JP2012524051A - イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体及びそれらの医薬製造のための利用 - Google Patents
イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体及びそれらの医薬製造のための利用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
それ故、特に腫瘍細胞コロニーの増殖に対する優れた阻害活性によって、より良い抗腫瘍応答を与える一層強力な新規な分子を同定する必要がある。
前立腺癌における抗アンドロゲンの利用は、それらのアンドロゲンレセプターの天然のアゴニストと競争する性質に基づいている。しかしながら、これらの抗アンドロゲンの効力は、時間的に限られており、末期患者の治療では成功していない。この不成功に関して、これらの分子がアンタゴニスト活性の代わりにアゴニスト活性を示すという幾つかの仮説が立てられている(Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9)。例えば、ニルタミドは、ヒトの培養前立腺癌細胞の増殖を刺激することができる。これらの実験の示すことに加えて、臨床データも、この抗アンドロゲンの有害な役割を支持している(Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug;56(8):2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov;23(5):381-90)。
R1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−NHCOOR4又は−NHCOR4基を表し;
R2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシ基を表し;
R3は、アルキル基又は水素原子を表し;又は2つのR3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜4員のシクロアルキル基を形成し;
Xは、下記を表し、
3〜7炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖(この鎖は、−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−又は−SO2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる);又は
R6及びR7は、一緒に共有結合を形成し、又はR6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
R4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表し;
R5は、水素、アルキル、又はアルアルキル基を表す)。
R6及びR7は、一緒に共有結合を形成し、又はR6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
n2及びp2は、和n2+p2が、X’が−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−、−SO2−基を表すときに3、4、5、6及び7から選択される整数であるか又はX’が−CH2−又は
好ましくは、n2とp2は、等しい。
好ましくは、和n2+p2は、2に等しい。好ましくは、和n2+p2は、3に等しい。好ましくは、和n2+p2は、4に等しい。好ましくは、和n2+p2は、5に等しい。好ましくは、和n2+p2は、6に等しい。好ましくは、和n2+p2は、7に等しい。
好ましくは、R4は、アルキル基を表す。
好ましくは、R5は、アルキル基を表す。
好ましくは、R1は、パラの位置にある。
好ましくは、R2は、メタの位置にある。
好ましくは、R2は、ハロアルキル基を表す。
好ましくは、R6及びR7は、一緒に共有結合を形成する。
好ましくは、R6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
好ましくは、R6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
3〜6員のシクロアルキル基を形成する。
好ましくは、R4は、アルキル基を表し、R5は、アルキル基を表す。
R1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−NHCOOR4又は−NHCOR4基を表し;
R2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表し;
R3は、アルキル基を表し;
Xは、3〜7炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、更に、−O−又は−N(R5)−を含むことができ;
R4は、アルキル基を表し;
そしてR5は、アルキル基を表す。
1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ヘキサン−1,6−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ヘプタン−1,7−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
1,1’−(3−メチルペンタン−1,5−ジイル)ビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−(オキシジエタン−2,1−ジイル)ビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{3−[4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン}。
N,N’−(ペンタン−1,5−ジイルビス{(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)[2−(トリフルオロメチル)−4,1−フェニレン]})ジアセトアミド、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス[5,5−ジメチル−3−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン]、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス[3−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン]、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス[3−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン]、
ジメチル{ペンタン−1,5−ジイルビス[(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)(2−メチル−4,1−フェニレン)]}ビスカルバメート、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス(2−メチルベンゾニトリル)、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス(2−クロロベンゾニトリル)、
1,1’−プロパン−1,3−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
2−{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}−N−(2−{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}エチル)−N−メチルエタンアミン、
1,1’−(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(5,7−ジオキソ−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−4,6−ジイル)]ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
4,4’−[(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
4,4’−{(2R,3S)−オキシラン−2,3−ジイルビス[メタンジイル(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]}ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
4,4’−{(1R,2R)−シクロプロパン−1,2−ジイルビス[メタンジイル(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]}ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
又は製薬上許容しうるこの化合物の塩。
1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ヘキサン−1,6−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ヘプタン−1,7−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
1,1’−(3−メチルペンタン−1,5−ジイル)ビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−(オキシジエタン−2,1−ジイル)ビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{3−[4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン}、
N,N’−(ペンタン−1,5−ジイルビス{(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)[2−(トリフルオロメチル)−4,1−フェニレン]})ジアセトアミド、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス[5,5−ジメチル−3−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン]、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス[3−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン]、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス[3−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン]、
ジメチル{ペンタン−1,5−ジイルビス[(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)(2−メチル−4,1−フェニレン)]}ビスカルバメート、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス(2−メチルベンゾニトリル)、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス(2−クロロベンゾニトリル)、
1,1’−プロパン−1,3−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
2−{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}−N−(2−{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル}エチル)−N−メチルエタンアミン、
1,1’−(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(5,7−ジオキソ−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−4,6−ジイル)]ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
4,4’−[(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
4,4’−{(2R,3S)−オキシラン−2,3−ジイルビス[メタンジイル(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]}ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
4,4’−{(1R,2R)−シクロプロパン−1,2−ジイルビス[メタンジイル(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]}ビス[2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル]、
又は、製薬上許容しうるこの化合物の塩。
1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−(オキシジエタン−2,1−ジイル)ビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス(2−メチルベンゾニトリル)、
1,1’−(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
又は製薬上許容しうるその塩。
1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−(オキシジエタン−2,1−ジイル)ビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス(2−メチルベンゾニトリル).
1,1’−(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
又は製薬上許容しうるこの化合物の塩。
(i) 2当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
好ましくは、この反応は、非プロトン性溶媒中で行われる。
(ii) ニトロ基を還元して、式(III)の化合物
(iii) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式R4−COCl(R4は、前記の通りである)の酸塩化物と反応させて、一般式(IV)の化合物、
(iv) ステップ(ii)で得られた化合物を、一般式R4−O−CO−Cl(式中、R4は、前記の通りである)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(V)の化合物、
(v) R6とR7が一緒に共有結合を形成し、従ってR6とR7によって二重結合が形成されている式(I)の化合物を酸化して、式(VI)の化合物、
好ましくは、この医薬は、アンドロゲンレセプターを発現している癌の治療用である。
好ましくは、この医薬は、乳癌又は前立腺癌、好ましくは前立腺癌の治療用である。
である。
R5は、水素、アルキル又はアルアルキル基を表す。
製薬上許容しうる塩とは、特に、無機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸の付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味する。塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウムから形成される塩も又、利用することができるのであれば、やはり、本発明の範囲内に含まれる。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
一層特に、ハロアルキルとは、少なくとも一つの(適宜、すべての)水素原子がハロゲン原子(ハロ)で置換されたアルキル基、例えば、好ましくは、トリフルオロメチルを意味する。
(i)2当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
この発明の一般式(I)の化合物は、下記のダイヤグラム1に表示した合成経路に従って製造することができる。一般式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3及びXは、前記の通りである)は、2当量の一般式(II)のアリールヒダントイン中間体の、一般式Gp1−X−Gp2(式中、Gp1及びGp2は、脱離基と考えられ、Xは、前記の通りであり、例えば、ハロゲン基又はスルホネート基である)の誘導体との縮合によって、一ステップで得ることができる。この縮合は、塩基例えばNaHの存在下で行なわれる。好ましくは、この縮合は、反応混合物を20〜100℃、好ましくは45〜65℃の温度に加熱することにより行なわれる。好ましくは、この縮合は、極性溶媒、好ましくは、非プロトン性極性溶媒、例えばTHF、DMF又はDMSO中で行なわれる。一般に、この反応は、1〜15時間の持続期間にわたって行なわれる。
R1がニトロ基であり、R2、R3及びXが前記のとおりである特定の場合において、一般式(I)A1のアニリン誘導体の製造は、ダイヤグラムA1に表示されている。ニトロ基の還元は、SnCl2・2H2Oを用いて(J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 927-930; Tetrahedron Letters 1984, 25 (8), 839-842)、適当な溶媒例えば酢酸エチル中で行なわれる。
一般式(I)A2のアセトアミド誘導体(式中、R2、R3、R4及びXは、前記の通りである)は、ダイヤグラムA2の一般式(I)A1のアニリン誘導体から一ステップで到達することができる。アシル化反応は、大過剰の一般式R4−COClの酸クロリド例えば塩化アセチル又は(R4−CO)2O型の無水物例えば無水酢酸を用いて、そしてこの試薬を溶媒として過剰に用いて行うことができる。
一般式(I)A3のカルバメート誘導体(式中、R2、R3、R4及びXは、上記の通りである)を、ダイヤグラムA3の一般式(I)A1のアニリン誘導体から、一ステップで製造する。カルバメートの形成は、大過剰の一般式R4−O−CO−Clのクロロホルメートを用いて、無水溶媒好ましくは無水非プロトン性極性溶媒の存在下で行なわれる。好ましくは、無水ピリジンを用いる。この反応は、一般に、60〜100℃の温度まで加熱することにより開始して、12〜24時間にわたって持続する。
Xが二重結合を含み、R1、R2及びR3が上記の通りである特定の場合において、一般式(I)A4の化合物は、一般式(I)の化合物を、適当な酸化剤、例えば過安息香酸又は過酢酸を用いて、非プロトン性溶媒中で酸化することにより得ることができる。この反応は、一般に、周囲温度で起き、1〜4日間継続する。
一般式(II)のアリールヒダントイン中間体(式中、R1、R2及びR3は、上記の通りである)の合成は、下記のダイヤグラムに記載したストラテジーに従って行なうことができる:
ダイヤグラムB1の一般式(II)のアリールヒダントインの合成は、一般式(II)1の化合物の芳香族環により運ばれるフッ素原子の、塩基例えばK2CO3の存在下で生成される一般式(II)2のヒダントインのアニオンによる求核置換によって行なうことができる。この反応は、65〜140℃の温度に加熱することにより、極性非プロトン性溶媒例えばDMF又はDMSO中で行なわれる。この温度及び反応時間は、フッ素原子の離核性の関数であり、それは、R1及びR2の性質に大いに依存する。市販されていない一般式(II)2のヒダントインは、文献(例えば、J. Med. Chem. 1984, 27 (12),1663-8)に記載された方法に従って製造することができる。
一般式(II)のヒダントインへのアクセスは、この場合、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5285に記載されたプロトコールに従って行なわれる。
ダイヤグラムB3の一般式(II)のアリールヒダントイン中間体(式中、R1、R2及びR3は、上記の通りである)の合成は、文献(例えば、Organic Process Research & Development 2002, 6, 759-761)に記載された方法に従って製造した一般式(II)3の中間体の環化によって行なうことができる。この環化反応は、アシルハリドの中間体形成とその後の加熱によって行なうことができる。このアシルハリドは、ハロゲン化試薬例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルによって、非プロトン性溶媒例えば1−4ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で生成されうる。
別法として、一般式(II)のアリールヒダントインは、Eur. J. Med. Chem. 1984, 19 (3), 261に記載されたように、アミノエステルイソシアネートから合成することができる。
様々なR1、R2、R3及びXの限定によって、この発明の化合物は、上記の種々の方法によって製造することができる。
実施例1〜23のNMR分析を、400MHz Bruker-Avance II 分光計にて実施した。
これらの実施例は、上記の手順を例証するために与えられるものであり、決して、この発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
下記の化合物の命名法及び実施例において用いた用語は、IUPAC用語法である。
NaH(60%)(22mg、0.55mモル)を、アルゴン下で、無水DMF(8ml)中の5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン(158mg、0.5mモル)の溶液に加える。ガスの放出は、反応媒質の色の橙色への変化を伴う。撹拌を、23℃で30分間維持した後、1,4−ジブロモブタン(30μl、0.25mモル)を加える。反応混合物を、55℃に1時間加熱した後、NH4Clの飽和水溶液(25ml)中に注ぎ、AcOEt(2×25ml)で抽出する。有機相を合わせて、水(25ml)と塩水(25ml)で連続的に洗う。Na2SO4上での乾燥後、この有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤:ヘプタン/AcOEt:4/6〜1/9)。
予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率45%で得られる。融点:211−212℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.32(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.08(dd, 2H, Ph); 3.39(m, 4H, 2 x NCH2); 1.70(m, 4H, 2 x CH2); 1.49(s, 12H, 4 x CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、1,5−ジヨードペンタンが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率40%で得られる。融点:163−164℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.33(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.07(d, 2H, Ph); 3.34(m, 4H, 2 x NCH2); 1.69(m, 4H, 2 x CH2); 1.50(s, 12H, 4 x CH3); 1.41(m, 2H, CH2)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、1,6−ジヨードヘキサンが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率27%で得られる。融点:187−188℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.31(broad d, 2H, Ph); 8.20(broad s, 2H, Ph); 8.07 (broad d, 2H, Ph); 3.32(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.38(m, 4H, 2 x CH2)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、1,7−ジブロモペンタンが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率35%で得られる。融点:137−138℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.31(d, 2H, Ph); 8.19(d, 2H, Ph); 8.06(dd, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.36(m, 6H, 3x CH2)。
5.1)4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
DMF(45ml)中の4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.67g、30mモル)、5,5−ジメチル−ヒダントイン(7.68g、60mモル)、K2CO3(8.28g、60mモル)の混合物を、マイクロ波オーブン中に置かれる3つのチューブに等部で分配する。マグネチックスターラーで撹拌しながら、各チューブを、140℃で20分間照射する。次いで、反応物を合わせて水(200ml)中に注ぎ、AcOEt(2×75ml)で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をEt2O(25ml)から結晶させる。EtOH(75ml)からの再結晶後、粉末を濾過して、真空下で乾燥する。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率46%で得られる(4.1g)。融点:212−213℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.80(s, 1H, NH); 8.29(d, 1H, Ph); 8.18(s, 1H, Ph); 8.02(d, 1H, Ph); 1.42(s, 6H, 2 x CH3)。
用いるプロトコールは、実施例2の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体5.1が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率50%で得られる(330mg)。融点:167−169℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.28(d, 2H, Ph); 8.18(s, 2H, Ph); 8.02(d, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 1.67(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.40(m, 2H, CH2)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、1,5−ジブロモ−3−メチルペンタンが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率39%で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.30(d, 2H, Ph); 8.20(d, 2H, Ph); 8.07(dd, 2H, Ph); 3.38(m, 4H, 2 x NCH2); 1.72(m, 4H, 2 x CH2); 1.53(m, 1H, CH); 1.49(s, 12H, 4 x CH3); 1.00(d, 3H, CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、ビス−(2−ブロモエチル)エーテルが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率70%で得られる。融点:186−188℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.28(d, 2H, Ph); 8.16(d, 2H, Ph); 8.03(dd, 2H, Ph); 3.67(t, 4H, 2 x CH2); 3.52(t, 4H, 2 x CH2); 1.47(s, 12H, 4 x CH3)。
AcOEt(10ml)中の実施例2の化合物(410mg、0.58mモル)とSnCl2・2H2O(1.32g、5.8mモル)の混合物を、80℃で、90分間加熱する。次いで、この反応媒質を、0℃に冷却した後、Na2CO3の飽和水溶液(40ml)中に注ぐ。こうして得られた不均質な混合物を、セライト上で濾過して、AcOEt(2×25ml)ですすぐ。デカンテーション後、有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ヘプタン/AcOEtの混合物中に取り、濾過後、白色の固体を、収率78%で生成する(290mg)。融点:108−109℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:7.32(d, 2H, Ph); 7.23(dd, 2H, Ph); 6.85(d, 2H, Ph); 5.80(s, 4H, 2 x NH2); 3.27(m, 4H, 2 x NCH2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.40(s, 12H, 4 x CH3); 1.31(m, 2H, CH2)。
実施例8の化合物(161mg、0.25mモル)を、アルゴン大気下で塩化アセチル(10ml)と混合して、撹拌を15時間23℃で維持する。次いで。反応混合物を蒸発乾燥させ(トルエンによる連行)、得られた残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤:CH2Cl2/EtOH 99/1〜90/10)。蒸発後、予想した化合物が、クリーム色の泡の形態で、収率52%で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:9.63(s, 2H, CONH); 7.81(d, 2H, Ph); 7.69(dd, 2H, Ph); 7.58(d, 2H, Ph); 3.30(m, 4H, 2 x NCH2); 2.06(s, 6H, 2 x CH3); 1.67(m, 4H, 2 x CH2); 1.40(s, 12H, 4 x CH3); 1.40(m, 2H, CH2)。
10.1)5,5−ジメチル−3−(3−メチル−4−ニトロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
DMF(15ml)中の5−フルオロ−2−ニトロトルエン(1.55g、10mモル)、5,5−ジメチルヒダントイン(1.28g、10mモル)、K2CO3(1.38g、10mモル)の混合物を、マイクロ波オーブン中に置かれるチューブに導入して、100℃で70分間、マグネチックスターラーで撹拌しながら照射する。次いで、この反応混合物を水(200ml)中に注ぎ、AcOEt(2×75ml)で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥して、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤:ヘプタン/AcOEt:7/3)。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率25%で得られる(666mg)。融点:177−178℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.70(s, 1H, NH); 8.10(d, 1H, Ph); 7.58(s, 1H, Ph); 7.52(dd, 1H, Ph); 2.54(s, 3H, CH3); 1.41(s, 6H, 2 x CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例2の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体10.1が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率67%で得られる(495mg)。融点:130−131℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.09(d, 2H, Ph); 7.58(s, 2H, Ph); 7.52(dd, 2H, Ph); 3.32(s, 4H, 2 x NCH2); 2.53(s, 6H, 2 x CH3); 1.68(m, 4H, 2 x CH2); 1.46(s, 12H, 4 x CH3); 1.38(m, 2H, CH2)。
11.1)5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
用いるプロトコールは、中間体10.1の合成のために記載したものと同じであるが、2−フルオロ−5−ニトロベンゾトリフルオリドが5−フルオロ−2−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率29%で得られる。融点:175−176℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.76(s, 1H, NH); 8.68(dd, 1H, Ph); 8.58(d, 1H, Ph); 8.04(d, 1H, Ph); 1.47(s, 3H, CH3); 1.38(s, 3H, CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例2の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体11.1が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率12%で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.68(m, 2H, Ph); 8.58(d, 2H, Ph); 8.04(d, 2H, Ph); 3.33(m, 4H, 2 x NCH2); 1.66(m, 4H, 2 x CH2); 1.50(m, 6H, 2 x CH3); 1.42(m, 6H, 2 x CH3); 1.35(m, 2H, CH2)。
12.1)3−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
用いる実験プロトコールは、中間体10.1の合成のために記載したものと同じであるが、2−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンが5−フルオロ−2−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率28%せ得られる。融点:144−145℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.77(s, 1H, NH); 8.21(d, 1H, Ph); 7.92(d, 1H, Ph); 7.71(dd, 1H, Ph); 1.41(s, 6H, 2 x CH3)。
実験プロトコールは、実施例2の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体12.1が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の泡の形態で、収率7%で得られる。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.28(d, 2H, Ph); 7.99(d, 2H, Ph); 7.79(dd, 2H, Ph); 3.37(m, 4H, 2 x NCH2); 1.74(m, 4H, 2 x CH2); 1.53(m, 12H, 4 x CH3); 1.46(m, 2H, CH2)。
13.1)3-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン;
用いる実験プロトコールは、中間体10.1の合成のために記載したものと同じであるが、5−フルオロ−2−ニトロアニソールが5−フルオロ−2−ニトロトルエンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率20%で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.70 (s, 1H, NH); 7.99 (d, 1H, Ph); 7.47 (d, 1H, Ph); 7.20 (dd, 1H, Ph); 3.91 (s, 3H, OCH3); 1.42 (s, 6H, 2 x CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例2の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体13.1が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3-(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率10%で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.07 (d, 2H, Ph); 7.54 (d, 2H, Ph); 7.28 (dd, 2H, Ph); 3.97 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.38 (m, 4H, 2 x NCH2); 1.74 (m, 4H, 2 x CH2); 1.53 (m, 12H, 4 x CH3); 1.46 (m, 2H, CH2)。
14.1)1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス[3−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン];
用いる実験プロトコールは、実施例8の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、出発化合物として実施例10の化合物が実施例2の化合物の代わりに使用される。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率69%で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:6.79 (m, 4H, Ph); 6.60 (d, 2H, Ph); 5.02 (s, 4H, 2 x NH2); 3.26 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.03 (s, 6H, 2 x CH3); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.39 (s, 12H, 4 x CH3); 1.31 (m, 2H, CH2)。
無水ピリジン(10ml)中に溶解された中間体14.1(268mg、0.5mモル)を、クロロギ酸メチル(0.8ml、10mモル)と、アルゴン大気下で混合する。攪拌を、90℃で、18時間継続する。次いで、その反応混合物を、氷水中に注ぎ、AcOEt(2×50ml)を用いて抽出する。有機相を合わせて、塩水(25ml)で洗う。この有機溶液を、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤:ヘプタン/AcOEt:4/6〜0/1)。予想した化合物が、白色の泡の形態で、収率40%で得られる(130mg)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.92 (s, 2H, NH); 7.43 (d, 2H, Ph); 7.17 (d, 2H, Ph); 7.12 (dd, 2H, Ph); 3.66 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.29 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.20 (s, 6H, 2 x CH3); 1.66 (m, 4H, 2 x CH2); 1.42 (s, 12H, 4 x CH3); 1.37 (m, 2H, CH2)。
15.1)4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル;
用いる実験プロトコールは、中間体5.1の合成のために記載したものと同じであるが、4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルが4−フルオロ−2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに使用される。EtOH(75ml)からの再結晶後、予想した化合物が、白色固体の形態で、収率5%で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.70 (s, 1H, NH); 7.89 (d, 1H, Ph); 7.54 (s, 1H, Ph); 7.43 (d, 1H, Ph); 2.49 (s, 3H, CH3); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例2の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体15.1が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収66%で得られる。融点:148−149℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:7.81 (d, 2H, Ph); 7.49 (d, 2H, Ph); 7.39 (dd, 2H, Ph); 3.30 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.43 (s, 6H, 2 x CH3); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.39 (s, 12H, 4 x CH3); 1.31 (m, 2H, CH2)。
16.1)2−クロロ−4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル;
用いる実験プロトコールは、中間体5.1の合成のために記載したものと同じであるが、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルが4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率23%で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.76 (s, 1H, NH); 8.08 (d, 1H, Ph); 7.90 (d, 1H, Ph); 7.67 (dd, 1H, Ph); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例2の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体16.1が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率51%で得られる。融点:166−167℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.08 (d, 2H, Ph); 7.90 (d, 2H, Ph); 7.68 (dd, 2H, Ph); 3.30 (m, 4H, 2 x NCH2); 1.64 (m, 4H, 2 x CH2); 1.45 (s, 12H, 4 x CH3); 1.38 (m, 2H, CH2)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、1,3−ジヨードプロパンが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率15%で得られる(50mg)。融点:164−165℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.33(d, 2H, Ph); 8.21(d, 2H, Ph); 8.09(dd, 2H, Ph); 3.45(t, 4H, 2 x NCH2); 2.01(m, 2H, CH2); 1.50(s, 12H, 4 x CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、塩酸メクロレタミンが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率30%で得られる。融点:136−137℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ: 11.08 (broad s, 1H, NH+); 8.31 (m, 4H, Ph); 8.10 (d, 2H, Ph); 3.87 (m, 4H, 2 x NCH2); 3.51 (m, 2H, NCH2); 3.38 (m, 2H, NCH2); 2.99 (broad s, 3H, CH3); 1.55 (s, 12H, 4 x CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の固体の形態で、収率40%で得られる。融点:191−193℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.34 (d, 2H, Ph); 8.22 (d, 2H, Ph); 8.09 (dd, 2H, Ph); 5.61 (q, 2H, CH=CH); 4.2 (q, 4H, 2 x CH2); 1.50 (s, 12H, 4 x CH3)。
20.1)1−({[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸;
アセトン(12ml)中の4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(4.56g、21.5mモル)の溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液(12ml、0.8g、20mモル)に溶解させた1−アミノシクロプロパンカルボン酸(2.02g、20mモル)に滴下して加える。この反応媒質を、周囲温度で1時間攪拌してから、水酸化ナトリウム水溶液(1N、40ml)中に注ぐ。得られた溶液を、酢酸エチル(30ml)で洗ってから、硫酸水溶液(2M、30ml)の添加により酸性化して、酢酸エチル(2×50ml)で抽出する。こうして得られた有機相を、水で洗ってから、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過する。溶媒を、減圧下で蒸発させて、得られた残留物を、エチルエーテル中に取り、濾過後、白色固体を、収率50%で生成する(3.16g)。
塩化オキサリル(1.12ml、13mモル)を、アルゴン下で、1,4−ジオキサン(20ml)中の中間体20.1(3.16g、10mモル)及びDMF(0.5ml)の溶液に加える。反応媒質を、還流下で、1時間攪拌し、溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物を、水(30ml)中に取り、得られた溶液を酢酸エチル(50ml)で抽出する。有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗い、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、エチルエーテル中に取り、濾過後、白色固体を、収率20%(0.6g)で生成する。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ:8.91 (s, 1H, NH); 8.27 (d, 1H, Ph); 8.18 (s, 1H, Ph); 8.04 (d, 1H, Ph); 1,3-1.45 (m, 4H, 2 x CH2 spiro)。
用いる実験プロトコールは、実施例2の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体20.2が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、白色固体の形態で得られる。融点:154−155℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.27(d, 2H, Ph); 8.17(d, 2H, Ph); 8.03(dd, 2H, Ph); 3.14(t, 4H, CH2 x 2); 1.64(m, 4H, 2 x CH2); 1.55(m, 4H, 2x CH2 spiro); 1.36(m, 6H, CH2 central, 2x CH2 spiro)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の合成のために記載したものと同じであるが、シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンが1,4−ジブロモブタンの代わりに使用され、中間体5.1が5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡いベージュ色の固体の形態で得られる。融点:188−190℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.32(d, 2H, Ph); 8.19(d, 2H, Ph); 8.05(dd, 2H, Ph); 5.60(q, 2H, CH=CH); 4.2(q, 4H, 2 x CH2); 1.49(s, 12H, 4 x CH3)。
実施例21の化合物(90mg、0.139mモル)を、アルゴン下で、無水ジクロロメタン(10ml)中の3−メタクロロ過安息香酸(72.5mg、0.139mモル)と混合する。この混合物を、周囲温度で攪拌する。反応の進行を、TLCによりモニターする(溶離剤:DCM/EtOH:95/05)。4日後、出発化合物は、残っている。新たなメタクロロ過安息香酸(0.124g、0.36mモル)を反応媒質に加えて、その反応媒質を周囲温度で更に4日間攪拌する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(BIOTAGE 25+M カラム、ジクロロメタン/アセトン勾配:0〜8%のアセトン)により精製する。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率50%で得られる。融点:108〜110℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8.32(d, 2H, Ph); 8.21 (d, 2H, Ph); 8.05 (dd, 2H, Ph); 4.05 (q, 2H, CH-CH); 3.28 (m, 4H, 2 x CH2); 1.53 (d, 12H, 4 x CH3)。
用いる実験プロトコールは、実施例1の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、トランス−1,2−ビス(ブロモメチル)シクロプロパン(J. Med. Chem. 2003, 46 (21), 4586-4600に従って製造)が1,4−ジブロモブタンの代わりに使用される。予想した化合物が、クリーム色の固体の形態で得られる。融点:178−180℃。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ:8,26(d, 2H, Ph); 8.15 (d, 2H, Ph); 8.01 (dd, 2H, Ph); 3.2-3.4 (m, 4H, 2 x NCH2); 2.49 (s, 12H, 4 x CH3); 1.24 (m, 2H, 2 x CH); 0.61 (t, 2H, 1 x CH2)。
抗増殖活性の測定
1.完全培地上でのLNCaPに対する抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記の実験手順を適用することにより、完全培地中のLNCaPについて測定する:
アンドロゲンレセプターを発現している前立腺癌由来のLNCaP細胞型(ATCC、1740)、この系統は、ホルモン依存性である。
プレートへの播種:
LNCaP系統を、ポリ−D−リジンでコートされた96ウェルプレート(商品名Biocoat, Costar社製)中の90μlの完全培地に20,000細胞/ウェルで播種する。
細胞の処理:播種の24時間後、これらの細胞を、ウェル当たり10μlの、培養培地で希釈した化合物で処理する。用いる濃度は、次の通りである:1nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1000nM、3000nM、10,000nM、100,000nM。細胞は、144時間にわたって、37℃で、5%CO2下でインキュベートされる。
読み取り:6日間のインキュベーションの後、10μLの「WST−1細胞増殖」試薬(Roche社製 ref 1644807)を各ウェルに加える。2時間、37℃で、5%CO2下でインキュベートした後に、450nmで、吸光度を、分光測光法により測定する(商品名Envision, Perkin Elmer社製)。
結果:これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を2回試験する。50%だけ細胞増殖を阻止する濃度値(IC50)を計算する。
これらのうちで、次の実施例の化合物は、培養されたLNCaP細胞に対して、1500nM未満のIC50を有する:1、2、4、7、10、13、14、15、16、19、20、21及び22。
次の実施例の化合物は、培養されたLNCaP細胞に対して、500nM未満のIC50を有する:1、2、7、15、19、20、21及び22。
本発明の化合物の増殖促進及び/又は抗増殖活性(pro- and/or anti-proliferative activity)を、ステロイドを涸渇させた培地におけるLNCaPについて測定する。
プレートへの播種:
LNCaP系統を、ポリ−D−リジンでコートされた96ウェルプレート(商品名Biocoat, Costar社製)中の、10%ウシ胎児血清を含むがステロイドが涸渇したRPMI培地の90μlのウェル当たり20,000で播種する。
細胞の処理:播種の24時間後に、これらの細胞を、ウェル当たり10μlの、培養培地で希釈した化合物で処理する。用いる濃度は、次の通りである:1nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1000nM、3000nM、10,000nM、100,000nM。これらの細胞は、144時間にわたって、37℃で、5%CO2下でインキュベートされる。
読み取り:6日間のインキュベーションの後に、10μLの細胞増殖試薬WST−1(Roche社製 ref 1644807)を、各ウェルに加える。2〜4時間にわたって、37℃で、5%CO2下でインキュベートした後、450nmでの吸光度を、分光測光法により測定する(商品名Envision, Perkin Elmer社製)。
結果:これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を2回試験する。50%だけ細胞増殖を阻止する濃度値(IC50)を計算する。
LNCaP系統の細胞は、10cmペトリ皿当たり250万の割合で、RPMI、10% ウシ胎児血清、2mM グルタミン、100U/ml ペニシリン、0.1mg/ml ストレプトマイシン及び0.01M HEPES、1mM ピルビン酸ナトリウム、40% D−グルコース中に播種される。4日後、これらの細胞を、試験すべき化合物で処理する。処理の72時間後に、細胞を溶解緩衝液(50mM トリス pH7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、20mM NaF、100mM Na2VO3、0.5% NP40、1% 商品名トリトンX−100、1mM EGTA、商品名ペファブロック、プロテアーゼ阻害剤カクテル、11836170001 RocheDiagnostics社製, ホスファターゼ阻害剤カクテルセットII Calbiochem)中で溶解させる。次いで、これらの細胞をかき取って、溶解物をQIAシュレッダーチューブ(cat No. 79656 Qiagen社製)に移して、4℃で、15分間、13,000rpmで遠心分離する。上清をQIAシュレッダーチューブに移して、13,000rpmで5分間の第二の遠心分離を行なって、DNA断片を完全に除去する。次いで、タンパク質濃度を測定して(Bio-Rad DC社製 プロテインアッセイキット)、ウェル当たり同じ量のタンパク質(実験により、10〜20μg/ウェル)を載せるように調節する。ローディング用緩衝液(試料ローディング用緩衝液 3X ref 7722 Cell signaling technology社製)に1%ベータ−メルカプトエタノール及び50mM DTTを加えたものを、これらの試料に加え、次いで、それらを10分間90℃にて加熱する。これらの試料は、NuPAGE 4〜12% ビス−トリスゲル(cat No. NP0322BOX, Invitrogen社製)上に、20μlの容積で積載される。この移動は、MOPS緩衝液(Invitrogen社製)中で起き、180Vで1時間行なわれる。これらのタンパク質は、ニトロセルロース膜(Hybond ECL RPN78D, GE Healthcare社製)上に半乾燥状態で、移動用緩衝液(NP0006-1, Invitrogen社製)の存在下で、45分にわたって15Vで移動される。次いで、この膜を、1時間にわたって、トリス緩衝塩溶液(TBS) 0.1%ツィーン20中の5%ブロック用緩衝剤(脱脂粉乳、cat 170-6404, Biorad社製)にて、ブロックする。次いで、それを、4℃で、一晩、ブロッキング用緩衝液にて1/2000に希釈されたアンドロゲンレセプターに向けられた一次抗体(AR441、sc−7305、Santa Cruz社製)の存在下で並びにブロッキング用緩衝液にて1/20,000に希釈されたGAPDH(Cat. MAB374、Millipore社製)に向けられた一次抗体(タンパク質ローディングをモニターする)の存在下でインキュベートする。次いで、この膜を、3回、洗浄用緩衝液(TBS、0.1% 商品名ツィーン20)で洗う。次いで、この膜を、ブロッキング用緩衝液にて1/5000に希釈されたHRPと結合された二次抗免疫グロブリンマウス抗体(ヤギ抗マウスIgG−HRP、sc2031、Santa Cruz社製)の存在下でインキュベートする。この膜を、次いで、洗浄用緩衝液で3回洗う。これらのタンパク質は、電気化学発光(ウエスタンブロッティング検出システムECL+、Amersham社製)によって示され、写真フィルム(Biomax light, Sigma社製)を用いることにより又は化学発光検出システム(G:Box, Syngene社製)により検出される。
Claims (27)
- 下記の一般式(I)の化合物、又は製薬上許容しうるその塩
R1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−NHCOOR4又は−NHCOR4基を表し;
R2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシ基を表し;
R3は、アルキル基又は水素原子を表し;又は2つのR3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜4員のシクロアルキル基を形成し;
Xは、下記を表し、
3〜7炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖
(この鎖は、−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−又は−SO2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる);又は
R6及びR7は、一緒に共有結合を形成し、又はR6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
R4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表し;
R5は、水素、アルキル、又はアルアルキル基を表す}。 - Xが、3〜7炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−又は−SO2−から選択される一つ以上の更なる同一又は異なる構成員を含むことができる、請求項1に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
- Xが、−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−又は−SO2−から選択される一つを含有することのできるアルキレン鎖を表す、請求項1又は2に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
- Xが、
R6及びR7は、一緒に共有結合を形成し、又はR6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒に
- n1とp1が等しい、請求項4に記載の化合物。
- Xが、
n2及びp2は、和n2+p2が、X’が−O−、−N(R5)−又は−S−、−SO−、−SO2−基を表すときに3、4、5、6及び7から選択される整数であるか又は、X’が
- X’が、
- X’が、−O−、−N(R5)−又は−(CH2)−基を表す、請求項6に記載の化合物。
- n2とp2が等しい、請求項6〜8の何れか一つに記載の化合物。
- R3が、アルキル基を表し又は2つのR3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜4員のシクロアルキル基を形成する、請求項1〜9の一つに記載の化合物。
- R4が、アルキル基を表す、請求項1〜10の一つに記載の化合物。
- R5が、アルキル基を表す、請求項1〜11の一つに記載の化合物。
- R1が、パラの位置にある、請求項1〜12の一つに記載の化合物。
- R2が、メタの位置にある、請求項1〜13の一つに記載の化合物。
- R6及びR7が、一緒に共有結合を形成する、請求項1〜14の一つに記載の化合物。
- R6及びR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に、
- R6及びR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員のシクロアルキル基を形成する、請求項1〜14の一つに記載の化合物。
- アルキル基が、メチル基を表す、請求項1〜17の一つに記載の化合物。
- 下記より選択される一般式(I)の化合物、又は製薬上許容しうるその塩:
1,1’−ブタン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
1,1’−(オキシジエタン−2,1−ジイル)ビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}、
4,4’−[ペンタン−1,5−ジイルビス(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−3,1−ジイル)]ビス(2−メチルベンゾニトリル)、
1,1’−(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}。 - 1,1’−ペンタン−1,5−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}又は1,1’−(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス{5,5−ジメチル−3−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン}よりなる一般式(I)の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、下記よりなるステップを含む当該方法
(i)2当量の一般式(II)のアリールヒダントイン
任意で、R1がニトロ基であるならば、この方法は、下記の更なるステップを含むことができる;
(ii) ニトロ基を還元して、式(III)の化合物
(iii) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式R4−COCl(R4は、請求項1に記載の通りである)の酸塩化物と反応させて、一般式(IV)の化合物
(iv) ステップ(ii)で得られた式(III)の化合物を、一般式R4−O−CO−Cl(式中、R4は、請求項1に記載の通りである)のクロロギ酸エステルと反応させて、式(V)の化合物
任意で、R6及びR7が一緒に共有結合を形成する場合は、この方法は、更に、下記のステップを含むことができる:
(v) R6及びR7が一緒に共有結合を形成し、それ故R6及びR7によって二重結合が形成された式(I)の化合物を酸化して、式(VI)の化合物
を得る。 - 医薬としての、請求項1〜20の一つに記載の化合物。
- 有効成分として、請求項1〜20の一つに記載の少なくとも一の式(I)の化合物を、製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物。
- 請求項1〜20の一つに記載の式(I)の化合物の、癌治療用の医薬の製造のための使用。
- 医薬が、ホルモン依存性の癌の治療用である、請求項24に記載の使用。
- 医薬が、アンドロゲンレセプターを発現する癌の治療用である、請求項24に記載の使用。
- 医薬が、乳癌又は前立腺癌の治療用である、請求項24〜26の一つに記載の使用。
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- 2012-07-03 HK HK12106442.7A patent/HK1165796A1/xx not_active IP Right Cessation
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