CN102389416A - 杜鹃素与其衍生物及其可药用盐在制备由血管收缩引起的心脑血管疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二氢黄酮类化合物杜鹃素及其可药用盐和杜鹃素的三种衍生物及其可药用盐新的医药用途,具体为在制备由血管收缩引起的心脑血管疾病药物中的应用。本发明通过对大鼠离体血管环实验表明其对血管有显著的舒张作用,同时具有低毒,副作用小等特点,且可工业化合成,价格低廉,并且还可以与在药学上可接受的药用辅料成分配制使用,制成注射剂、片剂、滴丸剂或胶囊剂等的常用制剂,用于防治由血管收缩引起的心脑血管疾病的临床用药,从而为临床治疗心脑血管疾病提供新的方法和手段。
Description
技术领域
本发明属于天然化合物新用途领域,具体为二氢黄酮类化合物杜鹃素及其可药用盐和杜鹃素的三种衍生物及其可药用盐在制备由血管收缩引起的心脑血管疾病药物中的应用。
背景技术
目前防治心脑血管疾病药物的研究属于药物研究领域的研究热点,单降压药物的种类就很丰富,如利尿剂,β受体阻滞剂,钙拮抗剂,血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等。虽然以上药物研究比较成熟,临床应用较广,但药物副作用较大,长期服用不良反应多,且不能根治,易引起低血钾,阳痿,高尿酸血症,糖、脂代谢紊乱等。目前临床上对于高血压等心脑血管疾病的治疗尚没有理想的防治药物。随着医药学家对心脑血管疾病产生机制的进一步认识,同时为克服此类药物的一系列不良反应,药物研究工作者将寻找药效好,毒性低的药物作为此类药物研究开发的新热点。
目前国内外对黄酮类物质的活性研究很多,发现有抗高血压,抗动脉粥样硬化的作用。而作为微黄酮类--二氢黄酮类物质,对其防治心脑血管活性的研究报道较少,这与其在天然植物中含量较少,不易获得有关。杜鹃素(DJS-1)又名法尔杜鹃素,英文名为:Farrerol。是一种特殊结构的二氢黄酮类物质,天然存在于杜鹃花科植物兴安杜鹃(Rhododendron dauricum L.)的叶等植物,本品已报道的体外实验表明:DJS-1能抑制小鼠气管-肺组织呼吸,主要作用于吡啶核苷酸的酶体系。同时本品为满山红(兴安杜鹃叶)治疗气管炎的有效成分,祛痰效果较好,止咳次之,平喘效果较差,有抗炎症作用,其药理作用为能促进兔气管粘液--纤毛运动,即有促进呼吸道机械清除异物的功能。能使正常及熏SO2小鼠及小鼠呼吸道排出的总蛋白量减少,在临床上有其积极意义,因为老年气管炎患者持续大量吐痰,常常是造成低蛋白症和慢性消耗的原因。能对皮肤烫伤性炎症渗出有一定抑制作用,表现为皮片水肿程度减轻,染料渗出减少,其作用强度随剂量增加而递减早期主要用于慢性支气管炎及抗菌作用。目前临床应用仍主要局限于祛痰作用。DJS-1的研究已经有几十年的历史,国内对DJS-1的研究较为充分,目前,国内外对于杜鹃素的活性研究及临床应用仍停留在用于呼吸系统疾病的治疗,然而,随着祛痰平喘新药的不断涌现,其临床应用也逐渐减少。
血管收缩可引起血压升高和血液动力学功能发生改变,造成血管活性物质之间的平衡被打破以及血管内皮功能障碍,血小板粘附聚集,血栓形成;导致心肌肥厚、心肌纤维化、心肌细胞凋亡并破坏血管内皮功能导致动脉粥样硬化发生;使心脏前后负荷和心肌耗氧量增加,导致心绞痛的发生和发展;使醛固酮合成和释放,导致水钠潴留;增加肾小球内压,导致肾小球肥厚及肾纤维化,促使肾功能恶化,从而加剧了高血压的发生和发展,并直接损害心脏、脑、血管及肾脏等重要靶器官。
对于DJS-1的防治由血管收缩引起的心脑血管的药理作用国内外尚无相关报道。本发明通过体外细胞实验及大鼠离体血管环实验首次研究表明,杜鹃素(DJS-1)及其可药用盐和杜鹃素的三种衍生物(DJS-2、DJS-3、DJS-4)及其可药用盐都具有良好的防治由血管收缩而引起的心脑血管活性,有低毒、副作用小等特点,且可工业化合成价格低廉,可用于制备防治心脑血管疾病临床用药,具有良好的开发前景。
发明内容
本发明的目的在于提供二氢黄酮类化合物杜鹃素(DJS-1)及其可药用盐和杜鹃素的三种衍生物(DJS-2、DJS-3、DJS-4)及其可药用盐的新药理用途,具体为在制备由血管收缩引起的心脑血管疾病药物中的应用。其中,所述的杜鹃素为5,7-二羟基-2-(4′-羟基苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-1),其结构式为: ;三种衍生物分别为5,7-二羟基-2-(2′-硝基苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-2)、2-(呋喃-2-基)-5,7-二羟基-6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-3)、5,7-二羟基-2-(2′,4′-二氯苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-4),其的结构式分别为:、、 。
二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)的结构鉴定:
DJS-1:5,7-二羟基-2-(4′-羟基苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-1) 收率33.5%. Mp 228-231℃. 1H NMR (DMSO, 500 MHz): 12.39(s, 1H, 5-OH), 9.67(s, 1H, OH), 9.58(s, 1H, OH), 7.33(d, J=7.3Hz, 2H, Ar-2ˊ-H, Ar-6ˊ-H), 6.80(d, J=8.3Hz, 2H,Ar-3ˊ-H, Ar-5ˊ-H), 5.41(dd, J=12.4, 2.4Hz, 1H, 2-CH), 3.20(dd, J=17.0, 12.5Hz, 1H, 3-CH), 2.75(dd, J=17.0, 2.7Hz, 1H,3-CH), 1.95(d, J=9.7Hz, 6H, CH3); ESI-MS (m/z) 299.1([M-H]-)。
:5,7-二羟基-2-(2′-硝基苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-2) 收率42 %. Mp 217-220℃. 1H NMR (DMSO, 500 MHz): 12.29(s, 1H, 5-OH), 9.80(s, 1H, OH), 8.05(d, J=7.7Hz, 1H, Ar-5ˊ-H), 7.90(d, J=7.5Hz, 1H, Ar-2ˊ-H), 7.85(t, J=7.2Hz, 1H, Ar-3ˊ-H), 7.70(t, J=7.7Hz, 1H, Ar-4ˊ-H), 5.98(dd, J=12.8, 3.0Hz, 1H, 2-CH), 3.28(dd, J=17.6, 13.3Hz, 1H, 3-CH), 3.00(dd, J=17.0, 2.7Hz, 1H, 3-CH), 1.93(d, J=8.5Hz, 6H, CH3), 13C NMR(DMSO, 125 MHz):δ:196.33, 162.97, 158.88, 157.19, 148.52, 134.21, 133.13, 130.43, 128.75, 125.15, 104.30, 103.37, 102.06, 74.75, 41.60, 8.38, 8.06 ; ESI-MS (m/z) 328.1([M-H]-)。
:2-(呋喃-2-基)-5,7-二羟基-6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-3) 收率78 %. Mp 183-186℃. 1H NMR (DMSO, 500 MHz): 12.34(s, 1H, 5-OH), 9.68(s, 1H, OH), 7.73(d, J=1.8Hz, H, CH),6.56(d, J=3.4Hz, H, CH), 6.50(dd, H, CH), 5.62(dd, J=12.4,2 .4Hz, 1H, 2-CH), 3.25(dd, J=17.0, 11.5Hz, 1H, 3-CH), 2.92(dd, J=17.0, 3.8Hz, 1H, 3-CH), 1.93(d, J=9.7Hz, 6H, CH3), 13C NMR(DMSO, 125 MHz):δ:195.81, 162.36, 158.31, 156.28, 151.19, 143.61, 110.55, 109.21, 103.43, 102.58, 101.62, 71.01, 8.09, 7.48. ESI-MS (m/z) 273.1([M-H]-)。
: 5,7-二羟基-2-(2′,4′-二氯苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-4) 收率69 %. Mp 250-252℃. 1H NMR (DMSO, 500 MHz): 12.28(s, 1H, 5-OH),7.72(s,1H, Ar-5ˊ-H),7.69(d, J=7.7Hz, 1H, Ar-2ˊ-H), 7.52-7.55(m, 1H, Ar-3ˊ-H), 5.68(dd, J=12.2, 2.8Hz, 1H, 2-CH), 3.17(dd, J=16.6, 11.3Hz, 1H, 3-CH), 2.76(dd, J=16.5, 2.8Hz, 1H, 3-CH), 1.91(d, J=4.5Hz, 6H, CH3), ESI-MS (m/z) 351.1([M-H]-)。
本发明的另一个目的在于提供一种治疗由血管收缩引起的心脑血管疾病的药物,该药物是以具有舒张血管作用的杜鹃素(DJS-1)或其可药用盐,或是杜鹃素的三种衍生物(DJS-2、DJS-3、DJS-4)或其可药用盐为活性成分,并且还可以与一种或多种在药学上可接受的药用辅料成分配制使用,该药物可以根据不同要求制成注射剂、片剂、滴丸剂或胶囊剂等的常用制剂。
其中,所述的二氢黄酮类化合物杜鹃素(DJS-1)的可药用盐和杜鹃素的三种衍生物(DJS-2、DJS-3、DJS-4)的可药用盐是本领域技术人员所熟知的,其制备方法为:分别取化合物5,7-二羟基-2-(4′-羟基苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-1);5,7-二羟基-2-(2′-硝基苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-2);2-(呋喃-2-基)-5,7-二羟基-6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-3)和5,7-二羟基-2-(2′,4′-二氯苯基) -6,8-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮(DJS-4),加入适量的碱溶液(如NaOH、KOH溶液),待充分反应后,萃取,加甲醇沉淀,过滤,便分别得到了这些化合物的可药用盐(以钠盐为例),其结构式分别为:、、 、。
本发明通过对二氢黄酮类化合物杜鹃素(DJS-1)与其三种衍生物(DJS-2、DJS-3、DJS-4)进行不同的药理实验,表明其具有明显的舒张血管的作用,能够治疗因血管收缩引起的心脑血管疾病。
本发明中的二氢黄酮类化合物杜鹃素(DJS-1)及其可药用盐和杜鹃素的三种衍生物(DJS-2、DJS-3、DJS-4)及其可药用盐都具有良好的舒张血管活性,同时具有低毒,副作用小等优点,且可工业化合成,价格低廉,还可以与一种或多种在药学上可接受的药用辅料成分配制用于制备防治由血管收缩为引起的心脑血管疾病的临床用药,从而为临床防治因血管收缩而引起的心脑血管疾病提供新的方法和手段,为临床用药开辟新的方向。
说明书附图
图1为不同浓度二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)对KCl预收缩的大鼠离体主动脉血管环的舒张作用。
图2为不同浓度二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)对U46619预收缩的大鼠离体主动脉血管环的舒张作用。
图3为相同浓度不同时间二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)对KCl预收缩的大鼠离体主动脉血管环的舒张作用。
图4为相同浓度不同时间二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)对U46619预收缩的大鼠离体主动脉血管环的舒张作用。
图5为二氢黄酮类新型化合物(DJS-1)对KCl预收缩大鼠离体主动脉血管环CaCl2量效曲线的影响。
图6为二氢黄酮类新型化合物(DJS-2)对KCl预收缩大鼠离体主动脉血管环CaCl2量效曲线的影响。
图7为二氢黄酮类新型化合物(DJS-4)对KCl预收缩大鼠离体主动脉血管环CaCl2量效曲线的影响。
图8为二氢黄酮类新型化合物(DJS-1)对PE预收缩大鼠离体主动脉血管环CaCl2量效曲线的影响。
图9为二氢黄酮类新型化合物(DJS-2)对PE预收缩大鼠离体主动脉血管环CaCl2量效曲线的影响。
图10为二氢黄酮类新型化合物(DJS-4)对PE预收缩大鼠离体主动脉血管环CaCl2量效曲线的影响。
具体实施方式
以下通过具体实验实施例来对本发明作进一步的阐述,需要说明的是以下的实施例都为说明性的,并不对本发明做任何限定。
实施例
1、二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)对大鼠离体主动脉血管环的舒张作用
1.1实验动物
实验动物为SD(Sprague-Dawley)雄性大鼠,月龄2~3个月,体重250 g~300 g。
1.2 实验仪器
PowerLab生物信号采集分析系统及其张力换能器为澳大利亚埃德仪器国际贸易有限公司产品。HSS21B数字式超级恒温水浴泵为成都仪器厂品。血管平滑肌浴管实验系统为自制。JSZ5WF200解剖显微镜为江南仪器公司产品。Sartorius BS124 S精密天平等。
1.3实验生理性营养液
正常生理盐水营养液( PSS)成份为(mmol/L) : NaCl 144, KCl 5.8, MgCl24.2, CaCl2 2.5,葡萄糖11.1, HEPES 5。K-PSS成份为(mmol/L ) : NaCl 29.8, KCl 120,MgCl2 1.2,CaCl2 2.5, Glucose 11.1, HEPES 5。实验中所指浓度均为浴管内试剂的终浓度。
1.4实验步骤
取SD大鼠,断头处死后,迅速打开胸腹腔,分离主动脉,将取下的主动脉放入4℃的PSS液中,仔细剔除血管周围的脂肪及结缔组织,将动脉剪成3~4 mm 的血管环。血管环用两根不锈钢微型挂钩贯穿血管管腔,水平悬挂在5 ml浴管内,下方固定,上方以一细钢丝连于张力换能器。使用PowerLab生物信号采集分析系统记录血管的张力变化。浴管内含有通以O2、pH值为 7.4、37℃ PSS液5 ml。每个血管环悬挂在浴管后,调前负荷至2g,平衡1 h,每15 min换一次营养液。所有血管环用60 mmol/L-KCl PSS液刺激3次,待收缩稳定后,开始正式实验。
1.5 统计学分析
结果应用SPSS13.0作统计分析,两样本t检验进行差异显著性检验 ( n=6, Mean±SD. *P<0.05, **P<0.01. )。
1.6结果
1.6.1 二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)对大鼠离体主动脉血管环量效、时效关系
动脉环稳定1h后,用60mmol/L KCl连续刺激三次,当连续两次同样的刺激所引起的收缩幅度差别<5%时,即认为血管环稳定,加入KCl(60mmol/L)或U46619 ( 3×10-6 mol/L) ,待血管收缩稳定后,量效实验时加(10-6mol/L-10-4mol/L)的DJS-X(DJS-1、DJS-2、DJS-3、DJS-4);时效实验时加 10-4mol/L的DJS-X(DJS-1、DJS-2、DJS-3、DJS-4)。最后分别以KCl( 60mmol/L)或U46619 ( 3×10-6 mol/L)所致的最大收缩张力为100%,最后做出药物的浓度-舒张效应曲线和时间-舒张效应曲线,具体实验结果见(图1-图4)。
实验结果表明:二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)对大鼠离体主动脉血管环具有舒张活性,并随剂量增加和作用时间延长,舒张作用逐渐增强。
1.6.2 二氢黄酮类新型化合物(DJS-X)对大鼠离体主动脉血管环CaCl2量效曲线的影响
在无钙HEPES溶液中,随着CaCl2的浓度(10- 5mol/L~3×10-3mol/L )增加,预先用KCl (6×10- 2mol/L )或PE (10- 6mol/L )处理的去内皮血管环呈浓度依赖性收缩。 而用DJS-X (10- 5mol/L)预处理20 min,可使CaCl2量效曲线下移,最大反应降低,具体的结果见(图5-图10)。
实验结果表明:细胞外高KCl可以激活电压依赖性钙通道,导致细胞外Ca2+内流而引起动脉环收缩,在本实验中, DJS-X可以舒张由KCl预收缩的动脉环,提示DJS-X可能通过抑制电压依赖性钙通道,阻止细胞外Ca2+内流而起到舒张血管的作用。CaCl2在高钾去极化中引起的浓度依赖性血管收缩也主要依赖外钙内流, DJS-X预处理后可以使得CaCl2量效曲线下移,进一步证实降低外钙内流是DJS-X舒张血管作用的主要机制之一。
通过上述实施例可以说明二氢黄酮类化合物杜鹃素(DJS-1)与其三种衍生物(DJS-2、DJS-3、DJS-4)具有很显著的舒张血管活性。由于杜鹃素及其三种衍生物的可药用盐在病理作用机理上是与杜鹃素及其三种衍生物相同的,所以杜鹃素及其三种衍生物的可药用盐也具有舒张血管活性的作用。
结论:
通过以上各实施例可以表明,二氢黄酮类化合物杜鹃素(DJS-1)及其可药用盐和杜鹃素的三种衍生物(DJS-2、DJS-3、DJS-4)及其可药用盐都具有很显著的舒张血管活性,从而为临床防治因血管收缩而引起的心脑血管疾病提供新的方法和手段,为临床用药开辟新的方向。
Claims (4)
3.根据权利要求2所述的一种治疗由血管收缩引起的心脑血管疾病的药物,其特征在于:所述药物还含有一种或多种在药学上可接受的药用辅料成分。
4.根据权利要求2或3所述的一种治疗由血管收缩引起的心脑血管疾病的药物,其特征在于:所述药物为注射剂、片剂、滴丸剂或胶囊剂。
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