CN113769059B - 一种聚普瑞锌颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
一种聚普瑞锌颗粒剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种聚普瑞锌颗粒剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。制备方法为：通过原料微粉技术，将聚普瑞锌粉碎80微米以下，并采用流化床粉末包衣技术对聚普瑞锌使用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物‑E分散体进行包衣；包衣结束后，与填充剂、崩解剂、黏合剂一起制备成聚普瑞锌颗粒剂。所制备的聚普瑞锌颗粒剂具有很好的防潮效果，同时改善药物溶出，有助于改善体内吸收。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚普瑞锌颗粒剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
聚普瑞锌是由日本Hamari新药株式会社开发的新型抗溃疡药物，它是第一个用于临床的含锌化合物，该药于1994年以商品名Promac在日本上市，剂型为颗粒剂。聚普瑞锌是L-肌肽锌络合物。L-肌肽是由β-丙氨酸和L-组氨酸组成的二肽，它是一种抗氧化剂；锌可以促进伤口愈合。临床实验数据表明，聚普瑞锌具有抗氧化及膜稳定的作用，从而保持胃粘膜体内平衡，达到保护胃粘膜细胞的作用，同时它也能促进伤口愈合，增强防御因子作用，达到防治消化性溃疡的作用。
聚普瑞锌的吸收呈pH依赖性，可溶于胃酸等酸性溶液中，具有膜稳定作用和抗氧化活性，促进创伤修复。
但是聚普瑞锌本身具有吸湿性，在颗粒剂的处方工艺设计中需要考虑改善吸湿性，以提高储存稳定性，改善对储存环境的苛刻要求。
发明内容
本发明提供了一种聚普瑞锌颗粒剂及其制备方法，具体技术方案如下：
一种聚普瑞锌颗粒剂，包括以下重量百分比的组分：
以上各组分质量百分比之和为100％；
所述聚普瑞锌先采用包衣剂进行包衣，之后与填充剂、崩解剂和黏合剂混合制备成颗粒剂。
作为上述技术方案的改进，所述填充剂为玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，所述黏合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，包括以下重量百分比的组分：
以上各组分质量百分比之和为100％。
作为上述技术方案的改进，所述包衣剂为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E，将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E溶于溶剂配制成甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体，通过甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体对聚普瑞锌进行包衣，包衣增重目标为40-60％。其中，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E可与水、乙醇等溶剂进行混合制成甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E溶于水制成的是甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的水分散体。
作为上述技术方案的改进，所述聚普瑞锌、甘露醇、玉米淀粉的质量比为3:6:8，所述甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体的质量分数为10％。
一种聚普瑞锌颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将聚普瑞锌粉碎至D90＜80μm后备用；
步骤二、将粉碎后的聚普瑞锌投入流化床并采用包衣剂进行包衣，包衣增重目标40～60％，得到包衣聚普瑞锌颗粒，过60目筛，即得粉末包衣聚普瑞锌；
步骤三、将黏合剂与水混合制成黏合剂溶液，将所述粉末包衣聚普瑞锌、填充剂、崩解剂投入湿法制粒机中混合，加入黏合剂溶液制备软材，软材经制粒，干燥，水分控制2％以下，干燥后的颗粒采用14目筛整粒，即得聚普瑞锌颗粒剂。
其中，黏合剂溶液的质量分数为5％。
作为上述技术方案的改进，在步骤二中，设定流化床参数：物料温度为40～50℃，喷雾压力为0.2-0.4Mpa，供液速度50-100rpm。
作为上述技术方案的改进，在步骤二中，所述包衣剂为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E；采用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E进行包衣之前，将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E溶于水制成甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的水分散体。
本发明的有益效果：
本发明所制备的聚普瑞锌颗粒剂，克服了现有聚普瑞锌由于吸湿性强所导致的制剂稳定性差、储存环境要求苛刻等缺陷，防潮效果优良，药物稳定性好；同时改善药物溶出，尤其是在pH＜5.5的介质环境中都会有效溶出，溶出效果好，有助于改善体内吸收。
附图说明
图1为本发明所述参比制剂、样品1、样品2、样品3、常规样品的溶出曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
制备工艺：
(1)、取聚普瑞锌粉碎至D90＝75μm后备用；
(2)、称取粉碎后的聚普瑞锌投入流化床进行包衣，采用质量分数为10％的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体进行包衣，设定流化床参数：物料温度为40～50℃、喷雾压力0.2-0.4Mpa，供液速度50-100rpm，包衣增重目标为40～60％，得到包衣聚普瑞锌颗粒。所得包衣聚普瑞锌颗粒，过60目筛，即得粉末包衣聚普瑞锌。
(3)、将粉末包衣聚普瑞锌、玉米淀粉、甘露醇、羧甲基纤维素钙投入湿法制粒机中，混合5分钟后，加入浓度为5％的聚维酮溶液制备软材，软材采用摇摆颗粒机16目进行制粒，40-50℃干燥，水分控制2％以下，干燥颗粒采用14目整粒，即得聚普瑞锌颗粒剂。
(4)、将制备的聚普瑞锌颗粒剂进行分装。
实施例2
制备工艺：
(1)、取聚普瑞锌粉碎至D90＝65μm后备用；
(2)、称取粉碎后的聚普瑞锌投入流化床进行包衣，采用质量分数为10％的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体进行包衣，设定流化床参数：物料温度为40～50℃、喷雾压力0.2-0.4Mpa，供液速度50-100rpm，包衣增重目标为40～60％，得到包衣聚普瑞锌颗粒。所得包衣聚普瑞锌颗粒，过60目筛，即得粉末包衣聚普瑞锌。
(3)将粉末包衣聚普瑞锌、玉米淀粉、甘露醇、羧甲基纤维素钙投入湿法制粒机中，混合5分钟后，加入浓度为5％的聚维酮溶液制备软材，软材采用摇摆颗粒机16目进行制粒，40-50℃干燥，水分控制2％以下，干燥颗粒采用14目整粒，即得聚普瑞锌颗粒剂。
(4)、将制备的聚普瑞锌颗粒剂进行分装。
实施例3
制备工艺：
(1)、取聚普瑞锌粉碎至D90＝60μm后备用；
(2)、称取粉碎后的聚普瑞锌投入流化床进行包衣，采用质量分数为10％的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体进行包衣，设定流化床参数：物料温度为40～50℃、喷雾压力0.2-0.4Mpa，供液速度50-100rpm，包衣增重目标40～60％，得到包衣聚普瑞锌颗粒。所得包衣聚普瑞锌颗粒，过60目筛，即得粉末包衣聚普瑞锌。
(3)、将粉末包衣聚普瑞锌、玉米淀粉、甘露醇、羧甲基纤维素钙投入湿法制粒机中，混合5分钟后，加入浓度为5％的聚维酮溶液制备软材，软材采用摇摆颗粒机16目进行制粒，40-50℃干燥，水分控制2％以下，干燥颗粒采用14目整粒，即得聚普瑞锌颗粒剂。
实施例4
4.1、溶出试验
常规样品的制备：
所述常规样品是相对于实施例2来说，其制作工艺为：聚普瑞锌(D90＝65μm)为15％，甘露醇为30％，玉米淀粉为40％，聚维酮为6％，羧甲基纤维素钙为9％。将聚普瑞锌、玉米淀粉、甘露醇、羧甲基纤维素钙投入湿法制粒机中，混合5分钟后，加入浓度为5％的聚维酮溶液制备软材，软材采用摇摆颗粒机16目进行制粒，40-50℃干燥，水分控制2％以下，干燥颗粒采用14目整粒，即得常规样品。在常规样品的制备工艺中，未对聚普瑞锌采用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E进行包衣增重。
公开的参比制剂聚普瑞锌颗粒(日本上市)持证商为ゼリア新薬工業株式会社，取实施例1-3的样品(分别简称为样品1、样品2、样品3)与参比制剂、常规样品进行比较，按照中国药典2020版溶出测定法第二法浆法，在pH＝1.2的盐酸溶液介质中进行溶出，转速50转/分钟，测定项数据如表1所示：
表1
所述参比制剂、样品1、样品2、样品3、常规样品的溶出曲线见图1。本领域公知：采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性时，当受试样品和参比样品在15分钟的溶出度均不低于85％时，可认为溶出曲线相似(非常快速溶出情况，可以不对比f2即可认为相似)。
结论：采用本发明所制备的聚普瑞锌颗粒剂在体外溶出数据与参比制剂的测定数据，非常相似。
4.2、稳定性试验
对于样品1、样品2、样品3、参比制剂、常规样品进行稳定性研究，加速试验方法按照中国药典2020年版四部通则9001相关加速试验方法进行，结果见表2：
表2
分析表2的数据可知：参比制剂的含量在加速一个月、二个月、三个月、六个月分别变化为0.5％、0.4％、0.1％、0.5％；有关物质在加速一个月、二个月、三个月、六个月分别变化为0％、0％、0％、0.5％；干燥失重在加速一个月、二个月、三个月、六个月分别变化为0.13％、0.14％、0.22％、0.07％。与之相比，样品1、样品2和样品3在加速一个月、二个月、三个月、六个月，对应的含量、有关物质、干燥失重等指标的变化幅度均不大于参比制剂。通过分析常规样品与参比制剂的含量、有关物质、干燥失重等指标的变化幅度，发现常规样品的稳定性较差。
结论：通过稳定性实验数据表明，样品1、样品2和样品3的稳定性良好。
在上述实施例中，首先，聚普瑞锌本身具有吸湿性，在颗粒剂的处方工艺设计中需要考虑改善吸湿性，以提高储存稳定性，改善对储存环境的苛刻要求。
本发明采用一种新的处方和制备工艺，通过原料微粉技术，将聚普瑞锌粉碎80微米以下，并采用流化床粉末包衣技术对聚普瑞锌进行包衣后，与其他辅料一起制备成颗粒。所制得的聚普瑞锌颗粒剂具有很好的防潮效果，同时改善药物溶出，有助于改善体内吸收。本发明采用的包衣剂为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E，即E型甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物；包衣作业之前，需要将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散在溶剂中制成对应的分散体。
根据图1的溶出曲线可知：样品1-3的溶出度曲线走势均接近参比制剂的溶出曲线；从溶出度曲线相似度来说，最优选的是样品2。
通过分析表1可知：即使对聚普瑞锌采用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E进行包衣，不影响聚普瑞锌的溶出，样品1-3的溶出度总体来说都略优于常规样品。根据表2可知，随着加速试验的延长，常规样品和参比制剂的有关物质和干燥失重指标会显著增大，这说明，本发明所述聚普瑞锌颗粒剂(样品1-3)的稳定性好；尤其是，通过对比干燥失重这个指标，说明聚普瑞锌本身具有的吸湿性被包衣所克服，这有助于提高储存稳定性，使得制剂对储存环境的要求变得宽松。
如果将实施例2中的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E替换成其他常规包衣剂(如羟丙基甲基纤维素、欧巴代包衣剂等)，制成对应的对照品1，对照品1选择羟丙基甲基纤维素作为包衣剂，对聚普瑞锌进行包衣增重。将对照品1在pH＝1.2的盐酸溶液介质中进行溶出，转速50转/分钟，溶出数据在5min、10min、15min时分别为43％、77％、89.3％；由此可知，如果采用常规包衣剂对聚普瑞锌进行包衣增重，则会影响聚普瑞锌的溶出，造成溶出度下降，溶出变慢。
将样品2按照中国药典2020版溶出测定法的第二法浆法，在pH＝1.2、2.2、3.2、4.2、5.2、5.5、5.6、6.2的盐酸溶液介质中进行溶出，转速50转/分钟；结果发现：在pH＜5.5的情况下，都会有效溶出(15min的溶出度大于95％)，溶出效果好。
如果将实施例2中的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E替换成其他类型的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-L100，制成对应的对照品2。将对照品2在pH＝1.2、2.2、3.2、4.2、5.2、5.5、5.6、6.2的盐酸溶液介质中进行溶出，转速50转/分钟；结果发现：在pH＜5.5的情况下，即使经过60min的溶出，其对应的溶出度都小于10％；在pH≥5.5的情况下，15min的溶出度大于95％。由此可知，如果采用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-L100对聚普瑞锌进行包衣增重，在pH＜5.5的盐酸溶液介质中不会溶出；只有在pH≥5.5的盐酸溶液介质中才会溶出(15min的溶出度大于95％)。
如果不对聚普瑞锌进行包衣增重，而是参照实施例2的配方，先将聚普瑞锌、玉米淀粉、甘露醇、羧甲基纤维素钙投入湿法制粒机中，混合5分钟后，加入浓度为5％的聚维酮溶液制备软材，软材采用摇摆颗粒机16目进行制粒，40-50℃干燥，水分控制2％以下，干燥颗粒采用14目整粒，得干颗粒。对干颗粒使用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E进行包衣增重，最终得到对照品3。该种方式，首先会显著提高甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的用量，在包衣增重53％的情况下，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的用量会提高2-4倍。并且，由于聚维酮的存在，用来溶解甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的溶剂只能采用丙酮、乙醚、松节油等溶剂，并且上述这些溶剂在后续需要去除；而如果采用水或乙醇作为溶解甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的溶剂，则易导致干颗粒团聚，不利于包衣，非常容易导致包衣失败，包衣合格率不超过56.8％(实施例2的包衣合格率为98.5％)。
聚普瑞锌粉末易吸潮、结块，为保证生产时的吸湿性较小，需要加入填充剂来改善。常用填充剂包括玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、乳糖等。
玉米淀粉的成本最低，而微晶纤维素和乳糖在湿法制粒中的难度较高，因此，综合考虑采用玉米淀粉和甘露醇搭配使用，甘露醇优选D-甘露醇。根据制粒难易程度，聚普瑞锌、甘露醇、玉米淀粉的质量比范围为3:(6-16):8。在该配比范围内，考察颗粒剂的离析、含量均匀度，甘露醇的含量越大，离析程度以及含量均匀度越差，因此，优选为所述聚普瑞锌、甘露醇、玉米淀粉的质量比为3:6:8。
所述甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的用量是聚普瑞锌质量的10％，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的用量会影响后续包衣增重指标。在本发明中，包衣增重可以为40％、50％、53％、55％、60％，其中优选为53％。包衣增重达不到40％，对聚普瑞锌的吸潮性改善有限；原因是：在后续制粒过程中，粉末包衣聚普瑞锌表层的包衣层会产生损耗；包衣增重越大，包衣效果越好，有利于提高包衣合格率。但是，当包衣增重超过53％后，会影响后续干燥所需时间，将水分控制在2％以下所需的时间会成倍延长；例如，包衣增重53％与包衣增重67％，干燥所需时间相差1倍多。同时，包衣增重太多，如超过60％，会影响药物的生物吸收度。
本发明通过对现有处方的优化设计以及改善处方工艺，克服了现有聚普瑞锌由于吸湿性强所导致的制剂稳定性差、储存环境要求苛刻等缺陷。
本发明采用一种新的处方和制备工艺，通过原料微粉技术，将聚普瑞锌粉碎80微米以下，并采用流化床粉末包衣技术进行包衣后，与其他辅料一起制备成颗粒。所制备的聚普瑞锌颗粒剂具有很好的防潮效果，同时改善药物溶出，有助于改善体内吸收。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种聚普瑞锌颗粒剂，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：
聚普瑞锌 15%；
甘露醇 30~47%；
玉米淀粉 25~40%；
羧甲基纤维素钙 8~10%；
聚维酮 4~6%；
以上各组分质量百分比之和为100%；
玉米淀粉和甘露醇为填充剂，羧甲基纤维素钙为崩解剂，聚维酮为黏合剂；
所述聚普瑞锌先采用包衣剂进行包衣，之后与填充剂、崩解剂和黏合剂混合制备成颗粒剂；
所述包衣剂为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E，将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E溶于溶剂配制成甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体，通过甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体对聚普瑞锌进行包衣，包衣增重目标为40-60%；
所述的一种聚普瑞锌颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：
1）、将聚普瑞锌粉碎至D90＜80μm后备用；
2）、将粉碎后的聚普瑞锌投入流化床并采用包衣剂进行包衣，包衣增重目标40~60%，得到包衣聚普瑞锌颗粒，过60目筛，即得粉末包衣聚普瑞锌；
3）、将黏合剂与水混合制成黏合剂溶液，将所述粉末包衣聚普瑞锌、填充剂、崩解剂投入湿法制粒机中混合，加入黏合剂溶液制备软材，软材经制粒，干燥，水分控制2%以下，干燥后的颗粒采用14目筛整粒，即得聚普瑞锌颗粒剂。
2.根据权利要求1所述的一种聚普瑞锌颗粒剂，其特征在于，所述聚普瑞锌、甘露醇、玉米淀粉的质量比为3:6:8，所述甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E分散体的质量分数为10%。
3.根据权利要求1所述的一种聚普瑞锌颗粒剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、将聚普瑞锌粉碎至D90＜80μm后备用；
步骤二、将粉碎后的聚普瑞锌投入流化床并采用包衣剂进行包衣，包衣增重目标40~60%，得到包衣聚普瑞锌颗粒，过60目筛，即得粉末包衣聚普瑞锌；
步骤三、将黏合剂与水混合制成黏合剂溶液，将所述粉末包衣聚普瑞锌、填充剂、崩解剂投入湿法制粒机中混合，加入黏合剂溶液制备软材，软材经制粒，干燥，水分控制2%以下，干燥后的颗粒采用14目筛整粒，即得聚普瑞锌颗粒剂。
4.根据权利要求3所述的一种聚普瑞锌颗粒剂的制备方法，其特征在于，在步骤二中，设定流化床参数：物料温度为40~50℃，喷雾压力为0.2-0.4Mpa，供液速度50-100rpm。
5.根据权利要求3所述的一种聚普瑞锌颗粒剂的制备方法，其特征在于，在步骤二中，所述包衣剂为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E；采用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E进行包衣之前，将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E溶于水制成甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物-E的水分散体。
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