CN102292126B - 用于治疗色素沉着过度的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗色素沉着过度的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102292126B
CN102292126B CN200980155232.1A CN200980155232A CN102292126B CN 102292126 B CN102292126 B CN 102292126B CN 200980155232 A CN200980155232 A CN 200980155232A CN 102292126 B CN102292126 B CN 102292126B
Authority
CN
China
Prior art keywords
positively charged
polylysine
purposes
compositions according
topical compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200980155232.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102292126A (zh
Inventor
J·M·沃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Revance Therapeuticals Inc
Original Assignee
Essentia Biosystems Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Essentia Biosystems Inc filed Critical Essentia Biosystems Inc
Publication of CN102292126A publication Critical patent/CN102292126A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102292126B publication Critical patent/CN102292126B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/54—Polymers characterized by specific structures/properties
    • A61K2800/542—Polymers characterized by specific structures/properties characterized by the charge
    • A61K2800/5426—Polymers characterized by specific structures/properties characterized by the charge cationic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供用于减少色素沉着过度的组合物和方法。在优选实施方案中，所述组合物是包含曲酸和用于增强曲酸的透皮穿透的载体分子的局部组合物。本发明还提供用于治疗色素沉着过度的试剂盒。

Description

用于治疗色素沉着过度的组合物和方法
相关专利申请
本申请根据35U.S.C.§119要求2008年12月31日提交的美国临时专利申请61/142,094(其内容通过引用整体并入本文)的优先权。
发明领域
本发明涉及皮肤中的色素沉着过度(hyperpigmentation)及其他不希望的色素沉着的疗法。本发明提供用于治疗剂的改进的递送的组合物和方法，所述治疗剂用于治疗皮肤中的色素沉着过度及其他不希望的色素沉着。
发明背景
黑色素是在动物、植物和原生生物中发现的一类化合物的统称。在人体中，黑色素在黑素体中形成，黑素体是在称为黑色素细胞的细胞中发现的细胞结构，黑色素细胞位于表皮、基底层和基底细胞的最下层。黑色素经由表皮的角质形成细胞运送至皮肤角质层中的角化细胞(corneocyte)，并赋予皮肤角质层褐色色素。由于皮肤角质层中黑色素的存在，黑色素负责人类皮肤的色素沉着。
黑色素能够吸收紫外线辐射，从而在保护人体(特别是皮肤)免受阳光及紫外线辐射的其他环境来源的损伤和潜在致癌效应中起重要作用。当暴露于紫外线辐射时，人体天然地增加暴露的皮肤区域中的黑色素的产生，作为防卫机制。黑色素的增加的产生导致暴露的皮肤颜色变深，该现象通常被称为晒黑。在一些文化中，与晒黑相关的变黑的皮肤被认为是想要的并且是审美愉悦的。
然而，增加的黑色素产生并不总被认为是想要的。例如，在一些文化中，浅色的皮肤被认为比晒黑的皮肤更加美观。此外，某些皮肤 疾病可以导致皮肤中黑色素不均匀的产生，从而导致不均匀的皮肤色素沉着的外观。例如，色素沉着过度病症的特征在于由局部高水平的黑色素引起的肤色的局部变黑(例如，参见Voet D.，Voet J.G.，PrattCW.Fundamentals of Biochemistry.New York：Von Hoffmann Press，2001：657)。色素沉着过度可以由下列情况引起：现有的黑色素细胞所产生的黑色素增加，或活化的黑色素细胞的增殖。
色素沉着过度及其他不均匀的皮肤色素沉着的病状通常被视为是不希望的和不美观的。例如，皮肤的痤疮、皮疹、抓痕或损伤的发生可以引起炎性后色素沉着过度，其特征在于脸部或身体其他部分上不想要的暗斑的存在。黄褐斑(melasma)是与由妊娠、服用避孕药、或绝经变化引起的激素变化相关的病状，其通常被沉着在表皮表面上或真皮较深处的色素掩盖。着色斑(lentigines)，也称为肝斑，是由日光损伤引起的深色变色，其一般出现在年龄较大的个体中。雀斑(ephelides)，更通常地被称为雀斑(freckles)，是在具有白净皮肤的年轻人中常见的小斑点，这样的皮肤当暴露于日光时易于被晒伤(CayeKA和FeldmanST.Hyperpigmentation：A review of commontreatment options.J.DrugsDermatol.2004；3：668-678)。
与色素沉着过度或晒黑相关的皮肤变色一般可以通过使用漂白剂氢醌来减轻。氢醌已被美国食品药物管理局(FDA)批准用于使皮肤中的深色变色逐渐褪色，并且可以以非处方(OTC)皮肤漂白制剂(浓度高达2％)和处方制剂(浓度为3-4％)的形式获得。然而，近年来，已进行的研究质疑了氢醌的安全性。目前正被FDA审查的这些研究提供了动物中的毒性、致癌性证据，并显示人体中外源性褐黄病的发生。FDA可能禁止将氢醌用于治疗色素沉着过度。
考虑到使用氢醌的安全隐患，期望开发用于提亮肤色的不包括氢醌的组合物和方法，所述肤色是由色素沉着过度或晒黑导致的。然而，迄今鉴定的可能作为氢醌的替代物的皮肤提亮剂倾向于具有低功效或不希望的副作用，例如，毒性或皮肤刺激性。例如，尽管已经发现曲酸可用作皮肤提亮剂，但是用于治疗色素沉着过度的常规的局部用曲 酸制剂具有某些缺点。因为曲酸不易于透过人类皮肤，常规曲酸制剂包含相对高浓度的曲酸，以提供足够的透皮流量，从而实现皮肤提亮效果。然而，已知曲酸在高浓度下是具有致敏可能性并引起接触性皮炎的刺激物。此外，常规的包含曲酸的局部用制剂中，实现皮肤提亮效果所必需的高浓度曲酸具有潜在地严重健康风险，一些研究已经表明，高剂量的曲酸可能是诱变剂和/或促进肿瘤形成。由于这些不利因素，一些国家已经部分禁止将目前现有的曲酸制剂用于减少与过量黑色素相关的皮肤色素沉着。
因此，需要新的，更安全的用于治疗色素沉着过度的制剂。
发明概述
本发明提供用于降低皮肤的与黑色素相关的色素沉着的强度的组合物和方法。本发明的组合物和方法可以用于治疗与增加的黑色素产生相关的任何病状，包括色素沉着过度和晒黑。
本发明的一个实施方案提供用于治疗色素沉着过度的局部组合物。所述组合物包含皮肤提亮剂(skin-lightening agent)和带正电荷的载体，所述载体以足以增强皮肤提亮剂的透皮运送的量存在。在优选的实施方案中，所述皮肤提亮剂是曲酸或曲酸的衍生物。
本发明的另一个实施方案提供用于减少皮肤色素沉着的方法。所述方法包括确定待治疗的皮肤区域和施用组合物以减少所选区域皮肤的色素沉着。所述组合物包含皮肤提亮剂和带正电荷的载体分子，所述载体分子以增强皮肤提亮剂的透皮运送的量存在。在优选实施方案中，所述皮肤提亮剂包含曲酸或曲酸的衍生物。
本发明的另一方面提供用于减少皮肤色素沉着的试剂盒。所述试剂盒包含皮肤提亮剂和带正电荷的载体，所述载体以增强皮肤提亮剂的透皮运送的量存在。皮肤提亮剂和带正电荷的载体可以作为试剂盒的组分分开储存并且在即将使用前组合，或可以是预混合的。
发明详述
本发明提供用于减少皮肤中不想要的色素沉着的组合物，所述色素沉着例如与色素沉着过度或不想要的皮肤变黑(例如来自晒黑)相关。在优选实施方案中，根据本发明的组合物包含皮肤提亮剂和局部施用后能够增强皮肤提亮剂的真皮穿透的递送分子。本发明还提供通过局部施用皮肤提亮剂和能够增强皮肤提亮剂的真皮穿透的递送分子来减少与色素沉着过度相关的皮肤变色的方法。
本发明所涉及的皮肤提亮剂不被特别限定，并且包括合成的和天然存在的化合物，所述化合物能够减少与过量黑色素相关的变色。本发明涉及的皮肤提亮剂的非限定性实例包括曲酸、壬二酸、抗坏血酸、维甲酸(视黄醇)、局部糖皮质激素、亚油酸、烟酰胺、4-叔丁基儿茶酚、氨甲环酸和甘草提取物。本发明还涉及皮肤提亮剂的组合。
在优选实施方案中，皮肤提亮剂是曲酸或曲酸的衍生物。曲酸(C6H6O4；5-羟基-2-(羟甲基)-4-吡喃酮)具有如下的化学结构：
并且可以从在日本称为日本酒曲(米曲霉(Asperigillus oryzae))的一类真菌中获得。曲酸通过抑制酪氨酸酶(催化与黑色素形成相关的体内化学反应的酶)的活性阻断黑色素的形成。曲酸通过阻止黑色素的合成而作为皮肤提亮剂。在本发明的某些优选实施方案中，所述皮肤提亮剂是曲酸衍生物。如本文使用的，术语″曲酸衍生物″指已经经历一种或多种化学或功能改变的曲酸，但其仍然具有提亮由不希望的高水平黑色素引起的皮肤变色的能力。之前已经报告了具有提亮皮肤变色的能力的曲酸衍生物(例如参见美国专利5,486,624；5,523,421；5,824,327和5,968,487；其内容通过引用完整并入本文)。本发明涉及的曲酸衍生物的非限定性实例包括2-(2-羟基苯甲酰基)氧甲基-5-羟基-4H-吡喃-4-酮，2-(3-羟基苯甲酰基)氧甲基-5-羟基-4H-吡喃-4-酮，2-(4-羟基苯甲酰基)氧甲基-5-羟基-4H-吡喃-4-酮，2-(2，3-二羟 基苯甲酰基)氧甲基-5-羟基-4H-吡喃-4-酮，和2-(3，4-二羟基苯甲酰基)氧甲基-5-羟基-4H-吡喃-4-酮。
本发明的一个方面是认识到，曲酸不能容易地到达所需要的皮肤相关结构以抑制黑色素产生。不希望被理论限制，据信运送曲酸至相关的皮肤相关结构是困难的，这导致在某些曲酸制剂中使用高浓度的曲酸。因此，本发明的优选实施方案提供带正电荷的载体分子，其能够增强曲酸的透皮流量和/或引导曲酸至相关的皮肤相关结构。在没有共价修饰皮肤提亮剂的情况下，进行运送。
″带正电荷的″是指，所述载体在至少一些溶液相条件下，更优选地在至少一些生理学相容性条件下具有正电荷。更具体地，本文使用的″带正电荷的″是指，所关注的基团包含在所有pH条件下带电荷的官能团(functionality)，例如季胺，或包含在某些溶液相条件下可以获得正电荷的官能团，例如在伯胺的情况下，pH变化。更优选地，如本文使用的，″带正电荷的″指在生理学相容性条件下，具有与阴离子结合的行为的基团。具有多个带正电荷的部分的聚合物不必是均聚物，这对本领域技术人员来说是显而易见的。带正电荷的部分的其他实例是现有技术中公知的并且可以容易地被使用，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
通常，带正电荷的载体包含带正电荷的主链，其一般是原子链，并且链中的基团在生理学pH下携带正电荷，或携带正电荷的基团连接至从所述主链延伸的侧链。优选地，带正电荷的主链本身不具有确定的酶促或治疗性生物学活性。线性主链是烃主链，在一些实施方案中，其被选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子中断。大部分主链原子通常是碳。另外，主链通常是重复单位的聚合物(例如氨基酸、聚(氧乙烯)、聚(丙烯胺)、聚烯化亚胺(polyalkyleneimine)等)，但也可以是杂聚物。在一组实施方案中，带正电荷的主链是聚丙烯胺(polypropyleneamine)，其中大量胺氮原子以携带正电荷的铵基基团(四取代的)存在。在另一个实施方案中，带正电荷的主链是非肽聚合物，其可以是杂聚物或均聚物，例如聚烯化亚胺，例如聚乙烯亚胺或 聚丙烯亚胺，具有约100至约2,500,000D，优选约250至约1,800,000D，最优选约1000至约1,400,000D的分子量。在另一组实施方案中，所述主链连接有多个侧链部分，所述侧链部分包括带正电荷的基团(例如铵基、吡啶基、磷鎓基、锍基、胍基或脒基)。在该组实施方案中，侧链部分可以沿主链间隔分布，其间隔是一致的或可变的。另外，侧链的长度可以是相同的或不同的。例如，在一组实施方案中，所述侧链可以是直链或支化烃链，其具有一个至二十个碳原子并且在远端(远离主链)以上述带正电荷的基团之一终止。在本发明的所有方面中，生物学活性剂和载体之间通过非共价相互作用结合，其非限定性实例包括离子相互作用、氢键结合、范德华力或其组合。
在一组实施方案中，带正电荷的主链是具有多个带正电荷的侧链基团(例如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、高精氨酸等)的多肽。优选地，所述多肽具有约100至约1,500,000D，更优选约250至约1,200,000D，最优选约1000至约1,000,000D的分子量。本领域技术人员能够理解，当氨基酸用于本发明的这部分时，所述侧链可以在连接中心具有D-型或L-型(R或S构型)。在某些优选实施方案中，所述多肽具有约500至约5000D，更优选约1000至约4000D，更优选2000至约3000D的分子量。在其他实施方案中，所述多肽具有至少约10,000的分子量。
在另一个实施方案中，主链部分是聚赖氨酸，并且如本文所述的，效能基团连接至聚赖氨酸。聚赖氨酸可以具有约100至约1,500,000D，更优选约250至约1,200,000D，和最优选约1000至约3000D的分子量。它还可以是任何市售可得的(Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo.，USA)聚赖氨酸，诸如例如，MW＞70,000D的聚赖氨酸，具有70,000至150,000D的MW的聚赖氨酸，具有150,000至300,000D的MW的聚赖氨酸和MW＞300,000D的聚赖氨酸。合适的聚赖氨酸的选择取决于组合物的其他组分，并且将足以提供总的净正电荷给所述组合物，并提供优选一至四倍于带负电荷的组分的组合长度的长度。
可选地，主链可以是多肽类似物，例如类肽。参见，例如，Kessler，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.32：543(1993)；Zuckermann等人，Chemtracts--Macromol.Chem.4：80(1992)；和Simon等人，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA 89：9367(1992))。简言之，类肽是其中侧链连接至主链氮原子而非α-碳原子的聚甘氨酸。如上所述，一部分侧链一般以带正电荷的基团终止，以提供带正电荷的主链成分。在例如美国专利5,877,278中描述了类肽的合成，其通过引用完整并入本文。如该术语在本文中使用的，具有类肽主链结构的带正电荷的主链被认为是″非肽″，因为它们不由具有天然存在于α-碳位置的侧链的氨基酸组成。
可以使用多种其他主链，例如，多肽的空间或电子模拟物，其中肽的酰胺键被替代物所取代，例如酯键、硫代酰胺(--CSNH--)，反向硫代酰胺(--NHCS--)、氨基亚甲基(--NHCH2--)或反向的亚甲基氨基(--CH2NH--)基团、酮-亚甲基(--COCH2--)基团、亚膦酸酯(--PO2RCH2--)、烷基磷酰胺和烷基磷酰胺酯(--PO2RNH--)、反向肽(--NHCO--)、反式烯烃(--CR＝CH--)、氟代烯烃(--CF＝CH--)、二亚甲基(--CH2CH2--)、硫醚(--CH2S--)、羟基亚乙基(--CH(OH)CH2--)、亚甲基氧(--CH2O--)、四唑(CN4)、亚磺酰氨基(--SO2NH--)、亚甲基亚磺酰氨基(--CHRSO2NH--)、反向亚磺酰氨基(--NHSO2--)，和具有丙二酸酯和/或偕二氨基烷基亚单位的主链，例如，如Fletcher等人((1998)Chem.Rev.98：763)所论述的(其通过引用并入本文)。许多在先的取代导致相对于由α氨基酸形成的主链大致等电子排列的(isosteric)聚合物主链。
在上文提供的各个主链中，可以连接侧链基团，所述侧链基团携带带正电荷的基团。例如亚磺酰氨基连接的主链(--SO2NH--和--NHSO2--)可以具有连接至氮原子的侧链基团。类似地，羟基亚乙基(--CH(OH)CH2--)连接可以具有连接至羟基取代基的侧链基团。本领域技术人员可以容易地使用标准合成法，采用其他化学连接以提供带正电荷的侧链基团。
在本发明的一个实施方案中，仅带正电荷的载体是透皮递送皮肤 提亮剂所必需的，所述载体具有带正电荷的效能基团。在某些实施方案中，如上所述，带正电荷的主链是具有多个带正电荷的侧链基团(例如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、高精氨酸等)的多肽。在另一个实施方案中，带正电荷的载体包括非肽聚合物，诸如具有多个带正电荷的侧链基团的聚烯化亚胺，其具有约100至1,500,000D的分子量。所述聚烯化亚胺包括聚乙烯亚胺和聚丙烯亚胺。
在优选实施方案中，带正电荷的载体包含具有许多连接的效能基团的带正电荷的主链。如本文使用的，″效能基团(efficiency group)″是具有促进带正电荷的主链转移通过组织或细胞膜的效果的任何试剂。效能基团的非限制性实例包括-(gly)n1-(arg)n2、HIV-TAT或其片段、或触角足蛋白(Antennapedia)的蛋白转导结构域、或其片段，其中下标n1是0至20，更优选0至8，更优选2至5的整数，并且下标n2单独地为约5至约25，更优选约7至约17，最优选约7至约13的奇整数。进一步优选的是这样的实施方案，其中HIV-TAT片段具有下式(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数并且所述片段经由片段的C末端或N末端连接至主链。优选的HIV-TAT片段是这样的片段，其中下标p和q各自独立地为0至8，更优选2至5的整数。在另一个优选实施方案中，效能基团是触角足蛋白(Antp)蛋白转导结构域(PTD)，或其保留活性的片段。这些在本领域是已知的，例如参见Console等人，J.Biol.Chem.278：35109(2003)，且本发明涉及的Antp PTD的非限制性实例为SGRQIKIWFQNRRMKWKKC。优选的带正电荷的载体包括至少约0.05％(总载体重量的百分比)，优选约0.05至约45重量％，和最优选约0.1至约30重量％的效能基团。对于具有式-(gly)n1-(arg)n2的带正电荷的效能基团，最优选的量为约0.1至约25％。优选的带正电荷的效能基团包括，例如，-gly-gly-gly-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg(-Gly3Arg7)，HIV-TAT或其片段，和触角足蛋白PTD或其片段。
在本发明的其他实施方案中，带正电荷的载体是相对短的聚赖氨 酸或聚乙烯亚胺(PEI)主链(其可以是线性的或分支的)并且其具有带正电荷的效能基团。此类载体的非限制性实例是氨基酸序列RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR。在优选实施方案中，此类载体用于最小化主链和治疗组合物中的皮肤提亮剂的不受控制的聚集，所述聚集导致运输效率显著降低。在一些实施方案中，当载体是相对短的线性聚赖氨酸或PEI主链时，所述主链具有小于75,000D，更优选小于30,000D，和最优选小于25,000D的分子量。例如，在某些实施方案中，载体是相对短的分支聚赖氨酸或PEI主链，具有小于60,000，更优选小于55,000D，和最优选小于50,000D的分子量。
本发明的组合物优选以产品的形式应用于受试者或患者(即需要具体治疗的人类或其他哺乳动物)的皮肤。术语″需要″意欲包括药学或健康相关需要，及美容和主观需要，例如改变或改善面部组织的外观。通常，通过将皮肤提亮剂与带正电荷的载体混合来制备组合物，并且任选地与一种或多种额外的药学上可接受的载体或赋形剂混合。在它们的最简单的形式中，它们可以包含简单的水性的药学上可接受的载体或稀释剂，诸如缓冲盐水(例如磷酸盐缓冲盐水)。然而，组合物可以包含一般在局部药物或药物化妆组合物中的其他成分，包括皮肤病学上或药学上可接受的载体、媒介物或介质(即，与它们所要施用的组织相容的载体、媒介物或介质)。如本文使用的，术语″皮肤病学上或药学上可接受的″指，所述的组合物或其组分适合用于与这些组织接触或用于患者，通常不具有不适当的毒性，不相容性，不稳定性，变态反应等等。视情况而定，本发明的组合物可以包含常规用于所涉及的领域，特别地用于化妆品和皮肤病学中的任何成分。组合物还可以包括一定量的小的阴离子，优选多价阴离子，例如磷酸盐、天冬氨酸盐或柠檬酸盐。
根据它们的形式，本发明的组合物可以包括溶液、乳剂(包括微乳剂)、悬浮液、霜剂、洗液、凝胶、粉剂或其他的一般的固体或液体组合物，其用于施用至所述组合物可以使用的皮肤及其他组织。所述组合物除皮肤提亮剂和载体之外，还可以包含通常用于此类产品的其他 成分，例如抗微生物剂、保湿剂和水化剂、渗透剂、防腐剂、乳化剂、天然或合成的油、溶剂、表面活性剂、清洁剂、润滑剂、抗氧化剂、芳香剂、填充剂、增稠剂、蜡、去味剂、染料、着色剂、粉末，和任选地包括麻醉剂、抗痒添加剂、植物提取物、调理剂、提亮剂、闪光剂、增湿剂、云母、矿物质、多酚、硅酮或其衍生物、防晒剂、维生素和植物药(phytomedicinals)。
在特别优选的实施方案中，组合物包括胶凝剂和/或粘性调节剂。通常添加这些试剂以增加组合物的粘性，从而使得组合物的施用更容易和更精确。另外，这些试剂有助于防止水性皮肤提亮剂/载体溶液干掉，其倾向于引起皮肤提亮剂的活性下降。特别优选的试剂是不带电荷的且不干扰皮肤提亮剂活性或毒素载体复合物穿过皮肤的效率的试剂。胶凝剂可以是某些基于纤维素的胶凝剂，例如羟丙基纤维素(HPC)。在一些实施方案中，皮肤提亮剂/载体复合物配制于具有2-4％HPC的组合物中。可选地，可以通过添加聚乙二醇(PEG)改变包含皮肤提亮剂/载体复合物的溶液的粘性。在其他实施方案中，将皮肤提亮剂/载体溶液与预混合的粘性剂(例如 保湿剂)组合。
本发明还涉及包含一种或多种皮肤提亮剂和根据本发明的带正电荷的载体的试剂盒。一种或多种皮肤提亮剂和带正电荷的载体可以是预混合的，或可以作为在施用前混合的分离的组分存在于试剂盒中。试剂盒可以包括用于递送一种或多种皮肤提亮剂和带正电荷的载体的装置。此类装置的非限制性实例包括皮肤贴剂和常规的施用器。
应理解，本文描述的下列实施例和实施方案仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对本领域技术人员来说是显然的，并且包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用完整并入本文，用于所有目的。
实施例
实施例1
体外试验-酪氨酸酶抑制测定
本实施例报道了对比研究，其中测量了曲酸制剂(具有和不具有根据本发明的示例性的带正电荷的载体分子)通过猪皮肤的透皮流量。如下文详述的，结果表明，具有本发明的示例性的带正电荷的分子的曲酸的透皮流量超过对于不包含带正电荷的载体分子的相同曲酸制剂所观察到的透皮流量的两倍或更高。
本实施例中报告的测定利用了下述事实：曲酸的存在抑制酪氨酸酶氧化酚类，例如酪氨酸的能力。通过监控穿透猪皮肤的曲酸降低酪氨酸酶活性的程度，可以测量相应于各种曲酸制剂的曲酸的透皮流量。在这些研究中，高水平的酪氨酸酶抑制指示着高水平的曲酸通过猪皮肤的透皮流量。使用光学测光法监控抑制反应，因为酪氨酸和酪氨酸酶之间的酶促反应伴随颜色改变，其可以通过测量475nm处的光密度来监控，且与酪氨酸酶的浓度成正比。
对于在本实施例中报道的研究，所有试剂获自Sigma-Aldrich，St.Louis.MO。使用67mM磷酸钾缓冲液(pH 6.8)制备1.8mM L-酪氨酸溶液和1.25U/μL蘑菇酪氨酸酶溶液。在具有1％BSA的PBS中制备聚天冬氨酸流量缓冲液(浓度：77ng/ml)。用0.9％NaCl以10μg/μL浓度制备具有式RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR的带正电荷的载体分子(下称″RTP004″)。用tBoc和/或Fmoc固相化学合成RTP004。在磷酸钾缓冲液和聚天冬氨酸流量缓冲液中制备0.625mM曲酸溶液(分子量142g/mol)。曲酸的IC50值计算为30μM(4.26μg/mL)。因此，在流量实验中使用2000倍以上浓缩的曲酸溶液(即，200μl缓冲液中的约4260μg的曲酸)以说明在收集穿过猪皮肤的曲酸期间发生的缓冲液的稀释，如下文所述的。
流量缓冲液中动力学测定的验证
在使用动力学测定来测量通过猪皮肤的曲酸制剂的透皮流量之前，对动力学测定进行验证，以证实用于检测曲酸对酪氨酸酶的抑制的测定的灵敏度。测定的验证包括测量多个时间点和连续的系列稀释下曲酸对酪氨酸酶活性的抑制程度和曲酸对酪氨酸酶活性的抑制的剂 量依赖性。更具体地，将140μL的0.625mM曲酸，35μL的1.8mM L-酪氨酸，25μL的1.25U/μL蘑菇酪氨酸酶上样至96孔板，并且在37℃温育。在1、2、3和4小时时间点进行动力学测定30分钟，读取475nm处的光密度(OD)并且以每1分钟间隔收集结果(SpectraMax M5，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)。96孔板的一些孔是对照孔，其中加入流量缓冲液，而没有加入任何酪氨酸酶或L-酪氨酸。为了标定存在于各个反应孔中的曲酸的量，每小时在对照孔的流量缓冲液流中掺入经测量的曲酸的量。这些值用于提供阳性对照以评估包含酪氨酸酶、酪氨酸和曲酸的混合物的反应孔中曲酸的量。
透皮流量的Franz隔室测定
测量下列三种制剂的曲酸的透皮流量：(1)在200μL流量缓冲液中包含4mg曲酸而不包含带正电荷的载体分子的制剂；(2)在200μL流量缓冲液中包含4mg曲酸和12微克RTP004的制剂；和(3)包含200μL流量缓冲液但没有曲酸或RTP004的对照制剂。
用Franz隔室(PermeGear，Bethlehem，PA；Isco Retriever IV，Lincoln，NE)测量与三种制剂相关的曲酸的透皮流量。简言之，Franz隔室是允许测量化合物通过膜(这里为猪皮肤)的流量的装置。将待研究的各种制剂置于猪皮肤的一侧并且允许其扩散通过至另一侧(进行4小时)。穿过猪皮肤的溶液(即，流穿(flow-through)溶液)进入连续循环的0.9％NaCl缓冲液的液流，其最终被收集并在动力学测定中进行分析。
更具体地，将串联小室(in-line cell)安装至Franz隔室并且循环容器装有0.9％NaCl。将猪皮肤(0.45mm厚度)装载至串联小室中，并且向各个小室中添加200μL的三种制剂。以8μL/分钟(min)运行Franz隔室4小时，每小时改变舱室(shuttle)一次(每个样品总共480μL)，每组总共5个样品。以总体积200μL/小室(N＝5/样品)检测三种不同的流量样品。注意，在上样至各个分别的Franz小室之前，混合样品并且在室温下温育5分钟。
收集获自三种制剂的每一种的流穿溶液并且进行动力学测定。在动力学测定中，96孔板的各个孔中上样有35μL 1.8mM的L-酪氨酸，25μL 1.25U/μL的蘑菇酪氨酸酶和140μL样品。样品溶液是收集的流穿溶液，或通过将流穿溶液经历连续系列两倍稀释而获得的溶液。通过流穿溶液中出现的加样量的百分比，测量曲酸加肽递送。对于阳性对照，不添加曲酸。
结果表明，包含曲酸和RTP004的制剂表现出比包含曲酸但不包含RTP004的制剂更大的曲酸跨膜流量。更具体地，相对于曲酸的加样量，通过猪皮肤的曲酸的百分比被测定为12.28％(对于包含曲酸和RTP004的制剂)，和5.62％(对于只包含曲酸的制剂)。如预期的，对于对照制剂，没有观察到曲酸流量。
因此，本实施例表明，可以通过使用本发明的带正电荷的载体分子来增强曲酸的透皮流量。该结果表明，本发明的局部组合物可以允许在局部组合物中具有较低浓度的皮肤提亮剂的情况下，达到相同的皮肤提亮剂(例如曲酸)的透皮流量。因此，本发明的组合物可以有助于减轻由局部高浓度的曲酸引起的有害的效果。

Claims (58)

1.一种局部组合物，包含：
曲酸，和
带正电荷的载体分子，其包含带正电荷的主链和多个连接至主链的效能基团；
其中所述带正电荷的主链是聚氨基酸，所述效能基团是选自下列的氨基酸序列：(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q，其中下标p和q各自独立地是从0至20的整数；
其中所述曲酸和所述载体分子非共价结合；
其中所述曲酸以足以导致皮肤提亮的量存在；和
其中所述带正电荷的载体分子以足以增强曲酸的透皮运送的量存在。
2.根据权利要求1的局部组合物，其中所述聚氨基酸选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸和聚鸟氨酸。
3.局部组合物在制备用于减少皮肤中的色素沉着的药物中的用途，所述局部组合物包含曲酸和带正电荷的载体分子，其中所述带正电荷的载体分子包含带正电荷的主链和与主链连接的多个效能基团；
其中所述带正电荷的主链是聚氨基酸，所述效能基团是选自下列的氨基酸序列：(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q，其中下标p和q各自独立地是从0至20的整数；
其中所述曲酸和所述带正电荷的载体分子非共价结合；和
其中所述带正电荷的载体分子以足以增强曲酸的透皮运送的量存在于所述局部组合物。
4.根据权利要求3的用途，其中所述聚氨基酸选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸和聚鸟氨酸。
5.根据权利要求1的局部组合物，其中所述带正电荷的载体分子在所述局部组合物中以使得曲酸的透皮流量超过对于不包含带正电荷的载体分子但其他方面相同的参照组合物的曲酸透皮流量的两倍以上的足够量存在。
6.根据权利要求3的用途，其中所述带正电荷的载体分子在所述局部组合物中以使得曲酸的透皮流量超过对于不包含带正电荷的载体分子但其他方面相同的参照组合物的曲酸透皮流量的两倍以上的足够量存在。
7.根据权利要求1的局部组合物，其中下标p和q各自独立地是从0至8的整数。
8.根据权利要求1的局部组合物，其中下标p和q各自独立地是从2至5的整数。
9.根据权利要求3的用途，其中下标p和q各自独立地是从0至8的整数。
10.根据权利要求3的用途，其中下标p和q各自独立地是从2至5的整数。
11.根据权利要求1的局部组合物，其中所述组合物降低皮肤的黑色素产生或黑色素相关的色素沉着。
12.根据权利要求1的局部组合物，其中所述组合物治疗与增加的黑色素产生相关的病状。
13.根据权利要求12的局部组合物，其中所述病状是色素沉着过度、晒黑、或其组合。
14.根据权利要求1的局部组合物，其进一步包含皮肤病学上、药用化妆上、或药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1的局部组合物，其中所述组合物是溶液、乳剂、悬浮液、霜剂、洗液、凝胶或粉剂的形式。
16.根据权利要求15的局部组合物，其中所述组合物是微乳剂的形式。
17.根据权利要求15或16的局部组合物，其进一步包含胶凝剂、粘性调节剂、或其组合。
18.根据权利要求17的局部组合物，其中所述胶凝剂是基于纤维素的。
19.根据权利要求17的局部组合物，其中所述胶凝剂是羟丙基纤维素。
20.根据权利要求19的局部组合物，其中所述羟丙基纤维素在所述组合物中以全部组合物的2-4％的量存在。
21.根据权利要求17的局部组合物，其中所述粘性调节剂是保湿剂。
22.根据权利要求17的局部组合物，其中所述粘性调节剂是聚乙二醇。
23.根据权利要求15或16的局部组合物，其进一步包含选自如下的添加剂：抗微生物剂、保湿剂、水化剂、渗透剂、防腐剂、天然的油、合成的油、溶剂、表面活性剂、清洁剂、润滑剂、抗氧化剂、芳香剂、填充剂、增稠剂、蜡、去味剂、染料、着色剂、粉末、或其组合。
24.根据权利要求23的局部组合物，其中所述表面活性剂是乳化剂。
25.根据权利要求15或16的局部组合物，其进一步包含选自如下的添加剂：麻醉剂、植物提取物、调理剂、闪光剂、矿物质、多酚、硅酮、防晒剂、植物药、或其组合。
26.根据权利要求25的局部组合物，其中所述调理剂是选自抗痒添加剂、提亮剂、增湿剂和维生素中的至少一种调理剂；或者其中所述矿物质是云母。
27.根据权利要求3的用途，其中所述药物治疗与增加的黑色素产生相关的病状。
28.根据权利要求27的用途，其中所述病状是色素沉着过度、晒黑、或其组合。
29.根据权利要求2的局部组合物，其中所述聚氨基酸是聚赖氨酸。
30.根据权利要求1的局部组合物，其中所述带正电荷的主链具有100至1,500,000 D的分子量。
31.根据权利要求1的局部组合物，其中所述带正电荷的主链具有250至1,200,000 D的分子量。
32.根据权利要求1的局部组合物，其中所述带正电荷的主链具有1000至1,000,000 D的分子量。
33.根据权利要求29的局部组合物，其中所述聚赖氨酸具有100至1,500,000 D的分子量。
34.根据权利要求29的局部组合物，其中所述聚赖氨酸具有250至1,200,000 D的分子量。
35.根据权利要求29的局部组合物，其中所述聚赖氨酸具有1000至1,000,000 D的分子量。
36.根据权利要求29的局部组合物，其中所述聚赖氨酸具有1000至3000 D的分子量。
37.根据权利要求29的局部组合物，其中所述聚赖氨酸具有大于70,000 D的分子量。
38.根据权利要求29的局部组合物，其中所述聚赖氨酸具有70,000至150,000 D的分子量。
39.根据权利要求29的局部组合物，其中所述聚赖氨酸具有150,000至300,000 D的分子量。
40.根据权利要求29的局部组合物，其中所述聚赖氨酸具有大于300,000 D的分子量。
41.根据权利要求4的用途，其中所述聚氨基酸是聚赖氨酸。
42.根据权利要求4的用途，其中所述带正电荷的主链具有100至1,500,000 D的分子量。
43.根据权利要求4的用途，其中所述带正电荷的主链具有250至1,200,000 D的分子量。
44.根据权利要求4的用途，其中所述带正电荷的主链具有1000至1,000,000 D的分子量。
45.根据权利要求41的用途，其中所述聚赖氨酸具有100至1,500,000 D的分子量。
46.根据权利要求41的用途，其中所述聚赖氨酸具有250至1,200,000 D的分子量。
47.根据权利要求41的用途，其中所述聚赖氨酸具有1000至1,000,000 D的分子量。
48.根据权利要求41的用途，其中所述聚赖氨酸具有1000至3000D的分子量。
49.根据权利要求41的用途，其中所述聚赖氨酸具有大于70,000D的分子量。
50.根据权利要求41的用途，其中所述聚赖氨酸具有70,000至150,000 D的分子量。
51.根据权利要求41的用途，其中所述聚赖氨酸具有150,000至300,000 D的分子量。
52.根据权利要求41的用途，其中所述聚赖氨酸具有大于300,000D的分子量。
53.根据权利要求1的局部组合物，其中所述聚氨基酸是(Lys)15。
54.根据权利要求1的局部组合物，其中所述效能基团是选自下述的氨基酸序列：RKKRRQRRRG和GRKKRRQRRR。
55.根据权利要求1的局部组合物，其中所述带正电荷的载体分子具有下式：RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR。
56.根据权利要求3的用途，其中所述聚氨基酸是(Lys)15。
57.根据权利要求3的用途，其中所述效能基团是选自下述的氨基酸序列：RKKRRQRRRG和GRKKRRQRRR。
58.根据权利要求3的用途，其中所述带正电荷的载体分子具有下式：RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR。
CN200980155232.1A 2008-12-31 2009-12-28 用于治疗色素沉着过度的组合物和方法 Expired - Fee Related CN102292126B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14209408P 2008-12-31 2008-12-31
US61/142,094 2008-12-31
PCT/US2009/069578 WO2010078244A1 (en) 2008-12-31 2009-12-28 Compositions and methods for treating hyperpigmentation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102292126A CN102292126A (zh) 2011-12-21
CN102292126B true CN102292126B (zh) 2016-10-12

Family

ID=42285228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980155232.1A Expired - Fee Related CN102292126B (zh) 2008-12-31 2009-12-28 用于治疗色素沉着过度的组合物和方法

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20120014894A1 (zh)
EP (1) EP2379177A1 (zh)
JP (1) JP5836128B2 (zh)
KR (1) KR20110112381A (zh)
CN (1) CN102292126B (zh)
RU (1) RU2011125776A (zh)
SG (1) SG172811A1 (zh)
WO (1) WO2010078244A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8092788B2 (en) * 2004-03-03 2012-01-10 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
EP1861112A4 (en) * 2005-03-03 2009-07-22 Revance Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TOPICAL APPLICATION AND TRANSDERMAL DELIVERY OF BOTULINUM TOXINS
CN104857514B (zh) * 2015-05-15 2018-01-19 东华大学 一种胰岛素脂质体透皮促进剂及其制备方法
KR102607534B1 (ko) * 2015-12-28 2023-11-29 오비다트 주식회사 TATdMt 펩타이드를 포함하는 미백 조성물
KR102304280B1 (ko) 2018-08-14 2021-09-23 올리패스 주식회사 아세틸코에이카복실라제2 안티센스 올리고뉴클레오티드
KR102206808B1 (ko) * 2019-09-05 2021-01-26 주식회사 에스스킨 신규한 세포-투과 펩타이드 및 이를 포함하는 피부 개선용 조성물
KR20220070246A (ko) 2019-09-23 2022-05-30 디디에스 리서치 인크. 침투 증진제를 갖는 지질 소포 조성물
KR20240035939A (ko) * 2021-03-24 2024-03-19 글로 파마, 인크. 피부 색소침착을 감소시키기 위한 펩타이드 및 방법
WO2024048890A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 주식회사 레메디 피부 미백 활성을 가지는 펩타이드를 포함하는 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080107690A1 (en) * 2004-03-03 2008-05-08 Dake Michael D Compositions and Methods for Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6483010A (en) * 1987-09-25 1989-03-28 Sansho Seiyaku Kk Melanization inhibitory drug for external use
US6544548B1 (en) * 1999-09-13 2003-04-08 Keraplast Technologies, Ltd. Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications
US6670322B2 (en) * 2000-06-01 2003-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of targeting pharmaceuticals to motor neurons
US20040220100A1 (en) * 2000-07-21 2004-11-04 Essentia Biosystems, Inc. Multi-component biological transport systems
US20070154437A1 (en) * 2002-09-03 2007-07-05 Pingfan Rao Peptide-tagged proteins and methods of making and using thereof
US20040043463A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-04 Pingfan Rao Peptide-tagged proteins and compositions for regulating features of the skin or hair; methods of making, and methods of using thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080107690A1 (en) * 2004-03-03 2008-05-08 Dake Michael D Compositions and Methods for Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins

Also Published As

Publication number Publication date
SG172811A1 (en) 2011-08-29
JP5836128B2 (ja) 2015-12-24
RU2011125776A (ru) 2013-02-10
WO2010078244A1 (en) 2010-07-08
KR20110112381A (ko) 2011-10-12
US20120014894A1 (en) 2012-01-19
JP2012514004A (ja) 2012-06-21
CN102292126A (zh) 2011-12-21
EP2379177A1 (en) 2011-10-26
US20100166689A1 (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102292126B (zh) 用于治疗色素沉着过度的组合物和方法
CN105362088B (zh) 一种用于美白亮肤淡斑的多肽组合物
Singh et al. Consciousness energy healing treatment based herbomineral formulation: A safe and effective approach for skin health
KR101823036B1 (ko) 멜라닌 색소 생성 억제제 및 이를 함유하는 화장료 조성물
EP2316411B1 (en) Compositions comprising a skin-lightening resorcinol and a skin darkening agent
ES2904249T3 (es) Compuestos útiles para el tratamiento y/o cuidado de la piel, cabello, uñas y/o membranas mucosas
JP6073251B2 (ja) グロブラリアの植物由来の抽出物の新規の使用及びインビトロの植物培養によって前記抽出物を得る方法
CN105943433A (zh) 一种皮肤美白组合物及其制备方法与用途
CN104968360A (zh) 用于治疗和/或护理皮肤、毛发和/或粘膜的化合物以及它们的化妆美容或药物组合物
JP2012514004A5 (zh)
BRPI1000320A2 (pt) composições e métodos para tratar sinais de envelhecimento da pele
KR20170026313A (ko) 모발 표면 개질용 조성물
KR20170061360A (ko) 커큐민을 포함하는 강황 추출물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백, 주름 형성 억제, 및 소양증 완화용 화장품 조성물
CN106572966A (zh) 即时配制型美容学和/或皮肤病学制备物
EP2914349B1 (en) Combination of plant extracts, cosmetic ingredient and composition containing it and topical cosmetic use thereof
CN103717200B (zh) 磷酸脂或硫酸脂化合物、含有它的组合物及其局部使用
CN110680928A (zh) 抑制黑色素合成的偶联物及其在药品和化妆品中的应用
CN115177565B (zh) 一种美白亮肤组合物及其在化妆品中的应用
Dodon et al. The study of biofield energy treatment based herbomineral formulation in skin health and function
JP5253821B2 (ja) インテグリン、ビンキュリン促進剤及びナトリウム依存性ビタミンｃ輸送体（ｓｖｃｔ２）の発現促進剤
KR102035275B1 (ko) 피부투과와 효능이 개선된 화장품 소재용 신규 펩타이드 유도체 개발
JP5305371B2 (ja) 生物膜透過性組成物及び薬剤の生物膜透過性増強方法
Nurdianti et al. Comparison of ethanol emulgel extract activity of Duku fruit peels (Lansium domesticum Corr) with tranexamic acid as a skin lightener
CN109010094A (zh) 一种白藜芦醇美容养颜化妆品及制备方法
KR100821482B1 (ko) 미백용 피부 외용제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1165741

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1165741

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161012

Termination date: 20171228