CN102365098A - 细粉状药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明目的是提供具有改善的口服吸收和包含微溶性药物的组合物，以及提供制备所述组合物的方法。根据本发明，提供了包含微溶性药物例如22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和亲水性表面活性剂的细粉状组合物。根据本发明，还提供了用于制备根据本发明的细粉状组合物的方法，其特征在于，在溶剂中分散微溶性药物和亲水性表面活性剂之后，用高压匀浆机研磨分散体。

Description

细粉状药物组合物
技术领域
本发明涉及包含微溶性药物和亲水性表面活性剂的细粉状(finelypulverized)组合物。更具体地，本发明涉及包含微溶性药物22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇和表面活性剂的细粉状组合物，并且细粉状组合物包含上述成分以及另外的可药用的聚合物化合物。
背景技术
22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇是使用包含在大豆胚轴中的大豆甾醇B作为原材料合成的药品，并且是已主要作为肝病治疗剂开发的药物化合物(参见例如专利文献1)。
该化合物不太可能溶于水或有机溶剂中，因此是不能期望不利用特殊技术即被吸收到人等的体内的微溶性化合物。
为了改善微溶性药物的口服吸收，已经通过无定形化、固体分散或利用包埋化合物如环糊精或胆酸的包埋来进行改善吸收性的尝试(参见例如非专利文献1和2)。通过与引起自乳化的基质材料混合来改善溶解度的方法也是已知的。
此外，公开了向低溶解度的结晶性药物加入非交联表面变性剂并利用研磨介质通过机械手段研磨混合物的方法(参见例如专利文献2)。而且，公开了通过干燥研磨、利用研磨介质由微溶性药物、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠制备细粒的方法(参见例如专利文献3)。
然而，这些研磨方法由于利用研磨介质研磨药物而引发下述问题：通过产生热引起药物分解或通过刮擦所用介质出现异物。此外，研磨时产生静电。因此，研磨的药物发生聚集，不可能获得具有预期粒径的颗粒药物。因此，不能通过上述研磨方法制备药品。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利No.3279574
专利文献2：日本专利No.3602546
专利文献3：日本专利申请公开No.99442/2004
非专利文献
非专利文献1：“Saikin no seizai gijutu to sono oyo(最新制剂技术及其应用)I”，Iyaku(Medicine and Drug)Journal Co.Ltd.出版，第157-159页，1983
非专利文献2：“Saikin no seizai gijutu to sono oyo(最新制剂技术及其应用)II”，Iyaku(Medicine and Drug)Journal Co.Ltd.出版，第158-162页，1985
发明概述
已经尝试应用用于改善口服吸收的上述方法来研磨微溶性药物例如22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇。它们中的任何一种例如在稳定性、溶解度或施用容易性方面都不令人满意。
在技术背景中，本发明人已经发现，利用具体表面活性剂湿法研磨22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇可以实现物理化学高度稳定性的组合物的制备，其在制备期间颗粒之间不发生聚集并且包含具有狭窄粒度分布的细粒、同时随时间流逝颗粒之间不发生聚集。本发明人还已经发现：包含在制粒步骤中不发生聚集的细粒的组合物可以通过额外利用特定聚合物化合物制备。本发明人进一步已经发现，这些组合物表现出高水平的溶出性和高水平的口服吸收性。本发明基于这样的发现。
因此，本发明的目的是提供具有改善的口服吸收并且包含微溶性药物的组合物，以及用于制备它们的方法。
根据本发明，提供了以下发明。
(1)包含微溶性药物和亲水性表面活性剂的组合物。
(2)根据(1)的组合物，其中所述微溶性药物是三萜衍生物或其可药用盐。
(3)根据(1)的组合物，其中所述微溶性药物是22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇或其可药用盐。
(4)根据(1)或(2)的组合物，其中所述亲水性表面活性剂是十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯或聚山梨酯。
(5)根据(1)或(2)的组合物，其还包含聚合物化合物。
(6)根据(5)的组合物，其中所述聚合物化合物是水溶性聚合物。
(7)根据(6)的组合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素。
(8)根据(1)或(2)的组合物，其中所加入的亲水性表面活性剂的量为10-400mg/g三萜衍生物。
(9)根据(5)的组合物，其中所加入的聚合物化合物的量为30-800mg/g三萜衍生物。
(10)根据(3)的组合物，其中22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的累积50％粒径不超过1.5μm和累积90％粒径不超过3.0μm。
(11)根据(3)的组合物，其中22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的累积50％粒径不超过1.0μm和累积90％粒径不超过2.0μm。
(12)用于制备根据(1)至(3)任一项的组合物的方法，其特征在于包括在溶剂中分散微溶性药物和亲水性表面活性剂，然后用高压匀浆机研磨分散体。
(13)用于制备根据(5)的组合物的方法，其特征在于包括在溶剂中分散微溶性药物和亲水性表面活性剂，用高压匀浆机研磨分散体，然后进一步溶解聚合物化合物于匀浆物中。
(14)根据(12)或(13)的方法，其中所述微溶性药物是22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇或其可药用盐。
(15)包含微溶性药物和亲水性表面活性剂的组合物，所述组合物通过根据(12)至(14)任一项的方法制备。
本发明的组合物包含不发生聚集的均质颗粒的药物。该组合物在消化道内表现出高水平的溶出性并且具有高水平的吸收性，因此可以显著性增加血中浓度。因此，可预期本发明的组合物实现微溶性药物的高疗效。
附图简述
[图1]图1示出通过用高压匀浆机研磨而获得的原料药(实施例1)和通过用气流磨碎机研磨而获得的原料药(比较实施例1)的溶出试验结果。
[图2]图2示出在5℃(□)、15℃(○)和25℃(▲)经研磨得到的悬液中的原料药颗粒的累积50％粒径的经时稳定性的结果。
[图3]图3示出在5℃(□)、15℃(○)和25℃(▲)经研磨得到的悬液中的原料药颗粒的累积90％粒径的经时稳定性的结果。
[图4]图4示出实施例5的细粒与比较实施例2的细粒的溶出试验的结果。
[图5]图5示出使用不同赋形剂制备的片剂(实施例6-8)的溶出试验结果。
[图6]图6示出比较实施例2的细粒(□)与已用高压匀浆机研磨的原料药制备的实施例4的细粒(●)的狗口服吸收试验的结果。
[图7]图7示出通过已用高压匀浆机研磨的原料药制备的实施例4的细粒(●)和实施例6的片剂(△)的狗口服吸收试验的结果。
发明详述
用于本发明的微溶性药物是指水中溶解度低的药物，即25℃时水中溶解度低于0.1mg/mL。根据本发明的微溶性药物包括描述于日本专利No.3279574中的三萜衍生物。其中，优选22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇。
三萜衍生物可由式(I)表示：
[化学式1]
其中
R1表示羟基、
C1-6烷氧基、
C1-6烷基羰基氧基，或
任选取代的芳烷基氧基，
R2表示C1-6烷基、
-CH2OR5，其中R5表示氢原子、C1-6烷基、任选取代的芳烷基、或C1-6烷基羰基、
甲酰基、
-COOR6，其中R6表示氢原子或C1-6烷基，或
-CH2N(R7)R8，其中R7和R8可以相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，或
R1和R2彼此组合来表示-O-CR9(R10)-OCH2-，其中R9和R10可以相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或芳基，并且
R3和R4可以相同或不同，表示
氢原子、
羟基、
C1-6烷基、
羟基C1-6烷基、
甲酰基、
-COOR11，其中R11表示氢原子或C1-6烷基，或
-OR12，其中R12表示C1-6烷基、任选取代的芳烷基、C1-6烷基羰基、任选取代的芳基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基或任选取代的芳基链烯基羰基，或
R3和R4一起表示亚甲基，
式中的＝表示单键或双键，条件是当＝表示双键时，R4不存在。
在本发明书中，术语“烷基”作为基团或基团部分表示直链类型或支链类型中的任一种。其具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“卤原子”是指氟、氯、溴或碘原子。术语“芳基”作为基团或基团部分优选指苯基、萘基、甲苯基、甲氧基苯基等。术语“芳烷基”作为基团或基团部分优选指苯基C1-4烷基，更优选苄基、苯乙基等。“芳基”或“芳烷基”上的一个或多个氢原子、优选一个或两个氢原子被任选地取代，并且取代基的具体实例包括羟基、C1-6烷氧基(优选C1-4烷氧基、更优选甲氧基)、卤原子、氨基、二甲基氨基、乙酰氧基、亚甲基二氧基和硝基。取代的基团的实例包括甲氧基苯基、羟基苯基、二羟基苯基和二甲氧基苯基。
在式(I)中，由R1所示的C1-6烷氧基优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基或乙氧基。其具体实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。C1-6烷基羰基优选为C1-4烷基羰基，且其具体实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。R1所示的优选的芳烷基氧基的实例包括苄氧基、苯乙基氧基、甲基苄基氧基和萘基甲基氧基。
在式(I)中，由R2所示的-CH2OR5优选为-CH2OH、-CH2O-C1-4烷基、-CH2O-(苯基C1-4烷基)或-CH2O-CO-C1-4烷基，更优选为羟基甲基。由R2所示的-COOR6优选为-COO-C1-6烷基和COOH。
在式(I)中，R1和R2可彼此组合以形成-O-CR9(R10)-OCH2-。此处，R9和R10可以相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或芳基。其优选的实例包括其中R9和R10均表示C1-6烷基、优选C1-4烷基、更优选甲基或乙基的情况，和其中R9和R10中的任一个表示氢原子而另一个表示芳基、优选苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、蒽基或菲基的情况。
在式(I)中，由R3或R4所示的C1-6烷基优选为C1-4烷基，更优选甲基或乙基。由R3或R4所示的羟基C1-6烷基优选为羟基C1-4烷基，更优选羟基甲基。
在式(I)中，由R3或R4所示的-COOR11表示-COOH或-COO-C1-4烷基。
此外，在式(I)中，由R3或R4所示的-OR12中的R12表示C1-6烷基、芳烷基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、C2-6链烯基、C2-6链烯基羰基或芳基链烯基羰基。此处，C2-6链烯基优选为C2-4链烯基，且其具体实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、甲基苄基、萘基甲基和苯基丙基。C1-6烷基羰基优选为C1-4烷基羰基，且其具体实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。优选的芳基羰基的实例包括苯甲酰基和萘基羰基。C2-6链烯基优选为C2-4链烯基羰基，且其具体实例包括丙烯酰基、烯丙基羰基和丁烯酰基。C2-6链烯基羰基选为C2-4链烯基羰基。芳基链烯基羰基的具体实例包括肉桂酰基和苯基丁烯酰基。
R3和R4一起表示亚甲基。
在式(I)中，＝表示单键或双键。
当式中的＝表示双键时，优选R1表示氢原子，R2表示-CH2OH，或R1和R2彼此组合以表示-O-CR9(R10)-OCH2-，其中R9和R10如上所述，且R3表示氢原子。
在式(I)的化合物中，存在各种异构体。本发明包括各异构体和其混合物。还考虑存在衍生自式(I)中的其它基团的异构体。式(I)中也包括这些异构体和其混合物。
式(I)的化合物优选具有由式(1-1)表示的构型：[化学式2]
Figure BDA0000095596760000071
三萜衍生物可以以可药用盐的形式用于本发明的组合物。三萜衍生物的盐可容易地通过使可药用碱作用于三萜衍生物而形成。优选的碱包括无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠，和有机碱例如哌嗪、吗啉、哌啶、乙胺和三甲胺。
用于研磨药物的方法根据研磨时的状态大致分为两种方法，即干型和湿型方法。在研磨过程中，由于颗粒之间的摩擦而产生静电。具体而言，在干燥研磨时，静电的产生引起颗粒附着到研磨机等上，或引起研磨的颗粒再次聚集的二次聚集。结果，经研磨的原料药颗粒的粒度增大，且因此，不能获得预定的药物颗粒的粒径。聚集进一步在经研磨药物的贮存期间进行，因此，干燥研磨不是优选的方法。粒度的增加是指药物在消化道中的吸收性下降，使其不可能维持作为产品的规定质量水平。此外，聚集的高易感性引起颗粒附着到制备装置等，导致收率低或制备过程中的处理性差。因此，一个药学上重要的因素是，即使当研磨的药物贮存时粒度随时间仍保持不变。
另一方面，湿法研磨没有干燥研磨中所涉及的问题，因此，适合作为用于本发明的研磨方法。然而，由于在湿法研磨中，经研磨的颗粒也聚集于溶液中，所以湿法研磨不是不产生聚集的全部方法。
如下面实施例所示，已经发现，在湿法研磨中使用具体表面活性剂能够维持药物颗粒的物理化学稳定性而不产生聚集。即，当加入具体表面活性剂作为添加剂时，即使湿法研磨也可制备不产生聚集的具有所需粒径的颗粒。
亲水性表面活性剂期望作为本发明中使用的表面活性剂。其中，优选十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酯等是优选的。当考虑到本发明中所用的原料药的水分散性和随时间的物理化学稳定性时，十二烷基硫酸钠是最优选的。
即，根据本发明一方面的组合物是包含微溶性药物和表面活性剂的悬液。
从药物在水中的分散性以及悬液的粘度和流动性的观点来看，本发明中所用的表面活性剂的添加量可以是每克本发明中所用的药物10至400mg、优选50至200mg、更优选50至100mg。
关于根据本发明的组合物的浓度，可根据情况适当地调节固体含量。从湿法研磨步骤的平稳实施和收率的观点来看，就悬液中原料药的固体含量而言，浓度可以是5至50％、优选25至40％。
可用于本发明的研磨机包括当将原料药通过微细狭缝同时使悬液循环时通过向悬液施加高压，在剪切力或空化的作用下允许进行微粉化的高压匀浆机；其中向悬液混合具有不同材质和大小的珠粒继而搅拌以通过珠粒彼此碰撞等进行微粉化的湿式珠磨机；以及由通过向高速旋转的两盘之间非常狭窄的间隙的一部分输送悬液而产生的高速剪切力的作用进行微粉化的超精度研磨机。
作为本发明中所用的研磨机，高压匀浆机由于不形成异物而最为适合。不特别限制高压匀浆机的类型。可以根据所研磨药物的量适当地调节高压匀浆机的研磨条件。高压匀浆机的处理压力优选为150至200MPa，更优选170至200MPa，特别优选为190至200MPa。处理的次数优选为20至40次，更优选25至30次。
根据本发明的组合物可通过以下方法制备。具体地，通过首先将表面活性剂溶解于溶剂如水中、向溶液中加入药物、用常规搅拌机分散药物并且用高压匀浆机研磨分散体，以制备根据本发明的组合物。
优选地，包含在根据本发明的组合物中的药物的颗粒的累积50％粒径不超过1.5μm和累积90％粒径不超过3.0μm。更优选地，累积50％粒径和累积90％分别不超过1.0μm和不超过2.0μm。本发明中，当通过假定分析粒度分布的粉末群的总体积为100％而确定累积曲线时，累积曲线为50％的点的粒径和累积曲线为90％的点的粒径分别为“累积50％粒径”和“累积90％粒径”(μm)。
通过研磨所得的药物颗粒的直径可通过激光衍射/散射型粒度分布测量机器测量。具体地，例如优选由NIKKISO株式会社销售的Microtruck(商标名)。
本发明的组合物的一个特征是在组合物的制备过程中不发生聚集。这里，表述“不发生聚集”是指药物颗粒不在悬液中析出，并且即使析出药物颗粒，在再分散沉淀后，保持湿法研磨之后的粒径，并且在粉末形式时，通过干燥悬液所得的药物的粒径与湿法研磨之后的粒径相同。
当研磨步骤转换成制粒步骤时，有时将由此产生的悬液贮存规定的时间。即使在这种情况下，根据本发明的组合物和悬液在5至25℃的贮存温度不发生聚集并且保持物理化学稳定状态。
作为根据本发明的另一方面的组合物，可以提及还包含聚合物化合物的本发明的组合物或本发明的悬液。可以以颗粒形式提供该组合物和悬液。
可以从本发明中获得的悬液制备根据本发明的颗粒。可以通过制粒或干燥悬液获得药物颗粒。然而，当对悬液就此进行制粒或干燥时，悬液中的药物颗粒在制粒/干燥过程中聚集，结果，粒径远远大于预期粒径。因此，湿法研磨没有意义。因此，优选地，制备根据本发明的颗粒以使在制粒或干燥过程中不发生聚集。
有效避免聚集的方法是在制粒前向根据本发明的悬液加入具体的聚合物化合物。根据该方法，经研磨的药物颗粒不发生聚集，且药物的粒径可以保持恒定。优选地，在制粒/干燥之前的阶段，将聚合物化合物溶解并且混合于根据本发明的悬液中。
作为根据本发明的微粒中所用的聚合物化合物，优选为水溶性聚合物。其中，优选聚乙烯聚合物和纤维素聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲基纤维素。
本发明中所用的聚合物化合物的添加量为每克本发明原料药30至800mg，优选30至200mg，更优选50至100mg。
可以通过进一步掺入可药用载体到本发明的组合物中而制备可口服施用的药物制剂，例如粉剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬液和液体。这些药物制剂可通过常规方法制备。
药物制剂中所用的药品添加剂可用作可药用载体。其具体实例包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂、包衣剂和增塑剂。如果需要，可以适当地掺入甜味剂、防腐剂、着色剂、调味剂等。
赋形剂包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素和部分胶化淀粉。
崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、低取代羟基丙基纤维素和交联聚维酮。
粘合剂包括羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。分散剂包括轻质无水硅酸、羧甲基纤维素钠和黄原胶。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
包衣剂包括羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的分散体和甲基丙烯酸共聚物LD。
增塑剂包括三醋精、硬脂酸、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯。
甜味剂包括阿斯巴甜、木糖醇、糖精钠、甘草酸和甜叶菊提取物。
防腐剂包括过氧苯甲酸酯、氯代丁醇和苯甲醇。
着色剂包括核黄素或黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、食用色素例如食用黄色5号和食用蓝色2号，以及食用色淀色素。
调味剂包括天然调味剂，例如水果类调味剂、果皮类调味剂、树皮类调味剂、种子类调味剂、枝叶类调味剂和花类调味剂，以及合成调味剂，例如柠檬醛、香茅醛、顺式-茉莉和顺式-3-己醇。
根据本发明的组合物的剂量可以根据例如患者的年龄、体重、病况和病况严重度而变化。然而，当微溶性药物为三萜衍生物时，本发明的组合物通常可以以25至800mg(活性成分)/成人/天的剂量口服施用。
根据本发明的组合物可以用作用于治疗和预防微溶性药物的适应性疾病的药物组合物。当根据本发明的组合物的活性成分为三萜衍生物时，根据本发明的组合物可用作肝病和高铁血症的治疗剂和预防剂。肝病包括急性和慢性病毒肝炎、自身免疫性肝炎和药物诱导性、成瘾性、酒精诱导性、肝内、胆汁郁积性和先天代谢紊乱性肝病。此处，“肝炎”和“肝病”是指肝的炎性疾病，且用作包括脂肪肝、肝硬化和取决于症状进展的肝癌的概念。
实施例
通过以下实施例和比较实施例对本发明进一步说明，但是这些实施例不用作对本发明的限制。
实施例1：原料药的研磨
通过将3.0kg 22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药(制造厂商：Meiji Seika Kaisha株式会社，累积50％粒径：约50μm，累积90％粒径：约100μm)、0.3kg十二烷基硫酸钠和6.7kg纯化水以30∶3∶67的重量比分散所获得的水溶液用高压匀浆机(型号：Microfluidizer，制造厂商：Microfluidics)在示于表1中的研磨条件(处理压力和处理次数)下研磨以得到悬液。关于悬液中原料药的粒径，用粒度分布测量装置(制造厂商：NIKISSO株式会社，型号：Microtruck×100)测量累积50％粒径和累积90％粒径。结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0000095596760000121
比较实施例1：原料药的研磨
将22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药(制造厂商：MeijiSeika Kaisha株式会社，累积50％粒径：约50μm，累积90％粒径：约100μm)(14kg)用气流磨碎机(制造厂商：Nippon Pneumatic Mfg.株式会社，型号：Jet Mill PJM-100)在0.54MPa的条件下研磨。关于经研磨的原料药的粒径，将经研磨的原料药在0.01％十二烷基硫酸钠水溶液中分散所获得的样品用粒度分布测量装置(制造厂商：NIKKISO株式会社，型号：Mircotruck×100)测量累积50％粒径。因此，发现经研磨原料药的累积50％粒径为2.5μm。
实施例2：溶出试验(1)
对于实施例1(研磨条件3)所制备的悬液和通过将比较实施例1在水中所获得的经研磨的原料药悬浮所获得的液体，进行溶出试验。
将对应于50mg 22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药的量的每种悬液精确称重，通过在日本药典中详细说明的溶出试验方法-第二种方法(桨法)进行试验，转速为100rpm(桨的转速)，使用900mL 1％聚山梨酯80水溶液作为测试溶液。开始溶出后15分钟、30分钟、60分钟和180分钟，收集5mL测试溶液，通过孔径为0.2μm的膜滤器过滤以得到测量样品。通过高效液相色谱法(制造厂商：Shimadzu Seisakusho株式会社，型号：LC-10ATvp)分析样品，以测定每种样品的溶出率。
结果示于图1。对于实施例1(研磨条件3)的22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药，在15分钟内溶出率超过60％。
另一方面，比较实施例1的溶出率低，在开始溶出后3小时为10％。
上述结果证明，通过高压匀浆机研磨的原料药具有显著改善的溶出性。
实施例3：悬液中经研磨原料药的经时稳定性
将通过实施例1(研磨条件3)的研磨所获得的悬液以静置状态贮存，以确认悬液中原料药微粒的粒度是否随时间经受变化。将悬液以静态贮存于5℃、15℃和25℃。
累积50％粒径和累积90％粒径随时间用同一粒度分布测量装置测量。结果示于图2和3。累积50％粒径和累积90％粒径均保持不变达一个月，表明未发生二次聚集。即，证实了通过本申请所述的方法进行研磨可以允许十二烷基硫酸钠在悬液中以遏制二次聚集，借此可以获得物理化学稳定的原料药微粒。
实施例4：细颗粒(1)的制备
将4.3％羟丙甲基纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素，商标名：TC-5R，制造厂商：The Shin-Etsu Chemical株式会社)水溶液(7.6L)加入到7.3L在实施例1(研磨条件2)中获得的悬液并且混合。将混合液体用流化床制粒机(型号：SPIR-A-FLOW SFC-15，制造厂商：Freund Corporation)喷雾到250g交联羧甲基纤维素钠和7250g D-甘露醇的混合物上以获得颗粒。将颗粒用筛分式磨碎机(型号：COMIL，制造厂商：QUADRO)降低粒度，以制备细颗粒。
实施例5：细颗粒(2)的制备
将4.3％聚乙烯吡咯烷酮(级别：K30，制造厂商：BASF)水溶液(7.6L)加入到7.3L实施例1(研磨条件2)中获得的悬液并且混合。将混合液体用流化床制粒机(型号：SPIR-A-FLOW SFC-15，制造厂商：FreundCorporation)喷雾到250g交联羧甲基纤维素钠和7250g D-甘露醇的混合物上以获得颗粒。将颗粒用筛分式磨碎机(型号：COMIL，制造厂商：QUADRO)降低粒度，以制备细颗粒。
比较实施例2：细颗粒的制备
累积50％粒径2.5μm、且已通过用比较实施例1中的气流磨碎机研磨而获得的22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药(25.0mg)、8.75mg交联羧甲基纤维素钠、2.5mg羟基丙基纤维素和83.75mg D-甘露醇一起在制粒机(制造厂商：Fukae Kogyo株式会社，型号：高速混合机LFS-GS-2J)中混合，在喷射130ml纯化水的同时进行湿法制粒，然后干燥。将干燥产物用切割式磨碎机(制造厂商：DALTON CORPORATION，型号：PowerMill P-02S)研磨，以制备细颗粒。
比较实施例3：细颗粒的制备
将22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药(2.2kg)、0.22kg十二烷基硫酸钠和4.9kg纯化水以30∶3∶67的重量比分散来制备7.3L悬液。将悬液用实施例1中所用的高压匀浆机进行湿法研磨。在处理压力200MPa和处理次数为40的条件下进行研磨。研磨后，用实施例1中所用的粒度分布测量装置测量原料药的累积50％粒径，测得为1.0μm。
在不添加水溶性聚合物下将湿法研磨的悬液就此喷雾到250g交联羧甲基纤维素钠与7250g D-甘露醇的混合物上以获得颗粒。将颗粒用筛分式磨碎机(型号：COMIL，制造厂商：QUADRO)降低粒度，以制备细颗粒。
比较实施例4：细颗粒的制备
将22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药(2.2kg)、0.22kg十二烷基硫酸钠和4.9kg纯化水以30∶3∶67的重量比分散来制备7.3L悬液。将悬液用实施例1中所用的高压匀浆机进行湿法研磨。在处理压力200MPa和处理次数为40的条件下进行研磨。研磨后，用实施例1中所用的粒度分布测量装置测量原料药的累积50％粒径，测得为1.0μm。
将4.3％低取代羟基丙基纤维素(级别：LH-21，制造厂商：The Shin-EtsuChemical株式会社)水溶液(7.6L)加入到湿法研磨的悬液中并混合。将混合液体用流化床制粒机(型号：SPIR-A-FLOW SFC-15，制造厂商：FreundCorporation)喷雾到250g交联羧甲基纤维素钠和7250g D-甘露醇的混合物上以获得颗粒。将颗粒用筛分式磨碎机(型号：COMIL，制造厂商：QUADRO)降低粒度，以制备细颗粒。
比较实施例5：细颗粒的制备
将22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药(2.2kg)、0.22kg十二烷基硫酸钠和4.9kg纯化水以30∶3∶67的重量比分散来制备7.3L悬液。将悬液用实施例1中所用的高压匀浆机进行湿法研磨。在处理压力200MPa和处理次数为40的条件下进行研磨。研磨后，用实施例1中所用的粒度分布测量装置测量原料药的累积50％粒径，测得为1.0μm。
将4.3％聚乙二醇(级别：6000，制造厂商：Sanyo Chemical Industries株式会社)水溶液(7.6L)加入到湿法研磨的悬液中并且混合。将混合液体用流化床制粒机(型号：SPIR-A-FLOW SFC-15，制造厂商：FreundCorporation)喷雾到250g交联羧甲基纤维素钠和7250g D-甘露醇的混合物上以获得颗粒。将颗粒用筛分式磨碎机(型号：COMIL，制造厂商：QUADRO)降低粒度，以制备细颗粒。
实施例6：片剂(1)的制备
将10％羟丙甲基纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素，商标名：TC-5R，制造厂商：The Shin-Etsu Chemical株式会社)水溶液(225mL)加入到428.6g实施例1中所得的悬液中并混合。将混合液体用流化床制粒机(型号：Multiplex制粒机MP-01，制造厂商：POWREX CORPORATION)喷雾到540g乳糖与19.5g交联羧甲基纤维素钠的混合物上以获得颗粒。
将交联羧甲基纤维素钠(20g)和4g轻质无水硅酸加入到124.5g颗粒中。然后，将1.5g硬脂酸镁加入到混合物中并混合以获得用于压片的颗粒。将用于压片的颗粒以550kg至580kg的压力进行压片以制备的片剂。
实施例7：片剂(2)的制备
将10％羟丙甲基纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素，商标名：TC-5R，制造厂商：The Shin-Etsu Chemical株式会社)水溶液(225mL)加入到428.6g实施例1中所得的悬液中并混合。将混合液体用流化床制粒机(型号：Multiplex制粒机MP-01，制造厂商：POWREX CORPORATION)喷雾到540g D-甘露醇与19.5g交联羧甲基纤维素钠的混合物上以获得颗粒。
将交联羧甲基纤维素钠(20g)和4g轻质无水硅酸加入到124.5g颗粒。然后，将1.5g硬脂酸镁加入到混合物中并混合以获得用于压片的颗粒。将用于压片的颗粒以550kg至580kg的压力进行压片以制备
Figure BDA0000095596760000162
的片剂。
实施例8：片剂(3)的制备
将10％羟丙甲基纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素，商标名：TC-5R，制造厂商：The Shin-Etsu Chemical株式会社)水溶液(225mL)加入到428.6g实施例1中所得的悬液中并混合。将混合液体用流化床制粒干燥机(型号：Multiplex制粒机MP-01，制造厂商：POWREX CORPORATION)喷雾到540g结晶纤维素(Ceolus KG-802)与19.5g交联羧甲基纤维素钠的混合物上以获得颗粒。
将交联羧甲基纤维素钠(20g)和4g轻质无水硅酸加入到124.5g颗粒。然后，将1.5g硬脂酸镁加入到混合物中并混合以获得用于压片的颗粒。将用于压片的颗粒以550kg至580kg的压力进行压片以制备
Figure BDA0000095596760000163
的片剂。
实施例9：原料药微粒的累积50％粒径的测量
用粒度分布测量装置(制造厂商：NIKKISO株式会社，型号：Mircotruck×100)测量实施例4和5以及比较实施例3至5的细粒中的原料药微粒的累积50％粒径。结果示于表2。已确认，应用实施例4和5中所用的水溶性聚合物，原料药微粒不发生聚集。另一方面，已确认，应用比较实施例3至5中所用的水溶性聚合物，原料药微粒的粒径明显增加。
[表2]
  水溶性聚合物类型   累积50％粒径(nm)
 实施例4   羟丙甲基纤维素   0.9
 实施例5   聚乙烯吡咯烷酮   0.9
 比较实施例3   未添加   13.9
 比较实施例4   L-HPC   22.6
 比较实施例5   聚乙二醇6000   31.4
实施例10：溶出试验(2)
对实施例5的细颗粒和比较实施例2的细颗粒进行溶出试验。精确地称量对应于50mg 22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药的量的每种颗粒，通过溶出试验方法-第二种方法进行试验，转速为100rpm，使用900mL 1％聚山梨酯80水溶液作为测试溶液。开始溶出后15分钟、30分钟、60分钟、120分钟和180分钟，收集5mL测试溶液，通过孔径为0.2μm的膜滤器过滤以得到测量样品。通过高效液相色谱法(制造厂商：Shimadzu Seisakusho株式会社，型号：LC-10ATvp)分析样品，以测定每种样品的溶出率。
结果示于图4。使用经高压匀浆机研磨的原料药制备的实施例5的药物制剂开始溶出后60分钟的溶出率比使用经气流磨碎机研磨的原料药制备的比较实施例2的药物制剂的高4倍。
实施例11：溶出试验(3)
对实施例6-8中制备、且含有22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药(25mg)的片剂进行溶出试验。通过日本药典中详细说明的溶出试验方法-第二种方法(桨法)进行试验，转速为50rpm(桨的转速)，使用900mL1％聚山梨酯80水溶液作为测试溶液。开始溶出后5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和60分钟，收集5mL测试溶液，通过孔径为0.2μm的膜滤器过滤以得到测量样品。通过高效液相色谱法(制造厂商：ShimadzuSeisakusho株式会社，型号：LC-10ATvp)分析样品，以测定每种样品的溶出率。结果示于图5。所有片剂均具有良好的溶出度。
实施例12：犬的口服吸收试验(1)
评价实施例4的细颗粒和比较实施例2的细颗粒的犬的口服吸收性(雄性beagle犬，约11kg重)。使用10只犬通过交叉试验进行试验。在喂养状态下，用10mL水喂服对应于50mg 22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的量的各药物制剂。预设时间(1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和24小时)之后收集血液，用LC-MS/MS测量血中药物浓度。
结果示于图6。与比较实施例2的细颗粒相比，根据本发明的实施例4的细颗粒的血中最大药物浓度(Cmax)和血中药物浓度的时间曲线下面积(AUC)均增加，表明口服吸收性显著提高。
实施例13：犬的口服吸收试验(2)
评价实施例4的细颗粒和实施例6的片剂的犬的口服吸收性(雄性beagle犬，约11kg重)。使用10只犬通过交叉试验进行试验。在喂养状态下，用10mL水喂服对应于25mg 22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇原料药的量的各药物制剂。预设时间(1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和24小时)之后收集血液，用LC-MS/MS测量血中药物浓度。
结果示于图7。实施例4的细颗粒和实施例6的片剂均具有良好的口服吸收性。
因此，本发明可改善微溶性药物22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇在水中的分散性及溶解性，以确保高水平的口服吸收性，同时可实现在制备过程中物理化学稳定性的持久性，由此可以制备更均质的微粒并且可以提供高质量药物制剂。

Claims (15)

1.组合物，包含微溶性药物和亲水性表面活性剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述微溶性药物是三萜衍生物或其可药用盐。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述微溶性药物是22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇或其可药用盐。
4.根据权利要求1或2的组合物，其中所述亲水性表面活性剂是十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯或聚山梨酯。
5.根据权利要求1或2的组合物，其还包含聚合物化合物。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述聚合物化合物是水溶性聚合物。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素。
8.根据权利要求1或2的组合物，其中所加入的亲水性表面活性剂的量为10-400mg/g三萜衍生物。
9.根据权利要求5的组合物，其中所加入的聚合物化合物的量为30-800mg/g三萜衍生物。
10.根据权利要求3的组合物，其中22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的累积50％粒径不超过1.5μm和累积90％粒径不超过3.0μm。
11.根据权利要求3的组合物，其中22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇的累积50％粒径不超过1.0μm和累积90％粒径不超过2.0μm。
12.用于制备根据权利要求1至3任一项的组合物的方法，其特征在于包括在溶剂中分散微溶性药物和亲水性表面活性剂，然后用高压匀浆机研磨分散体。
13.用于制备根据权利要求5的组合物的方法，其特征在于包括在溶剂中分散微溶性药物和亲水性表面活性剂，用高压匀浆机研磨分散体，然后进一步溶解聚合物化合物于匀浆物中。
14.根据权利要求12或13的方法，其中所述微溶性药物是22β-甲氧基齐墩果-12-烯-3β，24(4β)-二醇或其可药用盐。
15.组合物，包含微溶性药物和亲水性表面活性剂，所述组合物可通过根据权利要求12至14任一项的方法制备。
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