CN102292081B - 包含硫辛酸和羟基柠檬酸作为活性成分的药物联用物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型的药物联用物及其在生产具有抗肿瘤活性的药物中的用途。根据本发明，此药物联用物包括如下物质作为活性成分：-硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐；以及-羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐；并且将所述活性成分共同配制或分开配制，以便配伍使用、同时使用或分开使用。

Description

包含硫辛酸和羟基柠檬酸作为活性成分的药物联用物

技术领域

本发明的主题是新型药物联用物，所述新型药物联用物包含下述物质作为活性成分：硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐；和羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐。

该药物联用物具有特别高的抗肿瘤活性，可为单剂量单位形式或为套装形式(kit form)。

背景技术

硫辛酸是若干酶复合物的辅因子。

硫辛酸也是强力抗氧化剂。它有助于保护细胞免受自由基的破坏。

该产品被认为是药物的活性成分。特别推荐将其用于糖尿病性神经病变(diabetes-related neuropathies)、线粒体肌病和多发性硬化症的治疗。

该产品的耐受性好，毒性极低。举例来说，该产品可以600-1800mg/d的量进行给药。

在对应于专利US 6448287的文件WO 00/48594中，在治疗癌症方面，特别推荐将硫辛酸或一种其水溶性盐单独使用，或者联合抗坏血酸使用。

此外，对应于专利US 6951887的文件WO 00/24734也推荐在肿瘤性疾病(neoplastic diseases)的治疗中使用硫辛酸衍生物或其药学上可接受的盐。

然而，迄今为止，在癌症治疗的发展过程中，尚未出现基于硫辛酸或一种其衍生物或一种其药学上可接受的盐的药物。

羟基柠檬酸是在天然状态的藤黄果(Malabar tamarind(Garcinia))的果皮中发现的天然产物。已知其钙盐(羟基柠檬酸钙)能够抑制脂肪酸的生物合成。

因此，羟基柠檬酸钙被推荐与低脂肪膳食联合用于减肥，推荐剂量为500mg至1500mg，一日三次，饭前服用。

羟基柠檬酸钙在成人和儿童中具有十分出色的耐受性。

同时，已知羟基柠檬酸钙增加肝细胞中脂肪酸的氧化，从而使所述脂肪酸转化为糖原。随后，所述糖原贮存到肌肉中以便在体育锻炼中使用。因此，羟基柠檬酸盐被用于多种食疗膳食中以治疗肥胖症。羟基柠檬酸钙尤其具有不改变血糖水平的优点。专利US 6,207,714强调可将羟基柠檬酸盐用作降糖药来治疗患有胰岛素抗药性糖尿病的个体。

此外，文件WO2004/100885在可用于治疗有氧糖酵解率高的癌细胞的大量化合物中提到了羟基柠檬酸盐。

在本文中，已经发现硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐和羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐的联用物具有特别高的抗肿瘤活性，原因在于其组成中的活性成分的协同作用；这构成本发明的基础。

具体而言，这种新型的联用物经证实能够以完全意想不到的方式抑制肿瘤的生长，在至少100天内，所述肿瘤的体积值稳定在基本上等于治疗开始时所述肿瘤体积值。令人惊喜的是，这种稳定肿瘤的效果强于用已知的抗癌药物取得的效果。

因此，由于协同加强了每种活性成分的作用，作为本发明主题的联用物特别具有独创性。

发明内容

因此，根据第一方面，本申请旨在涵盖包含下列物质的药物联用物：

-第一，硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐；和

-第二，羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐。

在本说明书的上下文中，术语“硫辛酸”意在涵盖以酸的形式存在的化合物和以还原形式存在的化合物(亦称为二氢硫辛酸)。

此外，硫辛酸和羟基柠檬酸分别具有1个和2个不对称碳原子。因此，所述硫辛酸和羟基柠檬酸可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。所述对映异构体和非对映异构体及二者的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。优选地，将使用硫辛酸的R型异构体和羟基柠檬酸的2S，3S型异构体。

通常，作为本发明所述的药物联用物特征的两种活性成分可共同配制(单剂量单位)或分开配制(套装)。

同样，共同配制或分开配制的两种活性成分通常可同时给药；或鉴于它们各自制剂的性质，相隔一定时间间隔分开给药，所述时间间隔有利于所述两种活性成分配伍作用的最佳化。

药学上可接受的硫辛酸的盐可以是如专利US 6448287中记载的水溶性盐。

药学上可接受的羟基柠檬酸的盐可以是碱金属(特别是钠)盐或碱土金属(特别是钙或镁)盐。

本发明所述的药物联用物包含上述两种活性成分。根据一个具体的实施方式，该药物联用物不包含其它活性成分。或者，可预见在这些新型联用物中存在至少一种另外的活性成分。

因此，可以明了的是，当上述两种活性成分与至少一种另外的活性成分联用时，本发明所述的包含上述两种活性成分的药物联用物的功效可以得到改善，所述另外的活性成分选自于由顺铂、辣椒素(capsaicin)、胆碱、米替福新和维生素B12组成的组。

本文上下文中优选的多药物联用物具体为：

-三联用物，由上述两种活性成分与选自于顺铂和辣椒素的另外一种活性成分组成；

-多联用物：

-由上述两种活性成分、辣椒素和顺铂组成；

-或由上述两种活性成分、辣椒素、米替福新、胆碱和维生素B12组成。

根据本发明目前优选的第一个实施方式，所述药物联用物由合并有上述活性成分的单剂量单位组成，所述活性成分通常处于药学上可接受的赋形剂中。

根据第二个实施方式，所述药物联用物为套装的形式，所述套装包含：

-第一，硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐，通常处于药学上可接受的赋形剂中；和

-第二，羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐，通常处于药学上可接受的赋形剂中。

各种赋形剂的性质和各自的用量可由本领域技术人员根据最终期望的剂型容易地决定，与所预想的实施方式无关。

优选地，在单剂量单位情况下，所述活性成分将调配成适于口服给药的剂型。然而，也可预想到其他的给药途径，例如肌内给药、静脉内给药、局部给药或皮肤给药的途径。

同样，优选地，在分开提供所述活性成分的情况下，它们可彼此独立，各自调配成适于口服给药的剂型。然而，对于所述两种剂型中的任意一种，可以独立地预想其他的给药途径。

根据一个具体的特征，适于口服给药途径的剂型可选自于片剂、明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂、冻干剂、口服液剂(oral solutes)和糖浆剂。

然而，目前适于口服给药途径的剂型优选为片剂。所述片剂可具有各种各样的性质，速释、控释或延释，并且任选地为泡腾形式或为口内崩散(orodispersible)的形式。

通常，可根据给药途径和所治疗的患者调整剂量。

因此，可经一次、两次或三次摄取来给予硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐，给药量为0.1-100mg/kg/天，优选1-60mg/kg/天，更优选1-10mg/kg/天。

可经一次、两次或三次摄取来给予羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐，给药量为0.1-100mg/kg/天，优选1-50mg/kg/天，更优选20-50mg/kg/天。

举例来说，在本发明所述的药物联用物中，硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐可以20-800mg的量、优选20-150mg的量存在，而羟基柠檬酸可以200-1000mg的量、优选600-900mg的量存在，从而以一天两次或三次的比率进行给药(注意：所标明的量以一天给药三次计)。因此，本发明示例性的联用物可包含处于药学上可接受的赋形剂中的30mg硫辛酸和800mg羟基柠檬酸，该联用物可用作一天给药三次的组合物。

本发明所述的药物联用物可按常规方法制备。该制备过程包括：

-将活性成分共同在药学上可接受的赋形剂中进行配制；

-或者将每种活性成分在药学上可接受的赋形剂(可相同或不同)中分开进行配制。

可用于该目的的配制技术为本领域技术人员所公知，所述配制技术实质上包括将活性成分与药学上可接受的赋形剂进行物理混合。

考虑到已经记载了所述联用物具有高的抗肿瘤活性，本发明对生产用于治疗细胞增殖疾病的药物特别有用，所述细胞增殖疾病选自于由以下疾病组成的组：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆管癌、颊间隙癌(cancer of the buccal cavity)和咽癌(口腔区域)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌或小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌及中枢神经系统癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌(adenocarcinoma)、腺瘤(adenoma)、滤泡癌、未分化性癌(undifferentiated carcinoma)、乳突状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、髓系疾病(myeloiddisorders)、淋巴疾病、霍奇金病、毛细胞癌(carcinoma with hairy cells)和白血病。

当然，本发明所述药物联用物在治疗性处置中可用作其他抗肿瘤治疗的补充。

因此，根据第二方面，本申请旨在涵盖上述药物联用物在生产具有抗肿瘤活性的药物中的用途、特别是在生产用于治疗上述疾病的药物中的用途。

最后，本申请旨在涵盖用于治疗上述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的所述联用物给予对其有需要的患者。

附图说明

现在将通过下列非限制性的实施例和附图来阐明本发明，各附图分别表示：

-图1A和图1B：单独用硫辛酸处理的HT-29细胞系(图1A)或单独用羟基柠檬酸钙处理的HT-29细胞系(图1B)的细胞活力测试结果的图示；

-图2A和图2B：单独用硫辛酸处理的T-24细胞系(图2A)或单独用羟基柠檬酸钙处理的T-24细胞系(图2B)的细胞活力测试结果的图示；

-图3A到图3D：经本发明所述的硫辛酸与羟基柠檬酸钙的联用物处理的HT-29和T-24细胞系的细胞活力测试结果的图示，羟基柠檬酸钙使用三个递增的浓度；

图4A：用本发明所述的药物联用物对小鼠进行治疗的结果的图示；

图4B：研究中经治疗的小鼠存活量的图示，研究结果在图4A中示出。

具体实施方式

所实施的试验

本发明所述的治疗联用物显著的抗肿瘤活性将通过下文描述的试验证实。

1-对人肿瘤细胞系进行的测试

1.1-使用的细胞系

人肿瘤细胞系和培养基从ATCC(American Type CultureCollection，Manassas，Virginia，United States)获得。

HT-29肿瘤细胞系是于1964年从44岁妇女的原发性结肠腺癌(colonic adenocarcinoma)中分离得到的(Fogh J.等，1977，J.Nat.Cancer.Inst.59：221-6)。

T-24肿瘤细胞系是从81岁妇女体内分离得到的移行性(transitional)膀胱癌(O′Toole CM.等，1983，Nature 301：429-30)。

1.2-培养条件

将肿瘤细胞系在37℃、湿润的气氛(5％CO2、95％空气)下进行单层培养。对于上述两个肿瘤细胞系，所使用的培养基是用10％的胎牛血清(Eurobio)和1/10000IU的青霉素和链霉素进行补充的DMEM Glutamax I(Invitrogen)。为进行试验，将所述人肿瘤细胞系用不含钙或镁的Hanks培养基中的胰蛋白酶溶液处10分钟，使其同培养瓶脱离。采用血细胞计数器对细胞进行计数，并通过台盼蓝拒染试验测定细胞活力。

扩增肿瘤细胞系，然后以使细胞在5天的培养中均处于增殖期的浓度，将所述肿瘤细胞系接种到96孔微板(MTT)或6孔板(细胞计数)上。将所述肿瘤细胞系培养48小时后，然后在包含培养基而不含试验物质或参照物质的微板上开始处理。

在阶段I期间(用单一活性成分进行试验)，在37℃、5％CO₂条件下，将所述肿瘤细胞系在含有试验物质之一的培养基中培养5天。每种试验条件重复六次。通常，首先准备补充有血清的培养基的瓶，其中含有最高浓度的各试验分子。待测试的其他浓度通过连续稀释补充有血清的培养基获得。根据各种药物具体的不稳定性或敏感性来调整这个步骤。

在研究的阶段II中(用所述两种活性成分的联用物进行试验)，遵循相同的条件制备培养基和培养细胞，并将所述活性成分联合添加到所述培养基中。

用100μ1(96孔板)或2ml(6孔板)包含试验物质或参照物质的、补充有血清的培养基，对所述肿瘤细胞系进行培养。在处理期间，每隔一天更换各培养孔中的培养基(补充有试验分子)。

1.3-细胞增殖和活力试验

从接触的第一天开始，在开始接触包含不同测试浓度的试验物质和参照物质的培养基之后，每隔一天评价细胞的增殖和细胞活力。评价细胞活力有两种不同的方式：

-直接评价，在光学显微镜下通过统计计数(细胞数)评价；和

-间接评价，通过基于线粒体脱氢酶降解四唑盐的比色法(MTT法)评价。各孔的光密度(OD)用设定在适当波长的微板读数器读取。

1.4-对结果的展示

针对各活性成分、各测试浓度和各组合，测量三个细胞活力值，并特别用光学读数仪的校准范围(calibration ranges)进行校正。

然后，用三个细胞活力测定值的平均值除以在不含活性成分的对照培养基中平行进行的活力测量结果的平均值。

下面的表1概括了单独用硫辛酸或单独用羟基柠檬酸钙处理的HT-29细胞系在光学显微镜下或通过发光标记(luminescent labeling)得到的活力测量结果(细胞数/MTT法)的计算值。

这些值还以坐标图的形式记录在图1A和图1B中。

表1：72小时后活的HT-29细胞的比率

下面的表2概括了单独用硫辛酸或单独用羟基柠檬酸钙处理的T-24细胞系在光学显微镜下或通过发光标记得到的活力测量结果(细胞数/MTT法)的计算值。

这些值以坐标图的形式记录在图2A和图2B中。

在图IA、图1B、图2A和图2B的坐标图中，Y轴表示72小时后，各条件下的活细胞相对于阴性对照(媒介物稀释(dilutionvehicle))的百分比，以肉眼计数(细胞数)或通过标记活细胞(MTT法)进行计数。X轴表示所用活性成分的浓度，以μmol/L表示。

表2：72小时后活的T-24细胞的比率

下面的表3和表4概括了以各种浓度使用本发明所述成分的联用物，通过两种测量细胞活力的方法获得的值。

这些值已经以坐标图的形式记录在图3A到3D中。

在这些坐标图中，Y轴表示72小时后，各条件下的活细胞相对于阴性对照(媒介物稀释)的百分比，以肉眼计数(细胞数)或通过标记活细胞(MTT法)进行计数。

所述活力测定在羟基柠檬酸钙三个递增的浓度下进行，分别由以下符号表示：■(100μmol/L)、▲(200μmol/L)和◆(300μmol/L)。

X轴表示所用硫辛酸的浓度，以μmol/L表示。

表3：硫辛酸+羟基柠檬酸盐(Ca)联用物得到的结果

表4：硫辛酸+羟基柠檬酸盐(Ca)联用物得到的结果

1.5-对结果的评论

1.5.1-单独使用的活性成分

所测试的活性成分浓度根据各活性成分可用的毒理学(toxicological)数据确定。它们对应于所述活性成分在对人类进行口服给药时的无毒剂量。

人们观察到，一般而言，即使在最高测试浓度，所述活性成分自身也不能诱发100％的细胞死亡率。

1.5.2-联用的活性成分

人们观察到，两种细胞系HT-29和T-24所得结果大致相同，并且用于活细胞计数的两种方法(细胞数/MTT)具有极其近似的曲线。

硫辛酸和羟基柠檬酸盐的联用物对HT-29和T-24细胞系细胞活力的影响在图3A到3D中进行说明。

分别取浓度为4μmol/L的硫辛酸和浓度为100μmol/L的羟基柠檬酸钙最多能够引起50％的细胞死亡率(图1A和图1B、图2A和图2B)。

另一方面，当以联用形式使用硫辛酸和羟基柠檬酸盐时，细胞死亡率超过80％。因此，上述结果显示出所述两种活性成分组合的协同作用。

在羟基柠檬酸盐浓度为200μmol/L时，一旦硫辛酸浓度增加到8μmol/L，就能实现100％的细胞死亡率。

2-在C3H小鼠上进行的抗肿瘤活性试验

2.1-鼠类模型

针对在同基因C3H小鼠体内植入的MBT-2鼠膀胱瘤，对下文所述的组合物进行了测试。这些小鼠在大约20天内生长出直径为7-10mm的肿瘤。从接种肿瘤后的第19天开始，将本发明所述药物联用物以及对照组合物进行腹腔内给药，持续21天。在实验期间，通过测量肿瘤尺寸和监测动物存活情况来监测所述肿瘤的发展变化。

根据肿瘤的尺寸和动物的体重，将小鼠按每组18只个体随机分组，小鼠个体的肿瘤是可触知的(肿瘤生长大约19天后尺寸约为10mm)。对于每只动物，用游标卡尺测量各个肿瘤的最大直径以确定肿瘤体积。

本研究中所使用的小鼠根据现行的伦理规范(ethical regulationsin force)进行处理。

2.2-肿瘤的培养和接种

MBT-2肿瘤细胞系是在C3H/HeN系小鼠中由FANFT(N-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-2-噻唑基]甲酰胺)诱发的移行性膀胱癌(Soloway MS.等，1973，Surg.Forum.24：542-4)。

在37℃、潮湿的气氛(5％CO₂，95％空气)下单层培养MBT-2细胞系。所用的培养基是经10％胎牛血清(Eurobio)和1/10000IU的青霉素和链霉素补充的DMEM Glutamax I(Invitrogen)。

用胰蛋白酶/EDTA溶液处理10分钟，使细胞同培养瓶脱离，然后对细胞进行计数。

将MBT-2细胞系以3×10³细胞/16mm孔(24孔板)的密度置于培养基中，然后在37℃进行单层培养。通过用胰蛋白酶/EDTA溶液处理10分钟，使细胞同培养瓶脱离，然后对细胞进行计数。

将MBT-2细胞分散在细胞悬浮液中，然后在6周龄雄性C3H小鼠的侧腹(flank)，使用25号直径的针头进行注射：10⁶个细胞(120μl)。治疗在植入十九天后开始。

2.3-所测试的组合

在活体内测试本发明所述的药物联用物：

下列产品用于制备所述联用物：

-α-硫辛酸(T1395Sigma-Aldrich)

-羟基柠檬酸钙(55128Sigma-Aldrich)

使用包含下列物质的组合物处理对照小鼠批次：

-用作癌症治疗药物的吡啶类似物：5-氟尿嘧啶(5-FU)(SigmaF6627)，

-用于腹腔内注射的、不含活性成分的等渗食盐溶液(9g/L)，

-用于溶解活性成分的媒介物(0.05％乙醇)(中性对照)。

下列表5和表6中概括了所测试的浓度和所使用的实验条件。

表5：根据所述条件每天的腹腔内注射次数和注射的分子的量

活性成分	每日注射的次数	每次注射的量
			α-硫辛酸	2	10mg/kg
羟基柠檬酸钙	2	250mg/kg

表6：测试的动物组和对应的实验条件

组	处理	动物数	处理持续的时间
				1	未经处理的小鼠	18	-
2	仅灌输培养基	18	-
				3	食盐溶液	18	21天
4	食盐溶液+5-FU	18	4天
				5	食盐溶液+0.05％乙醇	18	21天
6	硫辛酸和羟基柠檬酸钙	18	21天

将动物随机分到各组中后，对于各种活性成分的治疗，每天通过腹腔内(IP)给予。由于所述活性成分半衰期短(小于12小时)，因此一日给药两次(早晚)(参照表5)。

用5-FU(阳性对照)的治疗以一日一次、一次10mg/kg的剂量进行腹腔内给予，连续给药4天。以与其他小鼠同样的方式，对用5-FU治疗的小鼠进行监测。

2.4-监测和结果

每五天通过各种测量对肿瘤的发展情况进行监测，所述测量包括：动物体重、肿瘤大小(卡尺)、死亡率。

对所述动物进行一日一次的日常监测，从而能够精确确定动物死亡的日期，并能够迅速地对它们进行尸检。根据CEE、ASAB、加拿大动物管理委员会和UKCCCR的建议，本监测还对虚弱的或垂死的动物进行隔离或实施安乐死。

将每组经处理的小鼠的肿瘤平均体积的测量结果作为时间的函数，以坐标图的形式记录在图4A中。

在这一坐标图中，Y轴表示小鼠体内所测量的肿瘤平均体积增长的百分比(相对于治疗第一天测量的体积)。

X轴表示对小鼠进行监测的天数。

图4B的坐标图中记录了显示本研究中经治疗后的小鼠存活情况的结果。

在这一坐标图中，Y轴表示小鼠的存活数量

X轴表示对小鼠进行监测的天数。

此外，在图4A和4B中：

-在第19天和第40天之间的阴影部分表示进行治疗的时间段；

-使用了下列符号：

○：硫辛酸+羟基柠檬酸钙；

◇：食盐溶液对照；

*：5-FU；

△：乙醇对照。

2.5-结果的解释

如图4A的坐标图所示，本发明所述的药物联用物能够限制肿瘤的生长，在至少100天的时间内，所述肿瘤的体积稳定在治疗开始时肿瘤达到的体积值的100％。

应该将该结果与对照组小鼠肿瘤达到的体积进行比较，对照组小鼠肿瘤体积的增加约为500％。

有趣的是，本发明所述的治疗非常令人吃惊且出乎意料地取得了远优于5-FU(抗癌药物)的稳定肿瘤的效果。

如图4B的坐标图所示，本发明所述的药物联用物能够显著延长经治疗的小鼠的存活时间。

因此，在食盐溶液和乙醇的对照组中，大约50％的小鼠在植入肿瘤27天后仍然存活。

在经5-FU治疗的组中，50％的小鼠在植入肿瘤39天后仍然存活，相当于存活期延长了12天。

在经本发明所述的药物联用物治疗的小鼠组中，50％的小鼠在74天后仍然存活，与5-FU相比相当于存活期延长了35天(1.9倍的存活时间)，与对照组小鼠相比相当于存活期延长了47天(2.7倍的存活时间)。

因此，有趣地是，与使用5-FU进行的治疗相比，本发明所述的治疗能够非常令人吃惊且出乎意料地使小鼠的存活率显著增加。

3-用另外的活性成分得到的结果

进行补充试验来评价含有下述物质的药物联用物的功效：硫辛酸或一种其药学上可接受的盐；羟基柠檬酸或一种其药学上可接受的盐；和至少一种另外的活性成分，特别是具有抗肿瘤活性的活性成分。

这些另外的试验证实：当硫辛酸(或一种其药学上可接受的盐)和羟基柠檬酸(或一种其药学上可接受的盐)两种活性成分与另外的活性成分、特别是与选自于顺铂、辣椒素、胆碱、米替福新和维生素B12的活性成分联用时，所述两种活性成分的联用物的功效可进一步得到提高。

这些试验在同基因小鼠(9只小鼠/组)背部植入的MBT-2(膀胱癌)或LL/2(肺癌)模型上进行。

当肿瘤体积达到大约100mm³时，根据下列剂量对小鼠进行腹腔内给药，治疗3周：

-羟基柠檬酸(以下称为HCA)250mg/kg，一日两次；

-硫辛酸(以下称为ALA)10mg/kg，一日两次；

-顺铂1mg/kg，每隔一天一次；

-辣椒素5mg/kg或750μg/kg，一日一次；

-米替福新20mg/kg/天；

-维生素B12 5μg/kg/天。

通过定期测量肿瘤尺寸来监测肿瘤的生长，肿瘤生长的抑制通过％T/C比(在指定时间，治疗组与对照组间平均肿瘤体积的比)来计算。

在试验结束时观察到：

-与单独使用ALA/HCA的联用物相比较，使用ALA、HCA和顺铂的联用物能使肿瘤的生长降低40％(MBT-2模型)。

-与单独使用ALA/HCA的联用物相比较，使用ALA、HCA和辣椒素(5mg/kg/天)的联用物能使肿瘤的生长降低66％(LL/2模型)。

-与单独使用ALA/HCA的联用物相比较，使用ALA、HCA、辣椒素(750μg/kg/天)和顺铂的联用物能使肿瘤的生长降低32％(LL/2模型)。

-与单独使用ALA/HCA的联用物相比较，使用ALA、HCA、辣椒素、米替福新、胆碱和维生素B12的联用物能使肿瘤的生长降低21％(LL/2模型)。

本发明所述的药物组合物的实例

例如，本发明所述的药物组合物可配制成含有下列成分的明胶胶囊的形式：

50mg α-硫辛酸；

400mg羟基柠檬酸；

109mg羟丙基甲基纤维素组成的壳；

20mg抗聚集剂，植物(plant)硬脂酸镁和二氧化硅的联用物；

15mg粘合剂(羟丙基纤维素)。

所述组合物可根据下述剂量给药：一次2粒明胶胶囊，一天3次，至少饭前一小时服用。

Claims (15)

1.药物联用物在制备具有抗肿瘤活性的药物中的用途，其特征在于，所述药物联用物包含如下物质作为活性成分：

-硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐；以及

-羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐；

将所述活性成分共同配制或分开配制，用于配伍使用、同时使用或分开使用。

2.如权利要求1所述的用途，其中，所述硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐与所述羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐之间的质量比为1:50-4:1。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述羟基柠檬酸的盐为碱金属盐或碱土金属盐。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述羟基柠檬酸的盐为钙盐。

5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述羟基柠檬酸的盐为钙盐。

6.如权利要求1至5任一项所述的用途，其特征在于：

-所述活性成分以适于口服给药的剂型共同提供；或

-所述活性成分各自以适于口服给药的剂型彼此独立地分开提供。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述适于口服给药的剂型选自于片剂、明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂、冻干剂、口服液剂和糖浆剂。

8.如权利要求1至5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物联用物为单剂量单位形式，其中，所述活性成分共同为片剂形式。

9.如权利要求1到5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物联用物包含：

-硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐，其量为20-800mg；

-羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐，其量为200-1000mg。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述硫辛酸或一种药学上可接受的硫辛酸的盐的量为20-150mg。

11.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述羟基柠檬酸或一种药学上可接受的羟基柠檬酸的盐的量为600-900mg。

12.如权利要求1至5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物联用物包含至少一种另外的活性成分，所述另外的活性成分选自于由顺铂、辣椒素、胆碱、米替福新和维生素B12所组成的组。

13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药物联用物包含另外的活性成分，所述另外的活性成分选自于顺铂和辣椒素。

14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药物联用物包含下列两种另外的活性成分：顺铂和辣椒素。

15.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药物联用物包含下列四种另外的活性成分：辣椒素、维生素B12、胆碱和米替福新。

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