CN102428079B - 咪唑烷-2，4-二酮衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

咪唑烷-2，4-二酮衍生物及其作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102428079B
CN102428079B CN201080021640.0A CN201080021640A CN102428079B CN 102428079 B CN102428079 B CN 102428079B CN 201080021640 A CN201080021640 A CN 201080021640A CN 102428079 B CN102428079 B CN 102428079B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
bis
bases
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080021640.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102428079A (zh
Inventor
D·比戈
S·欧文
C·兰库
G·普雷沃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Publication of CN102428079A publication Critical patent/CN102428079A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102428079B publication Critical patent/CN102428079B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的主题是通式(I)的新的咪唑烷-2，4-二酮衍生物，
Figure DDA0000109325200000011
其中R1、R2、R3、X是变量。这些产品具有抗增殖活性。它们特别有利于治疗与异常细胞增殖有关的病理状况或疾病如癌症。本发明还涉及含有所述产品的药物组合物和其用于制备药物的用途。

Description

咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为药物的用途
发明领域
本申请的主题是新型咪唑烷-2，4-二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们特别用于治疗与异常细胞增殖例如癌症有关的病理学状态和疾病。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物以及它们用于制备药物的用途。
技术现状
当前，尽管在药物市场上有许多分子，但是癌症仍构成主要死亡原因之一。
因此，有必要鉴定更多的有效的新分子，它们尤其通过对肿瘤细胞集落具有良好的抑制活性而提供更好的抗肿瘤反应。
此类分子因而特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理学状态。因此，它们可用于治疗肿瘤或癌症，例如食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫体内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、肝脏、胰脏、骨、结缔组织、皮肤如黑素瘤、眼、脑和中枢神经系统的肿瘤或癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其它癌症。
特别令人感兴趣的是，发现激素依赖性癌症、表达雄激素受体的肿瘤、乳房和前列腺的癌症的疗法。
抗雄激素类在前列腺癌中的使用是基于它们进入与雄激素受体的天然激动剂竞争的特性。然而，这些抗雄激素类的效力看来随着时间而受到限制，最终，治疗是失败的患者。已经形成关于该失败的数种假设，显示激动剂活性替代这些分子的拮抗剂活性(Veldscholte J，Berrevoets CA，Brinkmann AO，Grootegoed JA，Mulder E.Biochemistry 1992年3月3日；31(8)：2393-9)。例如，尼鲁米特能够刺激人前列癌细胞在培养物中的生长。除这些实验适应症之外，临床数据也支持抗雄激素类的该有害作用(Akimoto S.；Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho.1998年8月；56(8)：2135-9.Paul R，Breul J.Antiandrogen withdrawal syndromeassociated with prostate cancer therapies：incidence and clinicalsignificance Drug Saf.2000年11月；23(5)：381-90)。
在这种情况下，申请人已鉴定出对前列腺肿瘤显示抗增殖活性的化合物，令人惊讶的是，该化合物在尼鲁米特表现为激动剂的浓度下未显示出激动剂活性。新化合物在增殖方面的性能相比于尼鲁米特的差异由它们诱导蛋白质形式的雄激素受体消失的能力得到支持。尼鲁米特对此类受体水平没有任何影响。
此类新分子的性质必须允许更好地控制前列腺癌，避免目前抗雄激素类的失败。
而且，本发明的化合物也可用于治疗与雄激素受体的存在有关的病理学，例如良性前列腺增生症、前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮、雄激素性脱发、多毛症等。
发明概述
因此，本发明的主题为通式(I)的化合物或其可药用盐，
Figure BDA0000109325180000021
其中：
R1表示氰基、硝基、氨基、-NHCOOR4或-NHCOR4基团；
R2表示卤代、烷基、卤代烷基或烷氧基基团；
R3表示烷基基团或氢原子；或两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成含有3-4个成员的环烷基；
X表示
●具有3至7个碳原子的直链或支链亚烷基链，该链可以包含一个或多个选自-O-、-N(R5)-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的相同或不同的成员；或
●或
Figure BDA0000109325180000031
基团，
其中n1和p1是两个整数，其n1+p1的和是选自2、3、4或5的整数；
R6和R7一起形成共价键，或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0000109325180000032
环或含有3至6个成员的环烷基；
R4表示烷基、芳基或杂芳基基团；
R5表示氢、烷基或芳烷基基团。
优选地，X表示具有3至7个碳原子的直链或支链亚烷基链，该链可以包含一个或多个选自-O-、-N(R5)-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的相同或不同的成员。
更优选地，X表示亚烷基链，该链可以包含单一的选自-O-、-N(R5)-、-S-、-SO-或-SO2-的成员。
根据变型，X表示
Figure BDA0000109325180000033
基团，
其中n1和p1是两个整数，其n1+p1的和是选自2、3、4或5的整数；
R6和R7一起形成共价键，或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0000109325180000034
环或含有3至6个成员的环烷基；
优选地，n1和p1相等。
优选地，n1+p1的和等于2。优选地，n1+p1的和等于3。优选地，n1+p1的和等于4。优选地，n1+p1的和等于5。
根据另一变型，X表示-(CH2)n2-X′-(CH2)p2基团，且X’表示-O-、-N(R5)-或-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-或
Figure BDA0000109325180000035
基团，且n2和p2是整数，其中n2+p2的和当X’表示-O-、-N(R5)-、-S-、-SO-、-SO2-基团时是选自3、4、5、6和7的整数，或当X’表示-CH2-或
Figure BDA0000109325180000041
基团时是选自2、3、4和5的整数。
优选地，X’表示
Figure BDA0000109325180000042
基团。
优选地，X’表示-O-、-N(R5)-或-(CH2)-基团。
优选地，n2和p2相等。
优选地，n2+p2的和等于2。优选地，n2+p2的和等于3。优选地，n2+p2的和等于4。优选地，n2+p2的和等于5。优选地，n2+p2的和等于6。优选地，n2+p2的和等于7。
优选地，R3表示烷基基团或两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成含有3-4个成员的环烷基。
优选地，R4表示烷基基团。
优选地，R5表示烷基基团。
优选地，X表示具有3至7个碳原子的直链亚烷基链。
优选地，R1处于对位。
优选地，R2处于间位。
优选地，R2表示卤代烷基基团。
优选地，R6和R7一起形成共价键。
优选地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0000109325180000043
环。
优选地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成含有3至6个成员的环烷基。
根据另一变型，R3表示烷基基团或氢；且优选为烷基基团。
优选地，R4表示烷基基团，且R5表示烷基基团。
优选地，
R1表示氰基、硝基、氨基、-NHCOOR4或-NHCOR4基团；
R2表示卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基基团；
R3表示烷基基团；
X表示具有3至7个碳原子的直链或支链亚烷基链，该链可以包含另外的-O-或-N(R5)-成员；
R4表示烷基基团；
且R5表示烷基基团。
甚至更优选地，R1表示氰基、硝基或-NHCOOR4基团。
同样非常优选地，X表示具有4-7个碳原子的亚烷基链，该链可以包含另外的-O-成员。
优选地，烷基基团表示甲基基团。
式(I)化合物优选选自：
1，1’-丁烷-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-己烷-1，6-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-庚烷-1，7-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
1，1’-(3-甲基戊烷-1，5-二基)二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-(氧基二乙烷-2，1-二基)二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-戊烷-1，5-二基二{3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮}
N，N′-(戊烷-1，5-二基二{(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)[2-(三氟甲基)-4，1-亚苯基]})二乙酰胺
1，1’-戊烷-1，5-二基二[5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮]
1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(3-氯-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮]
1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮]
{戊烷-1，5-二基二[(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)(2-甲基-4，1-亚苯基)]}二氨基甲酸二甲酯
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-甲基苄腈)
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-氯苄腈)
1，1’-丙烷-1，3-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
2-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}-N-(2-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}乙基)-N-甲基乙胺
1，1’-(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(5，7-二氧代-4，6-二氮杂螺[2.4]庚烷-4，6-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
4，4’-[(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
4，4’-{(2R，3S)-环氧乙烷-2，3-二基二[甲烷二基(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]}二[2-(三氟甲基)苄腈]
4，4’-{(1R，2R)-环丙烷-1，2-二基二[甲烷二基(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]}二[2-(三氟甲基)苄腈]
或该化合物的可药用的盐；
特别地，式(I)化合物选自：
1，1’-丁烷-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-己烷-1，6-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-庚烷-1，7-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
1，1’-(3-甲基戊烷-1，5-二基)二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-(氧基二乙烷-2，1-二基)二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-戊烷-1，5-二基二{3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮}
N，N′-(戊烷-1，5-二基二{(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)[2-(三氟甲基)-4，1-亚苯基]})二乙酰胺
1，1’-戊烷-1，5-二基二[5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮]
1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(3-氯-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮]
1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮]
{戊烷-1，5-二基二[(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)(2-甲基-4，1-亚苯基)]}二氨基甲酸二甲酯
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-甲基苄腈)
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-氯苄腈)
1，1’-丙烷-1，3-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
2-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}-N-(2-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}乙基)-N-甲基乙胺
1，1’-(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(5，7-二氧代-4，6-二氮杂螺[2.4]庚烷-4，6-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
4，4’-[(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
4，4’-{(2R，3S)-环氧乙烷-2，3-二基二[甲烷二基(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]}二[2-(三氟甲基)苄腈]
4，4’-{(1R，2R)-环丙烷-1，2-二基二[甲烷二基(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]}二[2-(三氟甲基)苄腈]
或该化合物的可药用的盐；
优选地，通式(I)的化合物选自：
1，1’-丁烷-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-(氧基二乙烷-2，1-二基)二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-甲基苄腈)
1，1’-(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
或其可药用的盐。
更特别地，式(I)化合物选自：
1，1’-丁烷-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
1，1’-(氧基二乙烷-2，1-二基)二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-甲基苄腈)
1，1’-(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
或该化合物的可药用的盐。
优选地，式(I)的化合物是1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}或1，1’-(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}。
相当特别地，式(I)化合物是1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}。
本发明的主题也是用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括由以下组成的阶段
(i)将两当量的通式(II)的芳基乙内酰脲，
Figure BDA0000109325180000101
其中R2和R3如上所定义，且R1是硝基或氰基基团，
在强碱的存在下与通式Gp1-X-Gp2的衍生物缩合，Gp1和Gp2是离去基团，
且X如上所定义，
以便形成通式(I)的化合物
Figure BDA0000109325180000102
其中R2、R3和X如上所定义，且R1是硝基或氰基基团。
优选地，缩合通过将反应混合物加热至20℃至100℃、优选地45℃至65℃的温度进行。
优选地，反应在质子惰性极性溶剂中进行。
优选地，该方法还包括以下阶段：
(ii)还原硝基基团以便获得式(III)化合物，
Figure BDA0000109325180000103
优选地，该方法还包括由以下组成的阶段：
(iii)将在阶段(ii)中获得的式(III)化合物与通式R4-COCl的酰氯反应，其中
R4如上所定义，以便获得式(IV)化合物，
Figure BDA0000109325180000104
根据变型，该方法还包括由以下组成的阶段：
(iv)将阶段(ii)中获得的化合物与通式R4-O-CO-Cl的氯甲酸酯反应，其中R4如上所定义，以便获得式(V)化合物，
Figure BDA0000109325180000111
根据另一变型，如果R6和R7一起形成共价键，该方法还可包括以下阶段：
(v)将其中R6和R7一起形成共价键、因而由R6和R7形成双键的式(I)化合物氧化，以便获得式(VI)化合物，
Figure BDA0000109325180000112
本发明也涉及作为药物的式(I)化合物。
本发明也涉及药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物和可药用的载体。
本发明也涉及式(I)化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
优选地，该药物用于治疗激素依赖性癌症。
优选地，该药物用于治疗表达雄激素受体的癌症。
优选地，该药物用于治疗乳腺癌或前列腺癌，优选为前列腺癌。
附图简述
图1表示实施例2和19的化合物对不含甾族化合物的培养基中培养的LNCaP细胞的增殖的作用。
图2至9表示实施例2、7、10、15、16、19、21和22的化合物对雄激素受体的蛋白质表达的减少的作用。
图10表示尼鲁米特对雄激素受体的蛋白质表达的减少的作用。
发明实施方案详述
因此，本发明的主题是通式(I)的化合物，
Figure BDA0000109325180000121
其中R1表示氰基、硝基、氨基、-NHCOOR4或-NHCOR4基团。
R2表示卤代、烷基、卤代烷基，烷氧基基团。R3表示烷基基团或氢。可选地，两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成包含3至4个成员的环烷基基团。
X表示具有3至7个碳原子的直链或支链亚烷基链，该链可以包含一个或多个选自-O-、-N(R5)-或-S-、-SO-或-SO2-的另外的相同或不同的成员。可选地，X表示
Figure BDA0000109325180000122
基团，其中n1和p1是两个整数，其中n1+p1的和包含在2与5之间。例如，n1和p1各自等于1或2，优选n1和p1等于1。
R6和R7一起形成共价键。在这种情况下，则X表示(CH2)n1-CH＝CH-(CH2)p1基团。
可选地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0000109325180000123
环。根据另一备选方案，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成包含3至6个成员的环烷基基团，例如环丁基、环戊基或环己基。
R4表示烷基、芳基或杂芳基基团。
R5表示氢、烷基或芳烷基基团。
式(I)化合物可以是可药用盐的形式。
所谓可药用盐，尤其是指无机酸或有机酸的加成盐，所述无机酸例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所述有机酸例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。由碱例如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐(当它们可以被使用时)也包括在本发明的范围之内。对于可药用盐的其它实例，可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
在上文所示的定义中，表述卤素(或卤代)表示氟、氯、溴或碘基团，优选为氯、氟或溴。
除非另有说明，在本发明的含义之内的术语烷基表示包含1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基或戊基、异戊基、新戊基、己基或异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基基团。优选地，该烷基基团是(C1-C6)烷基基团，即表示如上定义的具有1至6个碳原子的烷基基团，或(C1-C4)烷基基团，表示具有1至4个碳原子的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基基团。非常优选地，烷基基团是甲基基团。
表述烷氧基(或烷基氧基)或卤代烷基中的术语烷基表示如上定义的烷基基团。
更具体地，所谓卤代烷基是指烷基基团，例如其至少一个(且任选所有)氢原子被卤素原子(卤代)替代，且优选为三氟甲基。
除非另有说明，所谓环烷基是指含有3至6个成员的饱和环状碳基团，例如环丙基或环丁基。
在本发明的含义中，芳基基团可以是单环或多环芳族类型。单环芳基基团可以选自苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基(mesityl)、枯烯基，优选为苯基基团。多环芳基基团可选自萘基、蒽基、菲基、芴基基团。它们可任选地被一个或多个相同或不同的基团例如烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、卤代、氰基、硝基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基或芳基羰基氧基取代。
在本发明的含义中，术语芳烷基表示被如上定义的芳基基团取代的如上定义的烷基基团。
在本发明的含义中，术语杂芳基是指含有一个或多个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的不饱和芳族环，例如呋喃基、噻吩基、异噁唑基、苯并噻二唑基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或喹喔啉基。
本发明的主题也是用于制备式(I)化合物的方法，其包括由以下组成的阶段：
(i)将两当量的通式(II)的芳基乙内酰脲
Figure BDA0000109325180000141
其中R2和R3如上所定义，且R1是硝基或氰基基团，
在强碱的存在下与通式Gp1-X-Gp2的衍生物缩合，Gp1和Gp2是离去基团，且X如上所定义，
以便形成通式(I)的化合物，
Figure BDA0000109325180000142
其中R2、R3和X如上所定义，且R1是硝基或氰基基团。
A)其中R1是硝基或氰基的化合物的制备：
根据本发明的通式(I)化合物可根据下图1所示的合成路线制备。其中R1、R2、R3和X如上所述的通式(I)化合物可在一个阶段中获得，即通过将两当量的通式(II)的芳基乙内酰脲与通式Gp1-X-Gp2的衍生物缩合，Gp1和Gp2被视为离去基团，且X如上所定义，例如卤素基团或磺酸酯基团。在碱例如NaH存在下进行缩合。优选地，通过将反应混合物加热至20至100℃、优选45至65℃的温度进行缩合。优选地，在极性溶剂、优选在质子惰性极性溶剂如THF、DMF或DMSO中缩合。通常，反应进行1至15个小时的持续时间。
Figure BDA0000109325180000151
图1
A.1)其中R1是氨基的化合物的制备
在其中R1是硝基、R2、R3和X如上所述的具体情况下，通式(I)A1的苯胺衍生物的制备示于图A1。使用SnCl2·2H2O(J.Heterocyclic Chem.1987，24，927-930；Tetrahedron Letters 1984，25(8)，839-842)在适当的溶剂如乙酸乙酯中进行硝基基团的还原。
Figure BDA0000109325180000152
图A1
A.2)其中R1是乙酰胺的化合物的制备：
其中R2、R3、R4和X如上所述的通式(I)A2的乙酰胺衍生物可由通式(I)A1的苯胺衍生物经一个阶段取得，图A2。可使用大幅过量的通式R4-COCl的酰氯如乙酰氯或(R4-CO)2O类型的酸酐如乙酸酐并使用过量的该试剂作为溶剂进行酰化反应。
Figure BDA0000109325180000153
图A2
A.3)其中R1是氨基甲酸酯基团的化合物的制备：
其中R2、R3、R4和X如上所述的通式(I)A3的氨基甲酸酯衍生物由通式(I)A1的苯胺衍生物经一个阶段制备，图A3。使用大幅过量的通式R4-O-CO-Cl的氯甲酸酯、在无水溶剂、优选无水质子惰性极性溶剂存在下进行氨基甲酸酯的形成。优选地，使用无水吡啶。一般通过加热至60至100℃之间的温度且达12至24小时的持续时间进行反应。
Figure BDA0000109325180000161
图A3
A.4)其中X包含环氧乙烷的化合物的制备
在X包含双键、R1、R2和R3如上所述的具体情况下，通式(I)A4的化合物可通过用适当的氧化剂例如过苯甲酸或过乙酸在非质子溶剂中氧化通式(I)的化合物获得。反应一般在环境温度进行且持续1至4天。
Figure BDA0000109325180000162
图A4
B)通式(II)的中间体的制备：
其中R1、R2和R3如上所述的通式(II)的芳基乙内酰脲中间体的合成可根据下图所述的策略进行：
B.1)通过缩合制备芳基乙内酰脲：
可通过用在碱如K2CO3存在下产生的通式(II)2的乙内酰脲的阴离子亲核取代通式(II)1的化合物的芳族环所具有的氟原子，进行通式(II)的芳基乙内酰脲的合成，图B1。通过在65至140℃之间的温度和在极性非质子溶剂如DMF或DMSO中加热进行反应。温度和反应时间为高度依赖于R1和R2性质的氟原子的离核特征的函数。不可商购得到的通式(II)2的乙内酰脲可根据文献(例如J.Med.Chem.1984，27(12)，1663-8)所述的方法制备。
Figure BDA0000109325180000171
图B1
在R1和R2的吸电性不足以促进图B1中所述的芳族亲核取代的情况下，可以设想在醋酸铜存在下偶联芳基硼酸与通式(II)2的乙内酰脲的方法(Synlett 2006，14，2290-2)，以便获得通式(II)的化合物。
B.2)通过从芳基异氰酸酯构建乙内酰脲环制备芳基乙内酰脲：
在这种情况下，根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，5285中所述的方案进行通式(II)的乙内酰脲的制备。
B.3)通过环化由芳基脲制备芳基乙内酰脲
其中R1、R2和R3如上所述的通式(II)的芳基乙内酰脲中间体的合成可通过环化根据文献(例如Organic Process Research & Development 2002，6，759-761)中所述的方法制备的通式(II)3的中间体来进行，图B3。可通过形成酰卤的中间体、然后加热进行环化反应。酰卤可以由卤化剂例如草酰氯或亚硫酰氯在非质子溶剂例如1-4-二噁烷或四氢呋喃中产生。
图B3
B.4)通过从异氰酸氨基酯构建乙内酰脲环来制备芳基乙内酰脲
可选地，如在Eur.J.Med.Chem.1984，19(3)，261中所述，通式(II)的芳基乙内酰脲可由异氰酸氨基酯合成。
式(I)化合物的盐化可通过本领域技术人员已知的任何方法进行。例如，盐化可通过加入碱或酸、例如氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸进行。
根据本发明的式(I)化合物具有可用的药理性质。实际上，已发现本发明的式(I)化合物具有抗肿瘤(抗癌)活性，且更具体地具有对表达雄激素受体的细胞如LnCAP型前列腺细胞的细胞增殖的抑制活性。因此，本发明的化合物可用于不同的治疗应用。它们可有利地用于治疗癌症，特别是激素依赖性癌症、表达雄激素受体的癌症，且更特别是乳腺癌和前列腺癌。本发明化合物的药理性质的示例可见于以下实验部分。
因此，本申请的主题也是如上定义的作为药物的式(I)化合物。
同样，本申请的主题是如上定义的作为药物的式(I)化合物，该药物用于治疗增殖性疾病、优选癌症、更优选激素依赖性癌症或表达雄激素受体的癌症，或也治疗前列腺癌和乳腺癌、更优选前列腺癌。
本申请的主题也是药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如上定义的式(I)化合物和可药用的载体。
本申请的主题也是根据本发明的式(I)化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
本申请的主题也是根据本发明的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于抑制细胞增殖。
本申请的主题也是根据本发明的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗增殖性疾病、优选癌症、非常优选激素依赖性癌症或表达雄激素受体的癌症，或前列腺癌和乳腺癌、非常优选前列腺癌。
药物组合物可以是固体的形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊。适当的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物也可以液体形式存在，例如溶液、乳液、混悬液或糖浆。适当的液体载体可以是例如水、有机溶剂例如甘油或乙二醇以及被加至可药用的油或脂肪的它们以不同比例在水中的混合物。无菌液体组合物可用于肌内、腹膜内或皮下注射，且无菌组合物也可通过静脉内途径施用。
本文中所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员已知的含义。而且，所有专利(或专利申请)以及其它著录文献通过引用的方式并入。
实验部分
按照变量R1、R2、R3和X的定义，根据本发明的化合物可根据上述不同方法制备。
在400MHz Bruker-Avance II光谱仪上进行实施例1至23的NMR分析。
提供实施例以便例证上述方法，且这些实施例决不应理解为对本发明范围的限制。
以下化合物和实施例的命名法中所用的术语是IUPAC术语。
实施例1：1，1’-丁烷-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
在氩气下、将NaH(60％)(22mg，0.55mmol)加至5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮(158mg，0.5mmol)在无水DMF(8ml)中的溶液。气体的释放伴随着反应介质颜色的变化，变成橙色。在23℃维持搅拌30分钟，然后加入1，4-二溴丁烷(30μl，0.25mmol)。将反应混合物在55℃加热1小时，然后倒入NH4Cl饱和水溶液(25ml)，用AcOEt萃取(2x25ml)。将有机相合并，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na2SO4干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：4/6至1/9)。
获得浅黄色固体形式的预期化合物，收率为45％。熔点：211-212℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,32(d，2H，Ph)；8,21(d，2H，Ph)；8,08(dd，2H，Ph)；3,39(m，4H，2 x NCH2)；1,70(m，4H，2 x CH2)；1,49(s，12H，4 x CH3).
实施例2：1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，1，5-二碘戊烷替代1，4-二溴丁烷。获得白色固体形式的预期化合物，收率为40％。熔点：163-164℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,33(d，2H，Ph)；8,21(d，2H，Ph)；8,07(d，2H，Ph)；3,34(m，4H，2 x NCH2)；1,69(m，4H，2 x CH2)；1,50(s，12H，4 x CH3)；1,41(m，2H，CH2).
实施例3：1，1’-己烷-1，6-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，1，6-二碘己烷替代1，4-二溴丁烷。获得浅黄色固体形式的预期化合物，收率为27％。熔点：187-188℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.31(宽双峰，2H，Ph)；8.20(宽单峰，2H，Ph)；8.07(宽双峰，2H，Ph)；3.32(m，4H，2 x NCH2)；1.64(m，4H，2 x CH2)；1.46(s，12H，4 x CH3)；1.38(m，4H，2 x CH2)。
实施例4：1，1’-庚烷-1，7-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，1，7-二溴庚烷替代1，4-二溴丁烷。获得浅黄色固体形式的预期化合物，收率为35％。熔点：137-138℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,31(d，2H，Ph)；8,19(d，2H，Ph)；8,06(dd，2H，Ph)；3,30(m，4H，2 x NCH2)；1,64(m，4H，2 x CH2)；1,46(s，12H，4 x CH3)；1,36(m，6H，3 x CH2).
实施例5：4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
5.1)4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(5.67g，30mmol)、5，5-二甲基-乙内酰脲(7.68g，60mmol)、K2CO3(8.28g，60mmol)在DMF(45ml)中的混合物等份地分配至三个管中以放置在微波炉中。在磁力搅拌下，将每个管在140℃辐射20分钟。然后将反应物质合并，倒入水中(200ml)，用AcOEt萃取(2x75ml)。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，残余物从Et2O(25ml)结晶。从EtOH(75ml)重结晶后，过滤粉末，在真空下干燥。获得白色固体形式的预期化合物，收率为46％(4.1g)。熔点：212-213℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,80(s，1H，NH)；8,29(d，1H，Ph)；8,18(s，1H，Ph)；8,02(d，1H，Ph)；1,42(s，6H，2 x CH3).
5.2)4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体5.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得白色固体形式的预期化合物，收率为50％(330mg)。熔点：167-169℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,28(d，2H，Ph)；8,18(s，2H，Ph)；8,02(d，2H，Ph)；3,30(m，4H，2 x NCH2)；1,67(m，4H，2 x CH2)；1,46(s，12H，4 x CH3)；1,40(m，2H，CH2).
实施例6：1，1’-(3-甲基戊烷-1，5-二基)二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，1，5-二溴-3-甲基戊烷替代1，4-二溴丁烷。获得浅黄色泡沫状物形式的预期化合物，收率为39％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,30(d，2H，Ph)；8,20(d，2H，Ph)；8,07(dd，2H，Ph)；3,38(m，4H，2 x NCH2)；1,72(m，4H，2 x CH2)；1,53(m，1H，CH)；1,49(s，12H，4 x CH3)；1,00(d，3H，CH3).
实施例7：1，1’-(氧基二乙烷-2，1-二基)二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，二-(2-溴乙基)醚替代1，4-二溴丁烷。获得白色固体形式的预期化合物，收率为70％。熔点：186-188℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,28(d，2H，Ph)；8,16(d，2H，Ph)；8,03(dd，2H，Ph)；3,67(t，4H，2 x CH2)；3,52(t，4H，2 x CH2)；1,47(s，12H，4 x CH3).
实施例8：1，1’-戊烷-1，5-二基二{3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮}
将实施例2化合物(410mg，0.58mmol)和SnCl2·2H2O(1.32g，5.8mmol)在AcOEt(10ml)中的混合物在80℃加热90分钟。然后将反应介质冷却至0℃，然后倒入Na2CO3饱和水溶液(40ml)。将由此获得的非均质混合物经硅藻土过滤，用AcOEt漂洗(2x50ml)。滗析后，将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，将溶剂在减压下蒸发。将所得残余物溶解于庚烷/AcOEt的混合物中，以生成白色固体，过滤后，收率为78％(290mg)。熔点：108-109℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：7,32(d，2H，Ph)；7,23(dd，2H，Ph)；6,85(d，2H，Ph)；5,80(s，4H，2 x NH2)；3,27(m，4H，2 x NCH2)；1,64(m，4H，2 x CH2)；1,40(s，12H，4 x CH3)；1,31(m，2H，CH2).
实施例9：N，N′-(戊烷-1，5-二基二{(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)[2-(三氟甲基)-4，1-亚苯基]})二乙酰胺
在氩气氛下将实施例8化合物(161mg，0.25mmol)与乙酰氯(10ml)混合，在23℃将搅拌维持15小时。然后将反应混合物蒸发至干(夹带甲苯)，将所得残余物经二氧化硅柱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH从99/1至90/10)。蒸发后，获得奶油色泡沫状物形式的预期化合物，收率为52％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：9,63(s，2H，CONH)；7,81(d，2H，Ph)；7,69(dd，2H，Ph)；7,58(d，2H，Ph)；3,30(m，4H，2 x NCH2)；2,06(s，6H，2 x CH3)；1,67(m，4H，2 x CH2)；1,40(s，12H，4 x CH3)；1,40(m，2H，CH2).
实施例10：1，1’-戊烷-1，5-二基二[5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮]
10.1)5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4-二酮
将5-氟-2-硝基甲苯(1.55g，10mmol)、5，5-二甲基乙内酰脲(1.28g，10mmol)、K2CO3(1.38g，10mmol)在DMF(15ml)中的混合物放入预期置于微波炉中的管中，于100℃在磁力搅拌下辐射70分钟。然后将反应混合物倒入水(200ml)中，用AcOEt萃取(2x75ml)。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：7/3)。获得白色固体形式的预期化合物，收率为25％(666mg)。熔点：177-178℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,70(s，1H，NH)；8,10(d，1H，Ph)；7,58(s，1H，Ph)；7,52(dd，1H，Ph)；2,54(s，3H，CH3)；1,41(s，6H，2 x CH3).
10.2)1，1’-戊烷-1，5-二基二[5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮]
所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体10.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得白色固体形式的预期化合物，收率为67％(495mg)。熔点：130-131℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,09(d，2H，Ph)；7,58(s，2H，Ph)；7,52(dd，2H，Ph)；3,32(s，4H，2 x NCH2)；2,53(s，6H，2 x CH3)；1,68(m，4H，2 x CH2)；1,46(s，12H，4 x CH3)；1,38(m，2H，CH2).
实施例11：1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
11.1)5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
所用的实验方案与对于中间体10.1的合成所述的相同，2-氟-5-硝基三氟甲苯替代5-氟-2-硝基甲苯。获得白色固体形式的预期化合物，收率为29％。熔点：175-176℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,76(s，1H，NH)；8,68(dd，1H，Ph)；8,58(d，1H，Ph)；8,04(d，1H，Ph)；1,47(s，3H，CH3)；1,38(s，3H，CH3).
11.2)1，1’-戊烷-1，5-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮}
所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体11.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基--3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得浅黄色泡沫状物形式的预期化合物，收率为12％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,68(m，2H，Ph)；8,58(d，2H，Ph)；8,04(d，2H，Ph)；3,33(m，4H，2 x NCH2)；1,66(m，4H，2 x CH2)；1,50(m，6H，2 x CH3)；1,42(m，6H，2 x CH3)；1,35(m，2H，CH2).
实施例12：1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(3-氯-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮]
12.1)3-(3-氯-4-硝基苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
所用的实验方案与对于中间体10.1的合成所述的方案相同，2-氯-4-氟硝基苯替代5-氟-2-硝基甲苯。获得淡黄色固体形式的预期化合物，收率为28％。熔点：144-145℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,77(s，1H，NH)；8,21(d，1H，Ph)；7,92(d，1H，Ph)；7,71(dd，1H，Ph)；1,41(s，6H，2 x CH3).
12.2)1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(3-氯-4-硝基苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮]
所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体12.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得浅黄色泡沫状物形式的预期化合物，收率为7％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,28(d，2H，Ph)；7,99(d，2H，Ph)；7,79(dd，2H，Ph)；3,37(m，4H，2 x NCH2)；1,74(m，4H，2 x CH2)；1,53(m，12H，4 x CH3)；1,46(m，2H，CH2).
实施例13：1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮]
13.1)3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
所用的实验方案与对于中间体10.1的合成所述的方案相同，5-氟-2-硝基苯甲醚替代5-氟-2-硝基甲苯。获得白色固体形式的预期化合物，收率为20％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,70(s，1H，NH)；7,99(d，1H，Ph)；7,47(d，1H，Ph)；7,20(dd，1H，Ph)；3,91(s，3H，OCH3)；1,42(s，6H，2 x CH3).
13.2)1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮]
所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体13.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得白色泡沫状物形式的预期化合物，收率为10％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,07(d，2H，Ph)；7,54(d，2H，Ph)；7,28(dd，2H，Ph)；3,97(s，6H，2 x OCH3)；3,38(m，4H，2 x NCH2)；1,74(m，4H，2 x CH2)；1,53(m，12H，4 x CH3)；1,46(m，2H，CH2).
实施例14：{戊烷-1，5-二基二[(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)(2-甲基-4，1-亚苯基)]}二氨基甲酸二甲酯
14.1)1，1’-戊烷-1，5-二基二[3-(4-氨基-3-甲基苯基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮]
所用的实验方案与对于实施例8化合物的合成所述的方案相同，由实施例10化合物开始替代实施例2化合物。获得白色泡沫状物形式的预期化合物，收率为69％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：6,79(m，4H，Ph)；6,60(d，2H，Ph)；5,02(s，4H，2 xNH2)；3,26(m，4H，2 x NCH2)；2,03(s，6H，2 x CH3)；1,62(m，4H，2 x CH2)；1,39(s，12H，4 x CH3)；1,31(m，2H，CH2).
14.2){戊烷-1，5-二基二[(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)(2-甲基-4，1-亚苯基)]}二氨基甲酸二甲酯
在氩气氛下、将溶解于无水吡啶(10ml)中的中间体14.1(268mg，0.5mmol)与氯甲酸甲酯(0.8ml，10mmol)混合。在90℃维持搅拌18小时。然后将反应混合物倒入冰水中，用AcOEt萃取(2x50ml)。将有机相合并，用盐水(25ml)洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发溶剂。经二氧化硅柱纯化残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：4/6至0/1)。获得白色泡沫状物形式的预期化合物，收率为40％(130mg)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,92(s，2H，NH)；7,43(d，2H，Ph)；7,17(d，2H，Ph)；7,12(dd，2H，Ph)；3,66(s，6H，2 x OCH3)；3,29(m，4H，2 x NCH2)；2,20(s，6H，2 x CH3)；1,66(m，4H，2 x CH2)；1,42(s，12H，4 x CH3)；1,37(m，2H，CH2).
实施例15：4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-甲基苄腈)
15.1)4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基苄腈
所用的实验方案与对于中间体5.1的合成所述的方案相同，4-氟-2-甲基苄腈替代4-氟-2-(三氟甲基)苄腈。从EtOH(75ml)重结晶后，获得白色固体形式的预期化合物，收率为5％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,70(s，1H，NH)；7,89(d，1H，Ph)；7,54(s，1H，Ph)；7,43(d，1H，Ph)；2,49(s，3H，CH3)；1,40(s，6H，2 x CH3).
15.2)4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-甲基苄腈)
所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体15.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得白色固体形式的预期化合物，收率为66％。熔点：148-149℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：7,81(d，2H，Ph)；7,49(d，2H，Ph)；7,39(dd，2H，Ph)；3,30(m，4H，2 x NCH2)；2,43(s，6H，2 x CH3)；1,62(m，4H，2 x CH2)；1,39(s，12H，4 x CH3)；1,31(m，2H，CH2).
实施例16：4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-氯苄腈)
16.1)2-氯-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)苄腈
所用的实施方案与对于中间体5.1所述的方案相同，2-氯-4-氟苄腈替代4-氟-2-(三氟甲基)苄腈。获得白色固体形式的预期化合物，收率为23％。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,76(s，1H，NH)；8,08(d，1H，Ph)；7,90(d，1H，Ph)；7,67(dd，1H，Ph)；1,40(s，6H，2 x CH3).
16.2)4，4’-[戊烷-1，5-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二(2-氯苄腈)
所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体16.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得白色固体形式的预期化合物，收率为51％。熔点：166-167℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8,08(d，2H，Ph)；7,90(d，2H，Ph)；7,68(dd，2H，Ph)；3,30(m，4H，2 x NCH2)；1,64(m，4H，2 x CH2)；1,45(s，12H，4 x CH3)；1,38(m，2H，CH2).
实施例17：1，1’-丙烷-1，3-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，1，3-二碘丙烷替代1，4-二溴丁烷。获得白色固体形式的预期化合物，收率为15％(50mg)。熔点：164-165℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-
Figure BDA0000109325180000271
)
Figure BDA0000109325180000272
8,33(d，2H，Ph)；8,21(d，2H，Ph)；8,09(dd，2H，Ph)；3,45(t，4H，2 x NCH2)；2,01(m，2H，CH2)；1,50(s，12H，4 x CH3).
实施例18：2-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}-N-(2-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}乙基)-N-甲基氯化乙铵
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，盐酸氮芥替代1，4-二溴丁烷。获得浅黄色固体形式的预期化合物，收率为30％。熔点：136-137℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：11.08(宽单峰，1H，NH+)；8.31(m，4H，Ph)；8.10(d，2H，Ph)；3.87(m，4H，2 x NCH2)；3.51(m，2H，NCH2)；3.38(m，2H，NCH2)；2.99(宽单峰，3H，CH3)；1.55(s，12H，4 x CH3)。
实施例19：1，1’-(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮}
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，顺式-1，4-二氯-2-丁烯替代1，4-二溴丁烷。获得淡黄色固体形式的预期化合物，收率为40％。熔点：191-193℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-
Figure BDA0000109325180000273
)
Figure BDA0000109325180000274
：8,34(d，2H，Ph)；8,22(d，2H，Ph)；8,09(dd，2H，Ph)；5,61(q，2H，CH＝CH)；4,2(q，4H，2 x CH2)；1,50(s，12H，4 x CH3).
实施例20：4，4’-[戊烷-1，5-二基二(5，7-二氧代-4，6-二氮杂螺[2.4]庚烷-4，6-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
20.1)1-({[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)环丙烷甲酸
将4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苄腈(4.56g，21.5mmol)在丙酮(12ml)中的溶液滴加至溶解于氢氧化钠水溶液(12ml，0.8g，20mmol)中的1-氨基环丙烷甲酸(2.02g，20mmol)。将反应介质在环境温度搅拌1小时，然后倒入氢氧化钠水溶液中(1N，40ml)。将所得溶液用乙酸乙酯(30ml)洗涤，然后通过加入硫酸水溶液(2M，30ml)酸化，用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。由此获得的有机相用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶解于乙醚中以生成白色固体。过滤后，收率为50％(3.16g)。
20.2)4-(5，7-二氧代-4，6-二氮杂螺[2.4]庚-6-基)-2-(三氟甲基)苄腈
在氩气下，将草酰氯(1.12ml，13mmol)加至中间体20.1(3.16g，10mmol)和DMF(0.5ml)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液。将反应介质在回流下搅拌1小时，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水(30ml)中，将所得溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机相连续用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶解于乙醚中以生成白色固体，过滤后，收率为20％(0.6g)。
1H NMR 400MHz(DMSO-
Figure BDA0000109325180000281
)
Figure BDA0000109325180000282
：8,91(s，1H，NH)；8,27(d，1H，Ph)；8,18(s，1H，Ph)；8,04(d，1H，Ph)；1,3-1,45(m，4H，2 x CH2螺).
20.3)4，4’-[戊烷-1，5-二基二(5，7-二氧代-4，6-二氮杂螺[2.4]庚烷-4，6-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体20.2替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得白色固体形式的预期化合物。熔点：154-155℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-
Figure BDA0000109325180000283
)δ：8,27(d，2H，Ph)；8,17(d，2H，Ph)；8,03(dd，2H，Ph)；3,14(t，4H，CH2 x 2)；1.64(m，4H，2 x CH2)；1,55(m，4H，2 x CH2 spiro)；1,36(m，6H，CH2中间，2 x CH2螺).
实施例21：4，4’-[(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基二(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]二[2-(三氟甲基)苄腈]
所用的实验方案与对于实施例1的合成所述的方案相同，顺式-1，4-二氯-2-丁烯替代1，4-二溴丁烷且中间体5.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。获得浅米色固体形式的预期化合物。熔点：188-190℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)
Figure BDA0000109325180000291
：8,32(d，2H，Ph)；8,19(d，2H，Ph)；8,05(dd，2H，Ph)；5,60(q，2H，CH＝CH)；4,2(q，4H，2 x CH2)；1,49(s，12H，4 x CH3).
实施例22：4，4’-{(2R，3S)-环氧乙烷-2，3-二基二[甲烷二基(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]}二[2-(三氟甲基)苄腈]
在氩气下，将实施例21化合物(90mg，0.139mmol)与3-间氯过苯甲酸(72.5mg，0.210mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中混合。将混合物在环境温度搅拌。反应的进程通过TLC(洗脱剂DCM/EtOH：95/05)监控。4天后，起始化合物仍有残留。将新制的间氯过苯甲酸(0.124g，0.36mmol)加至反应介质中，且将反应介质在环境温度再搅拌4天。在减压下蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化(BIOTAGE 25+M柱，梯度二氯甲烷/丙酮：0％至8％丙酮)。获得白色固体形式的预期化合物，收率为50％。熔点：108-110℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-)
Figure BDA0000109325180000292
Figure BDA0000109325180000293
：8,32(d，2H，Ph)；8,21(d，2H，Ph)；8,05(dd，2H，Ph)；4,05(q，2H，CH-CH)；3.28(m，4H，2 x CH2)；1,53(d，12H，4 x CH3).
实施例23：4，4’-{(1R，2R)-环丙烷-1，2-二基二[甲烷二基(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-3，1-二基)]}二[2-(三氟甲基)苄腈]
所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，反式-1，2-二(溴甲基)环丙烷(根据J.Med.Chem.2003，46(21)，4586-4600制备)替代1，4-二溴丁烷。获得奶油色固体形式的预期化合物。熔点：178-180℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-
Figure BDA0000109325180000294
)δ：8,26(d，2H，Ph)；8,15(d，2H，Ph)；8,01(dd，2H，Ph)；3,2-3,4(m，4H，2 x NCH2)；2,49(s，12H，4 x CH3)；1,24(m，2H，2 x CH)；0,61(t，2H，1x CH2).
根据本发明的化合物的药理学研究
抗增殖活性的测量：
1.对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性
通过应用以下实验程序测定本发明化合物对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性：
LNCaP细胞类型(ATCC，1740)源自表达雄激素受体的前列腺癌，该细胞系是激素依赖性的。
在以下完全培养基中进行LNCaP系的维护：RPMI、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖。
●接种平板：在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20,000个细胞/孔在90μl完全培养基中接种LNCaP系。
●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用的浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000/100,000nM。将细胞在37℃、5％ CO2下孵育144小时。
●读数：孵育6天后，将10μL“WST-1细胞增殖”试剂(Roche ref1644807)加至每个孔中。在37℃、5％CO2孵育2小时后，通过分光光度法(Envision，Perkin Elmer)测量在450nm的吸光度。
●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算抑制细胞增殖50％的浓度值(IC50)。
上述的实施例1至23的所有化合物对培养物中的LNCaP细胞的IC50小于或等于5000nM。
其中，以下实施例的化合物对培养物中的LNCaP细胞的IC50小于1500nM：1、2、4、7、10、13、14、15、16、19、20、21和22。
以下实施例的化合物对培养物中的LNCaP细胞的IC50小于500nM：1、2、7、15、19、20、21和22。
2.对缺少甾族化合物的培养基中的LNCaP的抗增殖活性：
测定本发明化合物对缺少甾族化合物的培养基中的LNCaP的促增殖和/或抗增殖活性。
LNCaP细胞系(ATCC，1740)源自表达雄激素受体的前列腺癌，该细胞系是激素依赖性的。
在RPMI、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖中、在通常条件下进行LNCaP系的维护。
对于不含甾族化合物的条件下的研究，在接种前24小时除去细胞的培养基。用PBS洗涤细胞，然后在不含酚红的RPMI培养基、不含甾族化合物的10％胎牛血清(预先用炭-葡聚糖处理)、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖存在下孵育。
●接种平板：
在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中，以20,000个细胞/孔在90μl RPMI(含10％胎牛血清，不含甾族化合物)中接种LNCaP系。
●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用的浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000/100,000nM。将细胞在37℃、5％CO2下孵育144小时。
●读数：孵育6天后，将10μL“WST-1细胞增殖”试剂(Roche ref1644807)加至每个孔中。在37℃、5％CO2孵育2-4小时后，通过分光光度法(Envision，Perkin Elmer)测量在450nm的吸光度。
●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算抑制细胞增殖50％的浓度值(IC50)。
如上所述(Veldscholte J，Berrevoets CA，Brinkmann AO，GrootegoedJA，Mulder E.Biochemistry 1992年3月3日；31(8)：2393-9)，尼鲁米特表现出在低浓度时具有激动剂活性，而在高浓度时具有抑制活性。
令人惊讶的是，化合物1至23对缺少甾族化合物的培养基中的LNCaP不具有激动剂效应。而且，化合物2和19显示在低浓度时明显的抑制活性。
图1示出化合物2和19对在缺少甾族化合物的培养基中培养的LNCaP的细胞增殖的效应。
3.雄激素受体的蛋白表达的测量
以250万个细胞/10cm培养皿的速率在RPMI、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖中接种LNCaP系的细胞。4天后，用待测试的化合物处理细胞。处理后72小时，将细胞溶解于裂解缓冲液(50mM Tris pH 7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、20mM NaF、100mM Na2VO3、0.5％ NP40、1％ Triton X-100、1mM EGTA、Pefabloc、蛋白酶抑制剂合剂11836170001RocheDiagnostics，磷酸酶抑制剂合剂II组Calbiochem)中。然后刮取细胞，将裂解液转移至QIA粉碎机管(目录号79656 Qiagen)中用于在4℃以13,000rpm离心15分钟。将上清液转移至QIA粉碎机管中用于以13,000rpm进行5分钟的第二次离心，以便完全除去DNA丝状体。然后测定蛋白质浓度(Bio-Rad DC蛋白质测定试剂盒)，经调节以负荷等量的蛋白质/孔(10μg和20μg/孔，取决于实验)。将加有1％β-巯基乙醇和50mMDTT的上样缓冲液(样品上样缓冲液3X ref 7722 Cell信号技术)加至样品中，然后在90℃加热10分钟。将样品以20μl体积储存于NuPAGE 4-12％Bis-Tris凝胶(目录号NP0322BOX，Invitrogen)上。在MOPS缓冲液(Invitrogen)中发生迁移，在180V进行1小时。在半干燥条件下、在转移缓冲液(NP0006-1，Invitrogen)存在下、在15V经45分钟将蛋白质转移到硝基纤维素膜(Hybond ECL RPN78D，GE Healthcare)上。然后将膜在Tris缓冲盐水(TBS)0.1％Tween 20中的5％封闭缓冲液(脱脂奶粉，cat170-6404，Biorad)中封闭1小时。然后将其用封闭缓冲液中稀释成1/2000的针对雄激素受体的一抗(AR441，sc-7305，Santa Cruz)存在下以及在用封闭缓冲液中稀释成1/20,000的针对GAPDH的一抗(Cat.MAB374，Millipore)存在下，于4℃孵育过夜(监控蛋白质负荷)。然后将膜在洗涤缓冲液(TBS，0.1％Tween 20)中洗涤3次。然后将膜在用封闭缓冲液中稀释成1/5000的、与HRP偶联的抗小鼠免疫球蛋白二抗(山羊抗小鼠IgG-HRP，sc 2031，Santa Cruz)存在下孵育。然后将膜在洗涤缓冲液中洗涤3次。蛋白质通过电化学发光(western印迹检测系统ECL+，Amersham)来显示，通过使用照相胶片(Biomax light，Sigma)或通过化学发光获取系统(G:Box，Syngene)来检测。
图2-9中示出化合物2、7、10、15、16、19、21、22的效应：这些化合物降低雄激素受体的蛋白表达。另一方面，如图10所示，尼鲁米特未降低该受体的蛋白表达(图10)。

Claims (25)

1.通式(I)化合物或其可药用的盐
Figure FDA0000385311890000011
其中：
R1表示氰基、硝基、氨基、-NHCOOR4或-NHCOR4基团；
R2表示卤代、烷基、卤代烷基或烷氧基基团；
R3表示烷基基团或氢原子；或两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成含有3-4个成员的环烷基；
X表示
·具有3至7个碳原子的直链或支链亚烷基链，该链可以包含一个或多个选自-O-、-N(R5)-的另外的相同或不同的成员；
·或
Figure FDA0000385311890000012
基团，
其中n1和p1是两个整数，其n1+p1的和是选自2、3、4或5的整数；
R6和R7一起形成共价键，或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环或含有3至6个成员的环烷基；
R4表示烷基基团；
R5表示氢或烷基基团；
其中
烷基表示包含1至12个碳原子的直链或支链烷基基团；
卤代烷基表示如上定义的烷基，其至少一个氢原子被卤素原子替代；
烷氧基表示烷基氧基，其中烷基表示如上定义的烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X表示具有3至7个碳原子的直链或支链亚烷基链，所述链可以包含一个或多个选自-O-、-N(R5)-的另外的相同或不同的成员。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X表示亚烷基链，其可以包含单一的选自-O-、-N(R5)-的成员。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X表示基团，其中n1和p1是两个整数，其n1+p1的和是选自2、3、4或5的整数；
R6和R7一起形成共价键，或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成
Figure FDA0000385311890000022
环或含有3-4个成员的环烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中n1和p1相等。
6.根据权利要求1的化合物，其中X表示
Figure FDA0000385311890000023
基团，且X’表示-O-、-N(R5)-或-(CH2)-或
Figure FDA0000385311890000024
基团，且n2和p2是整数，其中n2+p2的和当X’表示-O-或-N(R5)-基团时是选自3、4、5、6和7的整数，或当X’表示或-(CH2)-基团时是选自2、3、4和5的整数。
7.根据权利要求6的化合物，其中X’表示
Figure FDA0000385311890000026
基团。
8.根据权利要求6的化合物，其中X’表示-O-、-N(R5)-或–(CH2)-基团。
9.根据权利要求6的化合物，其中n2和p2相等。
10.根据权利要求1的化合物，其中R3表示烷基基团或两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成含有3-4个成员的环烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R5表示烷基基团。
12.根据权利要求1的化合物，其中R1处于对位。
13.根据权利要求1的化合物，其中R2处于间位。
14.根据权利要求1-的化合物，其中R6和R7一起形成共价键。
15.根据权利要求1的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成
Figure FDA0000385311890000031
环。
16.根据权利要求1的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成含有3至6个成员的环烷基。
17.根据权利要求1-16中一项的化合物，其中所述烷基基团表示甲基基团。
18.选自以下的通式(I)化合物：
1,1’-丁烷-1,4-二基二{5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2,4-二酮}
1,1’-戊烷-1,5-二基二{5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2,4-二酮}
1,1’-(氧基二乙烷-2,1-二基)二{5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2,4-二酮}
4,4’-[戊烷-1,5-二基二(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-3,1-二基)]二(2-甲基苄腈)
1,1’-(2Z)-丁-2-烯-1,4-二基二{5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮}
或其可药用盐。
19.通式(I)化合物，选自化合物1,1’-戊烷-1,5-二基二{5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)-苯基]咪唑烷-2,4-二酮}或化合物1,1’-(2Z)-丁-2-烯-1,4-二基二{5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮}或其可药用盐。
20.用于制备如权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括由以下组成的阶段：
(i)将两当量的通式(II)的芳基乙内酰脲
Figure FDA0000385311890000041
其中R2和R3如权利要求1所定义，且R1是硝基或氰基基团，
在强碱的存在下与通式Gp1-X-Gp2的衍生物缩合，Gp1和Gp2是离去基团，且X如上所定义，
以便形成通式(I)的化合物，
Figure FDA0000385311890000042
其中R2、R3和X如权利要求1所定义且R1是硝基或氰基基团；
任选地，如果R1是硝基基团，该方法还可包括以下阶段：
(ii)还原硝基基团以便获得式(III)化合物，
Figure FDA0000385311890000043
任选地，所述方法还包括选自以下的阶段：
(iii)将在阶段(ii)中获得的式(III)化合物与通式R4-COCl的酰氯反应，其中R4如权利要求1所定义，以便获得式(IV)化合物，
Figure FDA0000385311890000044
(iv)将在阶段(ii)中获得的式(III)化合物与通式R4-O-CO-Cl的氯甲酸酯反应，其中R4如权利要求1所定义，以便获得式(V)化合物，
Figure FDA0000385311890000051
任选地，如果R6和R7一起形成共价键，该方法还可包括以下阶段：
(v)将其中R6和R7一起形成共价键、由此由R6和R7形成双键的式(I)化合物氧化，以便获得式(VI)化合物，
Figure FDA0000385311890000052
21.药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至19中一项所定义的至少一种式(I)化合物和可药用的载体。
22.根据权利要求1至19中一项的式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
23.根据权利要求22的用途，其中所述药物用于治疗激素依赖性癌症。
24.根据权利要求23的用途，其中所述药物用于治疗表达雄激素受体的癌症。
25.根据权利要求22-24中一项的用途，其中所述药物用于治疗乳腺癌或前列腺癌。
CN201080021640.0A 2009-04-17 2010-04-16 咪唑烷-2，4-二酮衍生物及其作为药物的用途 Expired - Fee Related CN102428079B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0901864A FR2944525B1 (fr) 2009-04-17 2009-04-17 Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
FR09/01864 2009-04-17
PCT/FR2010/000316 WO2010119194A1 (fr) 2009-04-17 2010-04-16 Dérivés d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme médicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102428079A CN102428079A (zh) 2012-04-25
CN102428079B true CN102428079B (zh) 2014-04-30

Family

ID=41258404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080021640.0A Expired - Fee Related CN102428079B (zh) 2009-04-17 2010-04-16 咪唑烷-2，4-二酮衍生物及其作为药物的用途

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8624037B2 (zh)
EP (1) EP2419422B1 (zh)
JP (1) JP5571771B2 (zh)
KR (1) KR101699100B1 (zh)
CN (1) CN102428079B (zh)
AU (1) AU2010238381B2 (zh)
BR (1) BRPI1014435A2 (zh)
CA (1) CA2758638A1 (zh)
DK (1) DK2419422T3 (zh)
ES (1) ES2527617T3 (zh)
FR (1) FR2944525B1 (zh)
HK (1) HK1165796A1 (zh)
MX (1) MX2011010691A (zh)
PL (1) PL2419422T3 (zh)
PT (1) PT2419422E (zh)
RU (1) RU2555999C2 (zh)
UA (1) UA106884C2 (zh)
WO (1) WO2010119194A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105849101B (zh) * 2013-12-31 2019-02-19 益普生制药股份有限公司 新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物
RU2655923C2 (ru) * 2013-12-31 2018-05-30 Ипсен Фарма С.А.С. Новые производные имидазолидин-2,4-диона
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN113024513A (zh) * 2021-03-22 2021-06-25 中国药科大学 新型雄激素受体降解剂、制备方法和医药用途
CN117186027B (zh) * 2023-09-11 2024-04-19 上海蓝木化工有限公司 一种糖原合酶激酶-3抑制剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008017381A1 (de) * 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1906492B2 (de) * 1969-02-10 1980-07-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Carbonsäure-Derivate enthaltende Hydantoine und Polyhydantoine
US3903053A (en) * 1973-11-20 1975-09-02 Teijin Ltd Process for the preparation of polymers containing divalent hydantoin rings in their main chains
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008017381A1 (de) * 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bis-huperzine B:highly potent and selective acetylcholinesterase inhibitors;Song feng et al;《journal of medicinal chemistry》;20050210;第48卷(第3期);655-657 *
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nonsteroidal androgen receptor ligands;Wenqing Gao et al;《pharmaceutical research》;20060831;第23卷(第8期);1641-1658 *
Shinzo Kagabu et al.Synthesis of alkylene-tethered bis-imidacloprid derivatives as highly insecticidal and nerve-exciting agents with potent affinity to [3H] imidacloprid-binding sites on nicotinic acetylcholine receptor.《Journal of pesticide science》.2002,第27卷(第3期),249-256.
Song feng et al.Bis-huperzine B:highly potent and selective acetylcholinesterase inhibitors.《journal of medicinal chemistry》.2005,第48卷(第3期),655-657.
Synthesis of alkylene-tethered bis-imidacloprid derivatives as highly insecticidal and nerve-exciting agents with potent affinity to [3H] imidacloprid-binding sites on nicotinic acetylcholine receptor;Shinzo Kagabu et al;《Journal of pesticide science》;20020831;第27卷(第3期);249-256 *
Wenqing Gao et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nonsteroidal androgen receptor ligands.《pharmaceutical research》.2006,第23卷(第8期),1641-1658.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012524051A (ja) 2012-10-11
CA2758638A1 (fr) 2010-10-21
WO2010119194A1 (fr) 2010-10-21
RU2555999C2 (ru) 2015-07-10
EP2419422A1 (fr) 2012-02-22
PL2419422T3 (pl) 2015-04-30
US20120095068A1 (en) 2012-04-19
BRPI1014435A2 (pt) 2016-04-12
DK2419422T3 (en) 2014-12-15
US8624037B2 (en) 2014-01-07
PT2419422E (pt) 2015-01-02
AU2010238381B2 (en) 2016-06-02
JP5571771B2 (ja) 2014-08-13
AU2010238381A1 (en) 2011-11-10
MX2011010691A (es) 2011-11-04
HK1165796A1 (zh) 2012-10-12
FR2944525A1 (fr) 2010-10-22
EP2419422B1 (fr) 2014-10-15
KR101699100B1 (ko) 2017-01-23
UA106884C2 (uk) 2014-10-27
KR20120027240A (ko) 2012-03-21
RU2011146533A (ru) 2013-05-27
FR2944525B1 (fr) 2011-06-24
ES2527617T3 (es) 2015-01-27
CN102428079A (zh) 2012-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kamel et al. Synthesis of novel 1, 2, 4-triazoles, triazolothiadiazines and triazolothiadiazoles as potential anticancer agents
Chen et al. Novel nicotinoyl pyrazoline derivates bearing N-methyl indole moiety as antitumor agents: Design, synthesis and evaluation
CN101952287B (zh) 蛋白激酶抑制剂及其应用
KR20080020602A (ko) 단백질 키나아제 저해제
JP6927994B2 (ja) 尿素系化合物、その製造方法及びその医薬用途
CN102428079B (zh) 咪唑烷-2，4-二酮衍生物及其作为药物的用途
CN110099900B (zh) 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
JP2014132027A (ja) （ｅ）−ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド塩
JP2008510719A (ja) Ｃｈｋ１の阻害に有用な化合物
CN102428073B (zh) 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为癌症药物的用途
KR102214225B1 (ko) 5원 헤테로시클릭 아미드계 wnt 경로 억제제
CN101312958A (zh) 3,6-二氢-2-氧代-6h-1,3,4-噻二嗪衍生物
JP2010513395A (ja) カンナビノイド−ｃｂ１拮抗作用とアセチルコリンエステラーゼ阻害の組み合わせを示す化合物
JP5469604B2 (ja) 新規テトラヒドロ融合ピリジン
EA021067B1 (ru) Производные бензотиазолона
JP2008504283A (ja) Ｃｈｋ１の阻害に有用なビスアリール尿素誘導体
CN111247137A (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
EP3600451A1 (en) Agents for differentiating stem cells and treating cancer
CN101784544B (zh) 噻二嗪酮衍生物
CN102264742B (zh) 3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物
RU2650678C2 (ru) Новые производные имидазолидин-2,4-дионов
JP6227149B2 (ja) 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
JP2016516082A (ja) ２−置換イミダゾ［４，５−ｄ］フェナントロリン誘導体及び癌の治療におけるそれらの使用
CN110759900A (zh) 噻吩类化合物的制备方法和用途
KR20170115315A (ko) 신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 이들의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140430

Termination date: 20210416

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee