CN102329270A - 硫酸氢盐 - Google Patents
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Abstract
Description
本申请是申请日为2006年12月12日的第200680051479.5号发明名称为“新硫酸氢盐”的中国专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2005年12月21日提交的美国临时申请No.60/752,781的优先权,其全部在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及新的盐,更具体地,涉及6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(以下称为“化合物1”)的新盐,它是用于治疗和/或预防哺乳动物中的增殖性疾病状态例如癌症的MEK抑制剂。更具体地,本发明涉及化合物1的硫酸氢盐和用于制备所述盐的方法。还提供了包含化合物1的硫酸氢盐的药物组合物,和所述盐在制备用于治疗和/或预防人或动物体内的增殖性疾病状态例如癌症的药物中的应用,和通过给药治疗有效量的化合物1的硫酸氢盐来治疗哺乳动物中的增殖性疾病状态例如癌症的方法。
背景技术
通过生长因子受体和蛋白激酶的细胞信号传导(cell signaling)是细胞生长、增殖和分化的重要的调节剂。在正常的细胞生长中,生长因子通过受体活化(即,PDGF或EGF及其他)激活MAP激酶途径。涉及正常和无控细胞生长的一个最重要和最为公知的MAP激酶途径是Ras/Raf激酶途径。活性GTP结合的Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后,Raf在两个丝氨酸残基上(MEK1的S218和S222,MEK2的S222和S226)磷酸化MEK1和2(Ahn等,Methods in Enzymology,2001,332:417-431)。然后,活化的MEK使其仅有的已知底物MAP激酶ERK1和2磷酸化。通过MEK的ERK磷酸化对于ERK1发生在Y204和T202上,对于ERK2发生在Y185和T183上(Ahn等,Methods in Enzymology,2001,332:417-431)。磷酸化的ERK二聚并随后移位至其聚集的核(Khokhlatchev等,Cell 1998,93:605-615)。在核中,ERK参与若干重要的细胞功能,包括但不限于核转运、信号转导、DNA修复、核小体组装和移位、和mRNA加工和翻译(Ahn等,Molecular Cell,2000,6:1343-1354)。总之,用生长因子处理细胞导致ERK1和2的活化,这导致增殖并且在某些情况下导致分化(Lewis等,Adv.Cancer Res.1998,74:49-139)。
在增殖性疾病中,ERK激酶途径中涉及的生长因子受体、下游信号传导蛋白、或蛋白激酶的基因突变和/或过表达导致不受控制的细胞增殖,并最终形成肿瘤。例如,某些癌症包含导致由于生长因子的连续生成而使得此途径连续活化的突变。其它突变可以导致活化的GTP结合的Ras复合物的失活中的缺陷,再次导致MAP激酶途径的活化。Ras的变异的、致癌形态见于50%的结肠癌和>90%的胰腺癌以及许多其它类型的癌症中(Kohl等,Science,1993,260:1834-1837)。近来,已在多于60%的恶性黑素瘤中识别bRaf突变(Davies,H.,等,Nature 2002,417:949-954)。这些bRaf突变导致组成型活性MAP激酶级联。对原发肿瘤样品和细胞系的研究也显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌中MAP激酶途径的组成型或过度活化(Hoshino,R.,等,Oncogene 1999,18:813-822)。因此,在癌症和由遗传突变导致的过度活化的MAP激酶途径之间存在强的相关性。
由于MAP激酶级联的组成型或过度活化在细胞增殖和分化中起关键的作用,因此认为此途径的抑制在过度增殖性(hyperproliferative)疾病中是有益的。由于MEK是Ras和Raf的下游,因此其在此途径中是关键的角色。另外,由于仅有的用于MEK磷酸化的已知底物是MAP激酶,ERK1和2,因此其是引人注目的治疗目标。已经在若干研究中显示MEK的抑制具有潜在的治疗益处。例如,已显示小分子MEK抑制剂在裸小鼠异种移植中抑制人类肿瘤生长(Sebolt-Leopold等,Nature-Medicine 1999,5(7):810-816;Trachet等,AACR 2002年4月6-10日,Poster #5426;Tecle,H.,IBC 2ndInternational Conference of Protein Kinases,2002年9月9-10日),在动物中阻滞静态痛觉超敏(allodynia)(WO 01/05390)和抑制急性髓性白血病细胞的生长(Milella等,J.Clin.Invest.2001,108(6):851-859)。
已公开了一些MEK的小分子抑制剂。最近几年中至少已出现十三个专利申请:US 5,525,625、WO 98/43960、WO 99/01421、WO 99/01426、WO00/41505、WO 00/42002、WO 00/42003、WO 00/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、和WO 02/06213。
MEK的抑制剂也描述于WO 03/077914中。6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(或“化合物1”)示例于WO 03/077914中,并具有下列结构式:
化合物1
已显示化合物1对MEK具有抑制活性,并因此可用于治疗过度增殖性疾病例如癌症。
WO 03/077914概括地公开了其中公开的化合物的药学上可接受的盐。具体地,WO 03/077914中声称,其中所公开的具有足够碱性的部分的化合物的药学上可接受的盐可以形成包含药学上可接受的阴离子的酸加成盐,并列出了一系列这种阴离子。同样地,通过用碱性化合物、特别是无机碱处理具有酸性部分的化合物而形成所述化合物的适合的盐。
用于药物的药学活性化合物的形式适合是提供适当的处理性能使其可以被加工和配制的形式。然而,还必须确保优化最终制剂的生物学性质例如片剂的溶出速率和活性成分的生物利用度,并经常在选择最好地满足所有这些不同要求的特定形式时进行折衷。然而,有时,盐不容易形成和/或不稳定,这可能是由于低pKa值。pKa值表示酸和碱的强度,即酸失质子或碱得质子的倾向(Bronsted J.N.,Rec.Trav.Chim.(1923)47:718)。化合物1更是如此。
发明内容
本发明提供化合物1的硫酸氢盐(1∶1药物∶H2SO4)及其各种形式,它们都包括在本发明范围内。盐可以为各种形式,它们都包括在本发明范围内。这些形式包括无水形式以及溶剂化物。其他形式可通过将溶剂化物脱溶剂来制备。在具体的实施方案中,盐为无水形式。
另一方面,本发明提供将化合物1的硫酸氢盐用作药物治疗过度增殖性疾病或病症的方法。
本发明的另一方面是化合物1的硫酸氢盐在制备用于治疗或预防过度增殖性疾病或病症的药物中的应用。
本发明的其它优点和新特征部分将在下述的说明书中阐述,而部分将通过本领域技术人员对下列说明书的研究而变得明显或可以通过实施本发明而了解。本发明的优点可以通过在所附权利要求书中具体指出的手段、组合、组合物、和方法来实现和获得。
附图简述
在此引入附图并形成本说明书的一部分,所述附图说明本发明的非限制性实施方案,并与说明书一起用于说明本发明的原理。
在图中:
图1显示化合物1的硫酸氢盐的XRPD;
图2显示采用DRIFTS取样技术得到的化合物1的硫酸氢盐的红外光谱;和
图3显示在向禁食的狗给药150mg游离碱当量的口服分散剂剂量的化合物1(×)和所述硫酸氢盐(▲)后,化合物1的血浆浓度水平的结果。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施方案,其实例在所附结构和式中进行说明。尽管本发明将连同列举的实施方案进行描述,应当理解它们并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反,本发明意图包括所有可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的可选方案、修改、和等价物。本领域技术人员将辨认出类似或等效于那些在此描述的,可用于实施本发明的许多方法和物质。本发明决不限于所述方法和物质。在一篇或多篇引入的文献、专利、和类似材料与本申请不同或矛盾的情况下(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)以本申请为准。
本发明提供化合物1的硫酸氢盐(1∶1药物∶H2SO4)及其各种形式,它们都包括在本发明范围内。盐可以为各种形式,它们都包括在本发明范围内。这些形式包括无水形式以及溶剂化物。其他形式可通过将溶剂化物脱溶剂而制备。在具体的实施方案中,盐是化合物1的无水硫酸氢盐。此外,本发明提供显示独特物理和药学性质的化合物1的硫酸氢盐,这些性能使其特别适合在药物中应用。
在某些实施方案中,化合物1的盐是晶体。从制备的观点来看,在处理性能方面,尤其是静态和流动性质方面,发现结晶盐胜过游离碱。由于可以分离过程杂质并且盐通常比游离碱易于分离,因此盐的形成可提供纯化方法。
在本发明的一个实施方案中,化合物1的硫酸氢盐是结晶盐,出人意料地发现当与化合物1的游离碱和化合物1的某些其它盐形式相比时,其具有改善的药学性质。特别地,如以下实施例中说明的,与游离碱和其它盐相比,发现该结晶盐的溶出速率及其生物利用度特别高。已显示化合物1的硫酸氢盐与游离碱相比提高的生物利用度与用于给药的制剂无关。本文是将以相同的分散剂制剂形式给药时游离碱和硫酸氢盐形式的生物利用度进行比较,但对于简单的片剂制剂来说,同样观察到了生物利用度的相似差异。
当谈到本发明涉及化合物1的结晶盐时,结晶度适合大于约60%,更适合大于约80%,优选大于约90%,更优选大于约95%。最优选地,结晶度大于约98%。
由于化合物1的游离碱分类为BCS 4级化合物,因此由硫酸氢盐提供的生物利用度提高的程度出人意料,并且是特别有利的。由于低溶出速率和渗透性,因此BCS 4级化合物一般具有低的生物利用度,并且吸收上的渗透性限制意味着通常不能期望该盐在吸收上显示出明显的作用(参见例如:Dressman等,(2001)Pharm Tech.July:68)。
化合物1的硫酸氢盐的适合的溶剂化物由多种溶剂形成,所述溶剂特别是有机溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN)、乙醇(EtOH)和甲醇(MeOH)。适合的有机溶剂包括酯例如C1-6烷基酯,例如乙酸乙酯,和酮例如C1-6烷基酮,例如甲基乙基酮(2-丁酮)。
盐的制备可以通过化合物1在有机溶剂和水中的浆液与硫酸反应而进行。对于1∶1盐的制备,使用约1当量的硫酸。因此在另一方面,本发明提供用于制备化合物1的硫酸氢盐的方法,所述方法包括:
(i)使化合物1在有机液体和水中的浆液与约1当量的硫酸反应;
(ii)从生成的溶液中回收盐;和
(iii)随后,如果期望或必需,形成其溶剂化物。
硫酸与化合物1的量的摩尔比适合地在1.00∶1-2∶1的范围内,例如在1.05∶1-1.15∶1的范围内。所用的硫酸适合为浓硫酸的形式。在具体的实施方案中,硫酸与化合物1的摩尔比是1.10∶1.0。
适合地,步骤(i)中添加的水的量限于确保盐形成所必须的量。所用的精确量取决于溶剂的特性、硫酸的浓度等。但通常地,水含量为小于存在的总液体量的20体积%,例如13-17体积%。
在具体的实施方案中,步骤(i)中所用的有机溶剂是2-丁酮(甲基乙基酮),水占液体体积的约15%,所用液体总量相对于化合物1为每克化合物1约8mL液体。
适合地,步骤(i)中硫酸的添加在受控的方式下进行,例如在低于10℃的温度下进行,步骤(i)的其余步骤随后在较高的温度例如30-90℃下进行,如其它的实施例在55-75℃下进行,如其它的实施例在约65℃下进行。
适合的有机液体包括化合物1及其盐微溶于其中的有机溶剂。本文中使用的表述“微溶”指溶解度小于每克溶质100mL溶剂,例如每克溶质30-100mL溶剂。这些溶剂包括烷基酮,例如C1-6烷基酮例如2-丁酮;醇例如C1-6醇,例如甲醇或乙醇;和酯例如C1-6烷基酯,例如乙酸乙酯。在一个实施方案中,有机溶剂是甲基乙基酮(2-丁酮)。
适合地,在步骤(i)和(ii)之间过滤反应混合物以除去任何外来杂质。任选地将滤渣进行洗涤,例如用有机液体和水的混合物洗涤,期望的盐从滤液中结晶出来,所述滤液可任选地与洗涤溶液混合。
在某些实施方案中,在步骤(ii)中通过冷却反应混合物回收硫酸氢盐,任选地添加其它有机液体,使得硫酸氢盐沉淀。其它有机液体可以与步骤(i)中所用的有机液体相同,或可以是不同的有机液体,只要其对化合物1的硫酸氢盐起反溶剂作用即可。用化合物1的硫酸氢盐晶体对溶液进行引晶(seeding)可有助于沉淀过程。
在一个实施方案中,在冷却前,首先使滤液进行蒸馏步骤以除去水,并确保盐以可接受的收率进行回收。在具体的实施方案中,溶剂是2-丁酮,滤液在大气压下进行蒸馏。
在冷却中,可以例如通过过滤从生成的浆液中回收盐。回收的物质随后可以例如在升高的温度下干燥直至恒重,所述升高的温度例如为40-60℃,如另一实施例为约50℃。如果产物是与有机液体例如甲醇的溶剂化物,如果需要,在此时可以通过加热使其脱溶剂。
研究了硫酸氢盐的物理性质,并在实施例中进一步描述。
本发明还包括同位素标记的化合物,除了一个或多个原子被原子量或质量数与通常在自然界中发现的原子量或质量数不同的原子代替以外,其等同于在本发明中列举的那些化合物。可引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的化合物1的硫酸氢盐及其多晶型物在本发明范围内。本发明的某些同位素标记的化合物,例如引入放射性同位素例如3H和14C的那些化合物,可用于药物和/或底物组织分布试验。由于易于制备和可检测性,因此氚化的(即3H)和C-14(即14C)同位素特别广泛地应用。此外,用较重的同位素例如氘(即2H)取代可提供某些由较大代谢稳定性得到的治疗的优势,例如增加体内半衰期或降低剂量要求,因此可在某些特殊的环境下应用。本发明的同位素标记的盐通常可以通过WO 03/077914中公开的过程,通过在制备过程中用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备,或如果需要,在盐的制备中使用同位素标记的硫酸来制备。
组合物可以为适于口服给药(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆、酏剂或油混悬剂或即时制备的水混悬剂)、通过吸入给药(例如为细分散的粉剂或液体喷雾剂)、通过吹入给药(例如作为细分散的粉剂)、胃肠外注射(例如作为用于静脉、皮下、肌肉内、血管内或输液给药的无菌溶液、混悬剂或乳剂)、局部给药(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、油溶液剂或混悬剂或即时制备的水混悬剂)、或直肠给药(例如作为栓剂)的形式。在一个实施方案中,化合物1的硫酸氢盐口服给药。一般而言,上述组合物可以常规方式使用常规赋形剂制备。
给药的活性物质的数量取决与待治疗的对象、病症或病症的严重程度、给药速率、化合物的分布和处方医师的判断。然而,有效剂量为约0.01-约100mg每kg体重每日,优选为约1-约35mg/kg/日,以单次或分次剂量给药。对于70kg的人,所述量为约0.7-7000mg/日,优选为约70-约2500mg/日。在某些情况下,低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的,而在其它情况下,在不产生任何有害副作用的条件下可能采用更大的剂量,只要首先将所述更大剂量分成若干小剂量用于全天给药即可。单位剂型例如片剂或胶囊剂通常包含例如1-1000mg的有效成分,优选5-420mg的有效成分。优选采用0.03-6mg/kg的每日剂量。
根据本发明的另一方面,提供了如本文定义的化合物1的硫酸氢盐通过治疗在人或动物体的治疗或预防的方法中的应用。本发明的其他特征是如本文定义的化合物1的硫酸氢盐作为药物的应用。另一方面,本发明提供了如本文定义的化合物的硫酸氢盐作为用于治疗恒温哺乳动物例如人中由MEK介导的疾病状态,特别是增殖性疾病或异常的细胞生长例如癌症的药物的应用。因此,本发明的另一方面提供了如本文定义的化合物1的硫酸氢盐在制备用于治疗恒温哺乳动物例如人中由MEK介导的疾病状态,特别是增殖性疾病或异常的细胞生长例如癌症的药物中的应用。
根据本发明的其他特征,提供了用于治疗需要所述治疗的恒温哺乳动物例如人中由MEK介导的疾病状态,特别是增殖性疾病或异常的细胞生长例如癌症的方法,所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的此处所述的化合物1的硫酸氢盐,或如本文定义的药物组合物。
可使用本发明的盐或组合物治疗的增殖性疾病的具体实例包括哺乳动物中的过度增殖性疾病。具体的癌症有脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头部癌症、颈部癌症、肾(renal,kidney)癌、卵巢癌、前列腺癌、大肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌或甲状腺癌。
然而,本发明的化合物和组合物还可用于治疗非癌性的过度增殖性疾病例如皮肤(例如银屑病)、再狭窄、或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))的良性增生。
可使用本发明化合物或组合物治疗的MEK介导的疾病的其它实例包括胰腺炎或肾脏疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱导的肾脏疾病)或哺乳动物中疼痛的治疗。
所述化合物和组合物也可用于防治哺乳动物中胚泡着床,或用于治疗哺乳动物中涉及血管发生(vasculogenesis)或血管生成(angiogenesis)的疾病。所述疾病可包括肿瘤血管生成、慢性炎性疾病例如风湿性关节炎、动脉硬化、炎性肠病、皮肤病例如银屑病、湿疹、和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、Kaposi肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和类上皮癌。
术语“异常的细胞生长”和“过度增殖性疾病”在此申请中可交换使用,指与正常调节机制无关的生长(例如接触抑制的丧失)。这包括例如以下的异常生长:(1)通过表达变异的酪氨酸激酶或受体酪氨酸激酶的过表达而增殖的肿瘤细胞(肿瘤);(2)其中发生异常的酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞;(3)任何通过受体酪氨酸激酶增殖的肿瘤;(4)任何通过异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化增殖的肿瘤;和(5)其中发生异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。
除非另有说明,本文中使用的术语“治疗(treating)”指逆转、减轻、抑制应用所述术语的疾病或病症的进程或所述疾病或病症的一个或多个症状,或其预防。除非另有说明,本文中使用的术语“治疗(treatment)”指进行治疗的行动。而“治疗(treating)”如上面的定义。
因此可使用本发明化合物或组合物治疗的患者包括,例如,已确诊患有银屑病、再狭窄、动脉硬化、BPH、肺癌、非小细胞肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、大肠癌、皮肤癌、头颈部癌症、黑素瘤(特别是皮肤或眼内黑素瘤)、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门部的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、睾丸癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、卵巢癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、Hodgkin病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(例如,甲状腺癌、副甲状腺癌、或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病,特别是幼儿急性骨髓性白血病实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症(例如,肾细胞癌、肾盂癌)、或中枢神经系统的赘生物瘤(例如,初级CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或脑下垂体腺瘤)的患者。
化合物1的硫酸氢盐可作为单一治疗进行施用,或除了化合物1的硫酸氢盐之外,可包括一种或多种其它物质和/或治疗。所述联合治疗可通过由同时、依次或分别给药单独的治疗成分实现。在肿瘤内科领域中,使用各种治疗形式的组合来治疗各癌症病人是通常的实践。在肿瘤内科中,除化合物1硫酸氢盐以外,所述联合治疗的其他成分可以是外科手术、放疗或化疗。所述化疗可涵盖各类治疗剂例如:
(i)抗血管生成剂例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)[AvastinTM],和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474;WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO 00/47212中的实施例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787;WO 98/35985)和SU 11248(舒尼替尼(sunitinib);WO 01/60814),化合物例如公开于国际专利申请WO 97/22596,WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354的化合物和与本文中定义的化合物作用机制不同的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管抑制素(angiostatin)、雷佐生(razoxin)、沙利度胺(thalidomide)、MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂、和COX-II(环加氧酶II)抑制剂),和
(ii)血管靶向剂(例如磷酸考布他汀(combretastatin)和公开于WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物,和描述于国际专利申请公开第WO 99/02166号的血管损伤剂,(例如N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯));
(iii)细胞抑制剂例如抗雌激素作用药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群fulvestrant)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)、和依西美坦(exemestane))、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、5α-还原酶抑制剂(例如非那甾胺finasteride);
(iv)抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)和尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或肝素酶(Heparanese)抗体;
(v)生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括例如血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子),所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体,(例如抗erbb2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225]),和由Stern等,Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29公开的任何生长因子或生长因子受体抗体);所述抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib),AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))和erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼(lapatinib)、肝细胞生长因子族抑制剂、血小板衍生的生长因子族抑制剂例如伊马替尼(imatinib)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂例如法呢基转移酶抑制剂,例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂;极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂;
(vi)用于肿瘤内科的抗增殖/抗肿瘤药及其组合,例如抗代谢物(例如抗叶酸剂例如甲氨蝶呤、氟嘧啶例如5-氟脲嘧啶、替加氟(tegafur)、嘌呤和腺苷类似物、和阿糖胞苷、羟基脲或例如,特别地公开于欧洲专利申请第239362号中的抗代谢物之一例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸;抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素例如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、和光神霉素);铂衍生物(例如顺铂、和卡铂);烷基化试剂(例如氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、和噻替派);抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱例如长春新碱、长春花碱、长春地辛、和长春瑞滨,以及紫杉类例如紫杉醇和多烯紫杉醇);拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、喜树碱和依利替康);酶(例如天冬酰胺酶);和胸苷酸合成酶抑制剂(例如雷替曲塞);
和其它类型的化疗剂,包括:
(vii)生物应答调节剂(例如干扰素);
(viii)抗体(例如依决洛单抗edrecolomab);
(ix)反义疗法,例如定向于上述靶的反义疗法,例如ISIS 2503,抗-ras反义疗法;
(x)基因治疗方法,包括例如置换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向酶前体药物疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌的硝基还原酶的方法,和提高病人对化疗或放射治疗耐性的方法例如多药物耐药基因治疗;和
(xi)免疫疗法,包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法,例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染,降低T细胞无能的方法,使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法,使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗个体遗传型抗体的方法。
例如,化合物1的硫酸氢盐可与有效量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂、和抗增殖剂的物质组合使用。
在具体的实施方案中,抗血管生成剂,例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂、和COX-II(环加氧酶II)抑制剂,可与本发明的化合物1的硫酸氢盐和本文所述的药物组合物组合使用。可用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、和罗非考昔(rofecoxib)。可用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172、WO 96/27583、WO 98/07697、WO 98/03516、WO98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、美国专利5,863,949、和美国专利5,861,510,其全部在此引入作为参考。适合的MMP-2和MMP-9抑制剂是几乎不或完全不抑制MMP-1活性的MMP-2和MMP-9抑制剂。特别地,使用相对于其他基质金属蛋白酶(即,MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-l2、和MMP-l3)选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的MMP-2和MMP-9抑制剂。可用于本发明的MMP抑制剂的具体实例为AG-3340、RO32-3555、和RS13-0830。
因此,本发明的另一方面,化合物1的硫酸氢盐与在上述(i)-(xi)中列举的抗肿瘤剂之一的组合。本发明的另一方面提供化合物1的硫酸氢盐与一种或多种在上述(i)-(xi)中列举的抗肿瘤剂的组合。本发明的另一方面提供化合物1的硫酸氢盐与上述(i)-(xi)中列举的抗肿瘤剂中的任一类的组合。
在本文中,使用术语“组合”时,应当理解为是指同时、分别或依次给药。在本发明的一个方面中,“组合”指同时给药。在本发明的另一个方面中,“组合”指分别给药。在本发明的另一个方面中,“组合”指依次给药。当依次或分别给药时,第二成分给药的延迟应不会导致失去组合的有利效果。
根据本发明的另一方面,提供了包含化合物1的硫酸氢盐以及选自上述(i)-(xi)中列举的抗肿瘤剂之一的组合的药包(kit)。
根据本发明的另一方面,提供了包含下述的药包:
a)第一单元剂型的形式的化合物1的硫酸氢盐;
b)选自上述(i)-(xi)中列举的抗肿瘤剂之一;其为第二单元剂型的形式;和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容纳装置。
已发现化合物1在下列试验中具有活性。在大肠杆菌中表达N-端6His-标记、组成型活性MEK 1(2-393)并且通过常规方法纯化蛋白质(Ahn等,Science 1994,265:966-970)。MEK1的活性通过在MEK1存在下,测定γ-33P-磷酸从γ-33P-ATP到在大肠杆菌中表达并通过常规方法纯化的N-端His标记的ERK2上的引入进行评价。试验在96-孔聚丙烯板中进行。温育混合物(100μL)包含25mM Hepes、pH 7.4、10mM MgCl2、5mMβ-甘油磷酸酯、100μM原钒酸钠、5mM DTT、5nM MEK 1、和1μM ERK2。将抑制剂悬浮在DMSO中,在1%DMSO的最终浓度下进行所有反应,包括对照。通过添加10μM ATP(含0.5μCiγ-33P-ATP/孔)引发反应并在室温温育45分钟。添加等体积的25%TCA以停止反应并沉淀蛋白质。将沉淀的蛋白质收集到玻璃纤维B过滤板上,并用Tomtec MACH III收集器(harvestor)洗掉过量标记的ATP。在添加30μL/孔的Packard Microscint 20前,将板进行风干,并用Packard TopCount对板计数。在此试验中,化合物1显示小于50微摩尔的IC50。
实施例
为了对本发明进行说明,将下列实施例包括在内。然而,应当理解这些实施例不限制本发明,并且仅旨在建议实施本发明的方法。给出了所做实施例的收率,其可能通过进一步的改进而提高。1H NMR谱(400MHz)以TMS(0.00ppm)为标准、13C NMR谱(100MHz)以NMR溶剂(39.5ppm)为标准,19F NMR谱以三氯氟甲烷(0.00ppm)为标准。采用DRIFTS取样技术,在整个4,000-400cm-1的中红外光谱区内以多种方式(包括自所述物质在粉末状KBr中的2重量%分散体中)在Nicolet Magna 860 ESP FTIR光谱仪上获得FTIR光谱。
实施例1
化合物1的硫酸氢盐的制备
在0-5℃下,将硫酸(12.3mL,0.226mol)添加到搅拌的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(100g,0.206mol)(可以如WO 03/077914的实施例10中所述得到,其在此引入作为参考,并可如下所述得到)在2-丁酮(680mL)和水(115mL)的混悬液中,随后添加水(5mL),将温度保持在10℃或以下。将搅拌的混合物加热到65℃,并在过滤除去任何杂质前保持30分钟。过滤器用2-丁酮(85mL)和水(15mL)的混合液洗涤。将合并的滤液加热到72℃,加入2-丁酮(500mL),将温度保持在60-72℃。在大气压下将生成的混合物进行蒸馏(大概的蒸馏温度73-74℃)直至收集到500mL馏出物。
添加另一等份的2-丁酮(500mL),将混合物的温度保持在70℃以上。将生成的混合物再次蒸馏直至收集到250mL的馏出物。在约1小时内将混合物冷却到0-5℃。将生成的浆液过滤、用2-丁酮(240mL)洗涤并在减压和50℃下干燥直至达到恒重,得到呈米色的结晶固体6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺硫酸氢盐(103.5g、0.186mol,90%收率)。1H NMR(400MHz,D6DMSO)δ3.58(2H,t,CH2OH)、3.89(2H,t,CH2ON)、3.99(3H,s,CH3)、6.47(1H,dd,ArH)、7.29(1H,dd,ArH)、7.63(1H,d,ArH)、7.91(1H,s,ArH)、7.96(3H,br,ROH,NH,SOH)、8.10(1H,br,ArNH)、8.94(1H,s,NCHN)、11.79(1H,s,ONH)。13C NMR(100MHz,D6DMSO)δ32.1(CH3)、58.5(CH2OH)、77.3(CH2ON)、108.2(CH)、109.6(CBr)、115.8(CH)、120.6(CCl)、122.0(C)、125.0(CC=O)、129.4(C)、130.5(CH)、131.1(CH)、132.3(C)、140.6(C)、145.8(CF)、146.5(CH)、164.2(C=O)。
红外分析的结果示于图2。光谱归属总结于表1。
表1
实施例1A
化合物1的硫酸氢盐的制备
将硫酸(1.52mL、27.86mmol)添加到搅拌的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(10g、0.0214mol)(可以如WO 03/077914的实施例10所述得到,其在此引入作为参考并如下所述)在四氢呋喃(THF)(62mL)和水(8mL)的混悬液中,同时将温度保持在10℃或以下。将搅拌的混合物加热到65℃,并在过滤除去任何杂质前保持30分钟。然后,将THF(150mL)添加到混合物中,将温度保持在60℃以上。随后在约2小时内将混合物冷却到0-5℃。将生成的浆液过滤,用THF(30mL)洗涤并在减压及50℃下干燥直至达到恒重,得到呈米色的结晶固体6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺硫酸氢盐(9.81g、0.17mol,收率82%)。所述物质与上述实施例1中制备的物质相同。
实施例1B
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧
基)-酰胺的制备
步骤A:2,3,4-三氟-5-硝基-苯甲酸:将125mL H2SO4装入3升三颈圆底烧瓶。添加发烟硝酸(8.4mL,199mmol)并轻轻地搅拌混合物。在90分钟内将2,3,4-三氟苯甲酸(25g,142mmol)以5g每份进行添加。将暗褐色黄色溶液搅拌60分钟,此时反应完全。将反应混合物倾入1升冰:水混合物中并用乙醚提取(3×600mL)。将合并的提取物干燥(MgSO4)并在减压下浓缩而得到黄色固体。将固体悬浮于己烷中并搅拌30分钟,此后,将其过滤得到29g(92%)纯净的、呈类黄色固体的期望产物:MS APCI(-)m/z 220(M-1)检出。
步骤B:2,3-二氟-4-氨基-5-硝基-苯甲酸:在0℃及搅拌下,将氢氧化铵溶液(~30%水溶液)(35mL、271mmol)添加到2,3,4-三氟-5-硝基-苯甲酸(15g、67.8mmol)在30ml水中的溶液中。一旦完成氢氧化铵添加,就在搅拌下将反应混合物升温到室温。2.5小时后,将反应混合物冷却到0℃并小心地添加浓HCl直至反应混合物的pH为0。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙醚(3×50mL)提取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)并在减压下浓缩,得到14g(95%)的纯期望产物:MS APCI(-)m/z 217(M-1)检出。
步骤C:4-氨基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯:在0℃和氮气氛下,将四甲基硅烷(TMS)重氮甲烷在己烷(6.88mL、13.75mmol)中的2M溶液添加到4-氨基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸(2.00g、9.17mmol)在25mL的4∶1四氢呋喃(THF):MeOH的混悬液中。一旦添加结束,就将反应混合物升温到室温。0.5小时后,通过小心地添加乙酸将过量的TMS重氮甲烷破坏。然后将反应物在减压下浓缩并真空干燥,1.95g(92%)的纯期望产物:MS APCI(-)m/z231(M-1)检出。
步骤D:4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯:将4-氨基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(23.48g、101.1mmol)悬浮于二甲苯(125ml)中并添加苯胺(92ml、1011mmol)。在N2下,将反应混合物在125℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温,固体从溶液中沉淀出来。通过过滤收集固体并用二甲苯洗涤,随后用乙醚洗涤。回收22.22g(72.78mmol)纯期望产物的黄色固体。将滤液在减压下浓缩,再次溶解在二氯甲烷中并经由硅胶塞用二氯甲烷洗脱。将期望的组分在减压下浓缩,得到棕色固体,用乙醚研磨(triturated),得到5.47g(17.91mmol)纯期望产物的黄色固体。合并的产物收率为27.69g(90%)。MS APCI(-)m/z 304(M-1)检出。
步骤E:7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯:在40℃和N2下将4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯(16.70g、54.71mmol)、甲酸(250ml、6.63mol)和20%Pd(OH)2/C(9.00g、16.91mmol)在乙醇(250mL)中搅拌2小时,随后在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温并经由Celite过滤,用乙酸乙酯漂洗。将滤液在减压下浓缩,得到黄色固体。将固体用乙醚研磨,得到13.47g(86%)呈棕褐色固体的期望产物。MS APCI(+)m/z 286(M+1)检出;MS APCI(-)m/z 284(M-1)检出。
步骤F:6-(4-溴-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯:将7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(4.99g、17.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(275mL)中。以固体形式添加N-溴代丁二酰亚胺(3.15g、17.70mmol)并将反应混合物在室温和N2下搅拌。30分钟后,通过添加饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应混合物。然后,将反应混合物倒入分离漏斗,用水和乙酸乙酯稀释并分层。水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取液用水洗涤三次,用盐水洗涤一次,然后进行干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩,生成6.38g(100%)呈棕褐色固体的纯的期望产物。MS ESI(+)m/z 364、366(M+Br模式)检出。
步骤G:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯:将6-(4-溴-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6.38g、17.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(275mL)中。以固体形式添加N-氯代丁二酰亚胺(2.36g、17.70mmol),将反应混合物在室温及N2下搅拌直至反应完全(5-6天)。通过添加饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应混合物,得到混悬液。通过过滤收集生成的固体,用水和乙醚洗涤并在减压下干燥,生成6.07g(87%)呈米色固体的纯的期望产物。MS ESI(+)m/z 398,400(M+Br模式)检出。
步骤H:6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 和6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯:将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(150mg、0.38mmol)、碘代甲烷(28μL、0.45mmol)和碳酸钾(78mg、0.56mmol)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液在75℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物,用饱和碳酸钾水溶液(2x)、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。快速柱色谱(20∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到56mg(36%)较易流动的呈白色固体的6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。19F NMR(376MHz,CD3OD)-133.5(s)。MSAPCI(+)m/z 412,414(M+,Br模式)检出。还分离了54mg(35%)呈白色固体的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。19FNMR(376MHz,CD3OD)-139.9(s).MS APCI(+)m/z 412,414(M+,Br模式)检出。
步骤I:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸:将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(56mg、0.14mmol)溶于2∶1THF/水(3mL)中并加入NaOH(0.55ml,1.0M水溶液,0.55mmol)。搅拌2小时后,通过旋转蒸发将反应物减少到初始体积的四分之一,并将剩余物用水稀释到50mL。通过加入1.0M HCl水溶液将水溶液酸化到pH 2,用1∶1四氢呋喃/乙酸乙酯(3x)提取,干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩,得到43mg(79%)呈米色固体的纯的羧酸。MS ESI(+)m/z 397,398(M+,Br模式)检出。
步骤J:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 乙烯氧基-乙氧基)-酰胺:将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2.00g、5.0mmol)、O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(0.776g、7.5mmol)、HOBt(0.88g、6.5mmol)、三乙胺(1.61mL、2.3mmol)和EDCl(1.3g、6.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(52mL)中,并在室温下搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物,用水(3x)、饱和碳酸钾(2x)、饱和氯化铵(2x)、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),在减压下浓缩至米色固体。用乙醚研磨固体,得到2.18g(90%)呈米色固体的期望产物。MS ESI(=)m/z 483,485(M+Br模式)检出。
步骤K:6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2- 羟基-乙氧基)-酰胺:将盐酸(14mL,1.0M水溶液,14mmol)添加到6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺(2.18g、4.50mmol)在乙醇(50mL)中的混悬液中,并将反应混合物搅拌24小时。通过旋转蒸发将反应混合物浓缩至干,并将固体在3∶1乙酸乙酯/四氢呋喃和饱和碳酸钾间进行分配。将水相用3∶1乙酸乙酯/四氢呋喃(3x)提取,干燥合并的有机物(Na2SO4),并浓缩,得到2.11g(100%)呈米色固体的6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺。MS ESI(+)m/z 457,459(M+,Br模式)检出。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.26(s,1H)、7.78(s,1H)、7.57(d,1H)、7.24(dd,1H)、6.40(dd,1H)、3.86(s,3H)、3.79(m,2H)、3.49(m,2H)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)-133.68(s)。
实施例2
硫酸氢盐物理性质的研究
将实施例1的产物进行下列试验以测定其物理性质。
粉末X-射线衍射(PXRD)
全部样品在Bruker D5000衍射仪上试验。X-射线粉末衍射光谱通过将结晶盐样品置于Siemens硅单晶(SSC)晶片载片上,并借助于显微镜载玻片将样品展开为薄层进行测定。将样品以30转每分进行旋转(以便改进计数统计),并用由在40kV和40mA下用波长1.5406埃操作的铜长细聚焦管产生的X-射线照射。将校准的X-射线源穿过设定在V20的自动变化的发散狭缝,反射的辐射定向穿过2mm防散射狭缝和0.2mm探测器狭缝。在θ-θ模式中,在2度-40度2θ的范围内,每0.02度的2θ增量(连续扫描模式)将样品曝露1秒。运行时间为31分钟41秒。所述装置装有闪烁计数器作为检测器。通过Dell Optiplex 686NT 4.0Workstations,使用Diffract+软件操作进行控制和数据收集。
在2θ2-40°的范围内,以2θ0.02°的增量,每增量4s的方式收集数据,并在表2中按源自用固定狭缝测定的衍射图的相对强度进行分类。
表2
%相对强度 | 定义 |
25-100 | VS-非常强 |
10-25 | S-强 |
3-10 | M-中 |
1-3 | W-弱 |
扫描结果示于图1,其中上面的灰线表示化合物1的硫酸氢盐的XRPD,下面的黑线表示游离形式。最强峰(从最大强度开始)列于表3。24.59°处的峰特别强。
表3
2θ刻度 | 相对强度 |
24.59 | VS |
20.97 | VS |
23.99 | S |
27.65 | S |
12.24 | S |
23.49 | S |
24.30 | S |
17.02 | S |
25.91 | S |
22.50 | M |
X-射线粉末衍射领域的技术人员将认识到峰的相对强度可受例如尺寸大于30微米的颗粒和非单一长径比的影响,其可影响样品分析。技术人员还将认识到反射的位置可受样品安装在衍射仪中的精确高度和衍射仪的零点校准的影响。样品的表面平面度也可能具有小的影响。因此,给出的衍射图数据不能视作绝对值(更多信息参见Jenkins,R.& Snyder,R.L.,″Introduction to X-Ray Powder Diffractometry″,John Wiley & Sons,1996)。
实施例3
体内研究:在分散制剂中盐与游离碱对比的研究
在狗体内进行研究,在各种分散制剂的药学可接受的分散剂中含有游离态或硫酸氢盐形式的化合物1,继给药7.5mL的各种分散制剂中的150mg游离碱当量口服剂量之后,测定在禁食的狗内化合物1的血浆水平。
在三个给药日中的每一个,以150mg的单次剂量向体重12-17kg,约2-6岁的beagle犬口服给药。各给药日相隔1周。
所有制剂在给药前即时制备:通过经由10mL一次性注射器将7.5mL适合的分散溶液添加到包含150mg游离碱当量的适合的药物形式的小瓶中,压盖并旋混30秒以形成分散剂。
使用一次性注射器将分散液从小瓶移出,并经由通入胃中的强饲管给动物服药。将小瓶漂洗两次,对于两次漂洗中的每次,通过经由20mL一次性注射器添加单独的15mL等份的水(总漂洗体积=30mL)进行漂洗,加盖,旋混5秒,使用一次性注射器将洗涤液从小瓶移出,并经由强饲管给动物服药。
每天给狗喂食约400g的Special Diet Services Laboratory Diet A,并且水不限量。在给药前的即刻及第0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、18、24、36和48小时自颈静脉取肝素锂试管中的全血(2mL)。将血液以3000rpm离心15分钟,并将血浆移入普通血液试管并在-20℃下储藏直至分析。
将血浆(50mcL)进行化合物1浓度分析。由于两只狗在给药后立即呕吐,因此将其从分析中排除。口服给药后的化合物1的平均血浆浓度曲线示于图3,其中由▲表示的线说明包括化合物1的硫酸氢盐的制剂,而由×表示的线显示在相同制剂中化合物1游离碱的结果。
看起来制剂的改变在对暴露具有相对小的影响(结果未显示)。然而,当化合物1以硫酸氢盐的形式给药时,在暴露中产生约4-8倍的显著提高。
上述说明仅视为说明本发明的原理。而且,由于许多的修改和改变对本领域的技术人员而言是显而易见的,所以不应该将本发明限制为如上述所示的确切结构和方法。因此,所有适合的修改和等价物可归为(resort)落在如所附权利要求书所定义的本发明范围内。
当用于本说明书及所附的权利要求中时,单词“包含”、“包括”指表示所述特征、整体、组分、或步骤的存在,但不排除存在或添加一种或多种其它特征、整体、组分、步骤、或其组合。
Claims (2)
1.6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐,其中所述6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐的X-射线粉末衍射图在约2θ等于24.59°、20.97°、23.99°、27.65°、12.24°、23.49°、24.30°、17.02°、25.91°和22.50°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐在制备用于治疗由MEK介导的疾病状态的药物中的应用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109336824A (zh) * | 2012-10-19 | 2019-02-15 | 诺华股份有限公司 | Mek抑制剂的制备和包含mek抑制剂的制剂 |
Families Citing this family (22)
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---|---|---|---|---|
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SA109300195B1 (ar) * | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
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WO2013109142A1 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia |
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US20170027940A1 (en) | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2015178770A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Compositions for cancer treatment |
CN105566327A (zh) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法 |
EP3355923B1 (en) | 2015-10-01 | 2022-02-23 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Histone deacetylase inhibitors for use in the treatment of drug resistant melanoma |
US9844540B2 (en) | 2015-10-06 | 2017-12-19 | Redhill Biopharma Ltd. | Combination therapies for treating cancer |
WO2017099591A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Treatment of inhibitor resistant braf-mutant cancers |
WO2017204626A1 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Combination therapy - combined map2k4/map3k1 and mek/erk inhibition |
EP3712133A4 (en) * | 2017-11-14 | 2021-05-12 | Shenzhen TargetRx, Inc. | SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE COMPOUND AND COMPOSITION WITH IT |
TWI791916B (zh) * | 2018-10-31 | 2023-02-11 | 法商施維雅藥廠 | Bcl-2抑制劑的新穎鹽、相關的結晶形式、其製備方法及包含其之醫藥組合物 |
US20220405506A1 (en) * | 2021-06-22 | 2022-12-22 | Intrinsic Innovation Llc | Systems and methods for a vision guided end effector |
WO2023238000A1 (en) * | 2022-06-06 | 2023-12-14 | Glenmark Life Sciences Limited | Process for preparation of selumetinib and salts thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005023251A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Array Biopharma Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
CN1652776A (zh) * | 2002-03-13 | 2005-08-10 | 阵列生物制药公司 | 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
DE69712496T2 (de) | 1996-07-18 | 2002-08-29 | Pfizer | Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren |
KR20000068248A (ko) | 1996-08-23 | 2000-11-25 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 |
PT950059E (pt) | 1997-01-06 | 2004-10-29 | Pfizer | Derivados de sulfona ciclicos |
US6303636B1 (en) | 1997-02-03 | 2001-10-16 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
AU5493598A (en) | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
BR9807678A (pt) | 1997-02-11 | 2000-02-15 | Pfizer | Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
EP1913942B1 (en) | 2003-09-09 | 2009-11-11 | Biogen Idec International GmbH | The use of fumaric acid derivatives for inhibition of PGF-induced thymidine uptake of bronchial smooth muscle cells and for inhibition of bronchial smooth cells proliferation |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
SA109300195B1 (ar) * | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
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- 2013-07-11 HR HRP20130663TT patent/HRP20130663T1/hr unknown
- 2013-07-11 CY CY20131100590T patent/CY1114303T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-10 US US14/152,766 patent/US20140221443A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-28 US US14/698,151 patent/US9562017B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-25 HU HUS2100046C patent/HUS2100046I1/hu unknown
- 2021-10-27 NL NL301139C patent/NL301139I2/nl unknown
- 2021-11-05 FR FR21C1051C patent/FR21C1051I2/fr active Active
- 2021-11-26 LT LTPA2021530C patent/LTC1968948I2/lt unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1652776A (zh) * | 2002-03-13 | 2005-08-10 | 阵列生物制药公司 | 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物 |
WO2005023251A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Array Biopharma Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109336824A (zh) * | 2012-10-19 | 2019-02-15 | 诺华股份有限公司 | Mek抑制剂的制备和包含mek抑制剂的制剂 |
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