CN102440977A - 一种丁二磺酸腺苷酸肠溶组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗胆汁郁积的丁二磺酸腺苷酸肠溶组合物及制备方法。本发明组合物特征是含有用高分子化合物包覆的丁二磺酸腺苷酸，通过对丁二磺酸腺苷酸直接湿法制粒过程，在丁二磺酸腺苷酸颗粒表面形成了均匀的高分子包覆层，降低了原料与外界环境的直接接触，避免了环境湿度对丁二磺酸腺苷酸的影响；同时采用低温真空干燥方法烘干，排除了制粒过程带入的水份。通过上述方法所得组合物性能稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗胆汁郁积的丁二磺酸腺苷酸肠溶组合物及制备方法。
背景技术
1997年，雅培制药公司生产的丁二磺酸腺苷蛋氨酸(英文商品名Transmetil，中文商品名美泰)在我国获得了药品注册批准。上市剂型为丁二磺酸腺苷蛋氮酸肠溶片和注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，其注册证号分别为H20090409和H20090408。规格为0.5g(以腺苷蛋氨酸计)。适用于治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积以及妊娠期肝内胆汁郁积。
本品是人体内源性化学物质，有着安全、疗效确切的治疗特点，临床上被广泛应用。但是，由于丁二磺酸腺苷酸极易吸湿，吸湿后丁二磺酸腺苷酸含量逐渐降低，有关物质含量逐步提高，给制剂的生产带来了一定的难度。目前，丁二磺酸腺苷酸制剂国内生产上市的还没有，且片剂因受限于原料的吸湿性，生产一般常用干法制粒，H控制操作环境保持干燥，以避免水份的引入，但由于实际生产环境难以控制仍然不能产业化，主要还是因为本品吸湿性太强所致。实际操作中，虽然控制操作环境：相对湿度在30％以下，温度25度以下，但也很难控制产品质量。
发明内容
本发明人通过多次实验，发现用高分子化合物将丁二磺酸腺苷酸包覆后，用湿法制粒即能完成本品片剂生产。本发明采用通过对丁二磺酸腺苷酸直接湿法制粒是方式，在丁二磺酸腺苷酸颗粒表面形成了均匀高分子材料包覆层，降低了原料与外界环境的直接接触，也就降低了外界环境的相对湿度对原料的影响，同时采用低温真空干燥方法烘干，可以彻底排除制粒过程带入的水份，所得颗粒均匀、流动性好，且对环境相对湿度要求可根据所用高分材料的不同而有不同变化。该方法对压片过程的生产环境要求不太严格，正常生产环境相对湿度控制在45％以下，即可完成操作。
本发明的技术方案是：
一种丁二磺酸腺苷酸肠溶组合物，其特征是含有用高分子化合物包覆的丁二磺酸腺苷酸。
上述高分子化合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、甲基纤维素、乙基纤维素等。
本发明还包括丁二磺酸腺苷酸组合物的制备方法，其特征是
第一步称取处方量的丁二磺酸腺苷酸，加入一定量的高分子化合物乙醇1％-2％(重量百分比)溶液，置高速湿法制粒机中制粒。
第二步取制备好的颗粒，置35℃～45℃条件下真空干燥1.5～3小时。优选的为37℃～42℃。更优选的为38℃～40℃
第三步取干燥后的颗粒，14目筛网整粒。
第四步称取上述干燥颗粒、加入处方量的微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀；
第五步测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
第六步素片包隔离衣后，再包肠溶衣。
第七步包衣片进行铝塑或双铝或塑料瓶包装。
本发明的有益效果是：用本发明方法制得的混合物性质稳定，对环境相对湿度要求不高，可以实现产业化生产，且产品质量稳定。
具体实施实例：
实施实例1：
处方：丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸计)，微晶纤维素0.03，聚乙烯吡咯烷酮0.007，微粉硅胶，0.001，硬脂酸镁，0.002。
1、称取处方量原料，加入一定量的2％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，置高速湿法制粒机中制粒。
2、取制备好的颗粒，置35℃条件下真空干燥2小时。
3、取干燥后的颗粒，14目筛网整粒。
4、称取上述干燥颗粒、加入处方量的微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀；
5、测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
6、素片包隔离衣后，再包肠溶衣。
7、包衣片进行铝塑或双铝或塑料瓶包装。
实施实例2：
处方：丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸计)，淀粉0.05，聚乙烯吡咯烷酮0.007，微粉硅胶0.002，硬脂酸镁，0.003。
1、称取处方量原料，加入一定量的1％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，置高速湿法制粒机中制粒。
2、取制备好的颗粒，置37℃条件下真空干燥2小时。
3、取干燥后的颗粒，14目筛网整粒。
4、称取上述干燥颗粒、加入处方量的淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀；
5、测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
6、素片包隔离衣后，再包肠溶衣。
7、包衣片进行铝塑或双铝或塑科瓶包装。
实施实例3：
处方：丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸计)，可压性淀粉0.06，聚乙烯吡咯烷酮0.005，微粉硅胶0.003，硬脂酸镁，0.003。
1、称取处方量原料，加入一定量的1.5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，置高速湿法制粒机中制粒。
2、取制备好的颗粒，置38℃条件下真空于燥2小时。
3、取干燥后的颗粒，14目筛网整粒。
4、称取上述干燥颗粒、加入处方量的可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混个均匀；
5、测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
6、素片包隔离衣后，再包肠溶衣。
7、包衣片进行铝塑或双铝或塑料瓶包装。
实施实例4：
处方：丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸计)，微晶纤维素0.06，羟丙甲纤维素0.006，微粉硅胶0.003，硬脂酸镁，0.003。
1、称取处方量原料，加入一定量的2％羟丙甲纤维素的乙醇溶液，置高速湿法制粒机中制粒。
2、取制备好的颗粒，置40℃条件下真空干燥2小时。
3、取干燥后的颗粒，14目筛网整粒。
4、称取上述干燥颗粒、加入处方量的微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀；
5、测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
6、素片包隔离衣后，再包肠溶衣。
7、包衣片进行铝塑或双铝或塑料瓶包装。
实施实例５：
处方：丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸计)，微晶纤维素0.07，丙烯酸树脂0.006，微粉硅胶0.003，硬脂酸镁，0.003。
1、称取处方量原料，加入一定量的1％-2％丙烯酸树脂的乙醇溶液，置高速湿法制粒机中制粒。
2、取制备好的颗粒，置42℃条件下真空干燥2小时。
3、取干燥后的颗粒，14目筛网整粒。
4、称取上述干燥颗粒、加入处方量的微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀；
5、测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
6、素片包隔离衣后，再包肠溶衣。
7、包衣片进行铝塑或双铝或塑料瓶包装。
实施实例6：
处方：丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸计)，可压性淀粉0.08，甲基纤维素0.007，微粉硅胶0.002，硬脂酸镁，0.001。
1、称取处方量原料，加入一定量的1.5％甲基纤维素的乙醇溶液，置高速湿法制粒机中制粒。
2、取制备好的颗粒，置45℃条件下真空干燥2小时。
3、取干燥后的颗粒，14目筛网整粒。
4、称取上述干燥颗粒、加入处方量的可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀；
5、测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
6、素片包隔离衣后，再包肠溶衣。
7、包衣片进行铝塑或双铝或塑料瓶包装。
实施实例7：
处方：丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸计)，蔗糖0.08，乙基纤维素0.004，微粉硅胶0.002，硬脂酸镁0.001。
1、称取处方量原料，加入定量的2％乙基纤维素的乙醇溶液，置高速湿法制粒机中制粒。
2、取制备好的颗粒，置40℃条件下真空干燥2小时。
3、取干燥后的颗粒，14目筛网整粒。
4、称取上述干燥颗粒、加入处方量的蔗糖粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀；
5、测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
6、素片包隔离衣后，再包肠溶衣。
7、包衣片进行铝塑或双铝或塑料瓶包装。
对照例1
处方：丁二磺酸腺苷酸0.5g(以腺苷蛋氨酸计)，淀粉0.1，硬脂酸镁0.001。操作环境：相对湿度在30％以下，温度05度以下
1、称取处方量原料铺料，用干法制粒机制粒。
2、取制备好的颗粒，14目筛网整粒。
3、测定颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片。
4、素片包肠溶衣。
5、包衣片进行铝塑或双铝或塑料瓶包装。
对照例与实施例稳定性比较数据
考察条件：温度：25℃±2℃、相对湿度RH 60％±5％
由表中数据可以看出：随着考察时间的延长，有关物质含量呈升高趋势，主药含量随时间的延长呈降低趋势。实施例1至实施例7的的主药含量降低趋势明显低于对照例1，有关物质升高趋势明显低于对照例1。
Claims (7)
1.一种丁二磺酸腺苷酸组合物，其特征是含有用高分子化合物包覆的丁二磺酸腺苷酸。
2.权利要求1所述组合物，其特征是用聚乙烯吡咯烷酮做包覆材料和粘合剂。
3.权利要求1所述组合物，其特征是用纤维素类材料做包覆材料和粘合剂，上述纤维素可以是甲基纤维素、乙基纤维素等。
4.权利要求1所述组合物，其特征是用丙烯酸树脂做包覆材料。
5.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征是含有以下步骤：
第一步称取处方量的丁二磺酸腺苷酸，加入一定量的1％-2％高分子化合物乙醇溶液(重量百分比)，置高速湿法制粒机中制粒；
第二步将取制备好的颗粒，置35℃～45℃条件下真空干燥1.5～3小时；
第三步取干燥后的颗粒，14目筛网整粒；
第四步 称取上述干燥颗粒、加入处方量的微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀：
第五步 测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片：
第六步 素片包隔离衣后，再包肠溶衣，即得。
6.权利要求5所述组合物的制备方法，所述高分子化合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、甲基纤维素、乙基纤维素。
7.权利要求5所述组合物的制备方法，其特征是第二部步的真空干燥温度为35℃～45℃。
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