CN114306266A - 丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，还涉及上述组合物的制备方法。本发明所提供的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，其特征在于，所述的组合物是通过干法制粒后压片、真空干燥的方式去除片剂中的水分、包防潮隔离层、包肠溶衣这几个步骤来制备获得的。通过特定的工艺来生产丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，采用干法制粒，然后再采用真空干燥的方式除去片剂中的水分，保持片剂在一个干燥的环境下进行后续的加工，防止了水的浸入，提高了组合物的稳定性；采用两步法防潮隔离，首先对成品采用防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，然后再包肠溶衣，通过双重操作避免成品吸湿，以保证药物稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，还涉及上述组合物的制备方法。
背景技术
丁二磺酸腺苷酸，是人体内源性化学物质，极易吸潮，吸湿后丁二磺酸腺苷酸含量逐渐降低，有关物质含量逐步提高，给制剂的生产带来了较大的难度。
因此，如何解决丁二磺酸腺苷酸的吸潮问题以提高其稳定性，这是一个难以解决的技术问题。
关于丁二磺酸腺苷酸组合物以及其制备方法，CN102440977A公布了将直接湿法制粒后的物料采用真空干燥的方法进行烘干的方式来保证药品的稳定性。具体的步骤如下：第一步方量的丁二磺酸腺苷酸，加入一定量的1-2％的高分子化合物乙醇溶液(重量百分比)，置高速湿法制粒机中制粒；第二步将取制备好的颗粒，置35℃～45℃条件下真空干燥1.5～3小时；第三步取干燥后的颗粒，14目筛网整粒；第四步称取上述干燥颗粒、加入处方量的微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，充分混合均匀：第五步测定混合颗粒含量，根据颗粒含量调节片重，压片：第六步素片包隔离衣后，再包肠溶衣，即得。
采用上述的方法生产丁二磺酸腺苷酸组合物，并不能避免丁二磺酸腺苷蛋氨酸接触水分，导致药物稳定性变差，且包衣的过程中仍不能避免药物接触水分的风险。
因此，需要针对于丁二磺酸腺苷酸组合物的生产发明一种能显著提高产品稳定性、解决其吸湿性的方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种采用干法制粒、真空干燥方式制备丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的方法，并且制备后包防防潮隔离层，包肠溶衣，以保证药物的稳定性。通过上述的方法制备所获得的产品长期存放3个月之后，有关物质总杂总为1.55％。
本发明所提供的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，是通过干法制粒后压片、真空干燥的方式去除片剂中的水分、包防潮隔离层、包肠溶衣这几个步骤来制备获得的。
上述的组合物中含有填充剂、崩解剂、润滑剂。
填充剂为微晶纤维素；
崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的任一种；
润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、助流剂胶态二氧化硅中的任一种。
上述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，包括以下的步骤：
(1)称取处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及硬脂酸镁，备用；
(2)将处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸及微晶纤维素、胶态二氧化硅和羧甲淀粉钠置于方锥混合器进行混合，再加入硬脂酸镁进行混合；
(3)干法制粒；
(4)取剩余量的硬脂酸镁，混合均匀；
(5)压片；
(6)真空干燥；
(7)隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度37～43℃；
(8)肠溶层包衣:采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度27～33℃，包衣完成后，设置进风温度40～45℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；
(9)双铝包装。
优选的，上述的步骤中，(1)称取处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及处方量1/3～2/3的硬脂酸镁过40目筛。
(2)将处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸及微晶纤维素、胶态二氧化硅和羧甲淀粉钠置于方锥混合器进行混合，混合转速为8～12rpm、时间为12～18min，再加入处方量1/3～2/3硬脂酸镁进行混合，混合转速8～12rpm、时间为2～6min。
(3)中，采用干法制粒机进行干法制粒。
(4)中，取剩余量的硬脂酸镁，采用方锥混合器以8～12rpm的转速混合2～6分钟。
(5)中，采用旋转压片机压片，并使重量差异小于5％；压片时，控制环境温度为24～26℃；湿度为29～31％；
优选的，控制环境温度为25℃；湿度为30％；
本发明中压片时的温度和湿度控制也是影响产品品质的一个关键的步骤。实验表明，温度和湿度对于产品的吸湿曲线影响显著，在实施例中，本发明人会进行详细的阐述。环境温度和湿度的控制，这也是本发明的一个重要的创新。
(6)中，采用真空干燥箱干燥进一步降低物料水分使物料水分降低至1.5％以下；干燥温度为40℃，真空度10Pa；真空干燥，也是本发明的一个关键创新，在包隔离衣之前对片芯进一步的干燥，降低其水分，这是因为水分对杂质具有显著的影响，本发明人在实施例中进行了大量的实验，研究了不同水分含量(1.28％、2.11％、2.76％、2.89％)下，不同放样条件下有关物质的含量，结果表明，在包衣片时将片芯的水分降低至一定范围后，能保证片剂的稳定性。
(7)隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度37～43℃；
(8)肠溶层包衣:采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度27～33℃，包衣完成后，设置进风温度40～45℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片。
优选的，上述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，包括以下的步骤：
(1)称取处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及处方量1/2的硬脂酸镁过40目筛，备用；
(2)将处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸及微晶纤维素、胶态二氧化硅和羧甲淀粉钠置于方锥混合器进行混合，混合转速10rpm，混合时间15分钟，再加入处方量1/2硬脂酸镁进行混合，混合转速10rpm，混合时间3分钟；
(3)采用干法制粒机进行干法制粒；
(4)取剩余量的硬脂酸镁，采用方锥混合器以10rpm的转速混合3分钟；
(5)采用旋转压片机压片，重量差异小于5％；
(6)采用真空干燥箱干燥进一步降低物料水分；真空干燥温度为40℃，真空度10Pa；本发明所提供的产品极易吸潮，干法制粒和压片过程为原辅料的暴露过程，无法降低水分，因此只能将片芯进一步的干燥，降低其水分；在真空干燥过程中，严格控制其干燥的温度和真空度，以期达到降低产品水分的目的从而保证产品的品质；
(7)隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度40℃；
更具体的，隔离层包衣的步骤如下：
启动包衣锅(启动转速：2～3转/分)，设定进风转速800～1200rmp，出风转速1700～2500rmp，启动引风，设定包衣锅进风温度55～70℃，将素片倾入包衣锅滚桶中，调整喷雾嘴距离素片流动斜面的距离，保持该距离20～30cm(夹角成90°)，将喷枪的喷雾管道安装在螺旋臂上，喷雾嘴移至包衣锅外，打开喷雾空气管道上的球阀，调节雾化压力在0.4～0.6MPa。
调节雾化压力后保证喷枪无异常堵塞与漏液，将旋转臂连同喷雾管道及喷枪转入包衣锅。
片芯预热至36～42℃时，启动引风，进行包衣，并将包衣锅转速调至3～6转/分时开始喷浆。包衣过程中控制片床温度37～43℃，包衣过程中观察包衣片外观，使包衣片着色均匀片面光滑平整，及时调整喷浆量及转数。包衣过程中每30分钟记录一次进风温度、片床温度、主机转速和喷浆速度，控制进风温度在50～75℃。喷浆结束后，关闭热风，继续运转10分钟，停机，计算包衣增重；
(8)肠溶层包衣：具体的步骤如下：采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，按设置进风温度35-45℃，其他参数同隔离层包衣一致，保持片床温度27～33℃，包衣完成后，设置进风温度40～45℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；
优选的，采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度30℃，包衣完成后，设置进风温度42℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；
(9)双铝包装。
本发明中，原料的加入顺序尤其是硬脂酸镁的加料顺序也同样的会对产品造成显著的影响。这是因为，硬脂酸镁在处方中起到了润滑的作用，过量加入会起到过度润滑延缓溶出，少量及压片加入会造成制粒过程中粘连滚轮及下料不畅等问题，因此本发明对硬脂酸镁的加入方式进行重点考察，确认硬脂酸镁需要采用内外加的方式加入。在实施例中通过大量的实验来阐述了硬脂酸镁的加入时机和方式对于产品生产的影响。
本发明的有益效果在于：
(1)通过特定的工艺来生产丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，采用干法制粒，然后再采用真空干燥的方式除去片剂中的水分，保持片剂在一个干燥的环境下进行后续的加工，防止了水的浸入，提高了组合物的稳定性；
(2)采用两步法防潮隔离，首先对成品采用防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，然后再包肠溶衣，通过双重操作避免成品吸湿，以保证药物稳定性。
结果表明，采用本发明的方法制备所获得的产品，长期存放3个月之后，其中的总杂仅为1.55％，加速3个月后，总杂仅为1.8％。长期存放2个月后，(S)-S-腺苷蛋氨酸的含量为66.46％；长期存放3个月后，(S)-S-腺苷蛋氨酸的含量为65.31％；
加速1个月，(S)-S-腺苷蛋氨酸的含量为62.93％；加速2个月，(S)-S-腺苷蛋氨酸的含量为61.15％；加速3个月，(S)-S-腺苷蛋氨酸的含量为60.11％；这说明(S)-S-腺苷蛋氨酸保持在比较稳定的状态，药片几乎并未吸潮。可见采用本发明的方法解决了上述的丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物容易吸潮这一技术缺陷，提高了产品的稳定性。
附图说明
图1为实施例5中原料2、4、6、8及24小时的吸湿曲线；
图2为实施例5中预混粉2、4、6、8及24小时的吸湿曲线；
图3为实施例5中颗粒2、4、6、8及24小时的吸湿曲线。
具体实施方式
为了能使本领域技术人员更好的理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
实施例1
实施例1中的处方如下：
表1实施例1中的处方
丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备工艺如下：
(1)称取处方量的API、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及处方量1/2的硬脂酸镁过40目筛，备用；各原料的配比如表1所示；
(2)将处方量的API及微晶纤维素、胶态二氧化硅和羧甲淀粉钠置于方锥混合器进行混合，混合转速10rpm，混合时间15分钟。加入处方量1/2硬脂酸镁进行混合，混合转速10rpm，混合时间3分钟；
(3)采用干法制粒机进行干法制粒；
(4)取剩余量的硬脂酸镁，采用方锥混合器以10rpm的转速混合3分钟；
(5)采用旋转压片机压片，使其重量差异小于5％；压片时控制环境温度为25℃、湿度为30％；
(6)采用真空干燥箱干燥，以便于进一步的降低物料水分；使药片的水分降低至1.5％以下；干燥温度为40℃，真空度10Pa；
(7)隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度控制在40℃左右；
启动包衣锅(启动转速：2～3转/分)，设定进风转速800～1200rmp，出风转速1700～2500rmp，启动引风，设定包衣锅进风温度55～70℃，将素片倾入包衣锅滚桶中，调整喷雾嘴距离素片流动斜面的距离，保持该距离20～30cm(夹角成90°)，将喷枪的喷雾管道安装在螺旋臂上，喷雾嘴移至包衣锅外，打开喷雾空气管道上的球阀，调节雾化压力在0.4～0.6MPa。
调节雾化压力后保证喷枪无异常堵塞与漏液，将旋转臂连同喷雾管道及喷枪转入包衣锅。
片芯预热至36～42℃时，启动引风，进行包衣，并将包衣锅转速调至3～6转/分时开始喷浆。包衣过程中控制片床温度37～43℃，包衣过程中观察包衣片外观，使包衣片着色均匀片面光滑平整，及时调整喷浆量及转数。包衣过程中每30分钟记录一次进风温度、片床温度、主机转速和喷浆速度，控制进风温度在50～75℃。喷浆结束后，关闭热风，继续运转10分钟，停机，计算包衣增重；
(8)肠溶层包衣:采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度30℃左右，包衣完成后，设置进风温度42℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；(实施例2、3中的包隔离衣与肠溶衣步骤与实施例1相同)；
采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，按设置进风温度35-45℃，其他参数同隔离层包衣一致，保持片床温度27～33℃，包衣完成后，设置进风温度40～45℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；
(9)双铝包装。
实施例2
实施例2中处方如表2所示：
表2实施例2中的原料处方
丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备工艺如下：
(1)称取处方量的API、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及处方量1/2的硬脂酸镁过40目筛，备用；
(2)将处方量的API及微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠置于方锥混合器进行混合，混合转速12rpm，混合时间12分钟；加入处方量1/2硬脂酸镁进行混合，混合转速12rpm，混合时间3分钟；
(3)采用干法制粒机进行干法制粒；
(4)取剩余量的硬脂酸镁，采用方锥混合器以12rpm的转速混合3分钟；
(5)采用旋转压片机压片，重量差异小于5％；压片时控制环境温度为25℃、湿度为30％；
(6)采用真空干燥箱干燥，进一步降低物料水分；使药片的水分降低至1.5％以下；干燥温度为40℃，真空度10Pa；
(7)隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度43℃；
(8)肠溶层包衣:采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度27～33℃，包衣完成后，设置进风温度40～45℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；
(9)双铝包装。
实施例3
实施例3中处方如表3所示：
表3实施例3中的原料处方
丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备工艺如下：
(1)称取处方量的API、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠处方量1/2的硬脂酸镁过40目筛，备用；具体的用量如上表3所示；
(2)将处方量的API及微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠置于方锥混合器进行混合，混合转速9rpm，混合时间16分钟；
加入处方量1/2硬脂酸镁进行混合，混合转速9rpm，混合时间3分钟；
(3)采用干法制粒机进行干法制粒；
(4)取交联羧甲基纤维素钠及剩余量的硬脂酸镁，采用方锥混合器以12rpm的转速混合3分钟；
(5)采用旋转压片机压片，重量差异小于5％；压片时控制环境温度为25℃、湿度为30％；
(6)采用真空干燥箱干燥，进一步降低物料水分至1.5％以下；干燥温度为40℃，真空度10Pa；
(7)隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度37℃；
(8)肠溶层包衣:采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度27℃，包衣完成后，设置进风温度45℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；
(9)双铝包装。
实施例4
为了验证通过本发明的方法制备的丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的稳定性，本发明人进行了如下的性能检测实验：
取实施例1中的产品作为待检测样品，分别考察加速1个月、加速2个月、加速3个月、长期2个月、长期3个月下(S)-S-腺苷蛋氨酸的含量以及有关物质的含量，具体的结果如表4所示：
表4实施例1中的样品检测结果
从以上表格中的数据可以看出，本发明中的产品在不同的考察条件下，均表现出来(S)-S-腺苷蛋氨酸变化幅度并不大，并且有关物质的变化不大，这说明药片的稳定性较好，不易吸潮。
实施例5
关于本发明中压片时的环境温度和湿度，本发明人进行了如下的实验，结果表明，压片的温度和湿度对于最终产品的品质影响显著，具体如下：
为确定本品原料、预混粉及颗粒可暴露的环境及时间，取原料、预混粉及颗粒于25℃，不同相对湿度条件下放置2、4、6、8及24小时考察吸湿增重。考察结果见下文。
原料是指，未经过预混的原料；
预混粉是指API、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及处方量1/2的硬脂酸镁，采用步骤(2)中的方法预混所获得的物料；
颗粒是指，采用(3)中的方法制粒后所获得的颗粒；
表5原料(2、4、6、8、24小时)吸湿考察结果
| 相对湿度(％) | 11 | 23 | 33 | 43 | 59 |
| 2小时吸湿增重(％) | 0.54 | 1.53 | 2.36 | 3.07 | 4.01 |
| 4小时吸湿增重(％) | 1.12 | 2.58 | 3.87 | 5.67 | 7.13 |
| 6小时吸湿增重(％) | 1.40 | 3.11 | 4.58 | 6.98 | 8.79 |
| 8小时吸湿增重(％) | 1.56 | 3.44 | 5.09 | 8.14 | 9.56 |
| 24小时吸湿增重(％) | 1.49 | 3.75 | 5.66 | 9.49 | 14.09 |
表6预混粉(2、4、6、8、24小时)吸湿考察结果
| 相对湿度(％) | 11 | 23 | 33 | 43 | 59 |
| 2小时吸湿增重(％) | 0.73 | 1.45 | 2.12 | 2.85 | 4.01 |
| 4小时吸湿增重(％) | 1.24 | 2.33 | 3.39 | 4.73 | 6.45 |
| 6小时吸湿增重(％) | 1.96 | 2.81 | 4.25 | 6.09 | 8.17 |
| 8小时吸湿增重(％) | 2.25 | 3.24 | 5.03 | 7.15 | 9.05 |
| 24小时吸湿增重(％) | 1.91 | 3.40 | 5.26 | 8.86 | 12.27 |
表7颗粒(2、4、6、8、24小时)吸湿考察结果
| 相对湿度(％) | 11 | 23 | 33 | 43 | 59 |
| 2小时吸湿增重(％) | 1.18 | 1.58 | 2.27 | 3.45 | 3.68 |
| 4小时吸湿增重(％) | 1.77 | 2.26 | 3.55 | 5.34 | 5.86 |
| 6小时吸湿增重(％) | 2.05 | 2.88 | 4.38 | 6.72 | 7.61 |
| 8小时吸湿增重(％) | 2.20 | 3.19 | 5.06 | 7.63 | 8.64 |
| 24小时吸湿增重(％) | 2.38 | 3.43 | 5.29 | 9.11 | 11.77 |
由表5～7以及附图1～3中的结果可以看出，本发明中，原料、预混粉及颗粒在25℃相对湿度33％条件下，2小时吸湿2.1～2.4％，25℃相对湿度23％条件下，2小时吸湿1.4-1.6％，因此应尽可能的缩短物料的暴露，降低环境的温湿度，至少控制温度25℃、相对湿度30％以下。
实施例6
本发明中硬脂酸镁在处方中起到了润滑的作用，是在(2)中加入混合的，过量加入硬脂酸镁会起到过度润滑延缓溶出，用量过少及压片时才加入硬脂酸镁会造成制粒过程中粘连滚轮及下料不畅等问题，因此本发明人对硬脂酸镁的加入方式进行了重点考察，确认硬脂酸镁需要采用内外加的方式加入。
仅外加是指，硬脂酸镁仅在步骤(4)中一次性加入，在(2)中并不再加入硬脂酸镁；
内外加是指，本发明实施例1中所披露的在步骤(2)、(4)中均加入相同用量的硬脂酸镁；
具体的实验及结果如下：
表8硬脂酸镁加入方式选择
| 批次 | 加入方式 | 制粒情况 |
| 批次1 | 仅外加 | 样品在制粒过程中粘连严重 |
| 批次2 | 内外加 | 可较好制粒 |
从表8中可以看出，硬脂酸镁的加入方式对于产品的制粒的影响显著，具体体现在，若硬脂酸镁仅外加，则会出现样品在制粒过程中粘连严重的现象；若硬脂酸镁内外同时加入，则会较好的制粒，有利于产品顺利的生产。
实施例7
本发明中在压片之后，包隔离层包衣之前进行了真空干燥处理，这是因为本发明所提供的产品极易吸潮，干法制粒和压片过程为原辅料的暴露过程，无法降低水分，因此只能将片芯进一步的干燥，降低其水分。水分对杂质影响如下：
表9水分对杂质的影响
从表9中的结果可以看出，水分越高，自制制剂的杂质越高，(S)-S-腺苷蛋氨酸降低越明显，生产中水分控制越低对稳定性越有利，因此需要在包衣片将片芯水分降低，保证片剂的稳定性。
Claims (10)
1.一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，其特征在于，所述的组合物是通过干法制粒后压片、真空干燥的方式去除片剂中的水分、包防潮隔离层、包肠溶衣这几个步骤来制备获得的。
2.一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，其特征在于，所述的组合物中含有填充剂、崩解剂、润滑剂。
3.如权利要求2所述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物，其特征在于，填充剂为微晶纤维素；
崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的任一种；
润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、助流剂胶态二氧化硅中的任一种。
4.如权利要求1所述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，包括以下的步骤：
（1）称取处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及硬脂酸镁，备用；
（2）将处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸及微晶纤维素、胶态二氧化硅和羧甲淀粉钠混合，再加入硬脂酸镁进行混合；
（3）干法制粒；
（4）取剩余量的硬脂酸镁，混合均匀；
（5）压片；
（6）真空干燥；
（7）隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度37～43℃；
（8）肠溶层包衣:采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度27～33℃，包衣完成后，设置进风温度40～45℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；
（9）双铝包装。
5.如权利要求4所述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，其特征在于，（1）称取处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及处方量1/3～2/3的硬脂酸镁过40目筛。
6.如权利要求4所述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，其特征在于，（2）将处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸及微晶纤维素、胶态二氧化硅和羧甲淀粉钠置于方锥混合器进行混合，混合转速为8～12rpm、时间为12～18min，再加入处方量1/3～2/3硬脂酸镁进行混合，混合转速8～12rpm、时间为2～6min。
7.如权利要求4所述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，其特征在于，（3）中，采用干法制粒机进行干法制粒。
8.如权利要求4所述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，其特征在于，（4）中，取剩余量的硬脂酸镁，采用方锥混合器以8～12rpm的转速混合2～6分钟。
9.如权利要求4所述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，其特征在于，（5）中，采用旋转压片机压片，并使重量差异小于5%；压片时，控制环境温度为24～26℃；湿度为29～31%；
优选的，控制环境温度为25℃；湿度为30%；
（6）中，采用真空干燥箱干燥进一步降低物料水分使物料水分降低至1.5%以下；真空干燥时，干燥温度为40℃，真空度10Pa；
（7）隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度37～43℃；
（8）肠溶层包衣：采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度27～33℃，包衣完成后，设置进风温度40～45℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片。
10.如权利要求1所述的一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物的制备方法，包括以下的步骤：
（1）称取处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠及处方量1/2的硬脂酸镁过40目筛，备用；
（2）将处方量的1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸及微晶纤维素、胶态二氧化硅和羧甲淀粉钠置于方锥混合器进行混合，混合转速10rpm，混合时间15分钟，再加入处方量1/2硬脂酸镁进行混合，混合转速10rpm，混合时间3分钟；
（3）采用干法制粒机进行干法制粒；
（4）取剩余量的硬脂酸镁，采用方锥混合器以10rpm的转速混合3分钟；
（5）采用旋转压片机压片，重量差异小于5%；
（6）采用真空干燥箱干燥进一步降低物料水分；
（7）隔离层包衣：采用成品防潮包衣预混剂进行隔离层包衣，片床温度40℃；
（8）肠溶层包衣:采用有机溶剂进行肠溶层包衣液的配制，保持片床温度30℃，包衣完成后，设置进风温度42℃，锅内干燥10分钟，关闭加热，片床温度低于30℃后出片；
（9）双铝包装。
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