PT1928887E

PT1928887E - Métodos de preparação de análogos de quinolona

Info

Publication number: PT1928887E
Application number: PT67893867T
Authority: PT
Inventors: Peter C Chua; Johnny Y Nagasawa; Michael Schwaebe; Fabrice Pierre
Original assignee: Senhwa Biosciences Inc
Priority date: 2005-08-05
Filing date: 2006-08-04
Publication date: 2015-02-12
Also published as: US20090082565A1; DK1928887T3; US7834180B2; HK1119708A1; EP1928887A1; US20070032652A1; ES2529046T3; US7816524B2; WO2007019295A1; PL1928887T3; EP1928887B1

Description

DESCRIÇÃO "Métodos de preparação de análogos de quinolona"

Antecedentes

Em WO 2006/034113 (publicação datada de 30.03.2006 do pedido PCT/US2005/033323 apresentado em 16.09.2005 e reivindicando as datas de prioridade de 17.04.2004, 22.12.2004 e 09.06.2005) divulgam-se análogos de quinolona que podem inibir a proliferação celular e/ou induzir a apoptose celular.

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a métodos de preparação de análogos de quinolona. Os compostos preparados de acordo com os métodos da presente invenção podem exibir uma ou mais das seguintes atividades: inibir a proliferação celular, induzir a apoptose celular e estabilizar uma estrutura quadruplexa. A presente invenção proporciona um método para a preparação de um composto da fórmula (1):

e seus sais, ésteres e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, em que: A, V e Z são independentemente H, halo, azido, R2, CH2R2, SR2, OR2 ou NR2R2; ou em que A e Z, ou V e Z podem formar um anel carbocíclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo, cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído e/ou fundido com um anel cíclico; W é NR1R2 ou uma amina da fórmula

em que R1 e R3 são independentemente H ou alquilo Ci-6; m é 1-6; e R4 é H, um alquilo Ci-io ou alcenilo C2-10 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados entre N, 0 e S, e opcionalmente substituído com um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído contendo um ou mais N, 0 ou S; X é 0, S, CR1 ou NR1; cada R2 é H, ou um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10, cada um opcionalmente substituído com um halogéneo, um ou mais heteroátomos não adjacentes, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, um arilo ou heteroarilo, em que cada anel é opcionalmente substituído; ou R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S; R é um substituinte em qualquer posição em B; e é H, OR2, amino, alcoxi, amido, ciano ou um substituinte inorgânico; ou R é alquilo C1-6, alcenilo C2-6, -CONHR1, cada um opcionalmente substituído com um ou mais heteroátomos não adjacentes; ou dois R adjacentes estão ligados para se obter um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente fundido com um adicional anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído; B é um anel opcionalmente substituído, que pode ser aromático ou não aromático, e pode ser monocíclico ou estar fundido com um anel simples ou múltiplo, em que o referido anel simples ou múltiplo pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos; n é 0-6; ou um composto da fórmula (2A) ou (4A):

em que m, η, V, Z, X, W, B e R são como definidos na fórmula (D , o qual compreende: o contato de um composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C)

em que cada L e L1 é um grupo lábil; e A, V e Z são como definidos na fórmula (1); com um composto da fórmula (7) ou seus tautómeros

em que η, X, B e R são como definidos na fórmula (1); e W' é OÉ. em que R6 é um alquilo Ci-io; ou W' é NfiR2, em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (1); em que o referido composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C) é contatado com o referido composto da fórmula (7) ou seus tautómeros, na presença de uma base; e em que quando W' no composto da fórmula (7) é OR5, o método compreende adicionalmente o passo de contatar o referido composto produzido através do contato do referido composto da fórmula (6A), (6B) ou (6 C) com o referido composto da fórmula (7) ou seus tautómeros na presença de uma base, com uma amina da fórmula HNR2R2 ou uma amina de fórmula HNR1- (CR22) m-NR3R4, desde que a referida amina não seja NH3, para se obter um composto da fórmula (1), (2A) ou (4A) e (b) um método de preparação de um composto da fórmula (8)

em que V, A, Z e Y quando ligados a C são independentemente H, halo, azido, R2, CH2R2, SR2, OR2, NR4R2; ou estão ausentes se ligados a N; T1, T2, T3 e T4 são independentemente C, N ou S; W é NR4R2 ou NR1-(CR42) m-NR3R4; X é 0, S, CR1 ou NR1; E juntamente com N e X formam um anel, o qual pode estar fundido com um anel simples ou múltiplo, em que o anel simples ou múltiplo contém opcionalmente um ou mais heteroátomos; n é 1-6; p é 0-1; R1 e R3 são independentemente H ou alquilo C1-6; cada R2 é H, ou um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10, cada um opcionalmente substituído com um halogéneo, um ou mais heteroátomos não adjacentes, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, um arilo ou heteroarilo, em que cada anel está opcionalmente substituído; ou R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído contendo um ou mais N, 0 ou S; R4 é H, um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados de N, 0 e S, e é opcionalmente substituído com um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído; m é 1-6; R5 é um substituinte em qualquer posição em E; e é H, OR2, amino, alcoxi, amido, halogéneo, ciano ou um substituinte inorgânico; ou R5 é alquilo C1-6, alcenilo C2-6, -CONHR1, cada um opcionalmente substituído com um ou mais heteroátomos não adjacentes; ou dois R5 adjacentes estão ligados para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente fundido com um anel carbocíclico ou heterocíclico adicional opcionalmente substituído; que compreende o contato de um composto da fórmula (9) com um composto da fórmula (10) ou seus tautómeros:

em que m, η, p, V, A, Z, Y, T1, T2, T3, T4, X, W, E, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula (8); e cada L e L1 é um grupo lábil.

No método anterior, o composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C) pode ser contatado com um composto da fórmula (7) ou seus tautómeros, na presença de uma base e átomo de coordenação, tal como o metal de coordenação de um ácido de Lewis.

Em exemplos particulares, a base é uma base não nucleófila com um pKa inferior a 20. Podem ser utilizadas várias bases conhecidas na técnica para praticar os métodos da invenção, incluindo, mas não lhes estando limitadas, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), diazabicicloundeceno (DBU), carbonato de césio, 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno (esponja de protões) e dimetilaminopiridina (DMAP).

Os ácidos de Lewis adequados para utilização na prática dos métodos da invenção podem ser selecionados através de uma reação de teste em que a quantidade do produto de reação é observada, tal como descrito em seguida. Numa forma de realização, o ácido de Lewis tem a fórmula MLn, em que L é um átomo de halogéneo ou um radical orgânico, n é 3-5, e M é um metal do grupo II, tal como MgCÍ2. Outros grupos de M incluem, mas não lhes estando limitados, átomos elementares do grupo III (p.ex., B), um átomo elementar do grupo IV, As, Sb, V ou Fe.

No método anterior, o composto da fórmula (1), (2A) ou (4A) , em que W é OR6 e R6 é um alquilo Ci-6, pode ser contatado adicionalmente com uma amina da fórmula HNR1— (CRM n—NR3R4 (3) em que R1 e R3 são independentemente H ou alquilo Ci-6; n é 1-6; e R4 é H, um alquilo Ci-io ou alcenilo C2-10 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados entre N, 0 e S, e está opcionalmente substituído com um anel carbociclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S.

Na anterior fórmula (3), R3 e R4 juntamente com N podem formar piperidina, pirrolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol ou aminotiadiazol opcionalmente substituídos.

No método anterior, o composto da fórmula (1), (2A) ou (4A) , em que W é OR6 e R6 é um alquilo C1-6, pode ser adicionalmente contatado com uma amina da fórmula HNR4R2, desde que a referida amina não seja NH3. Na amina HNR4R2, o substituinte R1 pode ser H, e R2 é um alquilo C1-10 opcionalmente substituído com um heteroátomo, um cicloalquilo C3-6, arilo ou um anel heterociclico de 5-14 membros contendo um ou mais de N, 0 ou S; ou R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel heterociclico opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S. Num exemplo, R2 é um alquilo C1-10 substituído com morfolina, t iomorf olina, imidazol, aminotiadiazol, pirrolidina, piperazina, piridina ou piperidina; ou R1 e R2 juntamente com N formam piperidina, pirrolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol ou aminotiadiazol.

Em cada uma das fórmulas anteriores, B pode ser um fenilo opcionalmente substituído. Além disso, cada R nas fórmulas anteriores pode ser H ou halo. 0 substituinte X em cada uma das fórmulas anteriores pode ser NR1 ou S. Noutros exemplos, um entre A e V em cada uma das fórmulas anteriores é H ou halo, tal como um flúor ou um cloro. Em cada uma das fórmulas anteriores, cada Z pode ser H, halo ou SR2, em que R2 é alquilo Ci-io.

Na anterior fórmula (6A), (6B) ou (6 C), cada L e L1 é um grupo lábil adequado tal como halo, sulfonato, sulfóxido, sulfona, aciloxi, fosfonato, imidazol, benzotriazol ou imida. Outros grupos lábeis adequados para utilização nos métodos da invenção incluem, mas não lhes estando limitados, tosilato, alquilsulfonilo, carbonato, acetato, carbamato, trifluoroacetato, fosfato, metoxi ou metoxi ativado, nitro, boro ou um boro substituído, tal como ésteres de boronato.

Nos métodos anteriores, um composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C) pode ser contatado com um composto da fórmula (7) para formar uma mistura, e a mistura adicionalmente contatada com uma base. A mistura pode ser arrefecida até uma temperatura abaixo da temperatura ambiente antes da adição de base. Alternativamente, a base pode ser adicionada à mistura a temperatura ambiente ou a uma temperatura acima da temperatura ambiente. Em exemplos específicos, a base é uma amina, tal como trialquilamina.

Num aspeto, os métodos da presente invenção podem ser utilizados para preparar um composto da fórmula (2B), (4), (4B) ou (5A):

em que n, W, V, A, Z, X, B e R são como definidos na fórmula (D ·

No método anterior de produção de um composto da fórmula (8), o composto da fórmula (9) pode ser contatado com um composto da fórmula (10) ou seus tautómeros na presença de uma base e de um átomo de coordenação, tal como o metal de coordenação de um ácido de Lewis. Podem ser utilizados várias bases e ácidos de Lewis, tais como os descritos anteriormente e que serão conhecidos dos peritos na especialidade.

Na anterior fórmula (8), cada T1, T2, T3 e T4 pode ser C. Noutra forma de realização, T1 é N, e cada T2, T3 e T4 é C.

Ainda noutra forma de realização, T2 é N, e cada T1, T3 e T4 é C. Noutras concretizações, cada T1 e T3 é N, e cada T2 e T4 é C. Noutra forma de realização, cada T1 e T4 é N, e cada T2 e T3 é C. Ainda noutra forma de realização, cada T1, T2 e T3 é CR1, e T4 é N.

Ainda noutra forma de realização, p na fórmula (8) é 0, T2 e T3 são C e T4 é S.

Na anterior fórmula (9), cada L e L1 pode ser halo, tosilato, alquilsulfonilo, carbonato, acetato, carbamato, trifluoroacetato, fosfato, metoxi ou metoxi ativado, nitro, boro ou boro substituído tal como ésteres de boronato. Outros grupos lábeis que podem ser adequados para utilização nos métodos da invenção incluem, mas não lhes estando limitados, sulfonato, sulfóxido, sulfona, aciloxi, fosfonato, imidazol, benzotriazol ou imida. Em concretizações particulares, cada L e L1 é halo.

Na anterior fórmula (10), W pode ser OR6 e R6 é um alquilo Ci-6. Além disso, a ligação dupla ligada a N na fórmula (10) pode ser deslocalizada, e o composto pode ser convertido no seu isómero tautomérico.

Na anterior fórmula (8) e (10), E juntamente com N podem ser um heteroarilo de 5-6 membros, ou E pode ser selecionado de um grupo que consiste em

em que X é O, S, CR1 ou NR1; X1 e X2 são independentemente CR1 ou NR1; cada R1 é H ou alquilo Ci-6; R e n são como definidos na fórmula (8).

Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um método de preparação de um composto da fórmula (11):

e seus sais, ésteres e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis; em que V, X e Y estão ausentes se ligados a um heteroátomo diferente de azoto, e são independentemente H, halo, azido, R2, CH2R2, SR2, OR2 ou NR2R2 quando ligados a C ou N; ou em que V e X, ou X e Y podem formar um anel carbocíclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo, podendo cada um estar opcionalmente substituído e/ou fundido com um anel cíclico; Z1, Z2 e Z3 são C, N ou S; Z é 0, S, CR1 ou NR1; E juntamente com N e Z formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído e fundido com um arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, em que o referido arilo ou heteroarilo pode ser monocíclico ou fundido com um anel simples ou múltiplo, e em que o referido anel simples ou múltiplo contém opcionalmente um ou mais heteroátomos; o anel T é um anel de 5 membros opcionalmente substituído; U é NR4R2 ou NR1-(CR22) m-NR3R4; em que em cada NR4R2, R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S; R1 e R3 são independentemente H ou alquilo Ci-6; cada R2 é H, ou um alquilo Ci-io ou alcenilo C2-10, cada um opcionalmente substituído com um halogéneo, um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados de N, 0 e S, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, um arilo ou heteroarilo, em que cada anel está opcionalmente substituído; R4 é H, um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados de N, 0 e S, e estando opcionalmente substituídos com um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído; m é 1-6; cada R5 é um substituinte em qualquer posição em W; e é H, OR2, amino, alcoxi, amido, halogéneo, ciano ou um substituinte inorgânico; ou R5 é alquilo C1-6, alcenilo C2-6, -CONHR1, cada um opcionalmente substituído com halo, carbonilo ou um ou mais heteroátomos não adjacentes; ou dois R5 adjacentes estão ligados para se obter um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente fundido com um anel carbocíclico ou heterocíclico adicional opcionalmente substituído; e n é 1-6.

Noutro aspeto, a invenção proporciona um composto da fórmula (11) em que V, X e Y estão ausentes se ligados a um heteroátomo diferente de azoto, e são independentemente H, halo, azido, R2, CH2R2, SR2, OR2 ou NR4R2 quando ligados a C ou N; ou em que V e X, ou X e Y podem formar um anel carbociclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo, podendo cada um estar opcionalmente substituído e/ou fundido com um anel cíclico; Z1, Z2 e Z3 são C, N, 0 ou S; Z é 0, S, NR2, CH2 ou C=0; E juntamente com N e Z formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que é fundido com um arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, em que o referido arilo ou heteroarilo pode ser monociclico ou fundido com um anel simples ou múltiplo, e em que o referido anel simples ou múltiplo contém opcionalmente um ou mais heteroátomos; U é R2, OR2, NR4R2, NR1-(CR22) n-NR3R4, SO3R2, S02NR1R2 ou S02NR1- (CR42) n-NR3R4; em que em cada NR4R2, R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído; em NR3R4, R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído; R1 e R3 são independentemente H ou alquilo C1-6; cada R2 é H, ou um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-io, cada um opcionalmente substituído com um halogéneo, um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados entre N, 0 e S, um anel carbociclico, um anel heterocíclico, um arilo ou heteroarilo, em que cada anel está opcionalmente substituído; ou R2 é um anel carbociclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou R2 é COR1 ou S(0)xR1 em que x é 1-2; R4 é H, um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-io contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados entre N, 0 e S, e opcionalmente substituído com um anel carbociclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído; cada R5 é um substituinte em qualquer posição em W; e é H, OR2, amino, alcoxi, amido, halogéneo, ciano ou um substituinte inorgânico; ou R5 é alquilo C1-6, alcenilo C2-6, -CONHR1, cada um opcionalmente substituído com halo, carbonilo ou um ou mais heteroátomos não adjacentes; ou dois R5 adjacentes estão ligados formando um anel carbociclico ou heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente fundido com um adicional anel carbociclico ou heterocíclico opcionalmente substituído; e n é 1-6 .

Na anterior fórmula (11), o anel T pode formar um anel de 5 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo composto por:

Na anterior fórmula (11), E juntamente com N e Z podem formar um anel de 5 ou 6 membros fundido a um fenilo, ou E pode ser selecionado do grupo composto por:

em que X é 0, S, CR1 ou NR1; X1 e X2 são independentemente CR1 ou NR1; cada R1 é H ou alquilo Ci-6; R e n são como definidos na fórmula (8).

Numa forma de realização, os métodos da invenção podem ser utilizados para preparar compostos da fórmula geral (12A) ou (12B) :

em que U, V, E, X, Y, Z, Z1, Z2, Z3, R5 e n são como descritos na fórmula (11); Z4 é CR6, NR2, ou C=0; e Z e Z4 podem opcionalmente formar uma ligação dupla.

Ainda noutra forma de realização, os métodos da invenção podem ser utilizados para preparar compostos da fórmula geral (13), (14) e (15)

em que U, V, X, Y, Z, Z1, Z2, Z3, R5 e n sao como descritos na fórmula (11).

Os compostos preparados de acordo com os métodos da presente invenção são úteis para melhorar um distúrbio proliferativo celular tal como um tumor ou um cancro; ou são intermediários para tais compostos. 0 cancro pode ser cancro pancreático, incluindo tumores não endócrinos e endócrinos. Exemplos ilustrativos de tumores não endócrinos incluem, mas não lhes estando limitados, adenocarcinomas, carcinomas das células acinares, carcinomas adenoescamosos, tumores de células gigantes, neoplasias mucinosas papilares intraductais, cistadenocarcinomas mucinosos, pancreatoblastomas, cistadenomas serosos, tumores sólidos e pseudopapilares. Um tumor endócrino pode ser um tumor de células de ilhéus.

Os compostos preparados de acordo com os métodos da presente invenção são também úteis para reduzir a proliferação celular e/ou induzir morte celular, tal como apoptose ou morte celular apoptótica, num sistema ou num indivíduo; ou são intermediários para tais compostos. 0 sistema pode ser uma célula ou um tecido. Numa forma de realização, o sistema inclui uma célula pancreática, tal como uma célula proveniente de um indivíduo ou de uma célula cultivada (p.ex., in vitro ou ex vivo). Em concretizações particulares, o sistema inclui uma célula de cancro pancreático. Numa forma de realização, o sistema é uma linha celular tal como PC3, HCT116, HT29, MIA Paca-2, HPAC, Hs700T, PanclO.05, Pane 02.13, PL45, SW 190, Hs 766T, CFPAC-1 e PANC-1. O indivíduo pode ser humano ou animal. Além disso, os compostos preparados de acordo com os métodos da presente invenção são úteis para reduzir concentrações microbianas e/ou para melhorar uma infeção microbiana; ou são intermediários para tais compostos. As concentrações microbianas podem ser concentrações virais, bacterianas ou fúngicas.

Definições

Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a um composto contendo carbono.

Tal como aqui especificado, os alquilos podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes incluindo, mas não lhes estando limitados, grupos OR1, amino, amido, halo, =0, arilo, heterocíclicos ou substituintes inorgânicos.

Tal como aqui utilizado, o termo "carbociclo" refere-se a um composto cíclico contendo apenas átomos de carbono no anel, enquanto "heterociclo" refere-se a um composto cíclico que compreende um heteroátomo. As estruturas carbocíclicas e heterocíclicas englobam compostos possuindo sistemas anelares monocíclicos, bicíclicos ou múltiplos.

Tal como aqui utilizado, o termo "arilo" refere-se a um substituinte de hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente um hidrocarboneto aromático, enquanto "heteroarilo" ou "heteroaromático" referem-se a um anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S. As estruturas arilo e heteroarilo englobam compostos que possuem sistemas anelares monocíclicos, bicíclicos ou múltiplos.

Tal como aqui utilizado, o termo "heteroátomo" refere-se a qualquer átomo que não seja carbono ou hidrogénio, tal como azoto, oxigénio ou enxofre.

Exemplos ilustrativos de heterociclos incluem, mas não lhes estando limitados, tetraidrofurano, 1,3-dioxolano, 2,3- diidrofurano, pirano, tetraidropirano, benzofurano, isobenzofurano, 1,3-diidroisobenzofurano, isoxazol, 4,5-diidroisoxazol, piperidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrol, piridina, pirimidina, octa-hidro-pirrolo[3,4-b]-piridina, piperazina, pirazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolidina-2,4-diona, 1,3-diidrobenzimidazol-2-ona, indol, tiazol, benzotiazol, tiadiazol, tiofeno, Ι,Ι-dióxido de tetraidrotiofeno, diazepina, triazol, guanidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano, 2,3,4,4a,9,9a-hexaidro-lH- -carbolina, oxirano, oxetano, tetraidropirano, dioxano, lactonas, aziridina, azetidina, piperidina, lactamas, e podem também englobar heteroarilos. Outros exemplos ilustrativos de heteroarilos incluem mas não lhes estando limitados, furano, pirrol, piridina, pirimidina, imidazol, benzimidazol e triazol.

Tal como aqui utilizado, o termo "ácido de Lewis" refere-se a qualquer espécie que possa aceitar um par de eletrões, tal como iões metálicos e moléculas deficientes em electrões. Num exemplo, os métodos da presente invenção utilizam um ácido de Lewis, tal como cloreto de magnésio. Podem ser utilizados outros ácidos de Lewis na prática dos métodos da presente invenção, incluindo espécies da fórmula MLn, em que L é um átomo de halogéneo ou um radical orgânico tal como um grupo alquilo, n é 3-5, e M é um átomo elementar do grupo III (p.ex., B, Ai, Ga, In), ou um átomo elementar do grupo IV (p.ex., Zr, Ti, Sn) . Também é observada uma forte acidez de Lewis para certos átomos elementares do grupo V (p.ex., As, Sb, V), e átomos elementares do grupo VIII (p.ex., Fe) . Os átomos elementares do grupo II (p.ex., Zn, Cd) geralmente exibem uma acidez de Lewis moderada. Específicos ácidos de Lewis que podem ser utilizados na prática dos métodos da presente invenção incluem mas não lhes estando limitados: MgL2; BL3; AIL3; FeL3; GaL3; SbLs; InL3;

ZrL4; SnL4; T1L4; T1L3; ASL3; SbL3 (ver, p.ex., D.P.N. Satchell & R.S. Satchell, "Quantitative Aspects of the Lewis Acidity of Covalent Metal Halides and their Organo Derivatives", 69 CHEM. REV. 251, 253-55 (1969)).

Tal como aqui utilizado, o termo "apoptose" refere-se a uma auto-destruição celular intrínseca ou a um programa de suicídio. Em resposta a um estímulo iniciador, as células sofrem uma cascada de acontecimentos, incluindo contração celular, vesiculação (blebbing) da membrana plasmática e condensação cromática e fragmentação. Estes acontecimentos culminam na conversão das células em aglomerados de partículas ligadas pelas membranas (corpos apoptóticos), os quais são posteriormente capturados por macrófagos.

Descrição da invenção A presente invenção refere-se à preparação de compostos de qualquer uma das fórmulas (1), (2A) , (2B) , (4), (4A) , (4B) , (5A) , (5B) , (8), (11), (12A), (12B) e (13-15) e seus sais, ésteres e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem interagir com regiões do DNA que podem formar quadruplexos, e podem também ser utilizados no tratamento de distúrbios proliferativos celulares.

Nos métodos anteriores, os reagentes estão na presença de uma base e átomo de coordenação, tal como o átomo de coordenação de um ácido de Lewis. Embora o conhecimento do mecanismo não seja necessário para praticar a invenção, a utilização de um metal de coordenação ou ácido permite que o hidrogénio no carbono da fórmula (7) e (10) se torne mais acídico, facilitando assim a sua remoção por uma base fraca (neste caso uma base de trialquilamina) . Como tal, o anião (intermediário reativo) pode ser gerado sob condições mais suaves e feito reagir com o outro reagente. O metal de coordenação orienta (mantém) posteriormente os produtos resultantes numa conformação que facilita a formação da segunda ligação, permitindo que esta ocorra sob condições mais suaves. Neste passo, de novo o hidrogénio remanescente no carbono é tornado mais acídico, e a molécula está numa conformação em que os átomos reativos são mantidos mais próximos uns dos outros, ajudando a ultrapassar barreiras entrópicas.

Os compostos da presente invenção da fórmula (1), (2A) , (2B), (4), (4A) , (4B) , (5A), (5B) , (8), (11), (12A), (12B) e (13-15) são reproduzidos em seguida:

em que cada substituinte é como anteriormente definido.

Na anterior fórmula (4), X pode ser NR1; A e V podem independentemente ser H ou halo; Z pode ser um anel carbociclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; e R pode ser um substituinte em qualquer posição no anel fundido; e é H, OR2, ciano, halo ou um substituinte inorgânico; ou alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cada um opcionalmente substituído com halo, =0, ou um ou mais heteroátomos.

Na anterior fórmula (4), Z pode ser um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo N, 0 ou S, e estar opcionalmente substituído com halo, alquilo, alcoxi ou acetilo.

Em cada uma das fórmulas anteriores, o anel B nas fórmulas (1), (2A) , (2B) , (4A) , (7) ou (8), ou o anel E nas fórmulas (11), (12A) e (12B) podem ser selecionados do grupo que consiste em:

em que cada Q, Q1, Q2 e Q3 é independentemente CH ou N; Y é independentemente 0, CH, C=0 ou NR1; R1 é tal como definido na fórmula (1); e R5 é um substituinte em qualquer posição no anel B ou E; e é H, OR2, amino, alcoxi, amido, halogéneo, ciano ou um substituinte inorgânico; ou R é alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, -CONHR1, cada um opcionalmente substituído com um ou mais heteroátomos não adjacentes; ou dois R5 adjacentes são ligados formando um anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído de 5-6 membros, opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico adicional opcionalmente substituído.

Numa forma de realização, B ou E é um fenilo opcionalmente substituído. Em exemplos específicos, cada R5 em cada uma das fórmulas anteriores é H ou halo.

Em cada uma das fórmulas anteriores, um de A (se presente) ou V pode ser H ou halo. Em exemplos específicos, um de A ou V pode ser H ou flúor.

Em cada uma das fórmulas anteriores, Z pode ser H, halo ou SR2, em que R2 é um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10 opcionalmente substituído com um heteroátomo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, um arilo ou um heteroarilo. Num exemplo, R2 é um alquilo C1-10.

Em cada uma das fórmulas anteriores, X pode ser NR1 ou S.

Em algumas concretizações, Z, A e V em cada uma das fórmulas anteriores podem ser independentemente H. Noutras concretizações, dois de A, Z e V são H, e por vezes apenas um de A, Z e V é H. Em certas concretizações, apenas um de A, Z e V é um halogéneo (p.ex., flúor), e por vezes dois de A, Z e V são halogéneo. Noutras concretizações, Z, A e V em cada uma das fórmulas anteriores é SR2, que pode ser oxidado a SO2R, o qual pode prontamente ser substituído por outro nucleófilo, tal como OR ou um grupo amino.

Em algumas concretizações, W é um grupo OR6, o qual pode ser substituído com um grupo -R7R8- (CH2) n-CHR2-NR3R4, em que R7 é N ou CR1, em que R1 é H ou alquilo C1-6; R8 é H ou alquilo Ci-10, e em que na porção -CHR2-NR3R4, um de R3 ou R4 juntamente com o C pode formar um anel heterocí clico ou heteroarilo opcionalmente substituído, ou em que na porção -CHR2-NR3R4 cada R3 ou R4 juntamente com o N pode formar um anel carbociclico, heterocíclico, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, W não é NH2.

Em cada uma das fórmulas anteriores, um, dois, três ou todos de V, Z e A (se presentes) podem independentemente ser selecionados de uma porção NR4R2, em que R1 é H, e R2 é um alquilo C1-10 opcionalmente substituído com um heteroátomo, um cicloalquilo C3-6, arilo ou um anel heterocíclico de 5-14 membros contendo um ou mais de N, 0 ou S. Em algumas concretizações, W é uma porção NR4R2 e um de A ou Z é um porção igual ou diferente de NR4R2 comparada com W. Se mais de uma porção NR4R2 estiver presente num composto da invenção, tal como quando ambos A e W são NR4R2 num composto de acordo com a fórmula (1) , por exemplo, cada R1 e cada R2 são selecionados independentemente.

Num exemplo, R2 é um alquilo C1-10 substituído com um anel heterocíclico de 5-14 membros opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 pode ser um alquilo C1-10 substituído com morfolina, tiomorfolina, imidazol, aminotiadiazol, pirrolidina, piperazina, piridina ou piperidina. Alternativamente, R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S. Por exemplo, R1 e R2 juntamente com N podem formar piperidina, pirrolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol ou aminotiadiazol.

Exemplos ilustrativos de anéis heterocíclicos opcionalmente substituídos incluem, mas não lhes estando limitados, tetraidrofurano, 1,3-dioxolano, 2,3-diidrofurano, tetraidropirano, benzofurano, isobenzofurano, 1,3-diidro-isobenzofurano, isoxazol, 4,5-diidroisoxazol, piperidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrol, piridina, pirimidina, octaidropirrolo[3,4-b]piridina, piperazina, pirazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, aminotiadiazol, imidazolidina-2,4-diona, benzimidazol, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, indol, tiazol, benzotiazol, tiadiazol, tiofeno, 1,1-dióxido de tetraidrotiofeno, diazepina, triazol, diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano e 2,3,4,4a,9,9a-hexaidro-lH- -carbolina.

Em cada uma das fórmulas anteriores, cada porção opcionalmente substituída pode ser substituída com um ou mais halo, OR2, NR2R2, carbamato, alquilo Ci-io, alcenilo C2-10, cada um opcionalmente substituído com halo, C=0, arilo ou um ou mais heteroátomos; substituintes inorgânicos, arilo, carbocíclico ou um anel heterocíclico.

Os compostos da presente invenção podem ser quirais. Tal como aqui utilizado, um composto quiral é um composto que é diferente da sua imagem no espelho, e possui um enantiómero. Além disso, os compostos podem ser racémicos, ou um enantiómero ou estereoisómero isolado. Métodos para síntese de compostos quirais e de resolução de uma mistura racémica de enantiómeros são bem conhecidos dos peritos na especialidade. Ver, p.ex., March, "Advanced Organic Chemistry," John Wiley and Sons, Inc., New York, (1985), que é aqui incorporado por referência.

Exemplos ilustrativos de compostos que podem ser utilizados nos ou preparados através dos métodos da invenção são apresentados na Tabela 1, e nos Exemplos. A presente invenção também engloba outros compostos de qualquer uma das fórmulas (1), (2), (2A) , (2B) , (4), (4A) , (4B), (5A), (5B), (8), (11), (12A), (12B) e (13-15), que compreendem substituintes V, A, Z, Y e W independentemente selecionados dos substituintes exemplificados na Tabela 1 e nos Exemplos. Assim, a presente invenção não está limitada à combinação específica de substituintes descrita nas diversas concretizações seguintes.

Os compostos aqui descritos podem interagir com regiões do DNA que formam quadruplexos; ou são intermediários úteis para tais compostos. Uma vez que as regiões do DNA que formam quadruplexos são reguladores de métodos biológicos como a transcrição de oncogenes, os moduladores da atividade biológica de quadruplexos podem ser utilizados como terapêutica do cancro. As moléculas que interagem com regiões do DNA que formam quadruplexos podem exercer um efeito terapêutico sobre certos distúrbios proliferativos celulares e condições relacionadas. Particularmente, a expressão oncogénica anormalmente aumentada pode provocar distúrbios proliferativos celulares, e as estruturas quadruplexas tipicamente regulam negativamente a expressão oncogénica. Exemplos de oncogenes incluem mas não lhes estando limitados, MYC, HIF, VEGF, ABL, TGF, PDGFA, MYB, SPARC, HUMTEL, HER, VAV, RET, H-RAS, EGF, SRC, BCL1, BCL2, DHFR, HMGA e outros oncogenes conhecidos do perito na especialidade. Além disso, os compostos descritos podem induzir morte celular (p.ex., apoptose) e não interagir com regiões de DNA que formam quadruplexos; ou são intermediários úteis para tais compostos.

As moléculas que se ligam a regiões do DNA que formam quadruplexos podem exercer um efeito biológico segundo diferentes mecanismos, que incluem, por exemplo, a estabilização de uma estrutura quadruplexa nativa, a inibição da conversão de um quadruplexo nativo num duplexo de DNA através do bloqueio da clivagem da cadeia, e a estabilização de uma estrutura quadruplexa nativa tendo uma substituição de nucleótido desestabilizador de quadruplexos e outras interações específicas de sequências. Assim, os compostos que se ligam a regiões de DNA que formam quadruplexos aqui descritos podem ser administrados a células, tecidos ou organismos a fim de regular negativamente a transcrição de oncogenes e desse modo tratar distúrbios proliferativos celulares.

Para determinar se a atividade biológica do DNA nativo que forma quadruplexos está ou não modulada numa célula, tecido ou organismo, pode recorrer-se à monitorização da atividade biológica do quadruplexo. A atividade biológica das regiões formadoras de quadruplexos do DNA pode ser monitorizada em células, tecidos ou organismos, por exemplo, pela deteção de uma diminuição ou aumento da transcrição de genes em resposta ao contato do DNA formador de quadruplexos com uma molécula. A transcrição pode ser detectada pela observação directa de transcrições de RNA ou observação de polipéptidos traduzidos por transcrições, que são métodos bem conhecidos na especialidade.

As moléculas que interagem com DNA que forma quadruplexos e com ácidos nucleicos que formam quadruplexos podem ser utilizadas para tratar muitos distúrbios proliferativos celulares. Os distúrbios proliferativos celulares incluem, por exemplo, cancros colorretais e distúrbios neoplásicos hematopoiéticos (isto é, doenças que envolvem células hiperplásicas/neoplásicas de origem hematopoiética, tais como as que surgem nas linhas mielóide, linfóide ou eritróide, ou suas células precursoras). As doenças podem surgir de leucemias agudas pouco diferenciadas, p.ex., leucemia eritroblástica e leucemia megacarioblástica aguda. Distúrbios mielóides adicionais incluem, mas não lhes estando limitados, leucemia promielóide aguda (APML), leucemia mielogenosa aguda (AML) e leucemia mielogenosa crónica (CML) (Vaickus, Crit. Rev. in Oncol./Hemotol. 11:267-297 (1991)). As malignidades linfóides incluem, mas não lhes estando limitadas, a leucemia linfoblástica aguda (ALL), que inclui ALL da linhagem B e ALL da linhagem T, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), leucemia de células pilosas (HLL) e macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Formas adicionais de linfomas malignos incluem, mas não lhes estando limitadas, linfoma não de Hodgkin e suas variantes, linfomas de células T periféricos, leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL), linfoma de células T cutâneo (CTCL), leucemia de linfócitos grandes granulares (LGF), doença de Hodgkin e doença de Reed-Sternberg. Os distúrbios proliferativos celulares também incluem cancros colorretais, da mama, pulmão, fígado, pâncreas, nodo linfático, cólon, próstata, cérebro, cabeça e pescoço, pele, fígado, rim e coração. Os compostos que interagem com regiões do DNA que formam quadruplexos podem também ser utilizados para identificar métodos e condições relacionados com o cancro, tal como uma angiogénese incrementada, através da inibição da angiogénese num indivíduo.

Os compostos que interagem com regiões do DNA que formam quadruplexos podem também ser utilizados para reduzir infeções microbianas, tal como uma infeção virai. Os retrovirus oferecem uma riqueza de alvos potenciais para terapêuticas dirigidas a quadruplexos G. Estruturas de quadruplexo G foram implicadas como elementos funcionais em pelo menos duas estruturas secundárias formadas quer por RNA ou por DNA viral em HIV, nomeadamente a estrutura ligante de dímero (DLS) e a estrutura de DNA central denominada flap (CDF) . Adicionalmente, os aptâmeros de DNA capazes de adotar estruturas quadruplexas inter- ou intra-moleculares são capazes de inibir a replicação virai. Num exemplo, os aptâmeros de DNA são capazes de inibir a replicação virai tendo como alvo a glicoproteína do envelope (putativamente). Noutro exemplo, os aptâmeros de DNA inibem a replicação virai tendo como alvo a HIV-integrase respetivamente, sugerindo a participação de estruturas quadruplexas nativas na interação com a enzima integrase.

As estruturas ligantes de dímero, que são comuns a todos os retrovirus, servem para ligar duas cópias do genoma virai por meio de uma interação não covalente entre as duas extremidades 5' das duas sequências de RNA virai. 0 dimero genómico está associado estavelmente com a proteína gag na partícula madura do vírus. No caso do HIV, a origem desta ligação não covalente pode ser atribuída a uma sequência de 98 pares de bases contendo várias vezes pelo menos duas guaninas consecutivas (p.ex., a 3' para a formação de dímeros de RNA in vitro) . A dependência de catiões (potássio) observada na formação e estabilidade do dímero in vitro, para além da falha de uma sequência anti-sentido em dimerizar eficazmente, revelou a estrutura de ligação mais provável como sendo um quadruplexo G intermolecular.

Antes da integração no genoma hospedeiro, o DNA virai de transcrição reversa forma um complexo de pré-integração (PIC) com pelo menos duas proteínas virais principais, a integrase e a transcriptase reversa, o qual é subsequentemente transportado para o núcleo. A estrutura de DNA central denominada flap (CDF) refere-se a uma extremidade de cadeia simples de 99 bases de comprimento da cadeia +, que ocorre próximo do centro do duplexo de DNA virai e que desempenha um papel na importação nuclear do PIC. Os miméticos oligonucleotídicos do CDF formam estruturas de quadruplexo G intermoleculares em sistemas sem células.

Assim, os compostos que reconhecem regiões formadoras de quadruplexos podem ser utilizados para estabilizar a estrutura ligante de dímero e assim evitar a dissociação das duas cadeias de RNA. Além disso, ao ligar-se à estrutura quadruplexa formada pelo CDF, o reconhecimento de proteínas e/ou os eventos de ligação para o transporte nuclear do PIC podem ser interrompidos. Em qualquer caso, pode haver uma vantagem substancial sobre as outras terapêuticas antivirais. Os regimes correntes de Terapêutica Antirretroviral Altamente Ativa (HAART) baseiam-se na utilização de combinações de fármacos dirigidos para a HIV-protease e a HIV-integrase. A exigência de regimes multifármacos é minimizar a emergência de resistência, a qual se irá normalmente desenvolver rapidamente quando os agentes são utilizados separadamente. A fonte de uma tal rápida resistência é a infedilidade da enzima transcriptase reversa, que efetua uma mutação aproximadamente a cada 10 000 pares de bases. Uma vantagem de ter como alvo as estruturas de quadruplexo virai em vez de alvos de proteina, é que o desenvolvimento de resistência é lento ou impossível. Uma mutação pontual do quadruplexo alvo pode comprometer a integridade da estrutura quadruplexa e conduzir a uma cópia não funcional do vírus. Um único agente terapêutico baseado neste conceito pode substituir os regimes de múltiplos fármacos correntemente empregues, com os benefícios concomitantes de custos reduzidos e a eliminação de interações fármaco/fármaco perigosas.

Os seguintes exemplos são dados para ilustrar, mas não limitar a invenção.

Exemplo 1

Preparou-se 2-(benzotiazol-2-il)acetato de etilo através do método de Abbotto, Bradamante et al. (J. Org. Chem. 2 0 02, 16, 5753) . Uma mistura pura de 2-aminotiofenol (6,94 g, 50 mmol) e cianoacetato de etilo (5,65 g, 50 mmol) foi aquecida a 120°C durante 3 horas, tempo ao qual a análise por TLC indicou estar a reação completada, tal como avaliado pelo desaparecimento do material de partida. A mistura cor de laranja escuro foi diluída com acetato de etilo/hexanos e purificada por cromatografia "flash" utilizando acetato de etilo 10-20%/hexanos (Rf=0,35, acetato de etilo 10%/hexanos) como eluente. Após concentração por evaporador rotativo, o 2-(benzotiazol-2-il)acetato de etilo pode ser obtido como um óleo amarelo com 72% de rendimento (7,97 g) . LCMS: 222,3 (M+H)+.

Suspendeu-se ácido 2,6-dicloropicolínico (2,70 g, 11 mmol) em diclorometano (10 mL) e tratou-se com cloreto de oxalilo (1,74 g, 14 mmol). A mistura foi arrefecida num banho de gelo e juntaram-se 2 gotas de dimetilf ormamida. Após uma libertação de gases vigorosa inicial, o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. Uma aliquota foi neutralizada com metanol e analisada por LCMS indicando que todo o ácido tinha sido convertido no cloreto de ácido. A solução foi concentrada num evaporador rotativo para originar o cloreto de ácido como um sólido cristalino castanho claro, que foi utilizado no passo subsequente sem purificação adicional. LCMS: 206,2 (éster metilico M+H)+.

Adicionou-se tetra-hidrofurano (25 mL) a uma mistura de 2-(benzotiazol-2-il)acetato de etilo, cloreto de magnésio (2,21 g, 10 mmol) e cloreto de 2,6-dicloropicolinilo (11 mmol). A suspensão resultante foi arrefecida num banho de gelo e juntou-se trietilamina (2,02 g, 20 mmol) gota a gota a uma taxa tal que a temperatura interna não ultrapassou 10 °C tal como medida com uma sonda de termopar interna. Assim que a adição foi completada, o banho de gelo foi removido e deixou-se a mistura sob agitação enquanto aquecia até à temperatura ambiente. Embora certos aductos requeiram calor adicional e/ou base para produzir a ciclização, este exemplo com cloreto de ácido 2,6-dicloropicolínico ciclizou espontaneamente de tal forma que após 5 horas de agitação a temperatura ambiente, o composto A pôde ser isolado por meio de diluição da mistura reacional com água, extração com diclorometano (2x150 ml) e secagem da fase orgânica resultante com sulfato de sódio. A purificação por trituração com éter dietílico proporcionou 2,71 g (76% com base em 2-(benzo-tiazol-2-il)acetato de etilo) como cristais fofos de cor bege. RMN (CDC13, 400MHz) 9,55 (1H, d, 8,4 Hz), 8,86 (1H, d, 8,4 Hz), 7,77 (1H, dd, 7,6, 1,2 Hz), 7,61 (1H, m) , 7,56 (1H, d, 8,4 Hz), 7,49 (1H, m) , 4,53 (2H, q, 7,2 Hz), 1,50 (3H, t, 7,2 Hz). 13C RMN (CDC13, 100MHz) 171, 1, 167,4, 163, 1, 152,9, 148,4, 140,5, 137,7, 128,5, 127,8, 126,6, 123,1, 122,1, 121,7, 120,5, 106,3, 62,0, 14,7. LCMS: 359:3 (M+H)+.

Deve ser entendido que a descrição detalhada anterior e exemplos acompanhantes são meramente ilustrativos, e não devem ser considerados como limitações ao âmbito da invenção. Várias alterações e modificações às concretizações divulgadas serão evidentes para os peritos na especialidade.

Lisboa, 2015-02-04

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método selecionado de: (a) método para a preparação de um composto da fórmula (1):

e seus sais, ésteres e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, em que: A, V e Z são independentemente H, halo, azido, R2, CH2R2, SR2, OR2 ou NR4R2; ou em que A e Z, ou V e Z podem formar um anel carbocíclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo, podendo cada um ser opcionalmente substituído e/ou fundido com um anel cíclico; W é NR4R2 ou uma amina da fórmula NR1- (CR22) m-NR3R4 em que R1 e R3 são independentemente H ou alquilo C1-6; m é 1-6; e R4 é H, um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados de N, 0 e S, e opcionalmente substituído com um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S; X é 0, S, CR1 ou NR1; cada R2 é H, ou um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10, cada um opcionalmente substituído com um halogéneo, um ou mais heteroátomos não adjacentes, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, um arilo ou heteroarilo, em que cada anel está opcionalmente substituído; ou R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S; R é um substituinte em qualquer posição em B; e é H, OR2, amino, alcoxi, amido, ciano ou um substituinte inorgânico; ou R é alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, -CONHR1, cada um opcionalmente substituído com um ou mais heteroátomos não adjacentes; ou dois R adjacentes estão ligados para se obter um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente fundido com um adicional anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído; B é um anel opcionalmente substituído, que pode ser aromático ou não aromático, e pode ser monocíclico ou fundido com um anel único ou múltiplo, em que o referido anel único ou múltiplo pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos; n é 0-6; ou um composto da fórmula (2A) ou (4A): ou

em que m, η, V, Z, X, W, B e R são como definidos na fórmula (D , que compreende: o contato de um composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C)

em que cada L e L1 é um grupo lábil; e A, V e Z são como definidos na fórmula (1); com um composto da fórmula (7) ou seus tautómeros

em que η, X, B e R são como definidos na fórmula (1); e W' é OR em que R5 é um alquilo Ci-io; ou W' é NRR2, em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (1); em que o referido composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C) é contatado com o referido composto da fórmula (7) ou seus tautómeros na presença de uma base; e em que quando W' no composto da fórmula (7) é OR6, o método compreende adicionalmente o passo de contatar o referido composto produzido pelo contato do referido composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C) com o referido composto da fórmula (7) ou seus tautómeros na presença de uma base, com uma amina da fórmula HNR1R2 ou uma amina da fórmula HNR1- (CR22) m-NR3R4, desde que a referida amina não seja NH3, para proporcionar um composto de fórmula (1), (2A) ou (4A), e (b) método para a preparação de um composto da fórmula (8)

em que V, A, Z e Y quando ligados a C são independentemente H, halo, azido, R2, CH2R2, SR2, OR2, NR4R2; ou ausentes quando ligados a N; T1, T2, T3 e T4 são independentemente C, N ou S; W é NR4R2 ou NR1-(CR42) m-NR3R4; X é 0, S, CR1 ou NR1; E juntamente com N e X formam um anel, o qual pode ser fundido com um anel único ou múltiplo, em que o anel único ou múltiplo contém opcionalmente um ou mais heteroátomos; n é 1-6; p é 0-1; R1 e R3 são independentemente H ou alquilo C1-6; cada R2 é H, ou um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10, cada um opcionalmente substituído com um halogéneo, um ou mais heteroátomos não adjacentes, um anel carbociclico, um anel heterociclico, um arilo ou heteroarilo, em que cada anel é opcionalmente substituído; ou R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S; R4 é H, um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados de N, 0 e S, e opcionalmente substituído com um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído; m é 1-6; R5 é um substituinte em qualquer posição em E; e é H, OR1, amino, alcoxi, amido, halogéneo, ciano ou um substituinte inorgânico; ou R5 é alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, -CONHR1, cada um opcionalmente substituído com um ou mais heteroátomos não adjacentes; ou dois R5 adjacentes são ligados para se obter um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente fundido a um adicional anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído; que compreende o contato de um composto da fórmula (9) com um composto da fórmula (10) ou seus tautómeros:

em que m, η, p, V, A, Z, Y, T1, T1, T3, T4, X, W, E, R1, R1, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula (8); e cada L e L1 é um grupo lábil. 1 Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que a amina utilizada no passo de contato adicional do composto produzido pelo contato do composto de fórmula (6A), (6B) ou (6C) com o composto de fórmula (7) ou seus tautómeros na presença de uma base, é uma amina da fórmula HNR1-(CR42) m-NR3R4 (3) em que R1 e R3 são independentemente H ou alquilo C1-6; m é 1-6; e R4 é H, um alquilo Ci-io ou alcenilo C2-10 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados de N, 0 e S, e está opcionalmente substituído com um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que R3 e R4 juntamente com N formam uma piperidina, pirrolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol ou aminotiadiazol opcionalmente substituídos.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que R1 é H, e R2 é um alquilo C1-10 opcionalmente substituído com um heteroátomo, um cicloalquilo C3-6, arilo ou um anel heterocíclico de 5-14 membros contendo um ou mais N, 0 ou S; ou R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que R2 é um alquilo C1-10 substituído com morfolina, t iomorf olina, imidazol, aminotiadiazol, pirrolidina, piperazina, piridina ou piperidina; ou R1 e R2 juntamente com N formam piperidina, pirrolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol ou aminotiadiazol.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que B em cada fórmula na reivindicação 1 é um fenilo opcionalmente substituído.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que cada R em cada fórmula na reivindicação 1 é H.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que cada X é NR1 ou S.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que um de A e V é H ou halo, e opcionalmente em que o referido halo é flúor ou cloro.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que cada Z é H, halo ou SR2, em que R2 é alquilo Ci-io.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e compreende o contato do referido composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C) e o referido composto da fórmula (7) para formar uma mistura, e o contato da referida mistura com a referida base.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a referida mistura é arrefecida até uma temperatura inferior à temperatura ambiente, e a referida base é contatada com a referida mistura.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a referida base é contatada com a referida mistura à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior à temperatura ambiente.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que a referida base é uma amina, opcionalmente trialquilamina.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e compreende o contato do referido composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C) com o referido composto da fórmula (7), e a produção de um composto da fórmula (4)

em que n, W, V, A, Z, X e R são como definidos na fórmula (1) na reivindicação 1; a fórmula (4B)

em que n, W, V, Z, X, B e R são como definidos na fórmula 1 na reivindicação 1; ou a fórmula (5A)

em que n, W, V, Z, X e R são como definidos na fórmula 1 na reivindicação 1.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (a) e em que o composto da fórmula (6A), (6B) ou (6C) é contatado com um composto de fórmula (7) ou seus tautómeros na presença de uma base e átomo de coordenação.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (b) e compreende o contato do referido composto da fórmula (9) com o referido composto da fórmula (10) na presença de uma base.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (b) e em que B é

em que X é 0, S, CR1 ou NR1; X1 e X2 são independentemente CR1 ou NR1; cada R1 é H ou alquilo Ci-6.
19. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (b) e em que (i) cada T1, T2, T3 e T4 é C; ou (ii) T1 é N, e cada T2, T3 e T4 é C; ou (iii) T2 é N, e cada T1, T3 e T4 é C; ou (iv) cada T1 e T3 é N, e cada T2 e T4 é C; ou (v) cada T1 e T4 é N, e cada T2 e T3 é C; ou (vi) cada T1, T2 e T3 é C, e T4 é N.
20. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (b) e em que cada grupo lábil é independentemente halo, tosilato, alquilsulfonilo, carbonato, acetato, carbamato, trifluoroacetato, fosfato, metoxi, metoxi ativado, nitro, boro ou um boro substituído.
21. Método de acordo com a reivindicação 1, em que cada L e L1 é halo.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (b) e em que o referido composto da fórmula (8) tem a fórmula (11)

e seus sais, ésteres e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis; em que V, X e Y estão ausentes se ligados a um heteroátomo diferente de azoto, e independentemente H, halo, azido, R2, CH2R2, SR2, OR2 ou NR4R2 quando ligados a C ou N; ou em que V e X, ou X e Y podem formar um anel carbociclico, anel heterocíclico, arilo ou heteroarilo, podendo cada um ser opcionalmente substituído e/ou fundido com um anel cíclico; Z1, Z2 e Z3 são C, N ou S; Z é 0, S, CR1 ou NR1; E juntamente com N e Z formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que é fundido a um arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, em que o referido arilo ou heteroarilo pode ser monocíclico ou fundido com um anel único ou múltiplo, e em que o referido anel único ou múltiplo contém opcionalmente um ou mais heteroátomos; o anel T é um anel de 5 membros opcionalmente substituído; U é NR2R2 ou NR1-(CR22) m-NR3R4; em que em cada NR4R2, R1 e R2 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído contendo um ou mais de N, 0 ou S; R1 e R3 são independentemente H ou alquilo C1-6; cada R2 é H, ou um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10 cada um opcionalmente substituído com um halogéneo, um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados de N, 0 e S, um anel carbociclico, um anel heterocíclico, um arilo ou heteroarilo, em que cada anel é opcionalmente substituído; R4 é H, um alquilo C1-10 ou alcenilo C2-10 contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos não adjacentes selecionados de N, 0 e S, e opcionalmente substituído com um anel carbociclico ou heterocíclico; ou R3 e R4 juntamente com N podem formar um anel opcionalmente substituído; m é 1-6; cada R5 é um substituinte em qualquer posição em W; e é H, OR2, amino, alcoxi, amido, halogéneo, ciano ou um substituinte inorgânico; ou R5 é alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, -CONHR1, cada um opcionalmente substituído com halo, carbonilo ou um ou mais heteroátomos não adjacentes; ou dois R5 adjacentes estão ligados para se obter um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente fundido com um adicional anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído; e n é 1-6.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o anel T é selecionado do grupo que consiste em:

em que V, X e Y são como definidos na fórmula (11).
24. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o referido composto tem a fórmula (12A) ou (12B)

em que U, V, E, X, Y, Z, Z1, Z2, Z3, R5, Ten são como descritos na fórmula (11); Z4 é CR6, NR2, ou C=0 em que R6 é alquilo Ci-io; e Z e Z4 podem opcionalmente formar uma ligação dupla.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o referido composto tem a fórmula (13), (14) ou (15)

em que U, V, X, Y, Z, Z1, Z2, Z3, R5, Ten são como descritos na fórmula (11).
26. Método de acordo com a reivindicação 1, o qual é o método (b) e em que o composto da fórmula (9) é contatado com um composto de fórmula (10) ou seus tautómeros na presença de uma base e átomo de coordenação.
27. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 26, em que a referida base possui um pKa inferior a 20.
28. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 26, em que a referida base é trietilamina, diisopropiletilamina, diazabicicloundeceno, carbonato de césio, 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno ou dimetilaminopiridina (DMAP).
29. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 26, em que o referido átomo de coordenação é o metal de coordenação de um ácido de Lewis.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que o referido ácido de Lewis tem a fórmula MLn, em que L é um átomo de halogéneo ou um radical orgânico, n é 3-5, e M é um metal do grupo II, átomo elementar do grupo III, um átomo elementar do grupo IV, As, Sb, V ou Fe.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que o referido átomo elementar do grupo III é B, ou em que o referido ácido de Lewis é MgCl2. Lisboa, 2015-02-04