CN102397724A - 白血球过滤材料及其过滤方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关于一种白血球过滤材料及其过滤方法。该白血球过滤材料包含：一基材；以及一第一聚合物，以交联的网络状或刷子状形成于该基材上，该第一聚合物包含多个带电基团或潜在性带电基团；其中，该基材的形成有该第一聚合物的表面具有一特定的电荷分布。

Description

白血球过滤材料及其过滤方法
技术领域
本发明涉及一种白血球过滤材料及其过滤方法，特别是涉及一种藉由材料表面的电荷分布过滤白血球且不引起凝血的白血球过滤材料及其过滤方法。
背景技术
输血时，发现白血球会引起各种输血反应，例如引起被输血人的血液中的免疫反应等。所以，已有许多国家规定输血时不管是红血球或血小板哪一种成分的输血，必须将血液中的白血球浓度减至一定程度，以避免产生输血反应等问题，而只有需要白血球的病人，才用输白血球浓厚液(concentrate)。将输血成分中的白血球滤除的好处，还有避免病毒经输血传染的风险、减少发烧反应、减少输血小板无效的机率、避免免疫力降低等。
通常，白血球例如可藉由含有纤维材料的过滤器从血液中滤除。然而，滤除白血球的机制并不完全清楚，通常滤材的大小、厚度等被认为是对白血球的过滤重要的因素。
为了避免血小板附着于材料上，通常可在该材料的表面上接枝亲水性单体。但是，包覆有亲水性聚合物的滤材表面，不仅不易附着血小板，也不易附着白血球，因而无法达到分离白血球的目的。另一方面，已知带正电的滤材表面可同时吸附带负电的血小板及白血球。因此，具有海绵结构的滤材，藉由其吸附白血球的作用，常用于白血球的过滤。此外，已有各种报告指出藉由表面处理或表面改质的方法，可改善滤材的过滤选择性。
美国专利第4,936,998号揭露了一种可选择性滤除白血球的滤材，藉由使用具有非离子性亲水性基团与含氮碱性基团的纤维作为滤材的周围表面部分，但该碱性氮原子成分仅占表面部分的0.2～4.0重量％，使血小板的损失降至最低。
此外，美国专利第4,880,548号揭露了一种从血小板浓厚液过滤白血球成分的装置，其包含改质的多孔性纤维材料，使其临界润湿表面张力(critical wetting surface tension；CWST)至少为90达因/厘米(dynes/cm)。
然而，使用上述白血球滤除用滤材，需要添加抗凝剂于血液浓厚液中，因为上述的滤材会引起凝血。
由此可见，上述现有的白血球过滤材料及其过滤方法在产品结构、方法与使用上，显然仍存在有不便与缺陷，而亟待加以进一步改进。为了解决上述存在的问题，相关厂商莫不费尽心思来谋求解决之道，但长久以来一直未见适用的设计被发展完成，而一般产品及方法又没有适切的结构及方法能够解决上述问题，此显然是相关业者急欲解决的问题。因此如何能创设一种新的白血球过滤材料及其过滤方法，不会引起凝血且可有效地分离白血球，实属当前重要研发课题之一，亦成为当前业界极需改进的目标。
发明内容
鉴于上述的发明背景，为了符合产业上的要求，本发明提供一种白血球过滤材料及其过滤方法。
根据本发明的白血球过滤材料的过滤白血球的操作原理，利用多个带正电基团及多个带负电基团，以控制过滤材料表面电的特性来过滤白血球但不引起凝血。上述多个带正电基团及多个带负电基团，可衍生自(1)含有双离子性基团的化合物及含有带正电基团的化合物、(2)含有双离子性基团的化合物及含有带负电基团的化合物或(3)含有带正电基团的化合物及含有带负电基团的化合物。
本发明的目的在于，克服现有的白血球过滤材料及其过滤方法存在的缺陷，提供一种新的白血球过滤材料及其过滤方法，所要解决的技术问题是使其藉由离子对(ion-pair)的机制分离白血球，但不引起凝血，非常适于实用。
本发明的另一目的在于，克服现有的白血球过滤材料及其过滤方法存在的缺陷，而提供一种新的白血球过滤材料及其过滤方法，所要解决的技术问题是使其可应用于(1)含有白血球/血小板的样品；(2)含有白血球/红血球的样品；及(3)全血样品，亦即可从(1)含有白血球/血小板的样品；(2)含有白血球/红血球的样品；及(3)全血样品等样品中滤除白血球，从而更加适于实用。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种白血球过滤材料，其是用以从一含有白血球的样品滤除白血球，其包含：一基材；以及一第一聚合物，以交联的网络状或刷子状形成于该基材上，该第一聚合物包含多个带电基团或潜在性带电基团，该带电基团或潜在性带电基团是用以控制该第一聚合物的电的特性；其中，该基材的形成有该第一聚合物的表面具有一特定的电荷分布，该特定的电荷分布包含多个带电区域及多个双离子性或拟似双离子性的双离子性不带电区域，使该样品通过该基材时不凝结且滤除包含于该样品的白血球。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的白血球过滤材料，其中所述的第一聚合物包含多个带正电基团及多个带负电基团。
前述的白血球过滤材料，其中所述的第一聚合物的该多个带正电基团及该多个带负电基团是衍生自(1)含有双离子性基团的化合物及含有带正电基团的化合物、(2)含有双离子性基团的化合物及含有带负电基团的化合物或(3)含有带正电基团的化合物及含有带负电基团的化合物。
前述的白血球过滤材料，其中所述的基材的表面带正电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于50.5∶49.5～70∶30的范围内。
前述的白血球过滤材料，其中所述的基材的表面带负电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于49.5∶50.5～40∶60的范围内。
前述的白血球过滤材料，其中当该基材的形成有该第一聚合物的表面为不带电(电荷平衡)时，该基材包含多个孔洞，该孔洞的平均直径为1～8μm。
前述的白血球过滤材料，其中所述的双离子性基团可衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700031
Figure BSA00000466835700041
具有以下一般式所示的N-(2-胺基乙基)胺甲酰基丙酸(N-(2-aminoethyl)carbamoyl propanoic acid)：
具有以下一般式所示的N-(3-胺基丙基)胺甲酰基丙酸(N-(3-aminopropyl)carbamoyl propanoic acid)：
Figure BSA00000466835700051
具有以下一般式所示的N-(N’，N’-二甲基-2-胺基乙基)胺甲酰基丙酸(N-(N’，N’-dimethyl-2-aminoethyl)carbamoyl propanoic acid)：
Figure BSA00000466835700052
以及
具有以下一般式所示的N-(N’，N’-二甲基-3-胺基丙基)胺甲酰基丙酸(N-(N’，N’-dimethyl-3-aminopropyl)carbamoyl propanoic acid)：
Figure BSA00000466835700053
其中上述R1，R2，R3，R4，和R5表示烷基，n及m表示2～5中的一整数。
前述的白血球过滤材料，其中所述的带正电基团可衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700061
及
Figure BSA00000466835700062
前述的白血球过滤材料，其中所述的带负电基团可衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700063
及
Figure BSA00000466835700064
前述的白血球过滤材料，其中所述的基材可为具有双连续(bicontinuous)结构或纤维(fibrous)结构的薄膜。
前述的白血球过滤材料，其中所述的基材可由一第二聚合物所构成，该第二聚合物可选自下列群组之一的聚合物：聚丙烯(PP；Polypropylene)、聚四氟乙烯(PTFE；polytetrafluoroethylene)、聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚酯、聚偏二氟乙烯(PVDF；polyvinylidenefluoride)、氟化聚合物、不织布纤维及聚胺酯(PU；polyurethane)。
前述的白血球过滤材料，其中所述的基材为具有双连续(bicontinuous)结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围。
前述的白血球过滤材料，其中所述的基材为具有纤维(fibrous)结构的薄膜时，该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围，平均纤维直径是在1～3μm的范围。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种过滤白血球的方法，其是从一含有白血球的样品中过滤白血球，包含：提供一白血球过滤材料，其中该白血球过滤材料包含一基材以及形成于该基材的表面的一第一聚合物层，该第一聚合物层具有一特定的电荷分布，该特定的电荷分布包含多个带电区域及多个双离子性不带电区域，该多个带电区域是由第一聚合物层所含的多个带电基团所构成，该双离子性不带电区域是由第一聚合物层所含的双离子性或拟似双离子性(pseudo zwitterionic)基团所构成或由带正电基团与带负电基团以莫耳比1∶1比例混合所构成；以及使该样品通过该白血球过滤材料，以得到一过滤后的样品。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的过滤白血球的方法，其是藉由该多个带电区域与该多个双离子性不带电区域所形成的特定电荷分布，而达成过滤白血球的效果。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的第一聚合物包含多个带正电基团及多个带负电基团，该多个带正电基团及该多个带负电基团是衍生自(1)含有双离子性基团的化合物及含有带正电基团的化合物、(2)含有双离子性基团的化合物及含有带负电基团的化合物或(3)含有带正电基团的化合物及含有带负电基团的化合物。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的基材表面带正电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于50.5∶49.5～70∶30的范围内。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的基材表面带负电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于49.5∶50.5～40∶60的范围内。
前述的过滤白血球的方法，其中当该基材的形成有该第一聚合物的表面为不带电(电荷平衡)时，该基材包含多个孔洞，该孔洞的平均直径为1～8μm。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的双离子性基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700081
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐乙二胺衍生物(maleic anhydrideethylenediamine derivatives)：
Figure BSA00000466835700092
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐丙二胺衍生物(maleic anhydridepropyldiamine derivatives)：
Figure BSA00000466835700093
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐二甲基胺基乙基胺衍生物(maleic dimethylaminoethylamine derivatives)：
Figure BSA00000466835700094
以及
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐二甲基胺基丙基胺衍生物(maleic dimethylaminopropylamine derivatives)：
Figure BSA00000466835700101
其中R1，R2，R3，R4，和R5表示烷基，n及m表示2～5中的一整数。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的带正电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700102
前述的过滤白血球的方法，其中所述的带负电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700111
及
Figure BSA00000466835700112
前述的过滤白血球的方法，其中所述的基材为具有双连续(bicontinuous)结构或纤维(fibrous)结构的薄膜。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的基材是由一第二聚合物所构成，该第二聚合物是选自下列群组之一的聚合物：聚丙烯(PP；Polypropylene)、聚四氟乙烯(PTFE；polytetrafluoroethylene)、聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚酯、聚偏二氟乙烯(PVDF；polyvinylidenefluoride)、氟化聚合物、不织布纤维及聚胺酯(PU；polyurethane)。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的基材为具有双连续(bicontinuous)结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的基材为具有纤维(fibrous)结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围，平均纤维直径是在1～3μm的范围。
前述的过滤白血球的方法，其中所述的特定的电荷分布是由该多个带电基团或潜在性带电基团的浓度与分布位置而决定。
本发明的目的及解决其技术问题另外再采用以下技术方案来实现。依据本发明提出的一种白血球过滤材料的制造方法，其包含以下步骤：提供一基材；对该基材进行表面处理；藉由热引发自由基聚合反应(thermalinduced radical polymerization)或表面引发原子转移自由基聚合反应(surface initiated atom transfer radical polymerization)，形成一第一聚合物于该基材的表面；其中，该第一聚合物是藉由含有双离子性或拟似双离子性基团的单体及含有带正电基团的单体的聚合、含有双离子性或拟似双离子性基团的单体及含有带负电基团的单体的聚合或含有带正电基团的单体及含有带负电基团的单体的聚合而成。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的白血球过滤材料的制造方法，其中所述的表面处理为臭氧处理或者为臭氧处理及溴活化处理。
前述的白血球过滤材料的制造方法，其中所述的双离子性基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700121
Figure BSA00000466835700131
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐乙二胺衍生物(maleic anhydrideethylenediamine derivatives)：
Figure BSA00000466835700132
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐丙二胺衍生物(maleic anhydridepropyldiamine derivatives)：
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐二甲基胺基乙基胺衍生物(maleic dimethylaminoethylamine derivatives)：
Figure BSA00000466835700141
以及
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐二甲基胺基丙基胺衍生物(maleic dimethylaminopropylamine derivatives)：
Figure BSA00000466835700142
其中R1，R2，R3，R4，和R5表示烷基，n及m表示2～5中的一整数。
前述的白血球过滤材料的制造方法，其中所述的带正电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700143
Figure BSA00000466835700151
及
Figure BSA00000466835700152
前述的白血球过滤材料的制造方法，其中所述的带负电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700153
及
Figure BSA00000466835700154
前述的白血球过滤材料的制造方法，其中所述的基材为具有双连续(bicontinuous)结构或纤维(fibrous)结构的薄膜，该基材是由一第二聚合物所构成，该第二聚合物是选自下列群组之一聚合物：聚丙烯(PP；Polypropylene)、聚四氟乙烯(PTFE；polytetrafluoroethylene)、聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚酯、聚偏二氟乙烯(PVDF；polyvinylidene fluoride)、氟化聚合物、不织布纤维及聚胺酯(PU；polyurethane)。
前述的白血球过滤材料的制造方法，其中所述的基材为具有双连续(bicontinuous)结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围。
前述的白血球过滤材料的制造方法，其中所述的基材为具有纤维(fibrous)结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围，平均纤维直径是在1～3μm的范围。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。借由上述技术方案，本发明白血球过滤材料及其过滤方法至少具有下列优点及有益效果：本发明揭露的白血球过滤材料及过滤白血球的方法，藉由过滤材料表面的电荷分布、过滤材料表面的亲疏水性及过滤材料的微结构，以达到不凝血且有效率地分离白血球的效果。同时本发明揭露的白血球过滤材料的制造方法，提供了表面具有特定电荷分布的本发明的白血球过滤材料。
综上所述，本发明是有关于一种白血球过滤材料及其过滤方法。该白血球过滤材料包含：一基材；以及一第一聚合物，以交联的网络状或刷子状形成于该基材上，该第一聚合物包含多个带电基团或潜在性带电基团；其中，该基材的形成有该第一聚合物的表面具有一特定的电荷分布。本发明在技术上有显著的进步，并具有明显的积极效果，诚为一新颖、进步、实用的新设计。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举较佳实施例，并配合附图，详细说明如下。
附图说明
图1A～图1D是表示第一聚合物以交联的网络状(cross-linkednetworks)形成于该基材上的示意图，其中图1A是表示双离子性基团与带负电基团的混合；图1B是表示双离子性基团与带正电基团的混合；图1C是表示较少的带正电基团与较多的带负电基团的混合；图1D是表示较多的带正电基团与较少的带负电基团的混合。
图2A～图2D是表示第一聚合物以刷子状(polymer brushs)形成于该基材上的示意图，其中图2A是表示双离子性基团与带负电基团的混合；图2B是表示双离子性基团与带正电基团的混合；图2C是表示较少的带正电基团与较多的带负电基团的混合；图2D是表示较多的带正电基团与较少的带负电基团的混合。
图3A～图3B是表示本发明的白血球过滤材料的制造方法的示意图。
图4A～图4D是表示根据本发明一实施例的第一聚合物隔着疏水性基团形成于基材的表面的示意图，其中201表示双离子性基团，202表示带正电基团，203表示带负电基团，204表示疏水性基团。
图5是表示本发明一实施例的基材101的结构示意图。
图6A及图6B是分别表示双离子性基团201及带正电基团202分布于基材101的侧视示意图及剖面示意图。
图7A及图7B是分别表示双离子性基团201及带负电基团203分布于基材101的侧视示意图及剖面示意图。
图8A是表示带正电基团202及带负电基团203分布于基材101的侧视示意图。图8B～图8D是表示带正电基团202及带负电基团203分布于基材101的剖面示意图，其中图8B是表示电荷平衡状态，图8C是表示含较多正电，图8D是表示含较多负电。
图9A～图9E是表示根据本发明范例二的第一聚合物的血小板吸附测试结果的示意图，其中图9A～图9E分别表示第一聚合物含有不同莫耳比的带负电基团(S)与带正电基团(T)。
图10A～图10E是表示根据本发明范例三的第一聚合物的红血球贴附测试结果的示意图，其中图10A～图10E分别表示第一聚合物含有不同莫耳比的带负电基团(S)与带正电基团(T)。
图11A1～图11A5及图11B1～图11B5是表示具有带正电表面的本发明的过滤材料的测试结果的示意图。
图12A及图12B是表示具有电中性表面的本发明的过滤材料的测试结果的示意图。
图13A1～图13A5及图13B1～图13B5是表示具有带负电表面的本发明的过滤材料的测试结果的示意图。
101：基材                201：双离子性基团
202：带正电基团          203：带负电基团
204：疏水性基团
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明提出的白血球过滤材料及其过滤方法其具体实施方式、结构、方法、步骤、特征及其功效，详细说明如后。
有关本发明的前述及其他技术内容、特点及功效，在以下配合参考图式的较佳实施例的详细说明中将可清楚呈现。通过具体实施方式的说明，当可对本发明为达成预定目的所采取的技术手段及功效获得一更加深入且具体的了解，然而所附图式仅是提供参考与说明之用，并非用来对本发明加以限制。
本发明在此揭示一种白血球过滤材料及过滤白血球的方法。为了能彻底地了解本发明，将在下列的描述中提出详尽的步骤及其组成。显然地，本发明的施行并未限定于该领域的技术人员所熟习的特殊细节。另一方面，众所周知的组成或步骤并未描述于细节中，以避免造成本对发明不必要的限制。本发明的较佳实施例会详细描述如下，然而除了这些详细描述之外，本发明还可以广泛地施行在其他的实施例中，且本发明的范围不受限定，其以之后的专利范围为准。
本发明的白血球过滤材料，是藉由调整过滤材料表面的电荷分布、过滤材料表面的亲疏水性及过滤材料的微结构，调整白血球相对血小板及红血球的选择性，达到不凝血且有效率地分离白血球的效果。过滤材料表面的电荷分布的设计，是藉由特定的聚合物接枝于薄膜基材的表面，使基材表面具多个带电区域及多个双离子性不带电区域，而构成特定的电荷分布。此外，藉由基材的选择及修饰基材表面的聚合物的种类，可调整表面的亲疏水性；藉由基材的选择，可调整过滤材料的微结构。
本发明的第一实施例揭露一种白血球过滤材料，其是用以从一含有白血球的样品滤除白血球。该含有白血球的样品例如为(1)含有白血球/血小板的样品；(2)含有白血球/红血球的样品；或(3)全血样品，上述样品可为悬浮液(suspension)或浓厚液(concentrate)。本发明的白血球过滤材料包含：一基材；以及一第一聚合物，以交联的网络状(cross-linked networks)或刷子状(polymer brushes)形成于该基材上。该第一聚合物包含多个带电基团或潜在性带电基团，该带电基团或潜在性带电基团是用以控制该第一聚合物的电的特性。其中，该基材的形成有该第一聚合物的表面具有一特定的电荷分布，该特定的电荷分布包含多个带电区域及多个双离子性或拟似双离子性的双离子性不带电区域，使该样品通过该基材时不凝结且滤除包含于该样品的白血球。上述带电基团可为带正电或带负电基团，潜在性带电基团是指不带电基团但受到外部作用力时会呈现带电的基团。
上述带电区域例如可由带正电基团或带负电基团所构成，而上述双离子性不带电区域例如可由双离子性或拟似双离子性(pseudo zwitterionic)基团所构成或由带正电基团与带负电基团以莫耳比1∶1比例混合所构成，所以整体呈现不带电(电荷平衡)区域，双离子性不带电区域并非指只包含不带电基团的区域。上述带电区域及上述双离子性不带电区域，虽然没有特别限定，当然分别可更包含不带电基团。因此，该第一聚合物可包含多个带正电基团及多个带负电基团，可衍生自(1)含有双离子性基团的化合物及含有带正电基团的化合物、(2)含有双离子性基团的化合物及含有带负电基团的化合物或(3)含有带正电基团的化合物及含有带负电基团的化合物。
具体地，作为其一例，例如将含有双离子性基团的单体及含有带正电基团的单体接枝聚合于基材的表面。例如图1A～图1D是表示第一聚合物以交联的网络状(cross-linked networks)形成于该基材上的示意图，其中图1A是表示双离子性基团与带负电基团的混合；图1B是表示双离子性基团与带正电基团的混合；图1C是表示较少的带正电基团与较多的带负电基团的混合；图1D是表示较多的带正电基团与较少的带负电基团的混合。上述接枝聚合，例如利用等离子体引发形成自由基而进行聚合反应。在另一实施例，如图2A～图2D是表示第一聚合物以刷子状(polymer brushs)形成于该基材上的示意图，其中图2A是表示双离子性基团与带负电基团的混合；图2B是表示双离子性基团与带正电基团的混合；图2C是表示较少的带正电基团与较多的带负电基团的混合；图2D是表示较多的带正电基团与较少的带负电基团的混合。
血液中白血球的大小(直径)为约6～20μm，红血球的大小为约7～8μm，血小板的大小为约3～4μm，因此白血球可被不织布纤维捕捉，不织布纤维藉由吸附白血球的作用，被广泛地用于过滤白血球，再藉由表面改质，可提高白血球的捕捉量或降低血小板的吸附量。然而，已知使用表面带负电的材料进行过滤时，会引起血液中凝血因子XII的活化，造成凝血。因此，本发明利用离子对的机制分离白血球，却不会引起凝血。所谓离子对的机制，是指利用带正电基团、带负电基团、双离子性基团及拟双离子性基团，在基材表面形成特定的电荷分布，达成分离白血球的效果。
在一实施例，该基材表面带正电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于50.5∶49.5～70∶30的范围内。在另一实施例，该基材表面带负电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于49.5∶50.5～40∶60的范围内。在另一实施例，当该基材的形成有该第一聚合物的表面为不带电(电荷平衡)时，该基材包含多个孔洞，该些孔洞互相连通，可使血液流过，该孔洞的平均直径为1～8μm，藉由该些孔洞可过滤白血球，但根据以上所述，本发明的过滤材料不会引起凝血。
上述双离子性基团，例如可衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700201
具有以下一般式所示的N-(2-胺基乙基)胺甲酰基丙酸(N-(2-aminoethyl)carbamoyl propanoic acid)：
Figure BSA00000466835700202
具有以下一般式所示的N-(3-胺基丙基)胺甲酰基丙酸(N-(3-aminopropyl)carbamoyl propanoic acid)：
具有以下一般式所示的N-(N’，N’-二甲基-2-胺基乙基)胺甲酰基丙酸(N-(N’，N’-dimethyl-2-aminoethyl)carbamoyl propanoic acid)：
以及
具有以下一般式所示的N-(N’，N’-二甲基-3-胺基丙基)胺甲酰基丙酸(N-(N’，N’-dimethyl-3-aminopropyl)carbamoyl propanoic acid)：
Figure BSA00000466835700213
其中上述R1，R2，R3，R4，and R5表示烷基，n及m表示2～5之一整数。
上述带正电基团例如可衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700221
上述带负电基团例如可衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure BSA00000466835700222
及
Figure BSA00000466835700223
在一实施例，该基材可为具有双连续(bicontinuous)结构或纤维(fibrous)结构的薄膜。该基材可由一第二聚合物所构成，该第二聚合物可是选自下列群组之一的聚合物：聚丙烯(PP；Polypropylene)、聚四氟乙烯(PTFE；polytetrafluoroethylene)、聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚酯、聚偏二氟乙烯(PVDF；polyvinylidene fluoride)、氟化聚合物、不织布纤维及聚胺酯(PU；polyurethane)。在一实施例，该基材为具有双连续(bicontinuous)结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围。在另一实施例，该基材为具有纤维(fibrous)结构的薄膜时，该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围，平均纤维直径是在1～3μm的范围。
本发明的第二实施例揭露一种白血球过滤材料的制造方法。图3A～图3B是表示本发明的白血球过滤材料的制造方法的示意图。该制造方法包含以下步骤：提供一基材；对该基材进行表面处理；藉由热引发自由基聚合反应(thermal induced radical polymerization)或表面引发原子转移自由基聚合反应(surface initiated atom transfer radicalpolymerization)，形成一第一聚合物于该基材的表面；其中，该第一聚合物是藉由含有双离子性或拟似双离子性基团的单体及含有带正电基团的单体的聚合、含有双离子性或拟似双离子性基团的单体及含有带负电基团的单体聚合或含有带正电基团的单体及含有带负电基团的单体聚合而成。其中，该表面处理为臭氧处理或者为臭氧处理及溴活化处理。图3A表示基材的表面经由臭氧处理后，藉由热引发自由基聚合反应，形成刷子状的第一聚合物在该基材的表面。其中，该基材的表面仅为示意图，例如基材为多孔性材料时，基材孔洞的表面也可形成有第一聚合物。图3B是表示基材的表面经由臭氧处理(ozone treatment)及溴活化处理(bromide activation)后，藉由表面引发原子转移自由基聚合反应，形成刷子状的第一聚合物于该基材的表面。
另一方面，第一聚合物可隔着疏水性基团形成于基材的表面，如图4A～图4D所示，其中符号201表示双离子性基团，符号202表示带正电基团，符号203表示带负电基团，符号204表示疏水性基团。201～203所示的基团可与上述双离子基团、带正电基团及带负电基团的例子相同。疏水性基团例如包含芳香基团或脂肪族基团。在另一实施例，第一聚合物可为含有双离子性基团或离子基团(A)与疏水性基团(B)的交替、不规则或嵌段共聚物，例如具有ABAB...、AABBAAAB...、AAAABBB...的序列的共聚物。具体地，例如含有A及B的第一聚合物为下述式子表示的化合物，
Figure BSA00000466835700241
其中A为3-(二甲基胺基)-1-丙基胺衍生物(3-(dimethylamino)-1-propylamine derivative)，B为聚(顺丁烯二酸酐-交替-1-十八烯)(poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene))。又例如含有A及B的第一聚合物为下述式表示的化合物，
Figure BSA00000466835700242
其中A为3-(二甲基胺基)-1-丙基胺衍生物(3-(dimethylamino)-1-propylamine derivative)，B为苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物(poly(styrene-co-maleic anhydride))。又例如含有A及B的第一聚合物为下述式表示的化合物，
Figure BSA00000466835700243
其中A为3-(二甲基胺基)-1-丙基胺衍生物(3-(dimethylamino)-1-propylamine derivative)，B为聚(苯乙烯-接枝-顺丁烯二酸酐)(poly(styrene-graft-maleic anhydride))。
图5是表示本发明一实施例的基材101的结构示意图，该基材101具有纤维(fibrous)结构，其孔洞可在1～8μm的范围，平均纤维直径可在1～3μm的范围。将双离子基团、带正电基团及带负电基团接枝于基材的方法，例如自由基聚合法、原子转移自由基聚合(ATRP)法等。
图6A及图6B是分别表示双离子性基团201及带正电基团202分布于基材101的侧视示意图及剖面示意图。图7A及图7B是分别表示双离子性基团201及带负电基团203分布于基材101的侧视示意图及剖面示意图。图8A是表示带正电基团202及带负电基团203分布于基材101的侧视示意图，图8B～图8D是表示带正电基团202及带负电基团203分布于基材101的剖面示意图，其中图8B是表示电荷平衡状态，图8C是表示含较多正电，图8D是表示含较多负电。因此，基材表面可为带正电、带负电或电中性。当基材表面拥有不同电性时，其分离白血球的机制不同。
本发明的第三实施例揭露了一种过滤白血球的方法，其是从一含有白血球的样品中过滤白血球，包含：提供一白血球过滤材料，其中该白血球过滤材料包含一基材以及形成于该基材的表面的一第一聚合物层，该第一聚合物层具有一特定的电荷分布，该特定的电荷分布包含多个带电区域及多个双离子性不带电区域，该多个带电区域是由第一聚合物层所含的多个带电基团所构成，该双离子性不带电区域是由第一聚合物层所含的双离子性或拟似双离子性(pseudo zwitterionic)基团所构成或由带正电基团与带负电基团以莫耳比1∶1比例混合所构成；以及使该样品通过该白血球过滤材料，以得到一过滤后的样品。本发明的白血球过滤材料过滤白血球的方法，是藉由该多个带电区域与该多个双离子性不带电区域所形成的特定电荷分布，而达成过滤白血球的效果。
该含有白血球的样品例如为(1)含有白血球/血小板的样品；(2)含有白血球/红血球的样品；或(3)全血样品，上述样品可为悬浮液(suspension)或浓厚液(concentrate)。
以下利用范例更进一步说明本发明的白血球过滤材料及其效果，但本发明不限于该些范例。
范例一：第一聚合物的制备
将3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐(3-Sulfopropyl methacrylatepotassium salt(SA)；购自Aldrich公司；分子量MW＝246.33)、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵溶液([2-(Methacryloy1-oxy)ethyl]-trimethylammonium chloride solution(TM)；购自Aldrich公司；分子量MW＝207.7)以及N-异丙基丙烯酰胺(N-Isopropylacrylamide(NIPAAm)；购自ACROS公司；分子量MW＝113.16)按表一所示的比例混合搅拌均匀后，接着加入N，N’-亚甲基双丙烯酰胺交联剂(N，N’，-Methylenebisacrylamide(MBAA)；10wt％)混合搅拌直到完全混合均匀，把作为引发剂之过硫酸铵(ammonium persulfate；APS)与N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(1wt％)(N，N，N’，N’tetramethylethylenediamine；TEMED)倒入混合溶液中，在室温下(25℃)进行自由基聚合反应，形成第一聚合物。反应时间为五个小时，以确保完全反应。
表一：SA与TM的莫耳比
由表一的结果，得知第一聚合物所含的SA基团与TM基团的莫耳比几乎与聚合反应的混合的共聚单体的莫耳比相同。
范例二：第一聚合物的血小板贴附测试
使用范例一的第一聚合物制作多个水胶盘(hydrogel disks)。将待测的水胶盘置于24-孔培养盘(24-well culture plate)中，在每个孔(well)盘中加入1mL的磷酸缓冲(PBS)溶液，置于37℃环境下180分钟使之达到平衡。将溶液吸出，并加入1mL富含血小板的血浆溶液(PRP)，于37℃环境下静置3小时，把溶液取出，并以PBS溶液清洗五次，此步骤的目的为把表面未贴附的血小板清洗干净。将贴附于水胶表面的血小板进行固定，在24-孔培养盘中加入1ml浓度为2.5vol％的戊二醛，放置于4℃环境中平衡两天，将戊二醛溶液取出并以PBS溶液反复清洗，最后浸入PBS水溶液中，再以冷冻干燥机进行干燥，最后，再利用扫瞄式电子显微镜观察血小板贴附的型态。
图9A～图9E是表示根据本发明一实施例的第一聚合物的血小板贴附测试结果，其中图9A～图9E分别表示第一聚合物含有不同莫耳比的带负电基团(S)与带正电基团(T)。如图9A～图9E所示，图9A S0T10及图9B S3T7有大量的血小板吸附，在图9C S5T5电荷平衡时，有血小板贴附的行为发生，在图9D S7T3及图9E S10T0，只有少量血小板贴附于表面，可知具有抗血小板贴附能力。因本范例中第一聚合物含有疏水性交联剂并不能抵抗血小板吸附，造成少量血小板吸附。
范例三：第一聚合物的红血球贴附测试
在本范例中，全血样品中加入钙离子。图10A～图10E是表示根据本发明一实施例的第一聚合物的红血球贴附测试结果的示意图，其中图10A～图10E分别表示第一聚合物含有不同莫耳比的带负电基团(S)与带正电基团(T)。当正负电荷比例为1∶1时，抗血球贴附效果极佳，但因第一聚合物由少量的交联单体组成，所以无法完全抵抗血球的贴附。由文献可知，红血球表面带负电荷，所以S0T10和S3T7因其静电作用力影响表面吸附很多红血球，但在S7T3和S10T0表面多为吸附红血球，可能原因为具有少量的交联单体组成，使红血球吸附于材料表面。
范例四：白血球/红血球分离测试
以下对于具有不同表面特性的本发明的过滤材料进行白血球/红血球分离能力的测试。使用分别具有表面带正电、电中性及带负电的过滤材料，与范例二同样地，制作具有交联网络状的结构的水胶盘。图11至图13是表示全血样品的贴附测试的激光扫描式共轭焦显微镜照片。
图11A1～图11A5及图11B1～图11B5是表示具有带正电表面的本发明的过滤材料的测试结果的示意图。其中，图11A1～图11A5表示不含钙离子的全血样品的测试，图11B1～图11B5表示含钙离子的全血样品的测试，其中图11A1及图11B1是含有S：0％/T：100％的过滤材料的测试结果，而图11A2及图11B2是S：10％/T：90％；图11A3及图11B3是S：20％/T：80％；图11A4及图11B4是S：30％/T：70％；以及图11A5及图11B5是S：40％/T：60％。其中，图11A1显示严重的溶血，图11B1显示捕捉复杂的血细胞，图11A2、图11B2、图11A3及图11B3显示捕捉大部分的白血球，图11A4及图11B3显示同时捕捉白血球及红血球，图11A5及图11B5显示同时捕捉白血球及红血球。由上述图11A1～图11A5及图11B1～图11B5的结果，显示仅有S与T在一特定比例范围，可捕捉白血球。
图12A及图12B是表示具有电中性表面的本发明的过滤材料的测试结果的示意图，其中图12A及图12B分别表示不含钙离子及含钙离子的全血样品，图12A显示只有捕捉少数白血球，图12B显示几乎没有捕捉任何细胞。
图13A1～图13A5及图13B1～图13B5是表示具有带负电表面的本发明的过滤材料的测试结果的示意图。其中，图13A1～图13A5表示不含钙离子的全血样品的测试，图13B1～图13B5表示含钙离子的全血样品的测试，其中图13A1及图13B1是含有S：100％/T：0％之过滤材料的测试结果，而图13A2及图13B2是S：90％/T：10％；图13A3及图13B3是S：80％/T：20％；图13A4及图13B4是S：70％/T：30％；以及图13A5及图13B5是S：60％/T：40％。其中，图13A1、图13B1、图13A2及图13B2显示只有捕捉红血球，图13A3及图13B3显示只有捕捉白血球且不含钙离子的全血样品的血小板被活化，图13A4及图13B4显示只有捕捉红血球，图13A5及图13B5显示同时捕捉白血球及红血球且不含钙离子的全血样品的血小板被活化。由上述结果，显示藉由使用具有适当比例的带电基团的本发明的过滤材料，全血样品中可滤除超过90％的白血球，可获得90％以上的红血球。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (35)

1.一种白血球过滤材料，其是用以从一含有白血球的样品滤除白血球，其特征在于其包含：
一基材；以及
一第一聚合物，以交联的网络状或刷子状形成于该基材上，该第一聚合物包含多个带电基团或潜在性带电基团；
其中，该基材的形成有该第一聚合物的表面具有一特定的电荷分布，该特定的电荷分布包含多个带电区域及多个双离子性或拟似双离子性的双离子性不带电区域，使该样品通过该基材时不凝结且滤除包含于该样品的白血球。
2.根据权利要求1所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的第一聚合物包含多个带正电基团及多个带负电基团。
3.根据权利要求2所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的第一聚合物的该多个带正电基团及该多个带负电基团是衍生自(1)含有双离子性基团的化合物及含有带正电基团的化合物、(2)含有双离子性基团的化合物及含有带负电基团的化合物或(3)含有带正电基团的化合物及含有带负电基团的化合物。
4.根据权利要求2所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的基材的表面带正电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于50.5∶49.5～70∶30的范围内。
5.根据权利要求2所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的基材的表面带负电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于49.5∶50.5～40∶60的范围内。
6.根据权利要求1所述的白血球过滤材料，其特征在于其中当该基材的形成有该第一聚合物的表面为不带电时，该基材包含多个孔洞，该孔洞的平均直径为1～8μm。
7.根据权利要求3所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的双离子性基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure FSA00000466835600011
Figure FSA00000466835600021
具有以下一般式所示的N-(2-胺基乙基)胺甲酰基丙酸：
具有以下一般式所示的N-(3-胺基丙基)胺甲酰基丙酸：
Figure FSA00000466835600032
具有以下一般式所示的N-(N’，N’-二甲基-2-胺基乙基)胺甲酰基丙酸：
以及
具有以下一般式所示的N-(N’，N’-二甲基-3-胺基丙基)胺甲酰基丙酸：
Figure FSA00000466835600041
其中R1，R2，R3，R4，和R5表示烷基，n及m表示2～5中的一整数。
8.根据权利要求3所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的带正电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
9.根据权利要求3所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的带负电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure FSA00000466835600051
及
10.根据权利要求1所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的基材为具有双连续结构或纤维结构的薄膜。
11.根据权利要求10所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的基材是由一第二聚合物所构成，该第二聚合物是选自下列群组之一的聚合物：聚丙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚酯、聚偏二氟乙烯、氟化聚合物、不织布纤维及聚胺酯。
12.根据权利要求10所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的基材为具有双连续结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围。
13.根据权利要求10所述的白血球过滤材料，其特征在于其中所述的基材为具有纤维结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围，平均纤维直径是在1～3μm的范围。
14.一种过滤白血球的方法，其是从一含有白血球的样品中过滤白血球，其特征在于其包含以下步骤：
提供一白血球过滤材料，其中该白血球过滤材料包含一基材以及形成于该基材的表面的一第一聚合物层，该第一聚合物层具有一特定的电荷分布，该特定的电荷分布包含多个带电区域及多个双离子性不带电区域，该多个带电区域是由第一聚合物层所含的多个带电基团所构成，该双离子性不带电区域是由第一聚合物层所含的双离子性或拟似双离子性基团所构成或由带正电基团与带负电基团以莫耳比1∶1比例混合所构成；以及
使该样品通过该白血球过滤材料，以得到一过滤后的样品。
15.根据权利要求14所述的过滤白血球的方法，其特征在于其是藉由该多个带电区域与该多个双离子性不带电区域所形成的特定电荷分布，而达成过滤白血球的效果。
16.根据权利要求14所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的第一聚合物包含多个带正电基团及多个带负电基团，该多个带正电基团及该多个带负电基团是衍生自(1)含有双离子性基团的化合物及含有带正电基团的化合物、(2)含有双离子性基团的化合物及含有带负电基团的化合物或(3)含有带正电基团的化合物及含有带负电基团的化合物。
17.根据权利要求16所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的基材表面带正电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于50.5∶49.5～70∶30的范围内。
18.根据权利要求16所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的基材表面带负电时，该多个带正电基团与该多个带负电基团的莫耳比是介于49.5∶50.5～40∶60的范围内。
19.根据权利要求14所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中当该基材的形成有该第一聚合物的表面为不带电时，该基材包含多个孔洞，该孔洞的平均直径为1～8μm。
20.根据权利要求16所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的双离子性基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure FSA00000466835600071
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐乙二胺衍生物：
Figure FSA00000466835600072
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐丙二胺衍生物：
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐二甲基胺基乙基胺衍生物：
以及
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐二甲基胺基丙基胺衍生物：
Figure FSA00000466835600083
其中R1，R2，R3，R4，和R5表示烷基，n及m表示2～5中的一整数。
21.根据权利要求16所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的带正电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure FSA00000466835600091
22.根据权利要求16所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的带负电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure FSA00000466835600092
及
Figure FSA00000466835600093
23.根据权利要求14所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的基材为具有双连续结构或纤维结构的薄膜。
24.根据权利要求23所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的基材是由一第二聚合物所构成，该第二聚合物是选自下列群组之一的聚合物：聚丙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚酯、聚偏二氟乙烯、氟化聚合物、不织布纤维及聚胺酯。
25.根据权利要求23所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的基材为具有双连续结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围。
26.根据权利要求23所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的基材为具有纤维结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围，平均纤维直径是在1～3μm的范围。
27.根据权利要求16所述的过滤白血球的方法，其特征在于其中所述的特定的电荷分布是由该多个带正电基团及该多个带负电基团的浓度与分布位置而决定。
28.一种白血球过滤材料的制造方法，其特征在于其包含以下步骤：
提供一基材；
对该基材进行表面处理；
藉由热引发自由基聚合反应或表面引发原子转移自由基聚合反应，形成一第一聚合物于该基材的表面；
其中，该第一聚合物是藉由含有双离子性或拟似双离子性基团的单体及含有带正电基团的单体的聚合、含有双离子性或拟似双离子性基团的单体及含有带负电基团的单体的聚合或含有带正电基团的单体及含有带负电基团的单体的聚合而成。
29.根据权利要求28所述的白血球过滤材料的制造方法，其特征在于其中所述的表面处理为臭氧处理或者为臭氧处理及溴活化处理。
30.根据权利要求28所述的白血球过滤材料的制造方法，其特征在于其中所述的双离子性基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure FSA00000466835600101
Figure FSA00000466835600111
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐乙二胺衍生物：
Figure FSA00000466835600121
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐丙二胺衍生物：
Figure FSA00000466835600122
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐二甲基胺基乙基胺衍生物：
Figure FSA00000466835600123
以及
具有以下一般式所示的顺丁烯二酸酐二甲基胺基丙基胺衍生物：
Figure FSA00000466835600131
其中R1，R2，R3，R4，和R5表示烷基，n及m表示2～5中的一整数。
31.根据权利要求28所述的白血球过滤材料的制造方法，其特征在于其中所述的带正电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
32.根据权利要求28所述的白血球过滤材料的制造方法，其特征在于其中所述的带负电基团是衍生自下列群组之一或以上的基团：
Figure FSA00000466835600141
及
Figure FSA00000466835600142
33.根据权利要求28所述的白血球过滤材料的制造方法，其特征在于其中所述的基材为具有双连续结构或纤维结构的薄膜，该基材是由一第二聚合物所构成，该第二聚合物是选自下列群组之一聚合物：聚丙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚酯、聚偏二氟乙烯、氟化聚合物、不织布纤维及聚胺酯。
34.根据权利要求28所述的白血球过滤材料的制造方法，其特征在于其中所述的基材为具有双连续结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围。
35.根据权利要求28所述的白血球过滤材料的制造方法，其特征在于其中所述的基材为具有纤维结构的薄膜，且该薄膜的孔洞是在1～8μm的范围，平均纤维直径是在1～3μm的范围。
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