wt.%。

根據其他實施例，第一金屬與第二金屬相同。根據其他實施例，至少兩種金屬粉末具有實質上相似的容積密度。

不希望被理論或作用機制束縛，為了阻礙金屬氧化物粉末與載劑聚合物或聚合物纖維之間的化學相互作用，金屬氧化物應用囊封化合物預處理。該等化合物使金屬氧化物分離，使得其與聚合材料不會發生相互作用且經組態可在產品使用期間磨損粉末。因此，根據一些實施例，本發明的材料包含金屬氧化物粉末，該等粉末包含囊封於囊封化合物內的顆粒。囊封化合物可選自由以下組成之群：矽酸酯、丙烯酸酯、纖維素、基於蛋白質之化合物、基於肽之化合物、衍生物及其組合。在一些實施例中，囊封化合物係選自由以下組成之群：矽酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)及其組合。

根據一些實施例，施加至粉末之囊封化合物的重量佔金屬氧化物粉末重量的約0.2wt.%至約2wt.%。根據其他實施例，囊封化合物 重量佔金屬氧化物粉末重量的約0.2wt.%至約1wt.%，較佳為約0.4wt.%至約0.5wt.%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

另外或可替代地，金屬氧化物粉末與載體聚合物或聚合物載體之間的化學相互作用可經由添加金屬去活化劑或螯合劑來阻礙。如本文所用，可互換使用的術語「金屬去活化劑」及「螯合劑」係指通常包含含有雜原子或諸如羥基或羧基之官能基之有機分子的試劑、藉由金屬螯合以形成無活性或穩定錯合物而起作用的試劑。

因此，根據一些實施例，本發明的材料包含金屬去活化劑或螯合劑。在其他實施例中，本發明的材料包含金屬去活化劑或與金屬氧化物粉末締合的螯合劑。該等金屬去活化劑及/或螯合劑之非限制性實例包括酚類抗氧化劑、碘化鉀、溴化鉀、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、第三鏈增鏈劑及其組合。根據一個特定實施例，金屬去活化劑為酚類抗氧化劑。酚類抗氧化劑可選自(但不限於)CIBA以名稱Irganox® MD 1024市售的2',3-雙[[3-[3,5-二-第三丁基-4-羥基苯基]丙醯基]]丙醯肼；CIBA以名稱Irganox® E 201市售的維生素E(α-生育酚)，其為高分子量酚類抗氧化劑；CIBA市售的Irganox® B 1171，其為位阻酚類抗氧化劑與磷酸鹽之摻合物；及其組合。根據某些實施例，材料發生水合作用後，金屬去活化劑磨損金屬氧化物顆粒。

根據一些實施例，施加至粉末之金屬去活化劑的重量佔金屬氧化物粉末重量的約0.2wt.%至約5wt.%。根據其他實施例，金屬去活化劑之重量佔金屬氧化物粉末重量的約0.5wt.%至約1wt.%。在某一實施例中，金屬去活化劑重量佔金屬氧化物粉末重量之約1wt.%。

添加幾乎任何無機化合物至聚合材料中的另一個困難為顆粒聚結。根據一些實施例，本發明的金屬氧化物顆粒經界面活性劑處理以防止金屬氧化物顆粒聚結。因此，根據一些實施例，本發明的材料包含界面活性劑。在其他實施例中，材料包含與金屬氧化物粉末締合的 界面活性劑。界面活性劑之非限制性實例包括(但不限於)Sigma Aldrich Niaproof®、Dow Corning Xiameter®及Triton-X-100。

根據一些實施例，界面活性劑之重量佔金屬氧化物粉末重量之約0.05wt.%至約2wt.%。在某一實施例中，界面活性劑之重量佔金屬氧化物粉末重量之約0.5wt.%。

根據一些實施例，金屬氧化物粉末係以母膠總重量之約0.5%至約95%的重量百分比存在於母膠中。根據其他實施例，金屬氣化物粉末係以約5%至約50%、較佳約20%至約40%之重量百分比存在於母膠中。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據一些實施例，母膠經製備用於直接擠出、成型或鑄造而無需與其他聚合物進一步混合。在某些此類實施例中，金屬氧化物粉末係以母膠總重量之約0.5%至約30%、較佳以母膠總重量之約0.5%至約15%之重量百分比存在於母膠中。根據其他實施例，金屬氧化物粉末存在於母膠中的量經組態可在經由母膠製造方法所得的材料中提供約0.5wt.%至約30wt.%之金屬氧化物顆粒，較佳為金屬氧化物佔材料總重量之約0.5wt.%至約15wt.%或約1wt.%至約5wt.%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

可使包含聚合物及金屬氧化物粉末之協同組合物的母膠組合物形成半成品或成品。半成品尤其可包括纖維、紗線、紡織物、織物、膜或箔；且成品尤其可包括紡織產品或非紡織聚合物物件。根據一些實施例，纖維為合成或半合成聚合物纖維。纖維可為切段纖維或長絲纖維。根據一些實施例，藉助於對包含該協同組合的聚合物進行擠出、成型、鑄造或3D印刷而使母膠組合物形成半成品或成品。根據其他實施例，材料係選自經擠出、成型、澆鑄或3D印刷之聚合物。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

因此，在一些實施例中，金屬氧化物粉末存在於母膠中的量經組態可在經由母膠製造方法所得的擠出或成型聚合物中提供約0.5 wt.%至約30wt.%金屬氧化物顆粒，較佳為金屬氧化物佔擠出或成型聚合物總重量之約0.5wt.%至約15wt.%或約1wt.%至約5wt.%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據另外的其他實施例，金屬氧化物粉末存在於母膠中的量經組態可在經由母膠製造方法所得的聚合物纖維中提供約0.5wt.%至約30wt.%之金屬氧化物顆粒，較佳為金屬氧化物佔聚合物纖維總重量之約0.5wt.%至約15wt.%或約1wt.%至約5wt.%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

在一些實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔材料總重量的約0.25wt.%至約50wt.%。

在一些實施例中，材料呈選自以下之半成品形式：纖維、紗線、紡織物、織物、膜或箔。在某些此類實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約0.5wt.%至約30wt.%。

在其他實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約1wt.%至約15wt.%。在某些此類實施例中，聚合物係選自聚酯或聚醯胺。在其他實施例中，半成品為纖維，較佳包括切段纖維。根據某些實施例，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約1wt.%至約5wt.%。根據其他實施例，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約3wt.%至約8wt.%。

根據其他實施例，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約0.5wt.%至約8wt.%。在某些此類實施例中，聚合物係選自聚酯或聚醯胺。在其他實施例中，半成品為纖維，較佳包括長絲纖維。根據某些實施例，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約1wt.%至約4wt.%。根據其他實施例，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約0.5wt.%至約2wt.%。

根據其他實施例，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約10wt.%至約30wt.%。在某些此類實施例中，聚合物為聚烯 烴。在其他實施例中，半成品為纖維。

在一些實施例中，至少兩種金屬氧化物粉末之組合重量佔材料總重量之約3wt.%至約8wt.%且金屬氧化物顆粒之尺寸為約0.5至約1微米。在特定實施例中，至少兩種金屬氧化物粉末之組合重量佔材料總重量之約3wt.%，其中金屬氧化物粒度為約1微米。在其他實施例中，金屬氧化物粉末之組合重量佔材料總重量之約8wt.%，其中金屬氧化物粒度為約0.5微米。

在一些實施例中，聚合物纖維係與天然纖維摻合。天然纖維可選自由以下組成之群：棉、絲、羊毛、亞麻及其組合。在其他實施例中，材料進一步包含經修飾之纖維素纖維。經纖維素修飾之纖維之非限制性實例包括膠絲及人造絲。

根據一些實施例，天然纖維可以材料總重量之至多約95%之重量百分比存在於材料中。在其他實施例中，本發明的材料包含約50wt.%至約85wt.%天然纖維。根據一些例示性實施例，天然纖維可以材料總重量之約70%的重量百分比存在於材料中。根據其他實施例，其中併入至少兩種金屬粉末之聚合物纖維與天然纖維之間的重量比為約1：1至約1：6。摻合物材料因此可包含約50wt.%天然纖維/50wt.%聚合物纖維至約85wt.%天然纖維/15wt.%聚合物纖維。在某些實施例中，材料包含約50wt.%棉/50wt.%聚合物纖維至約85wt.%棉/15wt.%聚合物纖維。

根據一些實施例，材料包含含有聚合物纖維與天然纖維之摻合物的半成品。在某些此類實施例中，至少兩種金屬氧化物的組合重量佔半成品總重量的約0.25wt.%至約5wt.%。

在一些實施例中，材料包含100wt.%其中併入至少兩種金屬粉末的聚合物纖維。因此，本發明材料可不含天然纖維。

根據一些實施例，混合氧化態氧化物之重量佔材料總重量之約 0.125wt.%至約25wt.%。在一些實施例中，混合氧化態金屬氧化物佔材料總重量之約0.5wt.%至約15wt.%，較佳為材料總重量之約1wt.%至約5wt.%。每種可能性代表本發明之一各別實施例。材料可選自中間物、半最終及最終材料。

根據一些實施例，具有細胞增殖特性的材料包含聚合物及至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合，其中粉末併入聚合物內。根據一些實施例，金屬氧化物粉末係附著至聚合物。根據其他實施例，粉末係附著至聚合物表面。根據其他實施例，粉末嵌入聚合物內。根據其他實施例，粉末係嵌入聚合物表面內。根據其他實施例，粉末係沈積於聚合物表面上。根據其他實施例，粉末係插入聚合物內。根據其他實施例，粉末係插入聚合物表面內。根據其他實施例，金屬氧化物粉末顆粒自聚合物表面突出。根據一些實施例，聚合物表面上存在金屬氧化物之協同組合的至少10%。根據其他實施例，聚合物表面上存在金屬氧化物之協同組合的至少5%。已發現聚合物纖維表面上的含有自聚合物表面突起之顆粒之少至1%外型足以確保殺生物作用。因此，根據一些實施例，聚合物表面上存在金屬氧化物之協同組合的至少1%。根據其他實施例，粉末不暴露於聚合物之表面上。根據一些實施例，該聚合物為擠出、澆鑄或成型聚合物或呈聚合物纖維、紡織產品或非紡織聚合物物件之形式。每種可能性代表本發明之一各別實施例。

最終產物

本發明的材料包含聚合物及其中併入的至少兩種金屬粉末，其中聚合物可為擠出、成型、澆鑄或3D印刷聚合物。根據一些實施例，該聚合物為成型聚合物。在其他實施例中，聚合物為擠出聚合物。在某些實施例中，聚合物呈纖維形式。根據一些實施例，纖維可形成紗線、紡織物或織物。根據一些實施例，紡織物係選自編織紡織 物、針織紡織物、非編織紡織物、針刺紡織物或毛氈。

根據本發明的一些實施例，亦提供呈切段纖維或長絲纖維形式之擠出聚合物，其包含併入聚合物纖維中之該等金屬氧化物顆粒，該等顆粒以非擠出非編織材料或填充物形成。

根據其他實施例，半成品可形成成品。根據一些實施例，本發明的成品具有軟表面。如本文所用，術語「軟表面」係指作為固體、但不為硬表面的全部表面，且最常係指由針織、編織或非編織紡織產品製成的產品。本發明的成品包括(但不限於)紡織產品及非紡織聚合物物件。

紡織物產品可選自(但不限於)衣物、褥墊紡織物、醫療紡織物(包括繃帶或縫合線)及內部及外部使用的紡織物。紡織產品之非限制性實例包括枕頭套、眼罩、手套、短襪、長襪、套袖、內衣、薄片、褥墊、紗布襯墊、經皮貼片、繃帶、黏著性繃帶、縫合線、適於身體不同部位之所有尺寸之壓縮服裝、鞘及內部使用的紡織物。

非紡織聚合物物件可選自(但不限於)醫療紡織物(包括繃帶或縫合線)、單片膜、透氣膜、適於身體之不同部位之所有尺寸的壓縮服裝，及吸收墊。

由本發明材料形成的產品具有有效的細胞增殖特性，包括(但不限於)皮膚再生及傷口癒合。

因此，根據一些實施例，本發明的材料係用於增強哺乳動物細胞增殖。在其他實施例中，材料係用於選自由以下組成之群的皮膚再生過程：傷口癒合、加快傷口閉合，及傷口癒合且疤痕減少。每種可能性代表本發明之一各別實施例。傷口可為天然引起的傷口或手術誘導的傷口。在其他實施例中，傷口為皮膚或皮下傷口。

根據一些實施例，本發明提供一種誘導皮膚再生過程的方法，該方法包含將根據本發明原理之材料施加至需要此類皮膚再生治療之 個體的皮膚上。皮膚再生可包括傷口癒合、加快傷口閉合，或傷口癒合且疤痕減少。

根據又其他實施例，材料係用於選自由以下組成之群的化妝品應用：減少皺紋、減少皮膚小缺陷、減少紅斑、減少水腫、軟化皮膚及減少臭味。

根據其他或替代實施例，本發明提供一種改善皮膚外觀及/或感覺的方法，該方法包含向個體皮膚施加根據本發明原理之材料。改善皮膚外觀及/或感覺可包括減少皺紋、減少皮膚小缺陷、減少紅斑、減少水腫、軟化皮膚或減少臭味。

製備方法

在另一態樣中，本發明提供一種製備根據本發明原理之材料的方法，該方法包含將至少兩種金屬氧化物粉末與至少一種聚合物混合。

在一些實施例中，混合氧化態氧化物在至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合之總重量中佔約25wt.%至約75wt.%。

在一些實施例中，至少兩種金屬氧化物粉末具有實質上不同的比重。在其他實施例中，該方法包含處理至少兩種金屬氧化物粉末以具有實質上類似的容積密度，隨後將其與聚合物混合。根據一些實施例，該方法包括處理金屬氧化物粉末以獲得尺寸與其比重成反比的顆粒。根據一些實施例，該方法包含減小金屬氧化物粉末粒度以獲得尺寸與其比重成反比的顆粒。根據其他實施例，該方法包含處理金屬氧化物粉末以獲得具有實質上類似尺寸的顆粒。根據其他實施例，該方法包含減小金屬氧化物粉末粒度以獲得具有實質上類似尺寸的顆粒。在一些實施例中，該處理包含研磨。

在其他實施例中，該方法進一步包含向金屬氧化物粉末顆粒塗敷塗層。根據一些實施例，塗層厚度與金屬氧化物顆粒的比重成比 例。根據其他實施例，塗層厚度與金屬氧化物顆粒的比重成比例。根據一些實施例，塗層施加至具有實質上類似粒度的金屬氧化物粉末上。根據其他實施例，塗層施加至至少一種金屬氧化物粉末上。根據其他實施例，塗層施加至至少兩種金屬氧化物粉末上。根據其他實施例，塗層包含聚酯或聚烯烴蠟。聚酯或聚烯烴蠟可選自由以下組成之群：聚丙烯蠟、氧化聚乙烯蠟、乙烯均聚物蠟，及不同類型之蠟，包括聚乙烯蠟與順丁烯二酸酐之共聚物，其亦可聯合低分子量蠟之離聚物使用；或其任何組合。

在一些實施例中，該方法進一步包含將金屬氧化物粉末顆粒囊封於囊封化合物內的步驟。在其他實施例中，該方法包含將金屬氧化物粉末與金屬去活化劑或螯合劑混合的步驟。在其他實施例中，該方法包含將金屬氧化物粉末與界面活性劑混合的步驟。在一些實施例中，其他步驟係在金屬氧化物粉末與聚合物混合之前進行。

囊封化合物可選自由以下組成之群：矽酸酯、丙烯酸酯、纖維素、其衍生物及其組合。金屬去活化劑可選自由以下組成之群：酚類抗氧化劑、碘化鉀、溴化鉀、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、第三鏈增鏈劑劑及其組合。

在其他實施例中，該方法包含製備混合氧化態氧化物。混合氧化態氧化物可藉由標準程序製備，例如如Hammer及Kleinberg之Inorganic Synthesis(IV,12)所述或如美國專利第5,336,416號所述，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。該方法可進一步包括研磨所得混合氧化態氧化物粉末的步驟。

根據一些實施例，藉由音波有助於將金屬氧化物粉末與至少一種聚合物混合。

根據其他實施例，對至少兩種金屬氧化物粉末與聚合物進行的該混合包含製造包含金屬氧化物粉末及載體聚合物的母膠。根據一些 實施例，該至少一種聚合物包含載體聚合物。根據較佳實施例，母膠為均勻的。根據其他實施例，金屬氧化物粉末係以大體均勻的方式分佈於母膠中。可使母膠形成球粒。或者，可使母膠形成顆粒。載體聚合物可選自由聚醯胺、聚烯烴、聚胺基甲酸酯、聚酯及其組合組成之群。

在一些實施例中，至少兩種金屬氧化物粉末與聚合物的混合進一步包含添加母膠至聚合物漿液中。在其他實施例中，聚合物漿液包含與載體聚合物相同的聚合物。在其他實施例中，聚合物漿液包含在化學上與載體聚合物相容的聚合物。在一些實施例中，聚合物係選自由聚醯胺、聚烯烴、聚胺基甲酸酯及聚酯組成之群。亦可使用該等材料中超過一者之組合，限制條件為其具相容性或經調節而具相容性。聚合物原材料通常呈珠粒形且可具有單組分、雙組分或多組分性質。在一定溫度下加熱珠粒至熔融，該溫度對於等規聚合物而言較佳在約120℃至180℃之範圍內且對於聚酯而言高達270℃。接著添加母膠至聚合物漿液中且允許在經加熱的漿液中展開。此等實施例中之金屬氧化物粉末粒度較佳在1微米與5微米之間。然而，當膜或纖維厚度可容納較大顆粒時，微粒尺寸可為較大的。根據其他實施例，金屬氧化物粉末粒度介於0.1微米與0.5微米之間。根據其他實施例，金屬氧化物粉末在併入聚合物纖維中之前，經音波處理。

根據一些實施例，該方法進一步包含利用所得混合物形成半成品或成品。因此，在一些實施例中，該方法進一步包含包含利用所得混合物形成包含該等粉末的膜、箔、纖維、紗線、纖維或紡織物。每種可能性代表本發明之一各別實施例。根據其他實施例，該方法包含使膜、箔、纖維、紗線、纖維或紡織物形成紡織產品或非紡織聚合物物件的步驟。

在一些實施例中，形成成品或半成品的步驟包含對金屬氧化物 粉末與聚合物之混合物進行擠出、成型、鑄造或3D印刷。在一些例示性實施例中，該步驟包含擠出。在某些此類實施例中，將聚合物漿液轉移至擠出槽中。在其他實施例中，推送液體聚合物漿液通過形成圓之一系列金屬盤(稱為紡絲頭)中的孔。藉由向漿液施加壓力來推送聚合物漿液通過紡絲頭。當漿液被推送通過緊密靠在一起的細孔時，其形成單纖維或若讓其彼此接觸，則其形成膜或鞘。熱液纖維或膜被向上推送，經冷空氣冷卻，從而形成一系列連續纖維或環形薄片。纖維或薄片厚度係根據孔尺寸及藉由冷卻氣流而推送漿液通過孔且向上的速度來控制。在較佳實施例中，纖維係均勻擠出。

在一些實施例中，形成成品或半成品的步驟包含利用金屬氧化物粉末與聚合物之混合物形成聚合物纖維。形成的纖維可呈長絲形式(連續)或切段纖維形式(短切)。在兩種情況下，將一定量的母膠添加至熱聚合物漿液中以產生最終量的為最終產品所需之至少兩種金屬氧化物粉末之組合。舉例而言，若長絲纖維中需要1%最終裝載量，則添加50公斤(kilo)之20wt.%濃縮母膠以達成1公噸之總漿液。舉例而言，若切段纖維中需要3%最終裝載量，則添加150公斤之20wt.%濃縮母膠以達成1公噸之總漿液。在兩種情況下，濃縮母膠在漿液桶中充分混合而使得母膠達成良好分散之後，所擠出之纖維將含有所要量的金屬氧化物組合。

在熟習此項技術者已知的普通方法中，將活性成分均勻分散且保留於聚合物漿液之懸浮液中。若母膠未正確製備，則金屬氧化物將與目標聚合物發生相互作用且中斷鍵聯過程，從而抑制固體纖維之形成。另外，若蠟未正確施加，則金屬氧化物將沈降至混合桶底部且堵塞紡絲頭之孔或保持漂浮於漿液頂部且不會混合至纖維中。通常，擠出係使用重力進行，使得桶中的漿液重量推動聚合物通過紡絲頭的孔。聚合物經設計可在暴露於空氣時發生固化。纖維暴露於空氣後， 將其捲繞於線軸上用於進一步處理。

根據一些實施例，纖維係選自由以下組成之群：切段纖維、長絲纖維及其組合。根據一些實施例，聚合物纖維為合成或半合成纖維。根據其他實施例，合成或半合成纖維係選自由以下組成之群：聚烯烴纖維、聚胺基甲酸酯纖維、乙烯基纖維、耐綸纖維、聚酯纖維、丙烯酸系纖維、纖維素纖維、再生蛋白質纖維、摻合物及其組合。在一些實施例中，該方法進一步包含將聚合物纖維與天然纖維混紡。根據其他實施例，天然纖維係選自由棉、絲、羊毛、亞麻及其組合組成之群。

根據其他實施例，該方法包括將聚合物纖維形成紗線。根據一些實施例，紗線為合成紗線或合成紗線與天然紗線之組合。在一些實施例中，合成紗線係利用該等合成纖維紡成。根據其他實施例，紗線係形成織物。根據其他實施例，織物為編織、針織或非編織織物。

在其他實施例中，該方法進一步包含使材料形成紡織產品或非紡織聚合物物件。根據其他實施例，步驟c.包含利用步驟b.中所獲得之混合物直接形成紡織產品或非紡織聚合物物件。每種可能性代表本發明之一各別實施例。在某些此類實施例中，步驟c包括使步驟b.中所獲得之混合物以所要形狀或形式成型、鑄造或擠出。

在某些實施例中，步驟c.包含將步驟b.中所獲得之金屬氧化物粉末與至少一種聚合物之混合物施加至預成形的聚合物物件上作為第二層。在一些實施例中，聚合物為乳膠、腈或人造橡膠。

以下實例僅為了說明目的而呈現且應理解對本發明之範疇無限制性。

實例 實例1：混合氧化態氧化物粉末製備。

四氧化四銀粉末係藉由熟習此項技術者已知之標準程序、經由 還原方法、由硝酸銀溶液製備，如Hammer及Kleinberg之Inorganic Synthesis(第IV卷，第12頁)所述。另外應注意，藉由所述方法獲得的粉末應非常的軟且能夠相對容易地轉化成奈米粉末。

如上文提及的鹼式四氧化四銀(Ag₄O₄)合成係藉由添加NaOH至蒸餾水中、隨後添加過硫酸鉀、接著添加硝酸銀來製備。

四氧化四銅粉末可使用硫酸銅及過硫酸鉀作為氧化劑來製備，如頒予Antelman的美國專利5,336,416中所述。然而，為了商業可行性起見，購買氧化亞銅且用作起始物質以根據所述程序獲得Cu₄O₄。

所接受之兩種粉末之粒度為奈米顆粒至大如20微米之聚結顆粒不等。

此等粉末可經研磨而降至所要粒度且混合在一起或與銅氧化物或鋅氧化物混合在一起。開發所用的銅氧化物為氧化亞銅(褐色/紅色)，純度不低於97%，顆粒尺寸為10-20μm。在此情況下，粉末不僅可購自SCM Inc.,North Carolina,USA，而且可購自可提供此純度水準的任何供應商。接著研磨粉末而降至1至5μm。由於此粉末之供應商之盛行，因此製造此粉末在經濟上不可行。然而，由於四氧化四銀及/或四氧化四銅難以獲得，因此必需合成如上文所述的特定物質。

實例2：母膠製備。

使用母膠系統將金屬氧化物併入聚合物中，使得粉末鑲嵌於聚合物外部且形成完整聚合物產品的一部分。

為將不同比重的超過一種金屬氧化物容納於普通母膠中，若兩種不同金屬存在重量上的差異，則必需補償其之間的差異。此使用兩種系統如下所述進行：在第一種系統中，經由比例尺寸均衡來使得各種金屬氧化物之粒度相等。銅氧化物之比重為約6g/ml且四氧化四銀之比重為7.48g/ml。四氧化四銀顆粒經研磨而降至比銅氧化物顆粒小約10%至 15%。

在第二系統中，顆粒皆研磨至相同尺寸，但較重顆粒經較大量的聚酯蠟或聚乙烯蠟塗佈。

以約10公克蠟相對於1000公克金屬氧化物之重量/重量比將蠟施加於高剪切混合器中。已發現較重金屬氧化物上的較大量聚酯蠟有助於維持金屬氧化物懸浮於聚合物漿液中。蠟的濕潤能力亦應為良好的。為了分隔金屬氧化物以防與載體聚合物發生化學相互作用，用囊封化合物預處理金屬氧化物粉末。所用惰性囊封化合物為矽酸酯及聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。以約4g囊封劑相對於1000g金屬氧化物粉末之重量/重量比，在高剪切混合器中進行囊封。

實例3：聚合物及摻合聚合物纖維及紗線製備。

描述具有細胞增殖特性之聚合物紗線的製造，其特徵為在長絲與切段纖維產品中，金屬氧化物顆粒突起於聚合物表面上。

應注意，出於此實例起見，使用四氧化四銀及/或四氧化四銅及/或銅氧化物，但使用其他金屬氧化物化合物的比例為近似相同的比例。

纖維之通用製造方法描述如下：

1.漿液係由任何聚合物製備，主要原材料較佳選自聚醯胺、聚烯烴、聚胺基甲酸酯及聚酯。亦可使用該等材料中超過一者之組合，限制條件為其具相容性或經調節而具相容性。聚合物原材料通常呈珠粒形且可具有單組分、雙組分或多組分性質。在一定溫度下加熱珠粒至熔融，該溫度對於等規聚合物而言較佳在約120℃至180℃之範圍內且對於聚酯而言高達270℃。

2.在擠出之前的熱混合階段，將呈母膠形式之所選金屬氧化物化合物的水不溶性粉末添加至漿液中且允許在加熱的漿液中展開。微粒尺寸較佳在1微米與5微米之間，然而當膜或纖維厚度可容納較大顆 粒時，微粒尺寸可為較大的。

3.接著在壓力下推送液體漿液通過形成圓之一系列金屬盤(稱為紡絲頭)中的孔。當漿液被推送通過緊密靠在一起的細孔時，其形成單纖維或若讓其彼此接觸，則其形成膜或鞘。熱液纖維或膜被向上推送，經冷空氣冷卻，從而形成一系列連續纖維或環形薄片。纖維或薄片厚度係根據孔尺寸及藉由冷卻氣流而推送漿液通過孔且向上的速度來控制。

長絲纖維

應注意，各種金屬氧化物的比重為不同的且因此需要不同塗層化合物的處理或施加不同量的相同塗層化合物，以使得兩種金屬氧化物粉末均勻分散於液體聚酯漿液中。將金屬氧化物顆粒與載體混合且形成球粒。由於其與長絲纖維有關，因此此產生總共50公斤母膠，其為銅氧化物及/或四氧化四銀及/或四氧化四銅合起來的總量。載體相對於活性材料的比例為5：1，從而使金屬氧化物在母膠中達成20wt.%濃度。將50公斤母膠在擠出槽中混合以便經由紡絲頭紡絲且足以產生1公噸之長絲聚合物紗線，從而使兩種金屬氧化物(活性材料)一起在聚合物纖維中達成總共1%最終濃度。應注意若顆粒尺寸低於0.5微米，則發現金屬氧化物在長絲纖維中的裝載量可增加至多達4wt.%。

切段纖維

為了產生具有哺乳動物細胞增殖特性之聚合物切段纖維，將15公斤經研磨至1至5微米粒度之銅氧化物及15公斤亦研磨至1至5微米之四氧化四銀與120公斤所選載體聚酯聚合物混合以便產生母膠。各種化合物的比重為不同的且因此需要藉由不同塗層化合物(諸如Clariant Licowax PP230及BASF Luwax®)或藉由不同量的該等化合物塗佈，使得金屬氧化物顆粒均勻分散於懸浮液中。將化合物與載體混合且形成球粒。由此產生總共150公斤母膠。將150公斤母膠在擠出槽中混合以 便經由紡絲頭紡絲且足以產生1公噸聚合物切段纖維紗線，從而使得兩種金屬氧化物在聚合物纖維中達成總共3wt.%最終濃度，此似乎為顆粒尺寸大於1微米的天然限值。發現不超過此量可容易引入切段纖維中而無需進一步合成。在切段纖維中，正常限值為約3wt.%，但發現當金屬氧化物顆粒減小至0.5微米時，纖維的裝載量有可能多達8wt.%。

圖1A至1B呈現其內併入銅氧化物與四氧化四銀粉末之組合之聚酯切段纖維的掃描電子顯微鏡(SEM)顯微照片。聚合物纖維係藉由如上文所述的母膠方法製備。可見金屬氧化物顆粒均勻地分佈於聚合物纖維之表面上。亦可見協同組合之金屬氧化物顆粒自該聚合物纖維之表面突出。

已進一步發現，由於烯烴具有等規性質，因此聚烯烴纖維中的裝載量可比聚酯或耐綸纖維高得多。雖然如上文所論述的裝載量在長絲纖維中限於1wt.%且在切段纖維中限於3wt.%，但發現聚丙烯纖維中可添加多達20wt.%。

切段纖維及長絲纖維與棉的組合。

使用其中添加20wt.%之包含銅氧化物及TST之混合物的聚酯樹脂，如上文所述來產生母膠。銅氧化物與TST均為約98%純。金屬氧化物組合物包含50%銅氧化物及50wt.% TST。接著以產生銅氧化物在最終纖維中之約3wt.%最終裝載量的比例向呈液體形式的聚酯漿液中添加母膠。樣品中的銅氧化物具有97.7%純度，其中2.3%為雜質。以與普通聚酯切段纖維相同之方式擠出纖維且接著與棉摻合，使得經處理纖維的最終裝載量在24/1s中為總共30wt.%銅氧化物及經TST浸漬之纖維/70%棉，從而形成環錠紡精梳棉紗，其經加撚以用於針織。接著對紗線進行針織，形成重150公克/平方米的織物。

實例4：經由標準擠出方法製備聚合物紗線。

依循與實例3相同的程序來製備母膠，但經由包括標準膜擠出設備的程序來獲得紗線。藉由熟習此項技術者已知的程序，經由母膠流速來控制漿液黏度。

實例5：成型聚合物製備。

如上文所述製備粉末以及包括含有銅氧化物及TST之組合粉末及聚丙烯的母膠。母膠須能容納所添加的載體聚合物漿液。在成型及/或澆鑄產品中，母膠濃度可為至多且包括40%活性成分的任何量，然而較佳為20%至25%之量，以便避免漿液中化學分散的可能問題。使母膠在聚合物漿液中融化直至漿液為均質的。未發生溫度變化。接著將聚合物漿液澆鑄成所要形式或經擠出以產生特定形狀的產品。將聚丙烯漿液擠成其中併入銅氧化物及TST的聚丙烯膜。

實例6：製備基於纖維素的聚合物紗線。

將人造絲漿液或任何纖維素漿液(棉及玉米之廢棄物極常用作纖維素來源)與如此等纖維類型之生產行業中所知的塑化劑混合。通常，方法包括多個化學步驟，該等步驟包括使纖維素分解成個別細胞之極精細覆蓋物、添加塑化劑、接著使漿液暴露於固化方法。

製備由兩種金屬氧化物之組合(包括銅氧化物及四氧化四銀)組成的粉末。將金屬粉末充分地混合在一起且經研磨而降至較佳低於5μm之微粒尺寸。

接著以至多3wt.%之粉末相對於漿液總重量的比率添加粉末至基於纖維素的漿液中。恰好在漿液傳遞通過紡絲頭之孔的同時添加粉末，使得在該方法之最終步驟中，暴露於酸限於幾秒，在製備此等纖維的方式中，此亦為常見的。

將所得漿液固化，使得金屬氧化物顆粒均勻浸漬於整個纖維中。

實例7：金屬氧化物的細胞增殖特性。

此研究之目的為使用人類包皮纖維母細胞、使用活體外擦傷分析來評價測試物在不同濃度下促進傷口癒合及細胞增殖的潛在性。分兩個階段進行分析：根據最佳濃度水準篩選的初步分析及評價測試物之增殖作用的增殖分析。

使用人類包皮纖維母細胞(BJ,ATCC，目錄號CRL-2252)進行人類包皮纖維母細胞(HFF)測試。

培養物生長條件：

培養物在塑膠瓶中、在37℃、加濕的5% CO/空氣中繁殖。

HFF生長培養基含有：經杜爾貝科氏改良之伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium；DMEM)，其補充有10wt.% FBS(胎牛血清)、丙酮酸鈉、2mM L-麩醯胺酸、100ug/ml鏈黴素、100U/ml青黴素及1wt.%非必需胺基酸。

HFF處理培養基含有：DMEM，其補充有5wt.% FBS、1mM丙酮酸鈉、2mM L-麩醯胺酸、100ug/ml鏈黴素、100U/ml青黴素及1wt.%非必需胺基酸。

測試材料：

測試物1：四氧化四銀(TST)99.9%；及測試物2：銅氧化物99.9%。

測試物製備：

將測試物(四氧化四銀及銅氧化物)添加至HFF處理生長培養基(含有5wt.% FBS)中，各達成其飽和點。為了處理，飽和溶液在生長培養基上清液中1：10、1：100及1：500稀釋。

測試程序：

進行分析之前，將HFF細胞解凍且繼代至少一次。收集按指數規律生長的培養物，離心，計數且允許在4X5孔盤)及3X6孔盤(階段II)中以次日之前達成100%匯合的密度沈降。

次日，在輕緩且緩慢移除生長培養基之前，使用1ml無菌移液管尖端跨越孔中心刮擦單層以產生直線。垂直於第一條直線刮擦另一直線以在各孔中產生可見十字形狀。

刮擦之後，用HFF處理生長培養基洗滌孔以移除所分離的細胞且用含有5種不同濃度之測試物(包括陰性對照物)的1.5ml HFF處理生長培養基置換。

各種化合物的不同濃度間隔為1：10、1：100、1：500及1：1000稀釋度。

進行分析之前，將HFF細胞解凍且繼代至少一次。收集按指數規律生長的培養物，離心，計數且以5000個細胞/孔之密度接種於96孔組織培養盤中。

盤在37℃、加濕的5% CO₂/空氣中培育隔夜，以使得細胞能夠附著至孔。

次日，生長培養基用5%及1% FBS及媒劑對照溶液中的測試物溶液置換，以達成如以下盤計劃中所指定的最終濃度(最終體積為200μl)。

盤在37℃、加濕的5% CO₂/空氣中培育24小時。

24小時之後，用含有10% Alamar Blue的新鮮生長培養基置換培養基。4小時培育時間之後，量測螢光信號(激發544nm/發射590nm)。

資料評價

記錄刮痕完全閉合的時間且與未處理細胞進行比較。

存活率(%)如下表示：

結果

階段1：初步分析：

盤刮擦之後24小時，報導以下：

- 在媒劑對照組(生長培養基)中，觀測到刮痕幾乎完全閉合。在顯微鏡下幾乎未發現刮痕。

- 1：10稀釋的測試物四氧化四銀對於細胞具有細胞毒性，原因在於觀測到許多死細胞。裸眼可發現刮痕。

- 相較於對照組，分別以1：100及1：1000稀釋的測試物四氧化四銀及銅氧化物顯示沿著刮痕之許多增殖中心。刮痕邊緣被細胞覆蓋且幾乎無法發現。然而，在所有測試物處理中，刮痕中心仍清晰可見且具有的細胞比對照組少。

階段II：增殖分析

HFF細胞株培育24小時及與Alamar Blue染料一起培育4小時之後，在測試物作用下的存活率百分比：存活率結果呈現於表1中。

驚人地觀測到單獨TST具有細胞毒性。單獨銅氧化物展現增殖。然而，TST與銅氧化物之組合顯示細胞增殖顯著增加。

應強調，隨著四氧化四銀之濃度提高且變得更接近銅氧化物濃度，細胞增殖的加速度提高。一種組分的濃度顯著低於另一者展現協同作用，但該協同作用處於較低水準。

銅氧化物用於傷口癒合的用途已知，四氧化四銀的用途亦已知。但兩者之組合現已證明為與傷口癒合相關之細胞增殖功效加快的原因，且因此應為用於傷口癒合的有效組合。

實例8：經包括銅氧化物及TST之聚合物纖維處理之傷口的癒合階段。

圖2A呈現傷口在其不同癒合階段(自罹患開始直至罹患後兩週)的圖片。

圖2B及2C呈現傷口在與圖2A中之傷口相同之癒合階段的圖片，其中傷口用由聚合物纖維製備的紗布處理，該聚合物纖維中併入銅氧化物與四氧化四銀顆粒之1wt.%協同組合(圖2B及2C代表兩個各別測試)。罹患後兩週拍攝的圖片(其中傷口用經浸漬的紗布處理)(圖2B及2C之底部圖片)顯示傷口癒合而無疤痕組織，因此證明本發明材料的細胞增殖特性。

雖然本發明已加以特定描述，但熟習此項技術者將瞭解可進行諸多變更及潤飾。因此，本發明不應理解為侷限於特定描述的實施例，而是藉由參考隨附申請專利範圍將更容易理解本發明之範疇、精神及構思。

Claims (35)

1. 一種具有細胞增殖特性的材料，該材料包含其中併入至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合的聚合物，該協同組合包含四氧化四銀(Ag₄O₄)之第一金屬之混合氧化態氧化物及包含：銅氧化物之第二金屬之單一氧化態氧化物，其中該混合氧化態氧化物佔該等至少兩種金屬氧化物粉末之該協同組合之總重量的約25wt.%至約75wt.%，該等粉末係實質上均勻地併入該聚合物內，且在該材料暴露於水分後，該等金屬氧化物的離子係處於離子性接觸。
2. 如請求項1之材料，其中該混合氧化態氧化物及該單一氧化態氧化物中之每一者係以約50%之重量百分比存在於該協同組合中。
3. 如請求項1之材料，其中該等至少兩種金屬氧化物粉末具有實質上不同的比重及實質上類似的容積密度。
4. 如請求項3之材料，其中該等具有實質上類似容積密度的金屬氧化物粉末包含平均粒度與其比重成反比的顆粒。
5. 如請求項3之材料，其中具有實質上類似容積密度之該等金屬氧化物粉末包含具有實質上類似平均粒度的顆粒，且其中該等顆粒包含塗層。
6. 如請求項5之材料，其中該塗層厚度與該等金屬氧化物顆粒的比重成比例。
7. 如請求項6之材料，其中該塗層包含聚酯或聚烯烴蠟。
8. 如請求項1之材料，其中該聚合物係選自由以下組成之群：聚醯胺、聚酯、丙烯酸類、聚烯烴、聚矽氧烷、腈、聚乙酸乙烯酯、基於澱粉之聚合物、基於纖維素之聚合物、分散液(dispersion)及其混合物。
9. 如請求項1之材料，其中該等至少兩種金屬氧化物粉末之組合重量佔該材料之總重量的約0.25wt.%至約50wt.%。
10. 如請求項1至9中任一項之材料，其係呈母膠之形式。
11. 如請求項10之材料，其中該等至少兩種金屬氧化物粉末之組合重量佔該母膠之總重量的約0.5wt.%至約50wt.%。
12. 如請求項1至9中任一項之材料，其係呈纖維、紗線、紡織物、織物、膜或箔之形式。
13. 如請求項12之材料，其中該等至少兩種金屬氧化物粉末之組合重量佔該材料之總重量的約0.5wt.%至約15wt.%。
14. 如請求項12之材料，其進一步包含天然纖維。
15. 如請求項14之材料，其中該天然纖維係選自由棉、絲、羊毛、亞麻及其組合組成之群。
16. 如請求項15之材料，其中該天然纖維係以該材料之總重量之至多約85%的重量百分比存在於該材料中。
17. 如請求項1至9中任一項之材料，其中該等至少兩種金屬氧化物粉末之組合重量佔該材料之總重量的約0.25wt.%至約5wt.%。
18. 如請求項1至9中任一項之材料，其係呈紡織產品或非紡織聚合物物件之形式。
19. 如請求項18之材料，其中該紡織產品係選自由以下組成之群：衣物、褥墊紡織物；醫療紡織物，包括繃帶或縫合線；以及內部及外部使用的紡織物。
20. 一種如請求項19之材料作為傷口癒合、加快傷口閉合、及傷口癒合或疤痕減少之醫用材料之用途。
21. 一種如請求項19之材料作為減少皺紋、減少皮膚小缺陷、減少紅斑、減少水腫或軟化皮膚之化妝材料之用途。
22. 一種製備具有細胞增殖特性之材料的方法，該材料包含其中併 入至少兩種金屬氧化物粉末之協同組合的聚合物，該協同組合包含包含四氧化四銀(Ag₄O₄)之第一金屬之混合氧化態氧化物及包含銅氧化物之第二金屬之單一氧化態氧化物，該等粉末係實質上均勻地併入該聚合物內，且在該材料暴露於水分後係處於離子性接觸，該方法包含將該等至少兩種金屬氧化物粉末與至少一種聚合物混合，其中該混合氧化態氧化物佔該等至少兩種金屬氧化物粉末之該協同組合之總重量的約25wt.%至約75wt.%。
23. 如請求項22之方法，其中該等至少兩種金屬氧化物粉末具有實質上不同的比重。
24. 如請求項23之方法，其包含處理該等至少兩種金屬氧化物粉末以具有實質上類似的容積密度，隨後將其與該聚合物混合。
25. 如請求項24之方法，其包含處理該等金屬氧化物粉末以獲得平均粒度與其比重成反比的顆粒。
26. 如請求項24之方法，其包含處理該等金屬氧化物粉末以獲得具有實質上類似平均粒度的顆粒。
27. 如請求項26之方法，其中該處理包含研磨。
28. 如請求項27之方法，其中該處理進一步包含向該等金屬氧化物粉末顆粒塗敷塗層。
29. 如請求項22之方法，其中該混合包含製造包含該等金屬氧化物粉末及載體聚合物的母膠。
30. 如請求項29之方法，其中該混合進一步包含添加該母膠至聚合物漿液中，其中該聚合物漿液包含與該載體聚合物相同或在化學上與該載體聚合物相容的聚合物。
31. 如請求項22至30中任一項之方法，其進一步包含利用該所得混合物形成選自由以下組成之群的半成品：纖維、紗線、紡織 物、織物、膜及箔。
32. 如請求項31之方法，其進一步包含將該所得纖維與天然纖維摻合。
33. 如請求項22至30中任一項之方法，其進一步包含利用該所得混合物形成選自以下的成品：紡織產品及非紡織聚合物物件。
34. 如請求項33之方法，其中形成成品包含選自由以下組成之群的過程：擠出、成型、鑄造及3D印刷。
35. 如請求項31之方法，其中形成半成品包含選自由以下組成之群的過程：擠出、成型、鑄造及3D印刷。

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