PT2419422E - Derivados de imidazolidina-2,4-diona e sua utilização como um medicamento - Google Patents

Derivados de imidazolidina-2,4-diona e sua utilização como um medicamento Download PDF

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PT2419422E
PT2419422E PT107171944T PT10717194T PT2419422E PT 2419422 E PT2419422 E PT 2419422E PT 107171944 T PT107171944 T PT 107171944T PT 10717194 T PT10717194 T PT 10717194T PT 2419422 E PT2419422 E PT 2419422E
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nitro
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dimethyl
trifluoromethyl
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PT107171944T
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Christophe Lanco
Serge Auvin
Dennis Bigg
Grégoire Prevost
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Ipsen Pharma Sas
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE IMIDAZOLIDINA-2,4-DIONA E SUA UTILIZAÇÃO COMO UM MEDICAMENTO"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO O presente pedido tem como objecto novos derivados de imidazolidina-2,4-diona. Estes produtos têm uma actividade antiproliferativa. São particularmente interessantes para tratar estados patológicos e doenças associadas a uma proliferação celular anómala, tal como cancros. A invenção refere-se igualmente a composições farmacêuticas contendo os referidos produtos e a sua utilização para a preparação de um medicamento.
ESTADO DA TÉCNICA
Actualmente, o cancro constitui ainda uma das principais causas de morte, apesar da existência de numerosas moléculas no mercado dos medicamentos. É portanto necessário identificar novas moléculas mais potentes que permitam uma melhor reposta antitumoral e com uma boa actividade inibidora da proliferação de colónias celulares tumorais.
Tais moléculas são, portanto, particularmente interessantes para tratar estados patológicos associados a uma proliferação celular anómala. Podem ser assim utilizadas para o tratamento de tumores ou cancros, por exemplo, aqueles do esófago, estômago, intestinos, recto, cavidade oral, faringe, laringe, pulmões, cólon, mama, colo uterino, endométrio, ovários, próstata, testículos, bexiga, rins, fígado, pâncreas, ossos, tecido conjuntivo, pele, tal como os melanomas, olhos, cérebro e sistema nervoso central, assim como o cancro da tiróide, leucemia, doença de Hodgkin, outros linfomas que não de Hodgkin, melanomas múltiplos e outros cancros.
Tem particular interesse encontrar terapias para cancros hormonodependentes, tumores que expressam receptores de androgénios e cancros da mama e da próstata. A utilização de antiandrogénios no cancro da próstata é baseada na sua propriedade de entrar em competição com os agonistas naturais do receptor de androgénios. Contudo a eficácia destes antiandrogénios parece estar limita no tempo, os doentes acabam por não responder aos tratamentos. Várias hipóteses relativamente a esta não resposta têm sido desenvolvidas mostrando uma actividade agonista na vez de uma actividade antagonista destas moléculas (Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry, 3 de Março de 1992; 31(8):2393-9). Por exemplo, a nilutamida é capaz de estimular o crescimento de células humanas de cancro da próstata em cultura. Além destas indicações experimentais, os dados clínicos também suportam este papel prejudicial dos antiandrogénios (Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. Agosto de 1998; 56(8): 2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with Prostate Câncer therapies: incidence and clinicai significance Drug Saf., Novembro de 2000; 23 (5) :381-90) .
Neste caso a requerente identificou compostos que apresentam uma actividade antiproliferativa do tumor da próstata que surpreendentemente não mostram actividade agonista a concentrações em que a nilutamida se comporta como um agonista. Esta diferença de comportamento na proliferação dos novos compostos, comparativamente à nilutamida, é apoiada pela sua capacidade de induzir o desaparecimento dos receptores de androgénios na sua forma proteica. A nilutamida não tem efeito a este nivel do receptor.
As propriedades destas novas moléculas deverão permitir uma melhor gestão do cancro da próstata, evitando o insucesso dos antiandrogénios actuais.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser igualmente utilizados para tratar patologias associadas à presença de receptores de androgénios, tais como, por exemplo, hiperplasia benigna da próstata, prostatomegalia, acne, alopecia androgénica, hirsutismo, etc.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção tem portanto como objecto os compostos de fórmula geral (I) na qual:
R1 representa um radical ciano, nitro, amino, -NHCOOR4 ou -NHCOR4;
R2 representa um radical halo, alquilo, haloalquilo ou alcoxilo; R3 representa um radical alquilo ou um átomo de hidrogénio; ou então os dois radicais R3 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um cicloalquilo contendem de 3 a 4 membros; X representa • uma cadeia alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, linear ou ramificada, podendo esta cadeia conter um ou mais membros idênticos ou diferentes suplementares escolhidos de entre -0-, -N(R5)-, -S-, -S0- ou -S02-; ou • um grupo
onde nl e pl são dois inteiros cuja soma nl+pl é um número inteiro escolhido de entre 2, 3, 4 ou 5; R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente ou R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados o anel
ou um cicloalquilo contendo de 3 a 6 membros; R4 representa um radical alquilo, arilo ou heteroarilo; R5 representa um hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste último.
De um modo preferido, X representa uma cadeia alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, linear ou ramificada, podendo esta cadeia conter um ou mais membros idênticos ou diferentes suplementares escolhidos de entre -0-, -N (R5)-, -S-, -S0- ou -S02-.
De um modo mais preferido, X representa uma cadeia alquileno podendo conter um único membro escolhido entre -0-, -N(R5)-, -S-, -S0- ou —S02—·
De acordo com uma variante, X representa um grupo
onde nl e pl são dois inteiros cuja soma nl+pl é um número inteiro escolhido entre 2, 3, 4 e 5; R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente ou R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados o anel
ou um cicloalquilo contendo de 3 a 6 membros;
De um modo preferido, nl e pl são iguais.
De um modo preferido, a soma nl+pl é igual a 2. De um modo preferido, a soma nl+pl é igual a 3. De um modo preferido, a soma nl+pl é igual a 4. De um modo preferido, a soma nl+pl é igual a 5.
De acordo com uma outra variante, X representa um grupo - (CH2) n2-X'- (CH2) P2, e X' representa um grupo -0-, -N (R5) - ou -S-, -S0-, —S02 —, -CH2- ou
e n2 e p2 são inteiros cuja soma n2+p2 é um número inteiro escolhido entre 3, 4, 5, 6 e 7 quando X' representar um grupo -0-, -N(R5)-, - S-, -S0-, —S02— ou um número inteiro escolhido entre 2, 3, 4 e 5 quando X' representar um grupo -CH2- ou
De um modo preferido, X' representa um grupo
De um modo preferido, X' representa um grupo -0-, -N(R5) - ou - (CH2)
De um modo preferido, n2 e p2 são iguais.
De um modo preferido, a soma n2+p2 é igual a 2. De um modo preferido, a soma n2+p2 é igual a 3. De um modo preferido, a soma n2+p2 é igual a 4. De um modo preferido, a soma n2+p2 é igual a 5. De um modo preferido, a soma n2+p2 é igual a 6. De um modo preferido, a soma n2+p2 é igual a 7.
De um modo preferido, R3 representa um radical alquilo ou os dois radicais R3 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um cicloalquilo contendo de 3 a 4 membros.
De um modo preferido, R4 representa um radical alquilo.
De um modo preferido, R5 representa um radical alquilo.
De um modo preferido, X representa uma cadeia alquileno de 3 a 7 átomos de carbono linear.
De um modo preferido, R1 está em posição para.
De um modo preferido, R2 está em posição meta.
De um modo preferido, R2 representa um radical haloalquilo.
De um modo preferido, R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente.
De um modo preferido, R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, o anel
De um modo preferido, R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um cicloalquilo contendo de 3 a 6 membros.
De acordo com uma outra variante, R3 representa um radical alquilo ou um hidrogénio; e, de um modo preferido, um radical alquilo.
De um modo preferido, R4 representa um radical alquilo e R5 representa um radical alquilo.
De um modo preferido, R1 representa um radical ciano, nitro, amino, -NHCOOR4 ou -NHCOR4; R2 representa um radical halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo; R3 representa um radical alquilo; X representa uma cadeia alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, linear ou ramificada, podendo esta cadeia conter um membro -Ciou -N (R5) - suplementar; R4 representa um radical alquilo; e R5 representa um radical alquilo.
De um modo ainda mais preferido, R1 representa um radical ciano, nitro ou -NHCOOR4.
De um modo igualmente muito preferido, X representa uma cadeia alquileno de 4 a 7 átomos de carbono, podendo esta cadeia conter um membro -0- suplementar.
De um modo preferido, o radical alquilo representa um grupo metilo. 0 composto de fórmula (I) é, de um modo preferido, escolhido entre: 1,1'-butano-1,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} 1,1'-pentane-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 1,1'-hexano-1,6-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 1,1'-heptano-1,7-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} 4,4'-[pentano-l,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3.1- diil)]-bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] 1,1'-(3-metilpentano-1,5-diil)bis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona] 1,1'-(oxidietano-2,l-diil)bis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 1,1'-pentano-1,5-diilbis{3-[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]- 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona] - N,N'-(pentano-l,5-diilbis{(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3.1- diil)[2-(trifluorometil)-4,1-fenileno]})diacetamida 1,1'-pentano-1,5-diilbis[5,5-dimetil-3-(3-meti1-4-nitrofenil)-imidazolidina-2,4-diona] 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-2-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(3-cloro-4-nitrofenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2 , 4-diona] 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona] {pentano-1,5-diilbis[(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)(2-metil-4,1-fenileno)]]biscarbamato de dimetilo 4,4'-[pentano-l,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3.1- diil)]bis(2-metilbenzonitrilo) 4,4'-[pentano-l,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3.1- diil)]bis(2-clorobenzonitrilo) l,l'-propano-l,3-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 2-{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)fenil]-2,4-dioxoimidazolidin-l-il}-N-(2-{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-2,4-dioxoimidazolidin-l-il}etil)-N-metiletanamina 1, 1'-(2Ζ)-but-2-eno-l,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona} 4,4'-[pentano-l,5-diilbis(5,7-dioxo-4,6-diazaspiro[2.4]-heptano-4,6-diil)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] 4,4'- [ (2Z)-but-2-eno-l,4-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]bis[2-(trifluoro-metil)benzonitrilo] 4,4'-{(2^,3S)-oxirano-2,3-diilbis[metanodiil(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]}bis[2-(tritluorometil)-benzonitrilo] 4,4 ' - { (l.R,2.R)-ciclopropano-l,2-diilbis [metanodiil (4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]}bis[2-(tritluorometil)-benzonitrilo] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto;
Em particular, o composto de fórmula (I) é escolhido entre: - 1,1'-butano-1,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 1,1'-hexano-1,6-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 1,1'-heptano-1,7-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 4,4'-[pentano-l,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3,1-diil)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] - 1,1'-(3-metilpentano-1,5-diil)bis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 1,1'-(oxidietano-2,l-diil)bis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(tritluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 1,1'-pentano-1,5-diilbis{3-[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]- 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona} - N,N'-(pentano-1,5-diilbis{(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3.1- diil)[2-(trifluorometil)-4,1-fenileno]})diacetamida - 1,1'-pentano-1,5-diilbis[5,5-dimeti1-3-(3-metil-4-nitrofenil) -imidazolidina-2,4-diona] - 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimeti1-3-[4-nitro-2-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-dional} - 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(3-cloro-4-nitrofenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona] - 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona] - {pentano-1,5-diilbis[(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)(2-metil-4,1-fenileno)]{biscarbamato de dimetilo - 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3.1- diil)]bis(2-metilbenzonitrilo) - 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3.1- diil)]bis(2-clorobenzonitrilo) - l,l'-propano-l,3-diilbis{5,5-dimeti1-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 2-{5,5-dimeti1-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-2,4-dioxoimidazolidin-l-il}-N-(2-{5,5-dimeti1-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-2,4-dioxoimidazolidin-l-il}etil)-N-metiletanamina - 1,1'-(2 Z)-but-2-eno-l,4-diilbis{5,5-dimeti1-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 4,4'—[pentano-1,5-diilbis(5,7-dioxo-4,6-diazaspiro[2.4]-heptano-4,6-diil)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] - 4,4'-[ (2 Z)-but-2-eno-l,4-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]bis[2-(trifluoro-metil)benzonitrilo] - 4,4 ' - { (2.R,3S)-oxirano-2,3-diilbis [metanodiil (4,4-dimet il-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]}bis[2-(trifluorometil)-benzonitrilo] - 4,4 ' - { (l.R,2.R)-ciclopropano-l,2-diilbis [metanodiil (4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]-bis[2-(trifluorometil)-benzonitrilo] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto;
De um modo preferido, o composto de fórmula geral (I) é escolhido entre: 1,1'-butano-1,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 1,1'-(oxidietano-2,l-diil)bis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(tritluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 4,4'-[pentano-l,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3,1-diil)]bis(2-metilbenzonitrilo) 1,1'-(2 Z)-but-2-eno-l,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Mais particularmente, o composto de fórmula (I) é escolhido entre: 1,1'-butano-1,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona]
1,1(oxidietano-2,l-diil)bis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} 4,4'-[pentano-l,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina- 3,1-diil)]bis(2-metilbenzonitrilo). 1,1'-(2 Z)-but-2-eno-l,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
De um modo preferido, o composto de fórmula geral (I) é a 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} ou a 1,1'-(2Z)-but-2-eno- 1.4- diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-imidazolidina-2,4-diona].
Especialmente, o composto de fórmula (I) é a 1,1'-pentano- 1.5- diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona]. A invenção tem igualmente como objecto um processo de preparação de um composto de fórmula (I), compreendendo uma etapa que consiste em (i) condensar dois equivalentes de aril-hidantoinas de fórmula geral (II)
na qual R2 e R3 são tal como definidos anteriormente e R1 é um grupo nitro ou ciano, num derivado de fórmula geral
Gp1-X-Gp2, sendo Gp1 e Gp2 grupos abandonantes, e sendo X tal como definido anteriormente, na presença de uma base forte, para formar o composto de fórmula geral (I)
na qual R2, R3 e X são tal como definidos anteriormente e R1 é um grupo nitro ou ciano.
De um modo preferido, a condensação é efectuada por aquecimento da mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 20 e 100 2C, de um modo preferido, entre 45 e 65 2C.
De um modo preferido, a reacção é realizada num solvente polar aprótico.
De um modo preferido, o processo compreende uma outra etapa de (ii) redução do grupo nitro de modo a obter um composto de fórmula (III)
De um modo preferido, o processo compreende uma outra etapa que consiste em
(iii) a reacção de um composto de fórmula (III) obtido na etapa (ii) com um cloreto de ácido de fórmula geral R4-COC1 na qual R4 é tal como definido anteriormente, de modo a obter um composto de fórmula (IV)
De acordo com uma variante, o processo compreende outra etapa que consiste em (iv) a reacção de um composto obtido na etapa (ii) com um cloroformiato de fórmula geral R4-O-CO-C1, na qual R4 é tal como definido anteriormente, de modo a obter um composto de fórmula (V)
De acordo com uma outra variante, se R6 e R7 formarem em conjunto uma ligação covalente, o processo pode compreender outra etapa de: (v) oxidação do composto de fórmula (I) na qual R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente, da dupla ligação
assim formada por R6 e R7, de modo a obter um composto de fórmula (VI)
A invenção refere-se igualmente como medicamento, um composto de fórmula (I). A invenção refere-se igualmente a composições farmacêuticas contendo, a titulo de principio activo, pelo menos, um composto de fórmula (I) em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se igualmente à utilização de um composto de fórmula (I), para a preparação de um medicamento destinado a tratar cancros.
De um modo preferido, o medicamento é destinado a tratar um cancro hormonodependente.
De um modo preferido, o medicamento é destinado a tratar um cancro que expressa os receptores de androgénios.
De um modo preferido, o medicamento é destinado a tratar um cancro da mama ou da próstata, de um modo preferido, um cancro da próstata.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 representa o efeito de compostos dos exemplos 2 e 19 na proliferação celular de LNCaP cultivadas em meio sem esteróide.
As Figuras 2 a 9 representam os efeitos de compostos dos exemplos 2, 7, 10, 15, 16, 19, 21 e 22 na diminuição da expressão proteica do receptor de androgénios. A Figura 10 representa o efeito da nilutamida na diminuição da expressão proteica do receptor de androgénios.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO A invenção tem portanto como objecto compostos de fórmula geral (I)
na qual R1 representa um radical ciano, nitro, amino, -NHCOOR4 ou -NHCOR4. R2 representa um radical halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo. R3 representa um radical alquilo ou um hidrogénio. Alternativamente, os dois radicais R3 formam, em conjunto com o
átomo de carbono ao qual estão ligados, um radical cicloalquilo contendo de 3 a 4 membros. X representa uma cadeia alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, linear ou ramificada, podendo esta cadeia conter um ou mais membros idênticos ou diferentes -0-, -N (R5) - ou -S-, -S0- ou -S02- suplementares. Alternativamente, X representa um grupo
9 onde nl e pi são dois inteiros cuja soma nl+pl é compreendida entre 2 e 5. Por exemplo, nl e pi valem cada 1 ou 2, de um modo preferido, nl e pi valem 1. R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente. Nesse caso, X representa então um grupo (CH2)nl-CH=CH-(CH2)pi.
De modo alternativo, R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados um anel
De acordo com outra alternativa, R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados um radical cicloalquilo contendo de 3 a 6 membros, por exemplo, um ciclobutilo, um ciclopentilo ou um ciclo-hexilo. R4 representa um radical alquilo, arilo ou heteroarilo. R5 representa um hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo.
Os compostos de fórmula (I) podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
Por sal farmaceuticamente aceitável, entende-se especialmente sais de adição de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, difosfato e nitrato ou de ácidos orgânicos, tais como acetato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, lactato, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, pamoato e estearato. Estão igualmente no campo da presente invenção, quando são utilizáveis, os sais formados a partir de bases, tais como hidróxido de sódio ou potássio. Para outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, pode-se fazer referência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Nas definições indicadas acima, o termo halogéneo (ou halo) representa o radical fluoro, cloro, bromo ou iodo, de um modo preferido, cloro, fluoro ou bromo.
Salvo indicação em contrário, o termo alquilo, no contexto da presente invenção representa um radical alquilo linear ou ramificado compreendendo entre 1 e 12 átomos de carbonos, tais como os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo, pentilo ou amilo, isopentilo, neopentilo, hexilo ou iso-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo ou dodecilo. De um modo preferido, o radical alquilo será um radical alquilo (Ci-Ce) , isto é, representa um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como definido acima ou um radical alquilo (C1-C4) que representa um radical alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. De um modo muito preferido, o radical alquilo é o radical metilo. 0 termo alquilo nas expressões alcoxilo (ou alquiloxilo) ou haloalquilo representa um radical alquilo, tal como definido acima.
Mais particularmente, por haloalquilo entende-se um radical alquilo em que, pelo menos, um dos átomos de hidroqénio (e eventualmente todos) é substituído com um átomo de halogéneo (halo) como, por exemplo e, de um modo preferido, trifluorometilo.
Por cicloalquilo, salvo indicação em contrário, entende-se um radical cíclico de carbono saturado compreendendo 3 a 4 membros, tais como ciclopropilo ou ciclobutilo.
No contexto da presente invenção, os radicais arilo podem ser do tipo mono ou policíclicos aromáticos. As radicais arilos monocíclicos podem ser escolhidos de entre os radicais fenilos, tolilos, xililos, mesitilos, cumenilos e, de um modo preferido, fenilos. As radicais arilos policíclicos podem ser escolhidos de entre os radicais naftilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo. Podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais radicais idênticos ou diferentes, tais como alquilo, haloalquilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, halo, ciano, nitro, arilo, ariloxilo, ariloxicarbonilo ou arilcarboniloxilo.
No contexto da presente invenção, o termo aralquilo representa um radical alquilo, tal como definido anteriormente, substituído com um radical arilo, tal como definido acima.
No contexto da presente invenção, o termo heteroarilo designa um anel insaturado aromático compreendendo um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes escolhidos de entre N, 0 e
S, tais como furilo, tienilo, isoxazolilo, benzotiadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo ou quinoxalilo. A invenção tem igualmente como objecto um processo de preparação de um composto de fórmula (I), compreendendo uma etapa que consiste em (i) condensar dois equivalentes de aril-hidantoinas de fórmula geral (II)
na qual R2 e R3 são tal como definidos anteriormente e R1 é um grupo nitro ou ciano, num derivado de fórmula geral Gp2-X-Gp2, sendo Gp1 e Gp2 grupos abandonantes, e X sendo tal como definido anteriormente, na presença de uma base forte, para formar o composto de fórmula geral (I)
na qual R2, R3 e X são tal como definidos anteriormente e R1 é um grupo nitro ou ciano. A) Preparação de compostos nos quais R1 é um grupo nitro ou ciano:
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com a via de síntese representada no Esquema 1, acima. Os compostos de fórmula geral (I) na qual R1, R2, R3 e X são tal como descritos acima, podem ser obtidos numa etapa através da condensação de dois equivalentes de aril-hidantoínas intermediárias de fórmula geral (II) num derivado de fórmula geral Gp2-X-Gp2, sendo Gp1 e Gp2 considerados como grupos abandonantes, e sendo X tal como definido anteriormente, tal como, por exemplo, um átomo de halogéneo ou então um grupo sulfonato. Esta condensação efectua-se na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaH. De um modo preferido, a condensação é efectuada por aquecimento da mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 20 e 100 2C, de um modo preferido, entre 45 e 65 2C. De um modo preferido, a condensação é efectuada num solvente polar, de um modo preferido, num solvente polar aprótico, tais como, por exemplo, THF, DMF ou DMSO. Geralmente, a reacção é efectuada durante uma duração que varia de 1 a 15 horas.
A.l) Preparação de compostos, nos quais R1 é um grupo amino
No caso particular onde R1 é um grupo nitro, sendo R2, R3 e X, tal como descritos acima, a preparação de derivados de anilina de fórmula geral (I)Ai é representada no Esquema AI. A redução dos grupos nitro é efectuada por SnCl2, 2H2O (J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 927-930; Tetrahedron Letters 1984, 25 (8), 839-842) num solvente apropriado, tal como acetato de etilo.
Esquema Al A. 2) Preparação de compostos, nos quais R1 é um grupo acetamida:
Os derivados de acetamidas de fórmula geral (I)a2 na qual R2, R3, R4 e X são tal como descritos acima, são acessíveis numa etapa a partir de derivados de anilinas de fórmula geral (I)Ai, Esquema A2. A reacção de acilação pode ser efectuada com a ajuda de um grande excesso de cloreto de ácido de fórmula geral R4-COC1, por exemplo, cloreto de acetilo ou então de um anidrido de tipo (R4-CO) 2O, tal como anidrido acético e utilizando este reagente em excesso como solvente.
Esquema A2 A. 3) Preparação de compostos nos quais R1 é um grupo carbamato:
Os derivados de carbamato de fórmula geral (I)a3 na qual R2, R3, R4 e X são tal como descritos acima, são preparados numa etapa, a partir de derivados de anilinas de fórmula geral (I)Ai, Esquema A3. A formação do carbamato efectua-se com a ajuda de um grande excesso de um cloroformiato de fórmula geral R4-O-CO-C1, na presença de um solvente anidro, de um modo preferido, um solvente aprótico polar anidro. De um modo preferido, utiliza-se piridina anidra. A reacção é conduzida geralmente por aquecimento a uma temperatura compreendida entre 60 e 100 2C e como uma duração de 12 a 24 horas.
Esquema A3 A.4) Preparação de compostos nos quais X contém um oxirano.
No caso particular onde X contém uma dupla ligação, sendo R1, R2 e R3 tal como descritos acima, os compostos de fórmula geral (I)a4 podem ser obtidos por oxidação de compostos de fórmula geral (I) por um agente oxidante apropriado, tais como, por exemplo, ácido perbenzóico ou ácido peracético num solvente
aprótico. A reacção é conduzida geralmente à temperatura ambiente e com uma duração de 1 a 4 dias.
Esquema A4 B) Preparação de intermediários de fórmula geral (II): A síntese das aril-hidantoínas intermediárias de fórmula geral (II) na qual R1, R2 e R3 são tal como descritos acima, pode ser efectuada de acordo com as estratégias descritas nos Esquemas abaixo: B.l) Preparação de aril-hidantoinas por condensação: A síntese da aril-hidantoína de fórmula geral (II), Esquema Bl, pode ser efectuada por substituição nucleofílica do átomo de fluor transportado pelo anel aromático do composto de fórmula geral (II)1 pelo anião de hidantoína de fórmula geral (11)2 gerado na presença de uma base, tal como, por exemplo, K2CO3. A reacção efectua-se por aquecimento a uma temperatura compreendida entre 65 e 140 2C e num solvente polar aprótico, tal como, por exemplo, DMF ou DMSO. A temperatura e o tempo de reacção são função do carácter nucleófugo do átomo de fluor que é fortemente dependente da natureza de R1 e R2. As hidantoínas de fórmula geral (11)2 não comerciais podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos na literatura (p. ex., J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1663-8).
Esquema Bl
Nos casos onde R1 e R2 não são suficientemente electro-atractivos para favorecer a substituição nucleofilica aromática descrita no Esquema Bl, uma abordagem por acoplamento entre um ácido arilborónico e hidantoina de fórmula geral (11)2 na presença de acetato de cobre pode ser considerada (Synlett 2006, 14, 2290-2) para obter os compostos de fórmula geral (II). B.2) Preparação de aril-hidantoinas por construção do anel de hidantoina a partir de arilisocianato: O acesso às hidantoinas de fórmula geral (II) faz-se, neste caso, de acordo com um protocolo descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5285. B.3) Preparação de aril-hidantoinas por ciclização a partir de arilureias A síntese de aril-hidantoínas intermediárias de fórmula geral (II), Esquema B3, na qual R1, R2 e R3 são tal como descritos acima, pode ser efectuada por ciclização de um intermediário de fórmula geral (11)3 preparado de acordo com os métodos descritos na literatura (p. ex. , Organic Process Research & Development 2002, 6, 759-761). A reacção de ciclização pode ser efectuada por formação intermediária de
halogeneto de acilo, seguida por aquecimento. 0 halogeneto de acilo pode ser produzido por um agente de halogenação, tais como, por exemplo, cloreto de oxalilo ou o cloreto de tionilo, num solvente aprótico, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano.
Esquema B3 B.4) Preparação de aril-hidantoínas por construção do anel de hidantoína a partir de isocianatos de aminoésteres:
Alternativamente, as aril-hidantoínas de fórmula geral (II) podem ser sintetizadas a partir de isocianato de aminoésteres, tal como descritos em Eur. J Med. Chem. 1984, 19 (3), 261. A salificação de compostos de fórmula (I) pode ser efectuada por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica. Por exemplo, a salificação pode ser realizada por adição de base ou de ácido, por exemplo, hidróxido de sódio, de potássio ou ácido clorídrico.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas interessantes. De facto, verificou-se que os compostos de fórmula (I) da presente invenção possuem uma actividade antitumoral (anticancerigena) e, mais particularmente, uma actividade inibidora da proliferação celular das células que exprimem receptores de androgénios, tal como as células da próstata de tipo LnCAP. Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em diferentes aplicações terapêuticas. Podem ser vantajosamente utilizados para o tratamento de cancros, particularmente de cancros hormonodependentes, de cancros que expressam receptores de androgénios e, mais particularmente, de cancros da mama e da próstata. Daqui em diante encontra-se, na parte experimental, uma ilustração das propriedades farmacológicas de compostos da invenção. 0 presente pedido tem portanto igualmente como objecto, o composto de fórmula (I), tal como definido anteriormente, como medicamentos.
Do mesmo modo, o presente pedido tem como objecto, o composto de fórmula (I), tal como definido anteriormente, como medicamentos destinados a tratar as doenças proliferativas, de um modo preferido, cancros, de um modo muito preferido, cancros hormonodependentes ou então cancros que expressam receptores de androgénios ou ainda cancros da próstata e da mama e, de um modo muito preferido, cancros da próstata. 0 presente pedido tem igualmente como objecto, composições farmacêuticas contendo, a titulo de principio activo, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima, em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 presente pedido tem igualmente como objecto, a utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, para a preparação de um medicamento antitumoral. 0 presente pedido tem igualmente como objecto, a utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, para a preparaçao de um medicamento destinado à inibir a proliferação celular. 0 presente pedido tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, para a preparação de um medicamento destinado a tratar as doenças proliferativas, de um modo preferido, cancros, de um modo muito preferido, cancros hormonodependentes ou cancros que exprimem receptores de androgénios ou cancros da próstata e da mama e, de um modo muito preferido, cancros da próstata. A composição farmacêutica pode estar na forma de um sólido, por exemplo, pós, granulados, comprimidos, cápsulas. Os veiculos sólidos apropriados podem ser, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidina e cera.
As composições farmacêuticas contendo um composto da invenção podem também apresenta-se na forma liquida, por exemplo, soluções, emulsões, suspensões ou xaropes. Os veiculos líquidos apropriados podem ser, por exemplo, água, solventes orgânicos, tais como glicerol ou glicóis, assim como as suas misturas, em proporções variadas, em água, adicionadas a óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. As composições líquidas estéreis podem ser utilizadas para as injecções intramusculares, intraperitoneais ou subcutâneas e as composições estéreis podem ser igualmente administradas por via intravenosa.
Todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente texto têm o significado conhecido do especialista na técnica. Caso contrário, todas as patentes (ou pedidos de patente), assim como as outras referências bibliográficas, são incorporadas por referência.
Parte experimental
De acordo com as definições dos grupos variáveis R1, R2, R3 e X, os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com os diferentes processos descritos acima.
As análises de RMN dos exemplos 1 a 23 foram realizadas num espectrómetro Bruker-Avance II de 400 MHz.
Os exemplos são apresentados para ilustrar os processos acima e não devem, de forma alguma, ser considerados como limitativos do âmbito da invenção. A terminologia utilizada para a nomenclatura dos compostos abaixo e dos exemplos é a terminologia da IUPAC.
Exemplo 1: 1,1'-butano-l,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona}
Sob árgon, adiciona-se NaH (a 60%) (22 mg, 0,55 mmole) a uma solução de 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-imidazolidina-2,4-diona (158 mg, 0,5 mmole) em DMF anidra (8 mL) . Una perda gasosa acompanha a alteração de cor do meio reaccional que fica laranja. A agitação é mantida 30 minutos a 23 2C antes de se adicionar 1,4-dibromobutano (30 pL, 0,25 mmole). A mistura reaccional é aquecida a 55 2C durante 1 hora antes de ser vertida numa solução aquosa saturada de NH4C1 (25 mL) e extraída com AcOEt (2 x 25 mL). As fases orgânicas são reunidas e lavadas sucessivamente com água (25 mL) e solução salina (25 mL) . Após secagem sobre Na2SC>4, a solução orgânica é filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo de evaporação é purificado sobre uma coluna de sílica (eluente: Heptano/AcOEt: 4/6 até 1/9). 0 composto esperado é obtido sob a forma de um sólido de cor amarela claro com um rendimento de 45%. Ponto de fusão: 211-212 -C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ 8,32 (d, 2H, Ph) ; 8,21 (d, 2H, Ph) ; 8,08 (dd, 2H, Ph) ; 3,39 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,70 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,49 (s, 12H, 4 x CH3) .
Exemplo 2: 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o 1,5-diiodopentano substituindo o 1,4-dibromobutano. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 40%. Ponto de fusão: 163-164 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,33 (d, 2H, Ph) ; 8,21 (d, 2H, Ph) ; 8,07 (d, 2H, Ph) ; 3,34 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,69 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,50 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,41 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 3: 1,1'-hexano-1,6-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} 0 protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o 1,6-diiodo-hexano substituindo o 1,4-dibromobutano. 0 composto esperado é obtido sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 27%. Ponto de fusão: 187-188 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) õ: 8,31 (d largo, 2H, Ph) ; 8,20 (s largo, 2H, Ph); 8,07 (d largo, 2H, Ph); 3,32 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,64 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,46 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,38 (m, 4H, 2 x CH2) .
Exemplo 4: 1,1'-heptano-1,7-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o 1,7-dibromo-heptano substituindo o 1,4-dibromobutano. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 35%. Ponto de fusão: 137-138 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) õ: 8,31 (d, 2H, Ph) ; 8,19 (d, 2H, Ph) ; 8,06 (dd, 2H, Ph) ; 3,30 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,64 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,46 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,36 (m, 6H, 3x CH2) .
Exemplo 5: 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidina-3,1-diil)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] 5.1) 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo
Uma mistura de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (5,67 g, 30 mmoles), 5,5-dimetil-hidantoína (7,68 g, 60 mmoles), K2CO3 (8,28 g, 60 mmoles) em DMF (45 mL) é repartida em partes iguais em três tubos destinados a forno de microondas. Sob agitação magnética, cada tubo é irradiado a 140 2C durante 20 minutos. As massas reaccionais são depois reunidas, vertidas em água (200 mL) e extraídas com AcOEt (2 x 75 mL) . As fases orgânicas são reunidas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SC>4 e filtradas. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo cristaliza em Et2O (25 mL). Após recristalização em EtOH (75 mL) , o pó é filtrado e seco sob vácuo. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 46% (4,1 g). Ponto de fusão: 212-213 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) õ: 8,80 (s, 1H, NH) ; 8,29 (d, 1H, Ph) ; 8,18 (s, 1H, Ph) ; 8,02 (d, 1H, Ph) ; 1,42 (s, 6H, 2 x CH3) . 5.2) 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidina-3,1-diil)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] O protocolo experimental utilizado é o mesmo gue aguele descrito para a síntese do composto do Exemplo 2, o intermediário 5.1 substituindo a 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 50% (330 mg). Ponto de fusão: 167-169 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,28 (d, 2H, Ph) ; 8,18 (s, 2H, Ph) ; 8,02 (d, 2H, Ph) ; 3,30 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,67 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,46 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,40 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 6 : 1,1'-(3-metilpentano-l,5-diil)bis{5,5-dimetil-3- [4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona} O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o 1,5-dibromo-3-metilpentano substituindo o 1,4-dibromobutano. O composto esperado é obtido sob a forma de uma mousse de cor amarela claro com um rendimento de 39%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,30 (d, 2H, Ph) ; 8,20 (d, 2H, Ph) ; 8,07 (dd, 2H, Ph) ; 3,38 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,72 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,53 (m, 1H, CH) ; 1,49 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,00 (d, 3H, CH3) .
Exemplo 7: 1,1'-(oxidietano-2,1-diil)bis{5,5-dimetil-3-[4- nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o éter bis-(2-bromoetílico) substituindo o 1,4-dibromobutano. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 70%. Ponto de fusão: 186-188 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,28 (d, 2H, Ph) ; 8,16 (d, 2H, Ph) ; 8,03 (dd, 2H, Ph) ; 3,67 (t, 4H, 2 x CH2) ; 3,52 (t, 4H, 2 x CH2) ; 1,47 (s, 12H, 4 x CH3) .
Exemplo 8: 1,1'-pentano-1,5-dii{bis{3-[4-amino-3-(trifluoro-metil)fenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona}
Uma mistura do composto do Exemplo 2 (410 mg, 0,58 mmole) e de SnCl2, 2H2O (1,32 g, 5,8 mmoles) em AcOEt (10 mL) é aquecida a 80 2C durante 90 minutos. O meio reaccional é depois arrefecido a 0 2C, antes de ser vertido numa solução aquosa saturada de
Na2CC>3 (40 mL) . A mistura heterogénea assim obtida é filtrada sobre celite e lavada com AcOEt (2 x 50 mL) . Após decantação, as fases orgânicas são reunidas, secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é recuperado numa mistura de heptano/AcOEt para conduzir a um sólido branco, após filtração, com um rendimento de 78% (290 mg). Ponto de fusão: 108-109 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 7,32 (d, 2H, Ph) ; 7,23 (dd, 2H, Ph) ; 6,85 (d, 2H, Ph) ; 5,80 (s, 4H, 2 x NH2) ; 3,27 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,64 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,40 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,31 (m, 2H, CH2) .
Exemplo_9: N,N(pentano-1,5-diilbis{(4,4-dimetil-2,5- dioxoimidazolidina-3,1-diil)[2-(trifluorometil)-4,1-fenileno]})-diacetamida
Sob atmosfera de árgon, o composto do Exemplo 8 (161 mg, 0,25 mmol) é misturado com cloreto de acetilo (10 mL) e a agitação é mantida durante 15 horas a 23 2C. A mistura reaccional é depois evaporada até à secura (formação com tolueno) e o resíduo obtido é purificado sobre uma coluna de sílica (eluente: CH2Cl2/EtOH de 99/1 a 90/10). Após evaporação, o composto esperado é obtido sob a forma de uma mousse de cor creme com um rendimento de 52%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 9,63 (s, 2H, CONH) ; 7,81 (d, 2H, Ph) ; 7,69 (dd, 2H, Ph) ; 7,58 (d, 2H, Ph) ; 3,30 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 2,06 (s, 6H, 2 x CH3) ; 1,67 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,40 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,40 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 10: 1,1'-pentano-1,5-diilbis[5,5-dimetil-3-(3-metil-4-nitrofenil)-imidazolidina-2,4-diona] 10.1) 5,5-dimetil-3-(3-metil-4-nitrofenil)imidazolidina-2,4- diona
Uma mistura de 5-fluoro-2-nitrotolueno (1,55 g, 10 mmoles), 5,5-dimetil-hidantoína (1,28 g, 10 mmoles), K2CO3 (1,38 g, 10 mmoles) em DMF (15 mL) é introduzida num tubo destinado a um forno de microondas e irradiada a 100 2C durante 70 minutos, sob agitação magnética. A mistura reaccional é depois vertida em água (200 mL) e extraída com AcOEt (2 x 75 mL). As fases orgânicas são reunidas, lavadas com solução salina, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente: Heptano/AcOEt: 7/3). O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 25% (666 mg). Ponto de fusão: 177-178 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,70 (s, 1H, NH) ; 8,10 (d, 1H, Ph) ; 7,58 (s, 1H, Ph) ; 7,52 (dd, 1H, Ph) ; 2,54 (s, 3H, CH3) ; 1,41 (s, 6H, 2 x CH3) . 10.2) 1,1'-pentano-1,5-diilbis[5,5-dimetil-3-(3-metil-4- nitrofenil)-imidazolidina-2,4-diona] O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 2, o intermediário 10.1 substituindo a 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 67% (495 mg). Ponto de fusão: 130-131 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,09 (d, 2H, Ph) ; 7,58 (s, 2H, Ph) ; 7,52 (dd, 2H, Ph); 3,32 (s, 4H, 2 x NCH2) ; 2,53 (s, 6H, 2 x CH3) ; 1,68 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,46 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,38 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 11: 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-2-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} 11.1) 5,5-dimetil-3-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]- imidazolidina-2,4-diona O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do intermediário 10.1, o 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoreto substituindo o 5-fluoro-2-nitrotolueno. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 29%. Ponto de fusão: 175-176 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,76 (s, 1H, NH) ; 8,68 (dd, 1H, Ph) ; 8,58 (d, 1H, Ph) ; 8,04 (d, 1H, Ph) ; 1,47 (s, 3H, CH3) ; 1,38 (s, 3H, CH3) . 11.2) 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-2- (trifluorometil)fenil]-imidazolidina-2,4-diona} O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 2, o intermediário 11.1 substituindo a 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de uma mousse amarelo claro com um rendimento de 12%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,68 (m, 2H, Ph) ; 8,58 (d, 2H, Ph) ; 8,04 (d, 2H, Ph) ; 3,33 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,66 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,50 (m, 6H, 2 x CH3) ; 1,42 (m, 6H, 2 x CH3) ; 1,35 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 12: 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(3-cloro-4-nitro- fenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona] 12.1) 3-(3-cloro-4-nitrofenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do intermediário 10.1, o 2-cloro-4-fluoronitrobenzeno substituindo o 5-fluoro-2-nitrotolueno. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido amarelo pálido com um rendimento de 28%. Ponto de fusão: 144-145 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) õ: 8,77 (s, 1H, NH) ; 8,21 (d, 1H, Ph) ; 7,92 (d, 1H, Ph) ; 7,71 (dd, 1H, Ph) ; 1,41 (s, 6H, 2 x CH3) . 12.2) 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(3-cloro-4-nitrofenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona] O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 2, o intermediário 12.1 substituindo a 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de uma mousse amarelo claro com um rendimento de 7%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,28 (d, 2H, Ph) ; 7,99 (d, 2H, Ph) ; 7,79 (dd, 2H, Ph) ; 3,37 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,74 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,53 (m, 12H, 4 x CH3) ; 1,46 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 13: 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(3-metoxi-4-nitro- fenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona] 13.1) 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,5-dimetilimidazolidina- 2,4-diona O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do intermediário 10.1, o 5-fluoro-2-nitroanisole substituindo o 5-fluoro-2-nitrotolueno. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 20%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) õ: 8,70 (s, 1H, NH) ; 7,99 (d, 1H, Ph) ; 7,47 (d, 1H, Ph) ; 7,20 (dd, 1H, Ph) ; 3,91 (s, 3H, OCH3) ; 1,42 (s, 6H, 2 x CH3) . 13.2) 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)- 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona] O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 2, o intermediário 13.1 substituindo a 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de uma mousse branca com um rendimento de 10%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,07 (d, 2H, Ph) ; 7,54 (d, 2H, Ph) ; 7,28 (dd, 2H, Ph) ; 3,97 (s, 6H, 2 x OCH3) ; 3,38 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,74 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,53 (m, 12H, 4 x CH3) ; 1,46 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 14: {pentano-1,5-diilbis[(4,4-dimetil-2,5-dioxo- imidazolidina-3,1-diil)(2-metil-4,1-fenileno)]Jbiscarbamato de dimetilo 14.1) 1,1'-pentano-1,5-diilbis[3-(4-amino-3-metilfenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona] O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 8 a partir do composto do Exemplo 10, este substituindo o composto do
Exemplo 2. 0 composto esperado é obtido sob a forma de uma mousse branca com um rendimento de 69%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 6,79 (m, 4H, Ph) ; 6,60 (d, 2H, Ph) ; 5,02 (s, 4H, 2 x NH2) ; 3,26 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 2,03 (s, 6H, 2 x CH3) ; 1,62 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,39 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,31 (m, 2H, CH2) . 14.2) {pentano-1,5-diilbis[(4,4-dimetil-2,5-dioxo- imidazolidina-3,1-diil)(2-metil-4,1-fenileno)]Jbiscarbamato de dimetilo
Sob atmosfera de árgon, o intermediário 14.1 (268 mg, 0,5 mmole) dissolvido em piridina anidra (10 mL) é misturado com cloroformiato de metilo (0,8 mL, 10 mmoles). A agitação é mantida durante 18 horas a 90 2C. A mistura reaccional é depois vertida em água gelada e extraída com a ajuda de AcOEt (2 x 50 mL). As fases orgânicas são reunidas e lavadas com solução salina (25 mL) . A solução orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica (eluente: Heptano/AcOEt: 4/6 até 0/1) . O composto esperado é obtido sob a forma de uma mousse branca com um rendimento de 40% (130 mg) . RMN de 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,92 (s, 2H, NH) ; 7,43 (d, 2H, Ph) ; 7,17 (d, 2H, Ph) ; 7,12 (dd, 2H, Ph) ; 3,66 (s, 6H, 2 x OCH3) ; 3,29 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 2,20 (s, 6H, 2 x CH3) ; 1,66 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,42 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,37 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 15: 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidina-3,1-diil)]bis(2-metilbenzonitrilo) 15.1) 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)-2-metilbenzonitrilo 0 protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do intermediário 5.1, o 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo substituindo o 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo. Após recristalização em EtOH (75 mL) , o composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 5%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d5) õ: 8,70 (s, 1H, NH) ; 7,89 (d, 1H, Ph) ; 7,54 (s, 1H, Ph) ; 7,43 (d, 1H, Ph) ; 2,49 (s, 3H, CH3) ; 1,40 (s, 6H, 2 x CH3) . 15.2) 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidina-3,1—diil)]bis(2-metilbenzonitrilo) O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 2, o intermediário 15.1 substituindo o 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 66%. Ponto de fusão: 148-149 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 7,81 (d, 2H, Ph) ; 7,49 (d, 2H, Ph) ; 7,39 (dd, 2H, Ph) ; 3,30 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 2,43 (s, 6H, 2 x CH3) ; 1,62 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,39 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,31 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 16: 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]bis(2-clorobenzonitrilo) 16.1) 2-cloro-4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)-benzonitrilo O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito como o intermediário 5.1, o 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo substituindo o 4-fluoro-2- (trifluorometil)benzonitrilo. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 23%. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,76 (s, 1H, NH) ; 8,08 (d, 1H, Ph) ; 7,90 (d, 1H, Ph) ; 7,67 (dd, 1H, Ph) ; 1,40 (s, 6H, 2 x CH3) . 16.2) 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidina-3,1-diil)]bis(2-clorobenzonitrilo) O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 2, o intermediário 16.1 substituindo o 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 51%. Ponto de fusão: 166-167 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,08 (d, 2H, Ph) ; 7,90 (d, 2H, Ph) ; 7,68 (dd, 2H, Ph) ; 3,30 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 1,64 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,45 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,38 (m, 2H, CH2) .
Exemplo 17: 1,1'-propano-1,3-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o 1,3-diiodopropano substituindo o 1,4-dibromobutano. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 15% (50 mg). Ponto de fusão: 164-165 2C. RMN de 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,33 (d, 2H, Ph) ; 8,21 (d, 2H, Ph) ; 8,09 (dd, 2H, Ph) ; 3,45 (t, 4H, 2 x NCH2) ; 2,01 (m, 2H, CH2) ; 1,50 (s, 12H, 4 x CH3) .
Exemplo 18: cloreto de 2-{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(tri-fluorometil)fenil]-2,4-dioxoimidazolidin-l-il}-N-(2 — {5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-2,4-dioxoimidazo-lidin-l-il}etil)-N-metilotanaminio O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o cloridrato de mecloretamina substituindo o 1,4-dibromobutano. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido de cor amarela claro com um rendimento de 30%. Ponto de fusão: 136-137 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 11,08 (s largo, 1H, NH+) ; 8,31 (m, 4H, Ph) ; 8,10 (d, 2H, Ph) ; 3,87 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 3,51 (m, 2H, NCH2) ; 3,38 (m, 2H, NCH2) ; 2,99 (s largo, 3H, CH3) ; 1,55 (s, 12H, 4 x CH3) .
Exemplo 19: 1,1'-(2Z)-but-2-eno-l,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona} 0 protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o cis-1,4-dicloro-2-buteno substituindo o 1,4 dibromobutano. 0 composto esperado é obtido sob a forma de um sólido amarelo pálido com um rendimento de 40%. Ponto de fusão:191-193 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) 5:8,34 (d, 2H, Ph) ; 8,22 (d, 2H,
Ph) ; 8,09 (dd, 2H, Ph); 5,61 (q, 2H, CH=CH); 4,2 (q, 4H, 2 x CH2) ; 1,50 (s, 12H, 4 x CH3) .
Exemplo_20 : 4,4'- [pentano-1,5-diilbis (5, 7-dioxo-4,6- diazaspiro[2.4]heptano-4,6-diil)]bis[2-(trifluorometil)-benzonitrilo] 20.1) ácido 1-({[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)ciclopropanocarboxilico
Uma solução de 4-isocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo (4,56 g, 21,5 mmol) em acetona (12 mL) é adicionada, gota a gota, ao ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2,02 g, 20 mmol) dissolvido numa solução aquosa de hidróxido de sódio (12 mL, 0,8 g, 20 mmol) . A massa reaccional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, depois vertida sobre uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 40 mL) . A solução obtida é lavada com acetato de etilo (30 mL) , depois acidificada por adição de uma solução aquosa de ácido sulfúrico (2 M, 30 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . A fase orgânica assim obtida é lavada com água, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é recuperado em éter etílico para conduzir a um sólido branco, após filtração, com um rendimento de 50% (3,16 g). 20.2) 4-(5,7-dioxo-4,6-diazaspiro[2.4]hept-6-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo
Sob árgon, o cloreto de oxalilo (1,12 mL, 13 mmol) é adicionado a uma solução do intermediário 20.1 (3,16 g, 10 mmol) e DMF (0,5 mL) em 1,4-dioxano (20 mL) . A massa reaccional é agitada ao refluxo durante uma hora e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em água (30 mL) e a solução obtida é extraída com acetato de etilo (50 mL) . A fase orgânica é sucessivamente lavada com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre Na2SO4. O solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é recuperado em éter etílico para conduzir a um sólido branco, após filtração, com um rendimento de 20% (0,6 g). RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) õ: 8,91 (s, 1H, NH) ; 8,27 (d, 1H, Ph) ; 8,18 (s, 1H, Ph) ; 8,04 (d, 1H, Ph) ; 1,3-1,45 (m, 4H, 2 x CH2 espiro) . 20.3) 4,4'-[pentano-1,5-diilbis(5,7-dioxo-4,6-diazaspiro-[2.4]heptano-4,6-diil)]bis[2-(trifluorometil)benzonitrilo] 0 protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 2, o intermediário 20.2 substituindo a 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco. Ponto de fusão: 154-155 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) õ: 8,27 (d, 2H, Ph) ; 8,17 (d, 2H, Ph); 8,03 (dd, 2H, Ph); 3,14 (t, 4H, CH2 x 2); 1.64 (m, 4H, 2 x CH2) ; l,55(m, 4H, 2x CH2 espiro); 1,36 (m, 6H, CH2 central, 2x CH2 espiro) .
Exemplo_21: 4,4'-[(2Z)-but-2-eno-l,4-diilbis(4,4-dimetil- 2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]bis[2-(trifluorometil)-benzonitrilo] O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do Exemplo 1, o cis-1,4-dicloro-2-buteno substituindo o 1,4 dibromobutano e o intermediário 5.1 substituindo a 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido bege claro. Ponto de fusão: 188-190 -C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) õ: 8,32 (d, 2H, Ph) ; 8,19 (d, 2H, Ph) ; 8,05 (dd, 2H, Ph) ; 5,60 (q, 2H, CH=CH) ; 4,2 (q, 4H, 2 x CH2) ; 1,49 (s, 12H, 4 x CH3) .
Exemplo 22 : 4,4'-{(2R,3S) -oxirano-2,3-diilbis[metanodiil- (4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]}bis[2-(trifluorometil) benzonitrilo]
Sob árgon, o composto do Exemplo 21 (90 mg, 0,139 mmol) é
misturado com ácido 3-metacloroperbenzóico (72,5 mg, 0,210 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) . A mistura é agitada à temperatura ambiente. O avanço da reacção é seguido por CCM (eluente DCM/EtOH: 95/05). Após 4 dias, permanece o composto de partida. Uma nova quantidade de ácido metacloroperbenzóico (0,124 g, 0,36 mmol) é adicionada à massa reaccional e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante 4 dias suplementares. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (coluna BIOTAGE 25+M, gradiente de diclorometano/acetona: 0% a 8% em acetona). O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 50%. Ponto de fusão: 108-110 2C. RMN de 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,32 (d, 2H, Ph) ; 8,21 (d, 2H, Ph) ; 8,05 (dd, 2H, Ph) ; 4,05 (q, 2H, CH-CH) ; 3.28 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,53 (d, 12H, 4 x CH3) .
Exemplo 23: 4,4'-{(1K,2R)-ciclopropano-1,2-diilbis[metano-diil(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidina-3,1-diil)]}bis[2-(tri-fluorometil)benzonitrilo] O protocolo experimental utilizado é o mesmo que aquele descrito para a síntese do composto do Exemplo 1, o trans-1,2-bis(bromometil)ciclopropano (preparado de acordo com J. Med. Chem. 2003, 46 (21), 4586-4600), substituindo o 1,4-dibromobutano. O composto esperado é obtido sob a forma de um sólido de cor creme. Ponto de fusão: 178-180 2C. RMN de 2Η 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8,26 (d, 2H, Ph) ; 8,15 (d, 2H, Ph) ; 8,01 (dd, 2H, Ph) ; 3,2-3,4 (m, 4H, 2 x NCH2) ; 2,49 (s, 12H, 4 x CH3) ; 1,24 (m, 2H, 2 x CH) ; 0,61 (t, 2H, 1 x CH2) .
Estudo farmacológico dos compostos da invenção
Medidas de actividades antiproliferativas: 1. Actividade antiproliferativa sobre LNCaP em meio completo A actividade antiproliferativa de compostos da presente invenção é determinada sobre LNCaP em meio completo, por aplicação do processo experimental seguinte: O tipo celular LNCaP (ATCC, 1740) é derivado de um carcinoma da próstata que exprime o receptor de androgénios e é hormonodependente. A manutenção da linha LNCaP é realizada em meio de cultura completo: RPMI, 10% de soro fetal de vitela, 2 mM de glutamina, 100 U/mL de penicilina, 0,1 mg/mL de estreptomicina e HEPES 0,01 M, piruvato de sódio 1 mM, 40% de D-glucose. • Inoculação das placas: A linha LNCaP é inoculada a 20000 células/poço em 90 pL de meio completo em plaques de 96 poços revestidos com poli-D-lisina (Biocoat, Costar). • Tratamento das células: 24 h após a inoculação, as células são tratadas com 10 pL/poço de composto diluído em meio de cultura. As concentrações utilizadas são as seguintes: 1/10/30/100/300/1000/3000/10000/100000 nM. As células são incubadas 144 h a 37 2C, 5% de CO2. • Leitura: Após 6 dias de incubação, 10 pL do reagente "proliferação celular WST-1" (Roche ref 1644807) são adicionados em cada poço. Após uma incubação de 2 horas a 37 2C, 5% de CO2, a absorvência a 450 nm é medida por espectrofotometria (Envision, Perkin Elmer). • Resultados: As experiencias são realizadas em duplicado e os melhores compostos são testados duas vezes. É calculado um valor de concentração inibidor de 50% da proliferação celular (IC50) · • Todos os compostos dos Exemplos 1 a 23 descritos anteriormente têm IC50 inferiores ou iguais a 5000 nM sobre as células LNCaP em cultura. • Entre eles, os compostos dos exemplos seguintes têm IC50 inferiores ou iguais a 1500 nM sobre as células LNCaP em cultura: 1, 2, 4, 7, 10, 13, 14, 15, 16, 19, 20, 21 e 22. • Os compostos dos exemplos seguintes têm IC50 inferiores ou iguais a 500 nM sobre as células LNCaP em cultura: 1, 2, 7, 15, 19, 20, 21 e 22. 2 ._Actividade antiproliferativa sobre LNCaP em meio empobrecido em esteróide: A actividade pró e/ou antiproliferativa de compostos da presente invenção é determinada sobre LNCaP em meio empobrecido em esteróide. A linha LNCaP (ATCC, 1740) é derivada de um carcinoma da próstata que exprime o receptor de androgénios e é hormonodependente. A manutenção da linha LNCaP é realizada nas condições habituais em RPMI, 10% de soro fetal de vitela, 2 mM de glutamina, 100 U/mL de penicilina, 0,1 mg/mL de estreptomicina e HEPES 0,01 M, piruvato de sódio 1 mM, 40% de D-glucose.
Para o estudo em condições sem esteróide, 24 horas antes da inoculação, o meio de cultura das células é eliminado. As células são lavadas com PBS, depois incubadas na presença de meio RPMI sem vermelho de fenol, 10% de soro fetal de vitela empobrecido em esteróide (tratamento prévio com carvão-dextrano) , 2 mM de glutamina, 100 U/mL de penicilina, 0,1 mg/mL de estreptomicina e HEPES 0,01 M, piruvato de sódio 1 mM, 40% de D-glucose. • Inoculação das placas: A linha LNCaP é inoculada a 20000 células/poço em 90 pL de meio RPMI com 10% de soro fetal de vitela empobrecido em esteróide, em plaques de 96 poços revestidas com poli-D-lisina (Biocoat, Costar). • Tratamento das células: 24 h após a inoculação, as células são tratadas com 10 pL/poço de composto diluído em meio de cultura. As concentrações utilizadas são as seguintes: 1/10/30/100/300/1000/3000/10000/100000 nM. As células são incubadas 144 h a 37 2C, 5% de CO2. • Leitura: Após 6 dias de incubação, 10 pL de reagente "proliferação celular WST-1" (Roche ref 1644807) é adicionado em cada poço. Após uma incubação de 2 a 4 horas a 37 2C, 5% de C02, a absorvência a 450 nm é medida por espectrof otometria (Envision, Perkin Elmer). • Resultados: As experiências são realizadas em duplicado e os melhores compostos são testados duas vezes. É calculado um valor de concentração inibidora de 50% da proliferação celular (IC50) · • Como descrito anteriormente (Veldscholte J, Berrevoets CA,
Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry, 3 de
Março de 1992; 31(8):2393-9), a nilutamida apresenta uma actividade agonista a fracas concentrações, depois uma actividade inibidora a fortes concentrações.
De modo surpreendente, os compostos 1 a 23 não apresentam o efeito agonista sobre as LNCaP cultivadas em meio empobrecido em esteróide. Os compostos 2 e 19 apresentam ainda uma actividade inibidora visível a fracas concentrações. O efeito dos compostos 2 e 19 na proliferação celular das LNCaP cultivadas em meio empobrecido em esteróide é apresentado na Figura 1. 3. Medição da expressão proteica do receptor de androgénios
As células da linha LNCaP são inoculadas à razão de 2,5 milhões de células em placas de Petri de 10 cm em RPMI, 10% de soro fetal de vitela, 2 mM de glutamina, 100 U/mL de penicilina, 0,1 mg/mL de estreptomicina e HEPES 0,01 M, piruvato de sódio 1 mM, 40% de D-glucose. Após 4 dias, as células são tratadas com o composto a testar. Após 72 horas de tratamento, as células são Usadas em tampão de lise (Tris pH 7,4 50 mM,
NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, NaF 20 mM, Na2V03 100 mM, NP40 a 0,5%, Triton X—100 a 1%, EGTA 1 mM, Pefabloc, mistura de inibidores de proteases 11836170001 RocheDiagnostics, mistura de inibidores de fosfatases Set II Calbiochem). As células são depois raspadas e o lisado transferido em tubos QIAshredder (cat n° 79656 Qiagen) para centrifugação a 13000 rpm durante 15 min a 4 2C. O sobrenadante é transferido para tubos QIAshredder, para uma segunda centrifugação a 13000 rpm durante 5 min, de modo a eliminar totalmente os filamentos de ADN. A concentração proteica é então determinada (Bio-Rad DC protein assay kit) e ajustada de modo a aplicar-se a mesma quantidade de proteínas por poço (10 e 20 pg por poço, de acordo com as experiencias). O tampão de aplicação (sample loading buffer 3 X ref 7722 Cell signaling technology) adicionado de beta-mercaptoetanol a 1% e DTT a 50 mM é adicionado às amostras que são depois aquecidas durante 10 min a 90 2C. As amostras são colocadas sob um volume de 20 pL sobre os géis NuPAGE 4-12% Bis-Tris gel (cat N° NP0322BOX, Invitrogen). A migração ocorre em tampão MOPS (Invitrogen) e efectua-se durante 1 hora a 180 V. As proteínas são transferidas sobre uma membrana de nitrocelulose (Hybond ECL RPN78D, GE Healthcare) em condições semi-secas, na presença de tampão de transferência (NP0006-1, Invitrogen) durante 45 min a 15 V. A membrana é depois bloqueada durante 1 hora em tampão de bloqueamento (leite magro em pó, cat 170-6404, Biorad) a 5% em tampão Tris Buffer Saline (TBS) 0,1% de Tween 20. Depois, é incubada a 4 2C, de um dia para o outro, na presença de anticorpos primários dirigidos contra o receptor de androgénio (AR441, sc-7305, Santa Cruz) diluído a 1/2000 em tampão de bloqueamento, assim como na presença de anticorpos primários dirigidos contra GAPDH (Cat. MAB374, Millipore) diluídos a 1/20000 em tampão de bloqueamento (controlo de aplicação de proteínas). A membrana é depois lavada 3 vezes em tampão de lavagem (TBS, 0,1% de Tween 20). A membrana é depois incubada na presença de anticorpos secundários anti-imunoglobulina de murganho acoplado a HRP (IgG-HRP de cabra anti-murganho, sc 2031, Santa Cruz) diluído a 1/5000 em tampão de bloqueamento. A membrana é depois lavada 3 vezes em tampão de lavagem. As proteínas são reveladas por electroquimioluminescência (sistema de detecção de transferência de western ECL+, Amersham) que são detectadas com auxílio de películas fotográficas (Biomax light, Sigma) ou por um sistema de aquisição de quimioluminescência (G:Box, Singene).
Os efeitos dos compostos 2, 7, 10, 15, 16, 19, 21, 22 são apresentados nas Figuras 2 a 9: estes compostos diminuem a expressão proteica do receptor de androgénios. Pelo contrário, como mostra a Figura 10, a nilutamida não diminui a expressão proteica deste receptor (Figura 10).
Lisboa, 17 de Dezembro de 2014

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula geral (I)
    na qual: R1 representa um radical ciano, nitro, amino, -NHCOOR4 ou -NHCOR4; R2 representa um radical halo, alquilo, haloalquilo ou alcoxilo; R3 representa um radical alquilo ou um átomo de hidrogénio; ou então os dois radicais R3 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um cicloalquilo contendo de 3 a 4 membros; X representa • uma cadeia alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, linear ou ramificada, podendo esta cadeia conter um ou mais membros idênticos ou diferentes suplementares escolhidos de entre -0-, -N(R5)-, - S-, -S0- ou -S02-; ou • um grupo
    onde nl e pl são dois inteiros cuja soma nl+pl é um número inteiro escolhido de entre 2, 3, 4 ou 5; R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente ou R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados o anel
    ou um cicloalquilo contendo de 3 a 6 membros; R4 representa um radical alquilo, arilo ou heteroarilo; R5 * representa um hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual X representa uma cadeia alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, linear ou ramificada, podendo esta cadeia conter um ou mais membros idênticos ou diferentes suplementares escolhidos de entre -0-, -N(R5)-, -S-, -S0- ou -S02- ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual X representa uma cadeia alquileno podendo conter um único membro escolhido entre -0-, -N(R5)-, -S-, -S0- ou -S02- ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual X representa um grupo
    onde nl e pl são dois inteiros cuja soma nl+pl é um número inteiro escolhido entre 2, 3, 4 e 5; R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente ou R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados o anel
    ou um cicloalquilo contendo de 3 a 4 membros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, no qual nl e pl são iguais.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, na qual X representa um grupo - (CH2) n2-X' - (CH2) p2, e X' representa um grupo -0-, -N (R5) - ou -S-, -S0-, -S02-, -(CH2)- ou
    e n2 e p2 são inteiros cuja soma n2+p2 é um número inteiro escolhido de entre 3, 4, 5, 6 e 7 quando X' representar um grupo -0-, -N(R5) - ou -S-, -S0-, -S02-, um número inteiro escolhido de entre 2, 3, 4 e 5 quando X' representar um grupo ou - (CH2) - .
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, no qual X' representa um grupo
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6, no qual X' representa um grupo -0-, - N (R5) - ou -(CH2)-.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, no qual n2 e p2 são iguais.
  10. 10. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, no qual R3 representa um radical alquilo ou os dois radicais R3 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um cicloalquilo contendo de 3 a 4 membros.
  11. 11. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, no qual R4 representa um radical alquilo.
  12. 12. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, no qual R5 representa um radical alquilo.
  13. 13. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, no qual R1 está em posição para.
  14. 14. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, no qual R2 está em posição meta.
  15. 15. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, no qual R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente.
  16. 16. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, no qual R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados o anel
  17. 17. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, no qual R6 e R7 formam em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados um cicloalquilo contendo de 3 a 6 membros.
  18. 18. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 17, no qual o radical alquilo representa um grupo metilo.
  19. 19. Composto de fórmula geral (I) escolhido de entre: 1,1'-butano-1,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona} 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] - 1,1'-(oxidietano-2,l-diil)bis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] 4,4'-[pentano-l,5-diilbis(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidina-3,1 -diil)]bis(2-metilbenzonitrilo) 1,1 ' - (2Z)-but-2-eno-l,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]imidazolidina-2,4-diona] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  20. 20. Composto de fórmula geral (I), consistindo no composto 1,1'-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(tri- fluorometil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona] ou no composto 1,1 ' - (2Z)-but-2-eno-l,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona] ou um sal farmaceuticamente aceitável destes últimos.
  21. 21. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1, compreendendo uma etapa que consiste em (i) condensar dois equivalentes de aril-hidantoinas de fórmula qeral (II)
    na qual R2 e R3 são tal como definidos na reivindicação 1 e R1 é um grupo nitro ou ciano, num derivado de fórmula geral Gp2-X-Gp2, sendo Gp1 e Gp2 grupos abandonantes e X sendo tal como definido anteriormente, na presença de uma base forte, para formar o composto de fórmula geral (I)
    na qual R2, R3 e X são tal como definidos na reivindicação 1 e R1 é um grupo nitro ou ciano; opcionalmente, se R1 for um grupo nitro, o processo pode compreender uma outra etapa de:
    (ii) redução do grupo nitro de modo a se obter um composto de fórmula (III)
    opcionalmente, o processo pode compreender uma outra etapa escolhida de entre: (iii) a reacção de um composto de fórmula (III) obtido na etapa (ii) com um cloreto de ácido de fórmula geral R4-COC1, na qual R4 é tal como definido na reivindicação 1, de modo a obter-se um composto de fórmula (IV)
    (iv) a reacção de um composto de fórmula (III) obtido na etapa (ii) com um cloroformiato de fórmula geral R4-O-CO-C1 na qual R4 é tal como definido na reivindicação 1, de modo a obter-se um composto de fórmula (V)
    opcionalmente, se R6 e R7 formarem em conjunto uma ligação covalente, o processo pode compreender uma outra etapa de: (v) oxidação do composto de fórmula (I) na qual R6 e R7 formam em conjunto uma ligação covalente, da dupla ligação assim formada por R6 e R7 de modo a obter-se um composto de fórmula (VI)
  22. 22. Como um medicamento, um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 20.
  23. 23. Composições farmacêuticas contendo, a titulo de principio activo, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido em uma das reivindicações 1 a 20, em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, para a preparação de um medicamento destinado a tratar cancros.
  25. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 24, na qual o medicamento é destinado a tratar um cancro hormonodependente.
  26. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 24 na qual o medicamento é destinado a tratar um cancro que expressa os receptores de androgénios
  27. 27. Utilização de acordo com uma das reivindicações 24 a 26, na qual o medicamento é destinado a tratar um cancro da mama ou da próstata. Lisboa, 17 de Dezembro de 2014
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