CN102297910A - 一种布南色林中间体ⅳ与其它中间体的高效液相色谱分离方法 - Google Patents

一种布南色林中间体ⅳ与其它中间体的高效液相色谱分离方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相色谱分离方法，采用辛烷硅烷键和硅胶为填充剂的色谱柱（250mm×4.6mm,5μm），以不同比例的缓冲溶液、有机改性剂为流动相，以梯度洗脱的方式在常温条件下分离布南色林中间体Ⅳ与其极性相近的各中间体，实现对布南色林质量的准确控制。

Description

一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相色谱分离方法
技术领域
本发明涉及一种高效液相色谱分离法，特别是采用一种梯度洗脱的方式将布南色林中间体Ⅳ与其它中间体有效分离的高效液相色谱方法。
背景技术
布南色林为一种非典型性抗精神药物，与其它抗精神药物相比副作用反应小。布南色林中间体IV分子式：C17H17FClN，化学名为2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,910-六氢环辛烷并[b]吡啶，中间体I，II，III，IV结构式分别如下：
Figure 250164DEST_PATH_IMAGE002
中间体Ⅰ
Figure 939903DEST_PATH_IMAGE004
中间体Ⅱ
Figure 762365DEST_PATH_IMAGE006
中间体Ⅲ
Figure 928202DEST_PATH_IMAGE008
中间体IV
为了有效分离布南色林中间体Ⅳ与其它中间体，进行准确控制布南色林中间体的质量，目前采用的高效液相等度洗脱方式还不能实现布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的有效分离。
发明内容
本发明的目的在于克服目前采用等度洗脱无法实现布南色林中间体Ⅳ与其它中间体有效分离的弊端，而提供一种采用梯度洗脱的方式实现布南色林中间体Ⅳ与其它中间体高效液相分离的方法，实现对布南色林质量的准确控制。
本发明涉及的一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相分离方法，包括以下步骤：
(1)取布南色林样品适量，用有机溶剂溶解布南色林样品，配制成每1ml含布南色林0.5～1.0mg的样品溶液；
(2)设置液相色谱仪的流动相，即A泵为有机改性剂，B泵为缓冲溶液，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下： 
时间（min）             A泵流动相(%)         B泵流动相（%）
           5                     20                 80
          20                     90                 10
          35                     90                 10
          45                     20                 80
          50                     20                 80
(3)设置液相色谱仪的流动相流速0.6～1.2mL/min、检测波长224±3nm，以及设置液相色谱仪色谱柱的柱温箱20℃～40℃；
(4)取步骤(1)的样品溶液5-20μl注入经步骤(2)(3)设置的液相色谱仪，完成布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的分离。
进一步地，所述步骤(1)的有机溶剂为甲醇或乙醇。
所述的液相色谱仪采用辛烷硅烷键和硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度 5μm。
所述步骤(2)的有机改性剂为乙腈或甲醇。
所述步骤(2)的缓冲溶液为0.1%的磷酸水或磷酸盐水溶液。
所述步骤(2)的有机改性剂与缓冲溶液的体积比随时间变化而变化，具体为：5-10分钟，流动相A泵的体积逐渐从20%变化至90%，同时流动相B泵的体积逐渐从80%变化至10%；20-35分钟，流动相A泵的体积保持90%不变，同时流动相B泵的体积保持10%不变；35-45分钟，流动相A泵的体积逐渐从90%变化至20%，同时流动相B泵的体积逐渐从10%变化至80%；45分钟到55分钟，流动相A泵的体积保持20%不变，同时流动相B泵的体积保持80%不变。
本发明采用辛烷硅烷键和硅胶为填充剂的色谱柱，能有效分离布南色林中间体Ⅳ与其它中间体；选择甲醇为溶剂，确保样品能完全溶解；选择进样体积10μL，柱温为室温25℃，提高了色谱峰的对称性；选择流速1.0mL/min，能提高分离度；选择A泵为有机改性剂乙腈，B泵为缓冲溶液0.1%磷酸水，采用梯度洗脱实现布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的完全分离，实现了布南色林中间体纯度的检测，对实现布南色林中间体在布南色林药物合成和制剂生产过程的质量控制方面具有现实意义。
附图说明
图1为实施例1的高效液相色谱图；
图2为实施例2的高效液相色谱图；
图3为实施例3的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
采用岛津LC-20AT型号高效液相色谱仪、Welch Materials品牌辛烷硅烷键和硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度 5μm。
一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相分离方法，包括以下步骤：
    (1) 分别取布南色林中间体Ⅳ及中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各8mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
(2)设置液相色谱仪的流动相，即A泵为有机改性剂，B泵为缓冲溶液，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下： 
梯度一：时间（min）             A泵流动相(%)         B泵流动相（%）
   10                   45                  55
          20                   80                  20
          30                   80                  20
          40                   45                  55
          50                   45                  55
 (3)设置液相色谱仪的流动相流速0.6mL/min、检测波长223nm，以及设置液相色谱仪色谱柱的柱温箱20℃；
(4)取步骤(1)的供试品溶液20μl注入经步骤(2)(3)设置的液相色谱仪，完成布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的分离，记录色谱图，结果见附图1。
图1中保留时间为16.470min、17.179min、19.271min的色谱峰分别为中间体Ⅱ、Ⅰ、Ⅲ的色谱峰，保留时间为25.736min为布南色林中间体Ⅳ的色谱峰。中间体Ⅲ与中间体Ⅳ的分离度达到25，完全符合《2010版中国药典》分离度不小于1.5 的规定，表明布南色林中间体Ⅳ与其它中间体可以在同一色谱条件下达到很好的分离。  
实施例2
采用岛津LC-20AT新型号高效液相色谱仪、Welch Materials品牌辛烷硅烷键和硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度 5μm。
一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相分离方法，包括以下步骤：
(1) 取布南色林中间体Ⅳ10mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
(2)设置液相色谱仪的流动相，即A泵为有机改性剂，B泵为缓冲溶液，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下： 
梯度二：时间（min）             A泵流动相(%)         B泵流动相（%）         
10                     20                80
          30                    100                 0
          35                    100                 0
          45                     20                 80
          50                     20                 80
(3)设置液相色谱仪的流动相流速1.2mL/min、检测波长227nm，以及设置液
相色谱仪色谱柱的柱温箱40℃；
(4)取步骤(1)的供试品溶液5μl注入经步骤(2)(3)设置的液相色谱仪，完成布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的分离，记录色谱图。
图2中布南色林中间体Ⅳ保留时间为25.678min与图1混合样中布南色林中间体Ⅳ保留时间25.736min基本一致，结果见附图2。
实施例3
采用岛津LC-20AT新型号高效液相色谱仪、Welch Materials品牌辛烷硅烷键和硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度 5μm。
一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相分离方法，包括以下步骤：
(1) 分别取布南色林中间体Ⅳ及中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各5mg，置于10mL容量瓶中，加入甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液； 
(2)设置液相色谱仪的流动相，即A泵为有机改性剂，B泵为缓冲溶液，以及设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下： 
梯度三：时间（min）           A泵流动相(%)         B泵流动相（%）
          5                     20                80
          20                    90                10
          35                    90                10
          45                    20                80
          50                    20                80
 (3)设置液相色谱仪的流动相流速1.0mL/min、检测波长224nm，以及设置液
相色谱仪色谱柱的柱温箱25℃；
(4)取步骤(1)的供试品溶液10μl注入经步骤(2)(3)设置的液相色谱仪，完成布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的分离，记录色谱图，结果见附图3。
图3中保留时间为16.075min、17.098 min 19.249min的色谱峰分别为中间体Ⅱ、Ⅰ、Ⅲ的色谱峰，保留时间为25.679min为布南色林中间体Ⅳ的色谱峰，中间体Ⅲ与中间体Ⅳ的分离度达到29，完全符合《2010版中国药典》分离度不小于1.5 的规定，表明布南色林中间体Ⅳ与其它中间体可以在同一色谱条件下达到
很好的分离。  

Claims (5)

1.一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相分离方法，包括以下步骤：
(1)取布南色林样品适量，用有机溶剂溶解布南色林样品，配制成每1ml含
布南色林0.5～1.0mg的样品溶液；
(2)设置液相色谱仪的流动相，即A泵为有机改性剂，B泵为缓冲溶液，以及
设置液相色谱仪的梯度洗脱程序如下： 
时间（min）             A泵流动相(%)         B泵流动相（%）
           5                     20                 80
          20                     90                 10
          35                     90                 10
          45                     20                 80
          50                     20                 80
(3)设置液相色谱仪的流动相流速0.6～1.2mL/min、检测波长224±3nm，以
及设置液相色谱仪色谱柱的柱温箱20℃～40℃；
(4)取步骤(1)的样品溶液5-20μl注入经步骤(2)(3)设置的液相色谱仪，完成布
南色林中间体Ⅳ与其它中间体的分离。
2.根据权利要求1所述的一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相
分离方法，其特征是：所述步骤(1)的有机溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相
分离方法，其特征是：所述的液相色谱仪采用辛烷硅烷键和硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度 5μm。
4.根据权利要求1所述的一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相
分离方法，其特征是：所述步骤(2)的有机改性剂为乙腈或甲醇。
5.根据权利要求1所述的一种布南色林中间体Ⅳ与其它中间体的高效液相
分离方法，其特征是：所述步骤(2)的缓冲溶液为0.1%的磷酸水或磷酸盐水溶液。
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