RU2011146533A

RU2011146533A - Производные имидазолидин-2,4-диона и их применение в качестве лекарственного средства

Info

Publication number: RU2011146533A
Application number: RU2011146533/04A
Authority: RU
Inventors: Денни Бигг; Серж ОВЭН; Кристоф ЛАНКО; Грегуар ПРЕВО
Original assignee: Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date: 2009-04-17
Filing date: 2010-04-16
Publication date: 2013-05-27
Also published as: WO2010119194A1; HK1165796A1; AU2010238381A1; FR2944525B1; JP5571771B2; AU2010238381B2; FR2944525A1; ES2527617T3; BRPI1014435A2; KR20120027240A; JP2012524051A; CN102428079A; CA2758638A1; EP2419422A1; RU2555999C2; US20120095068A1; PT2419422E; DK2419422T3; CN102428079B; PL2419422T3

Abstract

1. Соединение общей формулы (I)в которой:Rобозначает радикал циано, нитро, амино, -NHCOORили -NHCOR;Rобозначает галоген, алкильный, галогеналкильный или алкокси радикал;Rобозначает алкильный радикал или атом водорода; или оба радикала Rобразуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкил, содержащий от 3 до 4 цепочек;Х обозначаетлибо алкиленовую цепочку из 3-7 атомов углерода, линейную или разветвленную, причем эта цепочка может содержать одну или несколько одинаковых или разных дополнительных цепочек, выбранных из -О-, -N(R)-, -S-, -SO- или SO-;либо группугде n1 и р1 обозначают два целых числа, сумма которых n1+р1 является целым числом, выбранным из 2, 3, 4 или 5;Rи Rвместе образуют ковалентную связь или Rи Rобразуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, циклили циклоалкил, содержащий от 3 до 6 цепочек;Rобозначает алкил, арил или гетероарил;Rобозначает водород, алкил или аралкил;или его фармацевтически приемлемая соль.2. Соединение по п.1, в котором Х обозначает алкиленовую цепочку, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, линейную или разветвленную, причем эта цепочка может содержать одну или несколько одинаковых или разных дополнительных цепочек, выбранных из -О-, -N(R)-, -S-, -SO- или SO-, или его фармацевтически приемлемая соль.3. Соединение по п.2, в котором Х обозначает алкиленовую цепочку, которая может содержать одну цепочку, выбранную из -О-, -N(R)-, -S-, -SO- или SO-, или его фармацевтически приемлемая соль.4. Соединение по п.1, в котором Х обозначает группугде n1 и р1 обозначают два целых числа, сумма которых n1+р1 является целым числом, выбранным из 2, 3, 4 и 5;Rи Rвместе образуют ковалентную связь или Rи Rобразуют вместе с атомами углерода, с кот�

Claims

1. Соединение общей формулы (I)

в которой:

R¹ обозначает радикал циано, нитро, амино, -NHCOOR⁴ или -NHCOR⁴;

R² обозначает галоген, алкильный, галогеналкильный или алкокси радикал;

R³ обозначает алкильный радикал или атом водорода; или оба радикала R³ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкил, содержащий от 3 до 4 цепочек;

Х обозначает

либо алкиленовую цепочку из 3-7 атомов углерода, линейную или разветвленную, причем эта цепочка может содержать одну или несколько одинаковых или разных дополнительных цепочек, выбранных из -О-, -N(R⁵)-, -S-, -SO- или SO₂-;

либо группу

где n1 и р1 обозначают два целых числа, сумма которых n1+р1 является целым числом, выбранным из 2, 3, 4 или 5;

R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь или R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, цикл

или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 цепочек;

R⁴ обозначает алкил, арил или гетероарил;

R⁵ обозначает водород, алкил или аралкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором Х обозначает алкиленовую цепочку, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, линейную или разветвленную, причем эта цепочка может содержать одну или несколько одинаковых или разных дополнительных цепочек, выбранных из -О-, -N(R⁵)-, -S-, -SO- или SO₂-, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, в котором Х обозначает алкиленовую цепочку, которая может содержать одну цепочку, выбранную из -О-, -N(R⁵)-, -S-, -SO- или SO₂-, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, в котором Х обозначает группу

где n1 и р1 обозначают два целых числа, сумма которых n1+р1 является целым числом, выбранным из 2, 3, 4 и 5;

или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 цепочек; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, в котором n1 и р1 равны.

6. Соединение по п.1, в котором Х обозначает группу

и X' обозначает группу -О-, -N(R⁵)- или -S-, -SO-, SO₂-, -(СН₂)- или

, и n2 и p2 обозначают два целых числа, сумма которых n2+р2 является либо целым числом, выбранным из 3, 4, 5, 6 и 7, если X' обозначает группу -О-, -N(R⁵)- или -S-, -SO-, SO₂-, либо целым числом, выбранным из 2, 3, 4 и 5, если X' обозначает группу

или -(СН₂)-.

7. Соединение по п.6, в котором Х' обозначает группу

8. Соединение по п.6, в котором Х' обозначает группу -О-, -N(R⁵)- или -(СН₂)-.

9. Соединение по п.6, в котором n2 и p2 равны.

10. Соединение по п.1, в котором R³ обозначает алкил или оба радикала R³образуют вместе с атомом углерода, с которыми они связаны, циклоалкил, содержащий от 3 до 4 цепочек.

11. Соединение по п.1, в котором R⁴ обозначает алкил.

12. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает алкил.

13. Соединение по п.1, в котором R¹ находится в пара-положении.

14. Соединение по п.1, в котором R² находится в мета-положении.

15. Соединение по п.1, в котором R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь.

16. Соединение по по п.1, в котором R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, цикл

17. Соединение по п.1, в котором R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 3-6-членный циклоалкил.

18. Соединение по п.1 или 10, в котором алкильный радикал обозначает метильную группу.

19. Соединение общей формулы (I), выбранное из следующих соединений:

- 1,1'-бутан-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 1,1'-(оксидиэтан-2,1-диил)бис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

- 4,4'-[пентан-1,5-диилбис(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-3,1-диил)]бис(2-метилбензонитрил)

- 1,1'-(2Z)бут-2-ен-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион}

или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Соединение общей формулы (I), представляющее собой 1,1'-пентан-1,5-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион} или соединение 1,1'-(2Z)бут-2-ен-1,4-диилбис{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]имидазолидин-2,4-дион} или их фармацевтически приемлемую солью.

21. Способ получения соединения формулы (I), такого как определено в п.1, включающий стадию, которая заключается в

(i) конденсации двух эквивалентов арилгидантоинов общей формулы (II)

в которой R² и R³ такие, как определено в п.1, и R¹ является нитро- или цианогруппой, на производном общей формулы Gp¹-X-Gp², причем Gp¹ и Gp² являются удаляемыми группами и Х такой, как определено выше, в присутствии сильного основания для получения соединения общей формулы (I)

в которой R², R³ и Х такие, как определено в п.1, и R¹ является нитро- или цианогруппой;

в варианте, если R¹ является нитрогруппой, способ может дополнительно содержать стадию

(ii) восстановления нитрогруппы до получения соединения формулы (III)

в варианте способ может дополнительно включать стадию, выбираемую из:

(iii) взаимодействия соединения формулы (III), полученного на стадии (ii), с хлоридом кислоты общей формулы R⁴-COCl, в которой R⁴ такой, как определено в п.1, для получения соединения формулы (IV)

(iv) взаимодействия соединения формулы (III), полученного на стадии (ii), с хлорформиатом общей формулы R⁴-О-CO-Cl, в которой R⁴ такой, как определено в п.1, для получения соединения формулы (V)

в варианте, если R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь, способ может содержать дополнительно стадию

(v) окисления соединения формулы (I), в которой R⁶ и R⁷ вместе образуют ковалентную связь, с двойной связью, образованной таким образом R⁶ и R⁷, для получения соединения формулы (VI)

22. Соединение по любому из пп.1-20 в качестве лекарственного средства.

23. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое как определено по любому из пп.1-20, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

24. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-20 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

25. Применение по п.24, в котором лекарственное средство предназначено для лечения гормонозависимого рака.

26. Применение по п.24, в котором лекарственное средство предназначено для лечения рака, экспрессирующего рецепторы андрогенов.

27. Применение по любому из пп.24-26, в котором лекарственное средство предназначено для лечения рака молочной железы или предстательной железы.