CN102256565B - 基于交联脂肪酸的生物材料 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了脂肪酸衍生生物材料、制造所述生物材料的方法、和使用它们作为药物递送载体的方法。脂肪酸衍生生物材料可以单独应用或与医疗装置组合,用于释放和局部递送一种或多种治疗剂。还提供了形成和定制生物材料的性质的方法和使用所述生物材料治疗哺乳动物损伤的方法。
Description
相关申请
本申请要求2008年12月1日提交的美国专利申请No.12/325,546的优先权,所述美国专利申请要求2008年10月10日提交的美国临时申请No.61/104,568的优先权。本申请也是2006年10月16日提交的序号为11/582,135的美国专利申请的部分继续申请,所述美国专利申请要求2005年10月15日提交的序号为60/727,312的美国临时专利申请的优先权。本申请也是2005年9月28日提交的序号为11/237,264的美国专利申请的部分继续申请,所述美国专利申请要求2004年9月28日提交的美国临时申请No.60/613,808的优先权。本申请也是2005年9月28日提交的序号为11/236,908的美国专利申请的部分继续申请,所述美国专利申请要求2004年9月28日提交的美国临时申请No.60/613,745的优先权。这些以前提交的申请的全部内容由是在此结合作为参考。
发明背景
血管介入,例如血管再灌注术、球囊血管成形术和机械支架放置,经常导致继变窄的血管的机械扩张和管腔扩开之后的血管损伤。经常在这样的血管内过程之后,沿着受损血管内腔表面发生新生内膜增殖和血管损伤重塑;更具体地说,重塑在心脏中、以及在易损的外周血管如颈动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉中发生。尚未发现已知的机械抑制手段来防止或有效抑制在继机械介入和导管引导的再灌注术引起的血管损伤后立即发生这样的细胞增殖。如果不处理,在受治血管内腔中的血管介入治疗之后血管损伤的数周之内,通常发生再狭窄。由局部机械性损伤引起的再狭窄,导致重塑的血管内腔组织增殖,致使血管内腔再狭窄,这能够因紊乱的血流纤维蛋白活化、血小板沉积和血管流面损伤加速,而引起血栓性闭塞。再狭窄使患者易罹患血栓性阻塞并阻断向其它位置的血流,导致严重的缺血性事件,经常导致发病。
由机械诱发的血管损伤性细胞重塑所启动的再狭窄可以是渐进过程。多个过程,包括纤维蛋白活化、凝血酶聚合和血小板沉积、管腔血栓形成、炎症、钙调神经磷酸酶(calcineurin)活化、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移和细胞外基质合成,均对再狭窄过程有贡献。虽然再狭窄的准确的生物-机械机制的顺序还不完全了解,但已经假定若干受怀疑的生化途径参与了细胞炎症、生长因子刺激、以及纤维蛋白和血小板沉积。从血小板释放的细胞衍生生长因子例如血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等等,侵入巨噬细胞和/或白细胞,或者直接来自平滑肌细胞,激起中膜平滑肌细胞的增殖和迁移反应。这些细胞经历了从收缩表型到合成表型(syntheticphenotype)的改变。增殖/迁移通常在损伤后一到两天内开始,并在之后几天达到顶峰。在正常的动脉壁中,平滑肌细胞以大约低于0.1%/天的低速率增殖。
但是,子细胞迁移到动脉平滑肌的内膜层并继续增殖且分泌大量的细胞外基质蛋白。增殖、迁移和细胞外基质合成持续直至损伤的内皮细胞层被修复,这时,通常是在损伤后七到十四天内,内膜中的增殖减慢。新形成的组织被称作新内膜(neointima)。接下来的三到六个月内发生的进一步的血管狭窄主要是由于负性或缩窄性重塑。
与局部增殖和迁移同时,作为愈合过程的一部分,来源于血管壁中层的炎性细胞继续侵袭血管损伤部位并在此增殖。损伤后三到七天内,沿着血管壁开始聚积显著的炎性细胞形成和迁移,遮掩血管损伤部位并愈合。在动物模型中,采用球囊损伤或支架植入,炎性细胞可以在血管损伤部位持续存在至少三十天。炎性细胞可能对再狭窄和血栓形成的急性期和延长的慢性期均有贡献。
如今,将药物局部递送到由血管内医疗装置例如冠状动脉支架引起的血管损伤部位的优选方法,是在所述装置上布置药物洗脱涂层。临床上,涂有包含永久性聚合物或降解性聚合物和适当治疗剂的药物洗脱涂层的医疗装置已经显示出血管造影证据,即在球囊血管成形术和/或机械支架放置之后的一定时间段中,即使不能消除、也可以减少血管损伤和/或血管再灌注过程后的血管壁增殖。通过药物洗脱医疗装置来局部递送单一的西罗莫司或泰素化合物,已经证明当在血管损伤之后立即施加时,对于最少化或防止细胞增殖和细胞重塑是有效的。这两种抗增殖化合物例子的各种类似物也已经在试验和临床上显示,用类似的药物洗脱涂层表现出类似的抗增殖活性。但是,抗增殖化合物例如西罗莫司和泰素,与聚合物的药物洗脱涂层一起,在从药物洗脱涂层进行主要药物释放期间和之后,也已经在临床上显示出现许多毒性副作用。这些长期和或延长的副作用限制了在给定的时间段中实际可被递送的药量,而且在直接施加到炎症和或细胞重塑部位时,对用于将治疗剂局部递送到血管损伤部位的聚合物涂层的相容性提出挑战。另外,化合物如西罗莫司和泰素的局部过量可以在医疗装置的局部组织区域中和周围,阻止、限制乃至停止细胞重塑或增殖。例如,在血管损伤愈合过程中,在细胞增殖中断期间缺少内皮细胞覆盖表现出内腔血栓的高度可能性,从而纤维蛋白和持续的血小板沉积覆盖了暴露的和未愈合的医疗装置和/或受损的血管损伤。在放置药物洗脱医疗装置之前和之后,没有不间断的全身供应或施用抗血小板药物如氯吡格雷并联合抗凝剂例如ASA,临床上已经显示这样的装置在放置的几天内形成血栓和阻塞。另外,虽然在医疗装置上使用的这些市场上可买到的药物洗脱型聚合物涂层一般的特征在于是生物相容的,但基于这些聚合物的化学物质缺乏化学水解、降解和吸收成为较小的、容易代谢的化学成分或产物,现已在临床上证明在血管损伤部位处引发延长的局部炎性反应,这可能在停用抗血小板药物的几天之内引起意想不到的血栓性阻塞。
对体内损伤(例如疝气修复)的伤口愈合或反应遵循与血管损伤相同的通用生物学级联(参见,例如,Y.C.Cheong等,HumanReproductionUpdate.2001;Vol.7,No.6,p556-566)。这个级联包括天然组织的炎症,继之以细胞、包括血小板和巨噬细胞在内的迁移和增殖来减轻炎性反应,和随后的愈合期,其包括纤维蛋白沉积和纤维蛋白基质形成、接下来是组织重塑。在疝气修复的情况下,当巨噬细胞表达炎性细胞因子(例如α-TNF)时,可以发生异常的腹膜愈合,这可以导致纤维蛋白基质不能恰当分解并可以导致形成粘连(Y.C.Cheong等,2001)。疝气修复之后形成的腹腔粘连可以导致疼痛、肠绞窄、不育,并在一些情况下导致死亡(Y.C.Cheong等,2001)。
损伤的血栓性和炎性反应的持续性质,使得期望提供可以减少植入后炎症和异物反应发生率的生物材料。还优选得到在一定时间段内提供一种或多种治疗剂的释放以便使被所述细胞活化的反应最小化的生物材料。另外,这样的生物材料还将优选是通过生物吸收机制被代谢的。
发明内容
想要的是一种生物材料(例如,涂层或独立膜),其可以单独应用或用作药物递送载体,防止或减少由治疗剂或涂层的水解产物引起的慢性炎症。此外,期望所述生物材料以持续和受控方式向局部组织释放和递送治疗剂。本发明涉及促进解决这种需求的各种解决方案。
还想要一种生物材料(例如涂层或独立膜),其可以被细胞生物吸收,并且可以递送药物而不引发已受到机械损伤或再灌注损伤的组织(例如腹膜或血管组织)的慢性局部炎症,因为细胞摄入生物材料的水解产物和药物,从而所述生物材料(例如涂层或独立膜)和治疗剂被所述细胞摄取和代谢。
在不同的方面中,生物材料是医疗装置用涂层,或是独立膜。生物材料可以是疏水性的、脂肪酸衍生的、交联的生物材料(在此称为“脂肪酸衍生生物材料”)。在不同的实施方案中,脂肪酸衍生生物材料是非聚合物的。在某些情况中,如本文所述,脂肪酸的来源是油,例如鱼油。在这样的情况中,脂肪酸衍生生物材料也可以称为“油衍生生物材料”。
在不同的方面中,本发明可以提供生产疏水性的、交联脂肪酸衍生生物材料(例如医疗装置涂层或独立膜)的方法,所述生物材料可以单独应用或与一种或多种治疗剂组合使用,其中治疗剂具有受控的载量并在涂层被吸收时以持续的方式释放。在不同的实施方案中,提供了如下来定制疏水性的、交联脂肪酸衍生生物材料的药物释放模式的方法:控制用于从多不饱和脂肪酸起始材料例如含有油如天然油的起始材料来生产脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)的过程或制备(例如固化)条件;在用于形成脂肪酸衍生生物材料的含油起始材料中使用自由基清除剂,或其组合。在不同的实施方案中,本发明的方法通过控制交联度,定制了脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)的药物释放性质。在不同的实施方案中,本发明的方法通过控制交联脂肪酸衍生生物材料中脂肪酸、生育酚、脂质氧化产物和可溶组分的水平,定制了脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)的药物递送性质。
在不同的方面中,本发明可以提供包含一种或多种治疗剂的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜),其中一种或多种治疗剂具有定制的释放模式。在不同的实施方案中,定制的释放模式包括持续释放模式。在不同的实施方案中,定制的释放模式性质受到脂肪酸衍生生物材料中的脂肪酸、生育酚、脂质氧化产物和可溶组分的水平的控制。在本发明的不同的方面,脂肪酸衍生生物材料包含脂肪酸,许多脂肪酸开始是作为甘油三酯。以前已证明,甘油三酯副产物,例如部分水解的甘油三酯和脂肪酸分子,可以整合在细胞膜中并增强药物进入细胞膜的溶解度(M.Cote,J.ofControlledRelease.2004,Vol.97,p269-281.;C.P.Burns等,CancerResearch.1979,Vol.39,p1726-1732;R.Beck等,Circ.Res.1998,Vol83,p923-931.;B.Henning等,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.1984,Vol4,p489-797)。已知完整的甘油三酯以及部分水解的甘油三酯不增强细胞摄入,因为完整的甘油三酯由于它们相对较大的分子大小,难以跨过细胞膜。维生素E化合物也可以整合到细胞膜中,导致膜流动性和细胞摄入降低(P.P.Constantinides.PharmaceuticalResearch.2006;Vol.23,No.2,243-255)。
在不同的方面中,本发明可以提供脂肪酸衍生生物材料(例如医疗装置涂层或独立膜),其包含不同量和比例的脂肪酸、甘油酯、脂质氧化产物和α-生育酚,以提供控制交联脂肪酸衍生生物材料和其中混合的任何治疗剂的细胞摄取特征的方式,对所述交联脂肪酸衍生生物材料作出贡献。
在不同的方面中,本发明可以提供覆层的医疗装置,其具有包含一层或多层所述脂肪酸衍生生物材料的脂肪酸衍生生物材料药物释放涂层,其中至少一个脂肪酸衍生生物材料层含有一种或多种治疗剂。所述涂层可以是疏水性的、脂肪酸衍生的交联生物材料(例如从鱼油衍生)。在不同的实施方案中,涂层是非聚合物的。在不同的实施方案中,药物释放涂层在体内水解成基本上非炎性化合物。在不同的实施方案中,脂肪酸衍生生物材料被涂布在可植入患者中的医疗装置上,实现治疗剂向患者的长期局部递送。在不同的实施方案中,所述递送至少部分地以治疗剂随时间释放的总量和相对量为特征。在不同的实施方案中,定制的递送模式由脂肪酸衍生生物材料中的脂质氧化和/或可溶组分的水平控制。在不同的实施方案中,递送模式是涂层组分和治疗剂在体内的溶解度和亲脂性的函数。脂肪酸衍生生物材料可以是具有上面论述的性质的独立膜。
在不同的实施方案中,本发明可以提供涂层,其中通过提供两个或更多个涂层和选择治疗剂的位置,定制了涂层的药物释放模式。药物位置可以改变,例如通过用第一种起始材料涂布医疗装置的裸露部分和产生第一个固化涂层,然后用药物-油制剂涂布第一个固化涂层的至少一部分,产生第二个覆盖涂层。要理解,提供双层的过程可以扩展至提供三个层或更多个层,其中至少一个层包含脂肪酸衍生生物材料。另外,一个或多个所述层可以是释放药物层,这样的层的药物释放模式可以使用本文描述的方法来定制。
根据本发明的各种实施方案,脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)包含脂质。脂肪酸衍生生物材料可以由油例如鱼油起始材料形成。脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)可以包含饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、或多不饱和脂肪酸。当脂肪酸衍生生物材料是交联的时候,它可以包含ω-3脂肪酸。脂肪酸衍生生物材料还可以包含α-生育酚或维生素E。
涂层可被配制成除了治疗剂以外,还包含多种其它化学物质和实体,包括但不限于以下一种或多种:可药用的载体,赋形剂,表面活性剂,粘合剂,佐剂,和/或稳定剂(包括防腐剂,缓冲剂和抗氧化剂)。在一个实施方案中,本发明的涂层中可被加入α-生育酚TPGS。
在不同的方面中,本发明可以提供在哺乳动物例如人类中治疗损伤的方法。在不同的实施方案中,损伤是血管损伤。在不同的实施方案中,该方法包括通过从包含脂肪酸衍生生物材料的涂层中持续释放一种或多种治疗剂,而局部施用治疗有效量的一种或多种治疗剂。
本文的讲授内容证明,本文提供的固化涂层和独立膜提供了调节载药的脂肪酸衍生生物材料从所述膜或从可植入装置的释放模式的能力。在不同的实施方案中,释放模式可以通过改变脂肪酸衍生生物材料(例如医疗装置涂层或独立膜)的组成和固化时间,在油化学方面加以变化来控制。所述讲授内容证明了可以基于改变油固化条件、油起始材料、固化时长、和交联量来改变治疗性化合物从脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)的释放。讲授内容证明,固化油涂层和独立膜的交联和凝胶化可以直接取决于油组分中氢过氧化物的形成,其随着油温度和不饱和度的增加而增加。溶出实验表明,使用较低温度固化条件(例如约150℉)产生的交联涂层比较高温度固化条件下(例如约200℉)产生的交联涂层更迅速释放药物。
本文的讲授内容证明,固化油(例如鱼油)涂层和独立膜中利用维生素E是改变涂层的交联和药物释放性质的另一种方法。维生素E是一种抗氧化剂,其被认为可以通过减少固化期间氢过氧化物的形成,而减慢自氧化。这可以通过抑制额外的氧化交联物质的形成,导致在固化油涂层或独立膜中观察到交联量降低。增加涂层或独立膜中维生素E的量可以导致治疗剂从涂层释放的延长和减慢。例如,本文的讲授内容证明,据认为,由于化合物D对固化鱼油涂层中脂肪酸和维生素E组分的亲合性,化合物D从疏水性的、非聚合物的交联脂肪酸衍生生物材料涂层向溶出缓冲液中的释放延长和减慢。本文的讲授内容还表明,维生素E还可以引起药物例如化合物D的保护和这样的药物从涂层被提取的量的增加。
在一个方面中,本发明可以提供由包含饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、和/或多不饱和脂肪酸形成的脂肪酸衍生生物材料(例如医疗装置涂层或独立膜)。在一个方面中,起始材料是油,例如鱼油。
在另一个方面,本发明可以提供包含交联脂肪酸和甘油酯的医疗装置用涂层。脂肪酸源可以是ω-3脂肪酸。
在另一个方面,本发明可以提供医疗装置用涂层,其包含:含有大约5-50%C16脂肪酸、例如5-30%C16脂肪酸的交联脂肪酸油。在一个实施方案中,油包含5-25%C14脂肪酸。所述油也可包含C18脂肪酸(例如0-60%)、C20脂肪酸(例如0-40%)、C20脂肪酸(例如0-40%)、C22脂肪酸(例如0-30%)、和/或C24脂肪酸(例如小于5%)。
在另一个方面,本发明可以提供医疗装置用涂层,其可以在体内水解成脂肪酸、甘油酯和甘油。
在又一个方面,本发明可以提供含有非聚合物的交联脂肪酸的医疗装置用涂层,所述脂肪酸含有大约5-25%C14脂肪酸和5-50%C16脂肪酸。
在再一个方面,本发明可以提供含有交联脂肪酸和甘油酯的医疗装置用涂层,其中所述脂肪酸和甘油酯具有不规则烷基,其导致生物材料是挠性的和可水合的。
在另一个方面,本发明可以提供含有脂肪酸衍生生物材料的医疗装置用涂层,其中所述脂肪酸衍生生物材料包含δ-内酯。
在又一个方面,本发明可以提供分别含有内酯和酯交联的医疗装置用涂层,这根据在大约1740-1830cm-1处具有峰的红外吸收光谱所示。
在再一个方面,本发明可以提供含有交联的油衍生生物材料的医疗装置用涂层,其中大约60-90%的生物材料由分子量低于500的脂肪酸构成。
在另一个方面,本发明可以提供含有酯交换脂肪酸的医疗装置用涂层。脂肪酸可以是硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸或γ-亚麻酸。脂肪酸的来源可以是油,例如鱼油、橄榄油、葡萄油、棕榈油或亚麻籽油。
在再一个方面,本发明可以提供含有疏水性的、非聚合物的交联脂肪酸以及治疗剂的医疗装置用涂层,其中所述涂层足够耐用,经得起医疗装置放置在患者中。
在又一个方面,本发明可以提供含有油衍生生物材料的医疗装置用涂层,所述油衍生生物材料在最初暴露于0.1MPBS溶液下时具有大约90-110度的接触角,并且在暴露大约一小时后,具有50-70度的接触角。
在另一个方面,本发明可以提供抑制α-TNF产生的医疗装置用涂层。
在另一个方面,本发明可以提供适用于在需要的组织区域中实现受调愈合的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜),其中所述生物材料以足以实现所述受调愈合的量施用,其中所述受调愈合包括调节所述组织区域中或附近的血小板或纤维蛋白沉积。生物材料可以在涂层中包含单不饱和的和/或饱和的脂肪酸。在一个实施方案中,组织区域是受治者的脉管系统。
在另一个方面,本发明可以提供适用于在需要的血管损伤部位处实现受调愈合的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜),其中所述组合物以足以实现所述受调愈合的量施用,其中所述受调愈合包括调节具有机体构造的组织修复中的至少一个量度。在一个实施方案中,血管愈合是血管愈合的炎性阶段。在另一个实施方案中,具有机体构造的组织修复包括血管损伤部位处的血小板或纤维蛋白沉积。在另一个实施方案中,调节具有机体构造的组织修复中的至少一个量度是血管损伤部位处的愈合过程延迟。
本文描述的受调愈合的生物材料可以通过导管、球囊、支架、外科敷料或移植物施用至需要的组织区域。
在本发明涂层的一个实施方案中,生物材料包含内酯和酯交联。
在本发明涂层的另一个实施方案中,生物材料通过红外吸收和X-射线衍射确定,包含不规则的烃链。
在本发明涂层的又一个实施方案中,生物材料包含的羧酸基团的量足以促进体内水解。涂层可以在体内分解成非炎性组分;或分解成脂肪酸、甘油和甘油酯。
在本发明涂层的一个实施方案中,生物材料被构造成在体内代谢后产生甘油酯。
本发明的涂层可以包含大约30-90%饱和脂肪酸。在一个实施方案中,涂层包含大约30-80%不饱和脂肪酸。涂层可以进一步包含甘油酯。在另一个实施方案中,所述涂层进一步包含甘油酯、甘油、和脂肪醇中的一种或多种,其中的任一种都可以发生部分交联。在另一个实施方案中,涂层不包含交联剂。
在本发明涂层的一个实施方案中,脂肪酸和甘油酯的来源是油,例如鱼油、橄榄油、葡萄油、棕榈油或亚麻籽油。所述油可以是单独的或与一种或多种油组合。涂层可以进一步包含维生素E。涂层可以与植入型装置结合,所述装置例如是医疗装置,举例来说,是导管、外科用网片或球囊。
涂层可以进一步包含治疗剂,包括但不限于抗增殖药、抗炎剂、抗微生物剂或抗生素。治疗剂可以是化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、或其它环抱菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。
涂层可以具有治疗剂在0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中长达大约5-20天的释放模式,例如大约17-20天,或20天以上。在另一个实施方案中,涂层以希望的体内释放速率释放所述治疗剂。
在另一个方面,本发明可以提供制备医疗装置涂层的方法,该方法包括在氧存在下加热含脂肪酸(例如含多不饱和脂肪酸)的油,使得:油的双键被氧化;形成脂肪酸和甘油酯;和在脂肪酸和甘油酯之间形成内酯和酯交联;致使涂层形成。在该方法的一个实施方案中,油被不间断地持续加热。
在另一个方面,本发明提供了制备医疗装置涂层的方法,该方法包括在氧存在下加热含脂肪酸(例如含多不饱和脂肪酸)的油,使得:油的双键被氧化;水、烃和醛挥发;和形成酯交联和内酯交联;致使涂层形成。在该方法的一个实施方案中,油被不间断地持续加热。
在任一种前述方法中,油可以在大约140℉至大约300℉下加热,例如,油在150℉或200℉下加热。方法中所用的油可以是鱼油。方法还可以包括添加治疗剂。在具体的实施方案中,调节固化步骤的时间和温度以定制药物释放。治疗剂可以是抗增殖药、抗炎剂、抗微生物剂或抗生素,例如化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、环抱菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。由这些方法产生的涂层可以与有机溶剂组合,并喷涂至医疗装置例如支架、导管、外科用网片或球囊上。据在大约1740-1830cm-1处具有峰的红外吸收光谱表明,由这些方法产生的涂层可以分别包含内酯交联和酯交联。涂层还可以包含在大约3000-2800cm-1处有红外吸收的不规则的烃链。
在另一个方面中,本发明可以提供形成脂肪酸衍生生物材料的方法,该方法包括:持续加热脂肪酸,从而在脂肪酸中形成交联;接着裂解C=C双键,将脂肪酸转变成氧化副产物。氧化副产物可以是醛、酮、醇、脂肪酸、酯、内酯、醚或烃。副产物可以保留在涂层内和/或在加热过程期间挥发。由这个过程形成的交联可以是酯交联和内酯交联,其中所述酯交联和内酯交联通过酯化、醇解、酸解或酯交换发生。
在另一个方面,本发明可以提供形成脂肪酸衍生生物材料的方法,该方法包括:持续加热脂肪酸,从而氧化不饱和脂肪酸链的双键同时基本保留甘油三酯的酯官能团;从而增加生物材料的粘度。酯键可以包括酯、酐、脂族过氧化物和内酯。在一个实施方案中,羟基和羧基官能团由氧化过程形成。在另一个实施方案中,形成EPA和DHA的氧化副产物。
根据本文提供的方法的各种实施方案,发生固化(加热)步骤没有利用交联剂。能够调节固化时间和温度来定制涂层降解。在另一个实施方案中,在所述过程期间加入维生素E来定制油衍生生物材料的交联度。
在一个实施方案中,用于制备本发明生物材料(例如医疗装置涂层或独立膜)的起始材料是40%(通过GC的面积%确定)多不饱和脂肪酸。
在一个实施方案中,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)具有类似于生物组织的脂肪酸组成。
在另一个方面,本发明可以提供独立膜,其包含:非聚合物的交联脂肪酸,含有大约5-50%C16脂肪酸。独立膜还可以含有5-25%C14脂肪酸。在另一个实施方案中,独立膜含有5-40%、例如5-30%C16脂肪酸。独立膜还可以包含维生素E。独立膜和涂层可以是可生物吸收性的并且它可以保持抗粘连性质。在另一个实施方案中,独立膜可以进一步包含治疗剂,该治疗剂包括但不限于化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、环抱菌素衍生物或雷帕霉素衍生物。在一个实施方案中,治疗剂在形成膜之前与脂肪酸化合物组合,导致治疗剂散布于整个膜中。
虽然上面描述的实施方案中许多提到“涂层”或“医疗装置用涂层”,但要认识到,本发明可以作为涂层、以及作为独立材料、或本文描述的其它形式来实施,并且按照本领域的普通专业人员的理解,具有植入后与其环境相互作用的外表面和/或涂层。因而,本文描述的实施方案,包括具体提到的涂层的那些和以其它形式提到的那些,在它们基于本文描述的脂肪酸衍生生物材料的程度上,都预期属于本发明的范围。
附图说明
上述及本发明的其他方面、实施方案、目标、特征和优点可以从下面的说明书结合附图得到更全面地了解。在图中,同样的参考字符一般指示全部各个图中同样的特征和结构元件。图不一定按比例,重点是示出本发明的要素。
图1是在多不饱和油中产生过氧化物和醚交联的例子的示意图;
图2是在多不饱和油中产生碳-碳交联的例子的示意图(Diels-Alder型反应);
图3显示形成疏水性的脂肪酸衍生的交联生物材料涂层的机制;
图4显示脂肪酸衍生生物材料反应化学的概览;
图5是引起酯基的形成的脂肪酸的反应的示意图;
图6示意性描绘了甘油三酯中酯键的水解;
图7显示的柱状图表明了脂肪酸衍生生物材料涂层和生物组织之间脂肪酸组成的相似性;
图8是流程图,示出了根据本发明的一个实施方案,制造本发明的覆层医疗装置的方法;
图9是流程图,根据本发明的一个实施方案,示出了图8方法的变体;
图10A-10E是各种覆层医疗装置的图像;
图11描绘了200℉下加热24小时后最终的固化涂层的FTIR分析(实施例1);
图12A-12B描绘了实施例1中论述的FTIR数据的分析;
图13描绘了实施例1中论述的GC-FID脂肪酸图谱数据;
图14描绘了在实施例1中论述的GC-MS脂质氧化副产物分析;
图15描绘了不同的油起始材料在如实施例2所述固化成脂肪酸衍生生物材料后的FTIR分析;
图16图形描绘了不同的油起始材料在如实施例2所述固化成脂肪酸衍生生物材料后,通过FTIR分析所确定的化学组成的差异;
图17A、17B、18A和18B显示了不同的油起始材料在如实施例2所述固化成脂肪酸衍生生物材料之前和之后的GC-FID脂肪酸图谱数据;
图19示出了实施例3描述的脂肪酸衍生生物材料的接触角作为水合时间的函数的改变。
图20A和20B描绘了实施例3中描述的脂肪酸衍生生物材料的鱼油衍生生物材料的FTIR光谱作为水合时间的函数的改变;
图21A和21B描绘了实施例4中论述的碱消化的鱼油衍生生物材料在中和之后的FTIR光谱;
图22提供了如实施例5所述,脂肪酸衍生生物材料在暴露于0.1MPBS溶液下30天之后的GC-FID脂肪酸图谱;
图23描绘了实施例6中论述的FTIR数据;
图24提供了如实施例7所述,脂肪酸衍生生物材料在移植后在各种时间点的GC-FID脂肪酸图谱数据;
图25和26提供了如实施例10所述,使用不同的制造方法产生的脂肪酸衍生生物材料的特征性FTIR和GC-FID脂肪酸图谱数据;
图27和28描绘了实施例11中论述的在水性介质中的药物释放数据;
图29描绘了如实施例11中的论述,含各种维生素E的脂肪酸衍生生物材料的FTIR数据;
图30描绘了实施例11中论述的在水性介质中的药物释放数据;
图31描绘了实施例12中概括的流程图,提供了在荷载治疗药的支架上产生固化涂层的过程;和
图32显示了如实施例12所述,固化油治疗涂层在0.01MPBS缓冲液中的药物释放曲线。
详细说明
脂肪酸衍生生物材料可以单独应用或任选与医疗装置结合,以释放和局部递送一种或多种治疗剂。还提供了形成和定制所述生物材料的性质的方法和使用所述生物材料治疗哺乳动物损伤的方法。另外,由于生物材料的基础化学组成的独特性质,可以证实所述生物材料(例如涂层或独立膜)包含特定的化学成分,该化学成分帮助在植入期间减少组织损伤部位处的异物反应和炎症,改善了它的体内性能。
在进一步描述本发明的实施方案之前,对损伤和对其的生物反应进行一般性和简要的描述是有帮助的。
血管损伤
引起内膜增厚的血管损伤可以大体分为由生物或机械引发的。生物学介导的血管损伤包括但不限于归结于下列的损伤:感染性病症,包括内毒素和疱疹病毒,例如巨细胞病毒;代谢失调,例如动脉粥样硬化;以及低温和放射引起的血管损伤。机械介导的血管损伤包括但不局限于由导管插入术或血管刮净(vascularscraping)术,例如经皮腔内冠状动脉成形术;血管手术;移植手术;激光治疗;和其它破坏血管内膜或内皮完整性的侵入过程所引起血管损伤。一般而言,新内膜形成是对血管损伤的愈合反应。
炎性反应
血管损伤后的伤口愈合分几个阶段发生。第一个阶段是炎性期。炎性期的特点在于止血和炎症。伤口形成期间的胶原暴露激活了凝血级联(内源和外源途经),启动炎性期。在组织损伤发生之后,因伤口形成而受损的细胞膜释放血栓烷A2和前列腺素2-α,它们是强有力的血管收缩剂。这个初始反应帮助限制出血。短时期之后,发生局部组胺释放继发的毛细血管扩张,和炎性细胞能够迁移到伤口床。正常伤口愈合过程中细胞迁移的时间线是可预测的。血小板是第一种反应细胞,释放多种趋化因子,包括表皮生长因子(EGF)、纤连蛋白、纤维蛋白原、组胺、血小板衍生生长因子(PDGF)、5-羟色胺和vonWillebrand因子。这些因子帮助在血凝块形成期间稳定伤口。这些介质作用于控制流血和限制损伤程度。血小板脱颗粒还激活了补体级联,特别是C5a,它是中性粒细胞的强有力的化学吸引剂。
随着炎性期继续,更多免疫反应细胞迁移到伤口。第二种迁移至伤口的反应细胞是中性粒细胞,负责碎片清除、补体介导的细菌调理、和通过氧爆裂机制(即形成过氧化物和过氧化氢)破坏细菌。中性粒细胞杀死细菌和清除伤口的外来碎片。
接下来伤口中存在的细胞是白细胞和巨噬细胞(单核细胞)。巨噬细胞被称为指挥者(orchestrator),是伤口愈合必不可少的。许多酶和细胞因子通过巨噬细胞分泌。这些包括伤口清创的胶原酶;刺激成纤维细胞(生产胶原)和促进血管生成的白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF);和刺激角化细胞的转化生长因于(TGF)。这个步骤标志着向组织再建过程、即增殖期的转变。
细胞增殖
伤口愈合的第二阶段是增殖期。上皮形成、血管生成、肉芽组织形成和胶原沉积是伤口愈合的这个合成代谢部分的主要步骤。上皮形成发生在伤口修复早期。在伤口的边缘处,表皮立即开始增厚。边缘基底细胞开始沿着纤维蛋白链迁移过伤口,当它们相互接触时停止(接触抑制)。损伤后的前48小时内,整个伤口上皮形成。再建立上皮形成的分层。此时伤口的深处包含炎性细胞和纤维蛋白链。老化效应在伤口愈合中同样重要,即使不是最重要的,问题伤口在老年人群中出现。例如,老年患者的细胞不太容易增殖并且寿命缩短,而且老年患者的细胞对细胞因子的反应较低。
心脏病可以由供应心脏的血管的部分血管堵塞引起,在这之前是内膜平滑肌细胞增生。内膜平滑肌细胞增生的根本原因是血管平滑肌损伤和内皮衬的完整性破坏。动脉损伤之后的内膜增厚可以分成三个相继的步骤:1)继血管损伤之后平滑肌细胞开始增殖,2)平滑肌细胞向内膜迁移,和3)平滑肌细胞在内膜中进一步增殖,伴基质沉积。内膜增厚的发病机理研究已经表明,动脉损伤之后,血小板、内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞释放旁分泌和自分泌生长因子(例如血小板衍生生长因子,表皮生长因子,胰岛素样生长因子和转化生长因于)以及引起平滑肌细胞增殖和迁移的细胞因子。T细胞和巨噬细胞还迁移到新内膜中。该事件级联不限于动脉损伤,而是在静脉和小动脉损伤之后同样发生。
肉芽肿性炎症
慢性炎症或肉芽肿性炎症,可以进一步引起血管损伤愈合期间的并发症。肉芽肿是特定类型的慢性炎性细胞的聚集物,形成了毫米大小范围的小结。肉芽肿可以汇合,形成较大的区域。肉芽肿的主要成分是被称为上皮样细胞的改性巨噬细胞的集合,通常有淋巴细胞包围区。上皮样细胞传统上这样命名,是因为它们与上皮细胞组织学相似,但事实上不是上皮细胞;它们与所有巨噬细胞一样,源自血液单核细胞。上皮样细胞的吞噬作用比其它巨噬细胞低,显得分泌功能有改变。它们全部功能范围仍然不清楚。肉芽肿中的巨噬细胞通常进一步改变形成多核巨细胞。它们是通过没有核的上皮样巨噬细胞的融合或细胞分裂形成可以包含几十个核的巨大单细胞产生的。在一些情形中,核围绕细胞周边排列,被称为朗格罕型巨细胞;在其它情形中,核随机分散在整个细胞质中(即,对组织中存在的其它难消化的外来物质作出反应形成的异物型巨细胞)。肉芽肿性炎症的区域通常出现坏死。
形成肉芽肿性炎症看来需要存在难消化的外来物质(来自于细菌或其它来源)和/或针对损伤剂的细胞介导的免疫反应(IV型过敏反应)。
脂肪酸衍生生物材料:涂层和独立膜
本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)包含疏水性交联脂肪酸衍生生物材料和任选的包含在脂肪酸衍生生物材料中的一种或多种治疗剂。用在本文描述的交联脂肪酸衍生生物材料涂层的背景下,术语“可溶的”和“不溶的”是指涂层在有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中的溶解度。另外,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)如本文所述是生物可吸收的。治疗剂可以是包含在涂层中的活性剂和/或例如一旦从涂层释放后变得有活性的前体药物。在本发明的一个实施方案中,药物洗脱型脂肪酸衍生生物材料是交联脂肪酸,例如ω-3脂肪酸。交联脂肪酸可以是非聚合物的。ω-3脂肪酸的来源可以是天然存在的油,例如鱼油。
本发明的疏水性脂肪酸衍生生物材料涂层和独立膜可以由油组分形成。油组分可以是任一种油,或油组合物。油组分可以是天然存在的油,例如鱼油、鳕鱼肝油、亚麻籽油、葡萄籽油、棕榈油或具有所需特性的其它油。油还可以是合成或非天然存在的包含脂肪酸的油。本发明的一个实施方案利用鱼油部分是由于ω-3脂肪酸的含量高。鱼油还可以用作抗粘连剂。另外,鱼油也保持抗炎或非炎性性质。本发明不局限于用鱼油作为油起始材料来形成脂肪酸衍生生物材料。但是,以下描述参考了利用鱼油作为一个示例实施方案。根据本文描述的本发明,可以应用其它油。
应该注意,在本文应用时,术语鱼油脂肪酸包括但不限于ω-3脂肪酸、油脂肪酸、游离脂肪酸、甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸酯或其组合。鱼油脂肪酸包括花生酸、鳕烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、或其衍生物、类似物和可药用盐的一种或多种。此外,在本文应用时,术语游离脂肪酸包括但不限于丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、山俞酸、芥子酸、二十四酸、其类似物和可药用盐中的一种或多种。油、包括鱼油,按照本文描述固化,形成疏水性交联脂肪酸衍生生物材料。
本发明的一些实施方案涉及生物可吸收的医疗装置涂层和独立膜,其可以表现出抗炎性质、非炎性性质和抗粘连性质,以及相应的制造方法。独立膜通常是油、例如鱼油形成的。另外,油组合物可以包括治疗剂组分,例如药物或其它生物活性剂。独立膜可植入患者中进行短期或长期应用。在本文中实施时,独立膜可以是至少部分源自脂肪酸化合物的非聚合物型交联脂肪酸衍生生物材料,其中独立膜根据本发明的方法制备。根据本发明的其它方面,独立膜可以进一步包括构成一部分脂肪酸化合物的维生素E化合物。
根据本发明的其它方面,独立膜进一步包括治疗剂。治疗剂可以包括选自抗氧化剂、抗炎剂、抗凝剂、改变脂类代谢的药物、抗增殖剂、抗肿瘤剂、组织生长刺激剂、功能蛋白/因子递送剂、抗感染剂、显像剂、麻醉剂、化疗剂、组织吸收增强剂、抗粘连剂、杀菌剂、止痛剂、前体药物和抗菌剂的药剂。
根据本发明的其它方面,在形成膜之前,将治疗剂与脂肪酸化合物组合,致使治疗剂散布于整个膜中。或者,治疗剂以涂层的形式施加于膜。根据本发明的其它方面,独立膜是生物可吸收的。独立膜可以进一步保持抗粘连性质。
根据本发明的又一个实施方案,介绍了形成独立膜的方法。该方法包括提供液态的脂肪酸化合物并将所述脂肪酸化合物施加于基片。该方法还包括固化脂肪酸化合物以形成独立膜。根据本发明的一个方面,基片包括膨化聚四氟乙烯(ePTFE)或聚四氟乙烯(PTFE)。根据本发明的其它方面,固化包括使用选自包括应用紫外线灯和应用热的固化方法中的至少一种固化方法。紫外线灯也可以应用于通过在液态脂肪酸化合物的上表面上形成衣、然后进一步固化,来使脂肪酸化合物硬化。根据本发明的其它方面,基片具有用作模具来成形独立膜的凹口。或者,该方法可以进一步包括将膜切割成合乎需要的形状的步骤。
本发明的独立膜可以用作屏障,保持组织分离,避免粘连。防止粘连的应用例子包括腹腔外科、脊椎修复、整形外科、肌腱和韧带修复、妇产科和盆腔外科、以及神经修复用途。独立膜可以敷在外伤部位上或包裹在组织或器官周围,限制粘连形成。可以利用向用于这些防止粘连用途的独立膜添加治疗剂,来添加有益的效应,例如缓减疼痛或最小化感染。独立膜的其它外科用途可以包括使用独立膜作为硬膜贴片、支撑材料、内部伤口护理(例如移植物吻合部位)、以及内部药物递送系统。独立膜也可以用于透皮应用、伤口愈合和非外科领域。独立膜可以用于外部伤口护理,例如治疗烧伤或皮肤溃疡。独立膜可以没有任何治疗剂,作为干净、不可渗透、不粘连、无炎性、抗炎的敷料使用,或独立膜可以和一种或多种治疗剂一起使用,以增加有益的效应。当独立膜载有或包被有一种或多种治疗剂时,独立膜也可以用作透皮药物递送贴片。
油
关于前面提到的油,通常已知,脂肪酸中的不饱和度越大,脂肪的熔点越低,并且烃链越长,脂肪的熔点越高。因此,不饱和脂肪具有较低熔点,而饱和脂肪具有较高熔点。那些具有较低熔点的脂肪在室温下更经常是油。那些具有较高熔点的脂肪在室温下更经常是蜡或固体。因此,在室温下具有液体物理状态的脂肪是油。一般说来,不饱和脂肪在室温下是液体油,而饱和脂肪在室温下是蜡或固体。
多不饱和脂肪是身体从食物衍生的四种基本类型脂肪之一。其它脂肪包括饱和脂肪、以及单不饱和脂肪和胆固醇。不饱和脂肪还可以包括ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。在根据第一个碳双键位置命名不饱和脂肪酸的惯例下,那些在分子的甲基末端起第三个碳原子处具有第一个双键的脂肪酸称为ω-3脂肪酸。同样,第一个双键在第六个碳原子处被称作ω-6脂肪酸。可以有单不饱和和多不饱和的ω脂肪酸。
ω-3和ω-6脂肪酸也被称作必需脂肪酸,因为尽管事实上人体不能自己生产它们,但它们对于保持身体健康是重要的。因而,ω-3和ω-6脂肪酸必须从外源、例如食物获得。ω-3脂肪酸可以进一步表征为含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、和α-亚麻酸(ALA)。EPA和DHA二者均已知在人体内具有抗炎效应和伤口愈合效应。
在本文中应用时,术语“生物可吸收的”通常是指具有能够渗透患者身体组织的性质或特征。在本发明的某些实施方案中,生物吸收通过亲脂机制发生。生物可吸收的物质可溶于身体组织细胞的磷脂双层,因此影响生物可吸收物质如何穿透进入细胞。
应该注意,生物可吸收物质与生物可降解物质不同。生物可降解通常定义为能够通过生物因素分解、或能够通过微生物或生物过程分解。生物可降解的物质由于母体物质或分解期间形成的物质所致,可以引起炎性反应,并且它们可以或不可以被组织吸收。
药物递送
在患者需要治疗的选定靶组织位置处,使用带有涂层的独立膜、医疗装置或仪器,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)向靶区域局部递送一种或多种治疗剂。治疗剂从涂层向靶组织位置释放。局部递送治疗剂使得治疗剂能够更浓缩并且更大量向靶组织位置直接递送治疗剂,从而没有更广的全身副作用。采用局部递送,治疗剂避免了随着其向患者身体其余部分的行进时靶组织位置的稀释,显著减少或消除了全身副作用。
利用脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)进行靶向局部治疗剂递送可以进一步分为两类,即,短期和长期。短期递送治疗剂通常在大约数秒或数分钟至几天或几周内。长期递送治疗剂通常发生在数周至数月内。
本文使用的短语“持续释放”是指导致生物活性剂长期递送的活性剂释放。
短语“控释”在本文使用时通常是指生物活性剂在它要从其释放的医疗装置上形成后,按照需要和预先决定,所述生物活性剂在数周或数月的时间段中以基本上可预测的方式释放。控释包括在植入后提供初始突释,然后在前面提到的时间段中基本上可预测地释放。
药物释放机制
之前对于创建膜和药物递送平台、例如支架领域的尝试,主要利用基于高分子量合成聚合物的材料来提供更好地控制治疗剂释放的能力。基本上,一旦植入到患者内的位置后,平台中的聚合物就以预定的速度释放药物或药剂。无论多少量的治疗剂将最有益于损伤组织,聚合物都基于所述聚合物的性质来释放治疗剂,例如聚合材料的溶蚀或药剂通过聚合物扩散。因此,在与具有涂层的医疗装置接触的组织表面处,治疗剂的效应基本上是局部的。在一些情况中,治疗剂的效应进一步局限到例如压靠在受治组织位置处的支架支杆或网片特定位置上。这些先前的途径可以产生局部毒性效应的可能性。
在本发明的各种实施方案中,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)通过溶出机制释放一种或多种治疗剂,例如将涂层的可溶组分中包含的治疗剂溶出到与所述涂层接触的介质、例如组织中。因此,药物释放机制可以基于治疗剂在周围介质中的溶解度。例如,疏水性涂层和周围介质之间的界面附近的治疗剂可以出现化学势梯度,能够推动治疗剂离开油基涂层和进入周围介质。因此,在不同的实施方案中,治疗剂的释放不是通过扩散作用或涂层的水解来限速的。
在不同的实施方案中,本发明的脂肪酸衍生生物材料、例如疏水性的、交联脂肪酸衍生生物材料的分解产物,分解成非炎性副产物,例如游离脂肪酸和甘油酯,它们自己可以通过溶出机制释放一种或多种治疗剂。
治疗剂
在本文应用时,短语“治疗剂”是指现有的许多不同药物或药剂,以及未来可能对与本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)一起使用有益的药剂。治疗剂组分可以采取许多不同的形式,包括抗氧化剂、抗炎剂、抗凝剂、改变脂类代谢的药物、抗增殖剂、抗肿瘤剂、组织生长刺激剂、功能蛋白/因子递送剂、抗感染剂、抗显像剂、麻醉剂、治疗剂、组织吸收增强剂、抗粘连剂、杀菌剂、抗菌剂、止痛剂、其前体药物,和任何另外希望的治疗剂,例如下表1中列出的那些。
可用于抗再狭窄领域的治疗剂的一些具体例子包括西立伐他汀、西洛他唑、氟伐他汀、洛伐他汀、紫杉醇、普伐他汀、雷帕霉素、雷帕霉素碳水化合物衍生物(例如,如美国专利申请公布2004/0235762所述)、雷帕霉素衍生物(例如,如美国专利No.6,200,985所述)、依维莫司、seco-雷帕霉素、seco-依维莫司、和辛伐他汀。采用全身给药,所述治疗剂口服或静脉给药,被患者全身处理。但是,治疗剂的全身递送有缺点,其中之一是治疗剂运行到患者身体的所有部分,并可以在不是治疗剂治疗靶向的区域处具有不希望的效应。此外,大剂量治疗剂在非靶区域只会放大不希望的效应。因此,当全身给药时,可能不得不减少产生施加到患者特定靶位置的治疗剂的量,来减少较高剂量治疗剂导致的毒性引起的并发症。
术语“mTOR寻靶化合物”是指直接或间接调节mTOR的任何化合物。“mTOR寻靶化合物”的例子是与FKBP12结合形成例如复合物,该复合物随后抑制磷脂酰肌醇(PI)-3激酶,即mTOR。在不同的实施方案中,MTOR寻靶化合物抑制mTOR。合适的mTOR寻靶化合物包括例如雷帕霉素和它的衍生物、类似物、前体药物、酯和可药用盐。
钙调神经磷酸酶是丝氨酸/苏氨酸磷酸蛋白质磷酸酶,由催化性(钙调神经磷酸酶A)和调节性(钙调神经磷酸酶B)亚单位(分别是大约60kDa和大约18kDa)组成。在哺乳动物中,已经鉴定了催化性亚单位的三个不同的基因(A-α,A-β,A-γ),每个都可以经历可变剪接以产生另外的变体。虽然所有三个基因的mRNA呈现出在大多数组织中表达,但在大脑中最主要的是两种同工型(A-α和A-β)。
钙调神经磷酸酶信号传导途径涉及免疫应答以及通过神经元细胞中谷氨酸兴奋性毒性来诱导凋亡。钙调神经磷酸酶的酶水平低已经与阿尔茨海默氏病(Alzheimersdisease)有关联。在心脏中或脑中,钙调神经磷酸酶也在缺氧或缺血后的应激反应中发挥关键作用。
能够阻断钙调神经磷酸酶信号途径的物质可能是本发明的合适的治疗剂。这样的治疗剂的例子包括但不限于FK506、他克莫司、环孢菌素并包括其衍生物、类似物、酯、前体药物、可药用盐,和它们的具有或其代谢产物具有相同作用机制的结合物。环孢菌素衍生物的其它例子包括但不限于,通过全合成或半合成手段或通过应用改良的培养技术制备的天然存在的和非天然的环孢菌素。包括环孢菌素的类别包括,例如,天然存在的环孢菌素A至Z,以及各种各样的非天然环孢菌素衍生物、人工或合成环孢菌素衍生物。人工或合成环孢菌素可以包括二氢环孢菌素、衍生化环孢菌素和在肽序列内特定位置处结合了氨基酸变体的环孢菌素,例如二氢环孢菌素D。
在不同的实施方案中,治疗剂包含一种或多种mTOR寻靶化合物和钙调神经磷酸酶抑制剂。在不同的实施方案中,MTOR寻靶化合物是化合物D或其衍生物、模拟物、酯、前体药物、可药用盐,或它的具有或其代谢产物具有相同作用机制的结合物。在不同的实施方案中,钙调神经磷酸酶抑制剂是他克莫司化合物或其衍生物、模拟物、酯、前体药物、可药用盐或它的具有或其代谢产物具有相同作用机制的结合物,或环孢菌素化合物或其衍生物、模拟物、酯、前体药物、可药用盐,或它的具有或其代谢产物具有相同作用机制的结合物。
可以和本发明的脂肪酸衍生、预固化的生物材料一起使用的治疗剂还可以包括抗微生物剂,包括抗病毒剂、抗菌素、抗真菌剂和抗寄生虫剂。可以和本发明的脂肪酸衍生的、预固化的生物材料一起使用具体的抗微生物剂,包括青霉素G、头孢噻吩、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、沃格孟汀、氨曲南、亚胺培南、链霉素、庆大霉素、万古霉素、氯林可霉素、红霉素、阿奇霉素、多粘菌素、杆菌肽、两性霉素、制霉菌素、利福平、四环素、脱氧土霉素、氯霉素、萘啶酸、环丙沙星、磺胺、磺胺异恶唑、甲氧苄氨嘧啶、异烟肼(INH)、对氨基水杨酸(PAS)和庆大霉素。
治疗有效量和剂量水平
治疗有效量是指化合物的量足以引起症状改善,例如治疗、愈合、预防或改善相关的医疗状况,或增加治疗、愈合、预防或改善这样的状况的比率。当应用于单独给药的单一活性成分时,治疗有效量是指该单独成分。当应用于组合时,治疗有效量可以指引起疗效的活性成分的组合量,不管是以组合、相继或同时给药。在不同的实施方案中,在制剂包含两种以上治疗剂的情况下,这样的制剂可以描述为对适应症A的治疗有效量化合物A和对适应症B的治疗有效量化合物B,这样的说明是指A的量对适应症A具有疗效,但不一定对适应症B具有疗效,而B的量对适应症B具有疗效,但不一定对适应症A具有疗效。
本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)中活性成分的实际剂量水平可以变化,以便获得有效达到所需治疗应答而没有不可接受的毒性的活性成分量。选定的剂量水平将根据各种各样的药代动力学因素的不同而异,所述因素包括使用的具体治疗剂(药物)或其酯、盐或酰胺的活性,药物作用机制,给药时间,涂层的药物释放模式,使用的具体化合物的排泄速度,疗程,与所使用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料,和医疗领域已知的类似的因素。
其它试剂
本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜),除了治疗剂之外,还可以包含一种或多种其它化学物质和实体,包括但不限于以下一种或多种:可药用载体,赋形剂,表面活性剂,粘合剂,佐剂,和/或稳定剂(包括防腐剂,缓冲剂和抗氧化剂)。所述其它试剂可以执行一种或多种功能,例如,佐剂也可以用作稳定剂。
在不同的实施方案中,本发明的涂层和独立膜包含自由基清除剂和摄取增强剂的一种或多种。在不同的实施方案中,涂层和独立膜包含维生素E。
应该注意,在本文用于描述本发明时,术语维生素E和术语α-生育酚是用来指相同或基本上类似的物质,使得它们可互换,以及使用其中一种包括隐含提到二者。与术语维生素E相关的,还包括这样的变体,其包括但不限于以下一种或多种:α-生育酚,β-生育酚,δ-生育酚,γ-生育酚,α-生育三烯酚,β-生育三烯酚,δ-生育三烯酚,γ-生育三烯酚,α-乙酸生育酚,β-乙酸生育酚,γ-乙酸生育酚,δ-乙酸生育酚,α-乙酸生育三烯酚,β-乙酸生育三烯酚,δ-乙酸生育三烯酚,γ-乙酸生育三烯酚,α-琥珀酸生育酚,β-琥珀酸生育酚,γ-琥珀酸生育酚,δ-琥珀酸生育酚,α-琥珀酸生育三烯酚,β-琥珀酸生育三烯酚,δ-琥珀酸生育三烯酚,γ-琥珀酸生育三烯酚,混合生育酚,维生素ETPGS,其衍生物、类似物和可药用盐。
化合物太快移动通过组织可能不会在目标区有效提供充分浓度的剂量。反之,化合物不迁移到组织中可能决不会到达目标区。细胞摄取增强剂例如脂肪酸和细胞摄取抑制剂诸如α-生育酚可以单独或组合使用,以提供给定化合物有效运送到给定的区域或位置。脂肪酸和α-生育酚二者均可被包含在本文的本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)中。因此,脂肪酸和α-生育酚可以用不同的量和比例组合,以向涂层和在其中混合的任何治疗剂的细胞摄取特性提供控制的方式,对脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)作出贡献。
例如,涂层中α-生育酚的量可以变化。已知α-生育酚在鱼油中通过减少氢过氧化物形成来减慢自氧化,导致固化的脂肪酸衍生生物材料中交联量的降低。另外,α-生育酚可用于增加药物在形成涂层的油中的溶解度。在不同的实施方案中,α-生育酚在固化期间可以保护治疗药物,其增加涂层固化后所得到的药物载量。此外,对于某些治疗药物,由于所述药物在涂层的α-生育酚组分中的溶解度增加,涂层中的α-生育酚的增加可以用来减慢和延长药物释放。
脂肪酸衍生生物材料的固化和形成
现有几种方法来固化含一种或多种治疗剂的油起始材料,来生产本发明的用于药物释放的脂肪酸衍生生物材料和递送涂层或独立膜(例如,如美国专利申请公布2008/0118550、2007/0202149、2007/0071798、2006/0110457、2006/0078586、2006/0067983、2006/0067976、2006/0067975所述,这些申请在此合并作为参考)。用于固化起始材料以生产本发明的脂肪酸衍生生物材料的优选方法,包括但不限于,加热(例如使用烘箱,宽频带红外线(IR)光源,相干IR光源(例如激光),和其组合)和紫外线(UV)辐射。起始材料可以通过自氧化而交联(即氧化交联)。
根据本文描述的不同的实施方案,本发明的药物释放涂层由脂肪酸衍生生物材料形成,该生物材料可以源自于饱和和不饱和的脂肪酸化合物(例如,游离脂肪酸,脂肪酸酯,甘油一酯,甘油二酯,甘油三酯,金属盐等等)。优选,本发明中描述的脂肪酸来源是各种油(例如鱼油)中的饱和和不饱和的脂肪酸,例如容易以甘油三酯形式得到的那些。形成脂肪酸衍生生物材料的一种方法是通过油的自氧化完成的。在加热含不饱和脂肪酸的液体油时,随着氧气吸收到油中发生自氧化,产生氢过氧化物,其量取决于油中不饱和(C=C)位点的量的不同而异。但是,在这个初始反应中不消耗(C=C)键。与形成氢过氧化物同时发生的是(C=C)双键的异构化,除了双键共轭之外,还从顺式转变成反式。持续加热油,通过形成交联导致涂层固化,并通过氢过氧化物的进一步反应以及C=C双键的裂解,将它们转变成二次氧化副产物,包括醛、酮、醇、脂肪酸、酯、内酯、醚和烃,它们可以留在涂层内和/或在所述过程期间挥发。
油氧化期间形成的交联的类型和量可以根据所选的条件(例如,涂层厚度,温度,金属组合物等等)定制。例如,加热油可以在鱼油不饱和链之间利用过氧化物(C-O-O-C)、醚(C-O-C)和烃(C-C)桥的组合产生交联(参见,例如,F.D.Gunstone,″FattyAcidandLipidChemistry.(脂肪酸和脂类化学)″1999.)。但是,在较低温度下(即,低于150℃)加热导致主要形成过氧化物交联,而在较高温度下(即,超过150℃)加热导致过氧化物和C=C的热降解,主要形成醚交联(F.D.Gunstone,1999)。不同的交联机制和方案的示意图显示在图1-2中。
除了热固化过程之外,油的氧化还可以通过光(例如光致氧化)引起。光致氧化限于C=C碳原子并导致固化期间从顺式向反式C=C异构体的转变(与热启动的固化所发生的相同)。但是,使用紫外线进行光致氧化是比从热固化进行自氧化相对更迅速的反应,在快大约1000-1500倍的范围内。更迅速的反应对于被亚甲基所中断的多不饱和脂肪酸例如EPA和DHA尤其适用,EPA和DHA见于本发明基于鱼油的实施方案中。
当与热固化相比时,紫外线固化的重要方面是虽然通过两种固化方法获得的副产物类似,但它们的量或化学结构不一定相同。对此的一个原因应归于光致氧化在更多可能的C=C位点处产生氢过氧化物的能力。
光致氧化,例如由紫外线固化引起的,由于它提高了产生内部氢过氧化物的能力,也导致形成相对更大量的环状副产物的能力,环状副产物也与鱼油烃链之间过氧化物的交联有关。例如,亚麻酸盐的光致氧化导致形成6种不同类型的氢过氧化物,而自氧化导致只形成4种。利用光致氧化产生的更大量的氢过氧化物,导致相对于热固化的自氧化,形成的二次副产物的结构和量类似但稍有不同。具体地说,这些副产物是醛、酮、醇、脂肪酸、酯、内酯、醚和烃。
根据油固化条件和起始油的脂肪酸组成的不同而异,脂肪酸衍生生物材料可以通过固化所述油、使得不饱和脂肪酸链的双键氧化同时基本保留甘油三酯的酯官能团而产生。不饱和脂肪酸链的氧化导致形成氢过氧化物,氢过氧化物随着持续固化,转变成醛、酮、醇、脂肪酸、酯、内酯、醚和烃。随着氧化油的持续加热,副产物挥发,导致在形成酯交联之外,涂层粘度也增加。酯交联和内酯交联的形成可以通过不同类型的机制(即,如F.D.Gunstone,1999,第8章所述的酯化、醇解、酸解、酯交换,所述文献合并作为参考),在氧化过程生成的涂层中的羟基和羧基功能组分(即甘油酯和脂肪酸)之间发生。交联反应可以形成不同类型的酯键,例如酯、酐、脂族过氧化物、和内酯。图3-4分别地概括了油衍生的生物材料的形成和反应化学。图5出于说明性的目的,提供了从油反应方案形成酯的不同方法的示意图,但不是意味着限制本发明的范围。
本发明的脂肪酸衍生生物材料涂层和独立膜由油组分形成。术语“油组分”在本文中还指“含油酸的起始材料”或“含脂肪酸的起始材料”。“含脂肪酸的起始材料”可以是天然的或得自合成来源。优选,“含油的起始材料”包含不饱和脂肪酸。油组分可以是油或油组合物。油组分可以是天然存在的油,例如鱼油、亚麻油、葡萄籽油、棕榈油,合成油,或具有所需特征的其它油。油也可以是合成油。本发明的一个实施方案利用鱼油,部分是由于ω-3脂肪酸的含量高,如本文所述,ω-3脂肪酸可以提供损伤组织的愈合支持。鱼油还可以用作抗粘连剂。另外,鱼油还保持抗炎或非炎性性质。本发明不局限于用鱼油作为油来形成脂肪酸衍生生物材料。然而,下面的描述参考使用鱼油作为一个示例实施方案。其它天然存在的油或合成油可以根据本文描述的本发明来利用。
脂肪酸衍生生物材料的涂层水解和生物吸收化学
带有酯、内酯和酐官能团的生物可降解的和生物可吸收的可植入材料典型通过化学和/或酶水解机制分解(K.Park等,″BiodegradableHydrogelsforDrugDelivery.(用于药物递送的生物可降解水凝胶)″1993;J.M.Andersen,″PerspectivesontheIn-VivoResponsesofBiodegradablePolymers.(对生物可降解聚合物体内反应的展望)″,JeffreyO.Hollinger.1995年主编的“BiomedicalApplicationsofSyntheticBiodegradablePolymers(生物可降解的合成聚合物的生物医学应用)”,p223-233)。当脂肪酸衍生生物材料中存在的官能团被水裂解时,所述生物材料发生化学水解。甘油三酯在碱性条件下化学水解的例子呈现在图6中。酶水解是通过与特定酶反应引起的脂肪酸衍生生物材料中官能团的裂解(即甘油三酯被脂酶(酶)分解,产生游离脂肪酸,然后其可以跨细胞膜运送)。生物可降解的和/或生物可降解的脂肪酸衍生生物材料水解所花费的时间长度取决于几个因素,例如材料的交联密度、涂层的厚度和水合能力、脂肪酸衍生生物材料的结晶度、和水解产物被身体代谢掉的能力(K.Park等,1993和J.M.Andersen,1995)。
应该注意,生物可吸收物质与生物可降解物质不同。生物可降解通常定义为能够通过生物因素分解、或能够通过微生物或生物过程分解。生物可降解的物质由于母体物质或分解期间形成的物质,可以引起炎性反应,并且它们可以或不可以被组织吸收。一些生物可降解物质的水解限于本体溶蚀机制。例如,通常使用的生物可降解的聚合物PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)在体内经历化学水解,形成两种α-羟酸,具体是羟基乙酸和乳酸。虽然羟基乙酸和乳酸是身体内不同代谢途径的副产物,但在以前的医疗植入物和局部药物递送应用中以前已经证明,这些产物的局部浓度导致产生酸性环境,从而可以引起炎症和对局部组织的损害(S.Dumitriu,″PolymericBiomaterials.(聚合物生物材料)″2002)。临床上,这可以引起有害的临床结果例如在冠状动脉支架应用中的再狭窄(D.E.Drachman和D.I.Simon.CurrentAtherosclerosisReports.2005,Vol7,p44-49;S.E.Goldblum等InfectionandImmunity.1989,Vol.57,No.4,p1218-1226)和损害愈合,这可以引起后期支架血栓形成,或在腹疝修复中形成粘连(Y.C.Cheong等HumanReproductionUpdate.2001;Vol.7,No.6:p556-566)。因此,理想的脂肪酸衍生生物材料应当不仅在植入后表现出极好的生物相容性,而且还应当在它的植入寿命期间,与它的可被局部组织吸收的水解副产物保持生物相容性。
用作独立膜、医疗装置用涂层或用于药物递送应用中的脂肪酸衍生生物材料的生物可吸收性质,导致所述生物材料随着时间被身体组织的细胞吸收。在不同的实施方案中,在涂层中、或在涂层的体内转变的副产物中基本上没有引起炎性反应的物质,例如,涂层在体内转变成非炎性组分。例如,在不同的实施方案中,本发明的涂层在吸收和水解后不产生可测出量的乳酸和羟基乙酸分解产物。本发明描述的脂肪酸衍生生物材料的化学组成主要由脂肪酸和甘油酯组分构成,可以在体内通过化学和/或酶手段水解,并且导致可以跨细胞膜运送的脂肪酸和甘油酯组分的释放。随后,从脂肪酸衍生生物材料洗脱的脂肪酸和甘油酯组分直接被细胞代谢(即,它们是生物可吸收的)。本发明的涂层和独立膜的生物可吸收性质导致涂层随着时间被吸收,只留下底下的递送结构或生物相容的其它医疗装置结构。在本发明的优选实施方案中,对所述生物可吸收的涂层或它的水解产物基本上没有异物炎性反应。
脂肪酸衍生生物材料的生物相容性和体内性能
从有关油氧化的文献中的传统科学报告看来,本发明描写的制造脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)的过程产生一些出乎意料的化学过程和特征(J.Dubois等JAOCS.1996,Vol.73,No.6.,p787-794;H.Ohkawa等,AnalyticalBiochemistry,1979,Vol.95,p351-358.;H.H.Draper,2000,Vol.29,No.11,p1071-1077)。油氧化形成反应性副产物例如氢过氧化物和α-β不饱和醛,它们被认为是生物不相容的,因此油氧化是油固化过程的传统问题(H.C.Yeo等MethodsinEnzymology.1999,Vol.300,p70-78.;S-S.Kim等Lipids.1999,Vol.34,No.5,p489-496。)。然而,来自油和脂肪的脂肪酸的氧化在体内生化过程控制下是正常和重要的。例如。调控某些生化途径,以致促进或减少炎症,是通过不同的脂质氧化产物控制的(V.N.Bochkov和N.Leitinger.J.MoI.Med.2003;Vol.81,p613-626)。另外,已知ω-3脂肪酸对人类健康重要,特别是已知EPA和DHA在体内具有抗炎性质。然而,EPA和DHA它们本身不抗炎,但它们以生化方式转变成的氧化副产物在体内产生抗炎效应(V.N.Bochkov和N.Leitinger,2003;LJ.RobertsII等TheJournalofBiologicalChemistry.1998;Vol.273,No.22,p13605-13612。)。因此,虽然有某些不生物相容的油氧化产物,但也有几种在体内具有积极的生化特性的其它氧化产物(V.N.Bochkov和N.Leitinger,2003;F.M.Sacks和H.Campos.JClinEndocrinolMetab.2006;Vol.91,No.2,p98-400;A.Mishra等ArteriosclerThrombVaseBiol.2004;p1621-1627。)。因此,通过选择适当的工艺条件,可以利用油氧化化学产生和控制交联疏水性脂肪酸衍生生物材料(来自例如鱼油),其最终的化学特征将具有有利的体内生物性能。
制造本发明所述的脂肪酸衍生的疏水性非聚合物生物材料的方法产生的最终化学特征是,生物相容、最小化粘连形成、充当组织隔离屏障、以及材料化学物质和通过身体体内水解和吸收后产生的产物是非炎性的。这些性质的原因应归于本发明脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)的几个独有的特性。
本发明的一个重要的方面是使用无毒性的短链交联剂(例如戊二醛)来形成本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)。在文献中以前已经证明,在生物可降解的聚合物的水解期间,短链交联剂可以洗出,引起局部组织炎症。因为利用油自氧化或光致氧化化学,唯有油被固化成涂层,所以产生脂肪酸衍生生物材料的方法不包括添加外部交联剂。所述氧化过程导致形成羧基和羟基官能团,其使得脂肪酸衍生生物材料变得水合并变得光滑,可以明显减少和/或消除植入期间和植入后的摩擦损伤。制造本文描述的脂肪酸衍生生物材料的方法使得存在于涂层中的脂肪酸、甘油酯和其它脂质副产物的烷基链成为不规则的,这产生挠性的涂层,在植入时有助于所述材料的操作。
涂层有几种个体化学组分有助于在体内观察到的涂层的生物相容性和它的低至没有的炎性反应。一个关键的方面是产生本文描述的脂肪酸衍生生物材料的方法导致有生物相容性担心的氧化脂质副产物、例如醛的量低至不可检测。这些产物如本发明所述,在固化过程期间几乎被完全反应或挥发。产生脂肪酸衍生生物材料的方法在很大程度上保留了天然油甘油三酯的酯,并形成酯和/或内酯交联,它们是生物相容的(K.Park等,1993;J.M.Andersen,1995)。
除了脂肪酸衍生生物材料有助于它的生物相容性的一般化学性质之外,还有具有积极生物学性质的特定化学组分。生产脂肪酸衍生生物材料后产生的脂肪酸化学的另一个方面类似于组织的脂肪酸化学,如图7所示。因此,随着脂肪酸从涂层洗脱,它们不会被身体视为“异物”并引起炎性反应。事实上,在文献中已经显示,涂层中存在的C14(肉豆蔻)脂肪酸和C16(棕榈)脂肪酸减少炎性细胞因子α-TNF的产生。α-TNF的表达已经被鉴定为是在疝气修复后负责“开启”腹膜炎症的关键细胞因子之一,然后可以引起异常愈合和粘连形成(Y.C.Cheong等,2001)。α-TNF也是血管损伤和炎症中重要的细胞因子(D.E.Drachman和D.I.Simon,2005;S.E.Goldblum,1989),例如支架放置期间引起的血管损伤。除了刚才指定的脂肪酸之外,还鉴定出有抗炎性质的其他氧化脂肪酸。从本发明描述的脂肪酸衍生涂层鉴定到的另一个组分是δ-内酯(即,6-元环的环状酯)。δ-内酯已被鉴定为具有抗肿瘤性质(H.Tanaka等LifeSciences2007;Vol.80,p1851-1855)。
这些鉴定出的组分不意味着限制本发明的范围,因为起始的油组成和/或工艺条件的改变总是能够改变脂肪酸和/或氧化副产物谱,并可以根据脂肪酸衍生生物材料的预定目的和应用部位而按需定制。
总之,本发明描述的脂肪酸衍生生物材料的生物相容性和观察到的体内性能应归于在植入和愈合期间所述材料的水解过程中脂肪酸的洗脱,并且不仅由于材料的脂肪酸组成与天然组织的相似性,使得对于防止体内异物反应有益(即生物“隐形”涂层),而且特定的脂肪酸和/或其它脂质氧化组分从所述涂层的洗脱,有助于防止异物反应并减少或消除炎症,从而产生患者预后改善。另外,从脂肪酸衍生生物材料洗脱的脂肪酸和甘油酯组分能够被局部组织吸收和被细胞代谢,例如,通过柠檬酸循环(M.J.Campell,″Biochemistry:SecondEdition.″(生物化学,第二版)1995,p366-389)。因此,本发明描述的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)也是生物可吸收的。
因此,在一个方面,本发明提供了生物可吸收的、基于脂肪酸的医疗装置用涂层,其包含交联脂肪酸脂肪酸衍生生物材料和治疗剂。本发明还提供生物可吸收的、基于脂肪酸的独立膜,其包含交联脂肪酸脂肪酸衍生生物材料和治疗剂。所述涂层和独立膜可以根据本文论述的方法制备。
使用脂肪酸衍生材料的治疗方法
本文还提供了适于治疗或防止与血管损伤和/或血管炎症相关的病症的基于脂肪酸的生物材料。所述基于脂肪酸的生物材料还可以用来治疗或防止对组织、例如软组织造成的损伤。基于脂肪酸的生物材料可以是医疗装置用涂层或独立膜。在另一个实施方案中,用于生物材料的脂肪酸的来源是油,例如鱼油。
一般而言,人存在四种类型的软组织:上皮组织,例如皮肤以及血管和许多器官的内衬;结缔组织,例如腱、韧带、软骨、脂肪、血管和骨;肌肉,例如骨骼肌(横纹肌)、心肌或平滑肌;和神经组织,例如大脑、脊髓和神经。本发明的基于脂肪酸的生物材料(例如独立膜)可用于治疗这些软组织区域的损伤。因此,在一个实施方案中,本发明的基于脂肪酸的生物材料(例如独立膜)可以用于促进软组织的伤口愈合性增殖。此外,在急性外伤之后,软组织可以由于愈合和复原过程而经历改变和适应。这样的改变包括而不局限于,化生,这是将一种组织转变成该组织的非正常形式;发育异常,是组织的异常发育;增生,是在正常组织排列中正常细胞的过度增殖;和萎缩,是组织的尺寸由于细胞死亡和再吸收或细胞增殖降低而缩小。因此,本发明的基于脂肪酸的生物材料(例如独立膜)可以用于减弱或减轻与软组织急性外伤有关或由其引起的至少一种症状。
在一个实施方案中,如下所述,基于脂肪酸的生物材料可以用于,例如防止组织粘连。组织粘连可能是钝性分离的结果。钝性分离可以一般性描述为不用切割,沿着天然皮纹线分离组织而完成的分离。钝性分离使用许多不同的钝性外科工具执行,这是本领域的普通技术人员所了解的。在心血管、结肠直肠、泌尿、妇科、上消化道和整形外科应用等中,经常执行钝性分离。
钝性分离将目标组织分离成分开的区域后,经常需要保持那些组织的分离。事实上,在几乎任何类型的手术之后都可能发生术后粘连,导致严重的手术后并发症。手术粘连的形成是复杂的炎性过程,其中在身体中正常保持分离的组织由于手术创伤而变得互相物理接触和彼此粘连。
据认为,损伤的组织流出的血和渗漏的血浆蛋白质沉积在腹腔中并形成所谓纤维素性渗出物时,形成粘连。修复受损伤组织的纤维蛋白是粘性的,因此纤维素性渗出物可以粘连腹中相邻的解剖结构。创伤后或持续的炎症放大了这个过程,因为纤维蛋白沉积是对局部炎症的统一宿主反应。在损伤后最初几天期间,因为纤维素性渗出物经历由纤溶因子、最显著的是组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放所引起的酶促降解,这种粘连似乎是可逆的。在t-PA和纤溶酶原激活物抑制剂之间有恒定的作用。手术创伤通常降低t-PA活性并增加纤溶酶原激活物抑制剂。当这种情况发生时,纤维素性渗出物中的纤维蛋白被胶原代替。血管开始形成,导致粘连发展。一旦发生这种情况,粘连被认为是不可逆的。因此,在创伤后最初几天期间纤维蛋白沉积和降解之间的平衡对于粘连的发展是关键的(HolmdahlL.Lancet1999;353:1456-57)。如果可以保持或迅速恢复正常的纤溶活性,纤维性沉积物裂解并可以避免永久性粘连。粘连可以表现为薄的组织片或厚的纤维条带。
炎性反应也经常由体内的外来物质、例如植入的医疗装置引发。身体将这个植入物看成是异物,炎性反应是将所述异物隔离开的细胞反应。这种炎症可以引起与植入的装置形成粘连;因此需要引起的炎性反应小直至无的材料。
因此,本发明的基于脂肪酸的生物材料(例如独立膜)可以用作保持组织分离的屏障,以避免粘连例如手术粘连的形成。防止粘连的应用例子包括腹腔外科、脊椎修复、整形外科、肌腱和韧带修复、妇产科和盆腔外科、以及神经修复用途。基于脂肪酸的生物材料(例如独立膜)可以敷在创伤部位上或包裹在组织或器官周围,以限制粘连形成。可以利用向用于这些防止粘连用途的基于脂肪酸的生物材料添加治疗剂,来添加有益的效应,例如缓减疼痛或最小化感染。基于脂肪酸的生物材料的其它外科用途可以包括使用独立膜作为硬膜贴片、支撑材料、内部伤口护理(例如移植物吻合部位)、以及内部药物递送系统。基于脂肪酸的生物材料也可以用于透皮、伤口愈合和非外科领域的应用。基于脂肪酸的生物材料可以用于外部伤口护理,例如治疗烧伤或皮肤溃疡。基于脂肪酸的生物材料可以没有任何治疗剂,作为干净、不可渗透、不粘连、无炎性、抗炎的敷料使用,或基于脂肪酸的生物材料可以和一种或多种治疗剂一起使用,以增加有益效应。当基于脂肪酸的生物材料载有或涂覆有一种或多种治疗剂时,所述基于脂肪酸的生物材料也可以用作透皮药物递送贴片。
伤口愈合的过程包括组织响应损伤进行修复,它包含许多不同的生物过程,包括上皮细胞生长和分化、纤维组织产生和发挥功能、血管生成和炎症。因此,本发明的基于脂肪酸的生物材料(例如独立膜)提供了适于伤口愈合应用的极好的材料。
受调愈合
本文还提供了适于在有需要的组织区域中达到受调愈合的基于脂肪酸的生物材料,其中所述组合物以足以达到所述受调愈合的量施用。在一个实施方案中,基于脂肪酸的生物材料是医疗装置用涂层或独立膜。在另一个实施方案中,用于生物材料的脂肪酸的来源是油,例如鱼油。
受调愈合可被描述为是在植入后观察到的体内效应,其中生物反应改变,导致异物反应明显减少。在本文运用时,短语“受调愈合”和这个措辞的变体一般是指调节(例如改变、延迟、妨碍、减少、阻止)响应局部组织损伤的过程,所述过程涉及天然发生的组织修复中的不同级联或顺序,从显著减少了它们的炎性效应。受调愈合包括许多不同的生物学过程,包括上皮细胞生长、纤维蛋白沉积、血小板活化和粘附、抑制、增殖和/或分化、结缔纤维组织产生与发挥作用、血管生成、和急性和/或慢性炎症的几个阶段、以及它们彼此的相互作用。例如,本文描述的脂肪酸可以改变、延迟、妨碍、减少、和/或阻止与医疗过程引起的血管损伤的愈合有关的一个或多个期,包括但不限于炎性期(例如血小板或纤维蛋白沉积)和增殖期。在一个实施方案中,“受调愈合”是指脂肪酸衍生生物材料改变组织愈合过程开始时显著的炎性期(例如血小板或纤维蛋白沉积)的能力。在本文使用时,短语“改变显著炎性期”是指脂肪酸衍生生物材料显著减少损伤部位的炎性反应的能力。在这样的情况中,可以响应组织损伤发生少量炎症,但与不存在脂肪酸衍生生物材料时发生的炎症相比,这个炎性反应、例如血小板和/或纤维蛋白沉积的水平显著降低。
例如,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)已经在动物模型中经试验显示出延迟或改变与血管损伤有关的炎性反应,以及组织损伤之后结缔纤维组织的过度形成。本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)可以延迟或减少血管损伤之后的纤维蛋白沉积和血小板与血液接触面的粘附。
因此,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)提供适合与外科器械或医疗装置一起使用的优异的可吸收细胞界面,产生受调愈合效应,在损伤后时间的受调或延迟时段,避免产生疤痕组织并促进健康组织的形成。不受理论制约,这个受调愈合效应可以归于调节(例如改变、延迟、妨碍、减少、阻止)与血管损伤的愈合过程有关的任何分子过程。例如,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)可以充当医疗装置植入物(例如外科用网片,移植物或支架)或外科器械、与构成血管壁的细胞和蛋白质例如血管内表面内衬的内皮细胞和平滑肌细胞之间的屏障层或阻挡层。该屏障层防止外科植入物和血管表面之间的相互作用,从而防止血管壁的细胞和蛋白质引发愈合过程。在这个方面,屏障层充当与血管壁结合并阻断血管壁的细胞和蛋白质识别手术植入物的贴片(即屏障层阻断细胞-装置和/或蛋白-装置相互作用),从而阻断血管愈合过程的启动,并避免纤维蛋白活化和沉积以及血小板活化和沉积。
在另一个非结合实施例中,受调愈合效应可以归于调节(例如改变、延迟、妨碍、减少、阻止)构成血管壁的细胞和蛋白质与原本将引发血管愈合过程的血流各种组分之间的信号传导。换句话说,在血管损伤部位,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)可以调节血管壁的细胞例如内皮细胞和/或平滑肌细胞与原本将与损伤细胞相互作用来引发愈合过程的血液的其它细胞和/或蛋白质的相互作用。另外,在血管损伤部位处,本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)可以调节血管壁的蛋白质与血液的其它细胞和/或蛋白质的相互作用,从而调节愈合过程。
本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜)可被设计成在期望的时间段能保持它的完整性,然后开始水解并被包围它的组织吸收。或者,脂肪酸衍生生物材料可被设计成使得在一定程度上,所述脂肪酸衍生生物材料插入对象中后立即被周围组织吸收。取决于脂肪酸衍生生物材料的配制,它可以在1天至24个月的时期内、例如1周至12个月、例如1个月至10个月、例如3个月至6个月之内,被周围的组织完全吸收。动物研究已经显示,脂肪酸衍生生物材料的再吸收在植入后发生,并持续3至6个月时期,以及更长。
定制药物释放模式
在不同的方面中,本发明提供了固化脂肪酸衍生涂层、优选鱼油的方法,以提供含一种或多种治疗剂并可以定制治疗剂从涂层或膜的释放模式的脂肪酸衍生生物材料涂层或独立膜。可以例如通过改变涂层组成、温度和固化时间而改变脂肪酸(例如油,如鱼油)的化学,来定制释放模式。覆层装置上含药层的位置提供了改变非聚合物的交联脂肪酸衍生生物材料涂层的释放模式的附加机制。这可以例如通过将药物负载到固化的底涂层中,并在以前固化的包封型底层上涂上顶层覆盖固化涂层来实现。
本发明不同的实施方案中的固化鱼油涂层和独立膜的优点在于所使用的固化条件(即固化时间和温度)可以直接影响涂层交联密度和副产物形成的量,这进而影响涂层降解。因此,通过改变使用的固化条件,还可以改变涂层中包含的目的治疗化合物的溶出速率。
在不同的实施方案中,药剂、例如自由基清除剂,可被加入到起始材料中,以定制所形成的脂肪酸衍生生物材料的药物释放模式。在不同的实施方案中,维生素E被加入到起始材料中,其通过例如减少氢过氧化物形成而减慢鱼油的自氧化,可以引起固化的鱼油涂层中观察到的交联量降低。另外,其它药剂也可用于增加治疗剂在起始材料的油组分中的溶解度,防护药物在固化过程期间的降解,或用于二者目的。例如,维生素E还可以用来增加某些药物在鱼油起始材料中的溶解度,从而促进定制最终的固化涂层的药物载量。因此,改变涂层中存在的维生素E的量,提供了附加的机制来改变本发明的脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜)的交联和化学组成。
在不同的实施方案中,本发明提供了脂肪酸衍生生物材料(例如涂层和独立膜),其中所述脂肪酸衍生生物材料的药物释放模式是通过提供两个或更多个涂层和选择治疗剂的位置而定制的。药物位置可以改变,例如通过用第一种起始材料涂布医疗装置的裸露部分并产生第一个固化涂层,然后用药物-油制剂涂布第一个固化涂层的至少一部分,产生第二个覆盖层涂层。第一种起始材料可以包含一种或多种治疗剂。在不同的实施方案中,第二个覆盖涂层也是固化的。第一个涂层、覆盖涂层或二者的药物载量、药物释放模式或二者,可以通过如本文所述使用不同的固化条件和/或添加自由基清除剂((例如维生素E)来定制。提供两个层的过程可以扩展至提供三个或更多个层,其中至少一个层包含从含脂肪酸的油例如鱼油制备的疏水性交联脂肪酸衍生生物材料。另外,一个或多个所述层可以是药物洗脱性的,这样的层的药物释放模式可以使用本文描述的方法来定制。
在不同的实施方案中,本发明提供了涂层,其中整体涂层的药物释放模式是通过提供具有不同的药物释放模式的两个或更多个涂层区域并选择治疗剂的位置而定制的。在不同的实施方案中,具有不同的药物释放性质的不同涂层区域的形成通过下列方法获得:位置特异性固化条件、例如位置特异性紫外线照射,和/或起始材料在涂层装置上的位置特异性沉积,例如通过喷墨印刷法。
涂层方法
图8示出根据本发明的一个实施方案制造医疗装置、例如药物洗脱型涂层支架的方法。该过程包括提供医疗装置,例如支架(步骤100)。然后将非聚合物的交联脂肪酸衍生生物材料涂层施加到医疗装置上(步骤102)。本领域普通技术人员将领会,将涂层施加至医疗装置例如支架上的这种基本方法可以具有在所述过程范围内的许多不同的变化。在医疗装置上施加涂层物质以形成涂层的步骤可以包括许多不同的施加方法。例如,可以将医疗装置浸在涂层物质的液体溶液中。涂层物质可以喷涂至所述装置上。另一种施加方法是将涂层物质涂抹在医疗装置上。本领域普通技术人员将领会,可以利用其它方法、例如静电吸附将涂层物质施加至医疗装置。一些施加方法可能对涂层物质和/或接受所述涂层的医疗装置的结构是特定的。因此,本发明不局限于本文描述的施加起始材料的特定实施方案,而是打算一般性应用于将成为医疗装置的脂肪酸衍生生物材料涂层的起始材料的施加上,并要采取使得所产生的涂层保持希望的特征所必需的任何防范措施。
图9是流程图,示出了实行图8的方法的一个实例。根据图9中说明的步骤,由本发明的非聚合物脂肪酸衍生生物材料形成的生物可吸收的载体组分连同治疗剂组分一起提供(步骤110)。提供生物可吸收的载体组分和提供治疗剂组分可以分别进行或组合进行,并且可以任何顺序发生或同时发生。生物可吸收的载体组分与治疗剂组分混合(或反之),以形成将变成疏水性的、脂肪酸衍生生物材料涂层的起始材料(步骤112)。将起始材料施加到医疗装置例如支架10上,形成涂层(步骤114)。然后通过本文描述的任何固化方法进行涂层固化(步骤116),形成脂肪酸衍生生物材料涂层。
然后使用许多不同的灭菌过程,将涂层的医疗装置消毒(步骤118)。例如,消毒可以利用氧化乙烯、γγ辐射、电子束、蒸汽、气体等离子体或汽化过氧化氢来执行。本领域普通技术人员将领会,也可以运用其它消毒方法过程,本文列出的那些只是引起涂层支架的消毒、优选对涂层没有不利影响的消毒过程的实例。
应该注意,油组分或油组合物可以添加多次,以产生多个连接层来形成涂层。例如,如果想要厚涂层,可以添加油组分或油组合物的附加连接层。在许多不同的工艺构造中,可能有与油固化时和添加其它物质到油时有关的不同变化。因此,本发明不局限于示出的具体顺序。相比之下,本发明预期了所示出的基本步骤的不同组合。
图10A-10E示出了上述的医疗装置与本发明的涂层10组合的一些其它形式。图10A显示了结合有或附有涂层10的移植物50。图10B显示了结合有或附有涂层10的球囊52。图10C显示结合有或附有涂层10的支架54。图10D示出了根据本发明的一个实施方案的支架10。支架10是适合在其上施加涂层来实现治疗结果的代表性医疗装置。支架10由一系列互连的支杆12形成,在支杆之间具有缝隙14。支架10一般是圆柱形状。因此,支架10保留了内表面16和外表面18。图10E示出覆层的外科用网片,根据本发明的一个实施方案表现为生物相容的网片结构10。生物相容的网片结构10是挠性的,挠性程度达到它可以在患者内以平面、弯曲、或卷起的构型放置。生物相容的网片结构10是可植入的,用于短期和长期应用。根据生物相容的网片结构10的具体配制,所述生物相容的网片结构10将在植入后存在数小时到数天的时间,或可能是数月,或永久地存在。
示出的各种医疗装置,以及没有专门示出或论述的其它医疗装置,还可以使用本文描述的方法或其变体与涂层10组合。因此,本发明不局限于所说明的范例性实施方案。相比之下,说明的实施方案只是实施本发明的例子。
利用下列实施例,进一步描述了不同的方面和实施方案。提供实施例作为说明,而不是作为限制。
实施例
下列实施例表征本发明描述的疏水性的、交联脂肪酸衍生生物材料的化学,并说明与形成和如何改变影响最终产物的性质(例如治疗效益和/或药物释放模式)的那些机制的化学机制有关的一些界限。一些水解产物的身份是通过体外实验鉴定的,并与体内实验相关联,来证明涂层或独立膜被生物吸收的能力。最后,介绍了显示本发明描述的脂肪酸衍生生物材料在冠状动脉支架和疝气网片装置上药物递送应用中的实用性的实施例。
下列实施例是用于论证的目的,不是意味着限制。
实施例1:来源于鱼油的新的生物材料的表征
在本实施例中,覆层的医疗装置(例如聚丙烯网片)在高气流烘箱中在200℉下固化24小时,然后通过在鱼油中存在的C=C键的氧化,导致形成氧化副产物(即烃、醛、酮、甘油酯、脂肪酸),同时很大程度上保留来源于原料油甘油三酯的酯,从而将鱼油转变成包封聚丙烯网片的交联生物材料涂层。副产物挥发后形成的酯交联和内酯交联,引起油固化成生物可吸收的、疏水性的、交联脂肪酸衍生生物材料。在鱼油衍生的涂层上执行FTIR、X-射线衍射、和GC-FID脂肪酸组成分析和GC-MS,以表征它的化学。
FTIR分析:图11是FTIR分析,示出了未固化的鱼油(801)与终固化的脂肪酸衍生生物材料的比较。FTIR显示了包含羟基(800)、亚甲基(805)、反式C=C(810)和内酯/酯键(815和830)的涂层。获得复杂的羰基谱带形,并确定除了检测到存在交联(830)之外,还包含酯(820)、酮(825)、醛(825)、和脂肪酸(825)吸收。虽然可能有几种不同类型的酯交联(例如酐、内酯、脂族过氧化物等等),但内酯/谱带的宽度提示,因为有从1740-1840cm-1的单一交联峰值吸收,所以主要是内酯(环状酯)和酯(R-C=C-O-CO-烷基)官能团的组合。相比之下,酐(CO-O-CO)和脂族过氧化物(CO-O-O-CO)均具有两个羰基,预计将具有两个峰,吸收在大约1850-1800cm-1和1790-1740cm-1左右。另外,评估鱼油和脂肪酸衍生生物材料酯(820)的吸收带显示,固化后酯谱带高度没有显著降低,表明原始甘油三酯的酯基经过固化过程在很大程度上得以保存。亚甲基谱带的位置显示,涂层中存在的烃链处于不规则状态(位置在大约2918cm-1之上),符合非晶结构。本结果也被X-射线衍射结果证实,其显示脂肪酸衍生生物材料涂层是无定形的(即不规则的)。另外,观察到鱼油起始材料中的顺式C=C键(835)在固化过程期间几乎被消耗殆尽。固化过程期间有反式C=C键(810)增加,但峰面积与原始顺式C=C谱带相比减少,符合固化过程期间油中C=C键的氧化。
使用在文献中描述的过程(参见,例如,VandeVoort等(1994)JAOCS,vol70,no.3,p243-253,其全部内容在此引为参考),还通过动力学获得FTIR光谱,使用归一化的峰高比率来监测脂肪酸衍生生物材料固化期间涂层化学的改变。图12A比较了OH、甘油酯、和内酯/酯的归一化峰高随温度的改变。图12A的数据显示,OH谱带急剧增加直至11小时,之后OH谱带在其余的固化过程期间显著降低。这与内酯/酯交联谱带增加关联,该谱带也在10-11小时左右显著增加,此时观察到涂层物理转化成凝胶。另外,在这个相同的时段,C=C键已经从顺式构型异构化到反式构型,这将帮助促进酯键和内酯键的形成(即在油中存在的氧化脂肪酸和甘油酯中羟基和羧基官能团之间的酯化(图12B))。此外,11小时后,反式C=C键随着固化过程的继续而降低,表明C=C键正在被氧化。在固化过程结束时,反式C=C谱带是原始顺式C=C键的峰面积的大约一半。最后,使用VandeVoort等叙述的减影技术,有可能分辨天然甘油酯谱带中的少量热水解,然后是使用归一化的峰高测量值分辨在固化反应期间的酯化(图12A)。但是,如以前所述,固化之前和之后没有减影和归一化的甘油酯峰高的整体峰高很大程度上保持不变(图11)。
GC-FID脂肪酸组成分析:GC脂肪酸谱分析在鱼油和鱼脂肪酸衍生的生物材料上使用官方的AOCS方法Ce1b-89实施,如图13所示。重要的是注意到,利用AOCS过程概括的条件,脂肪酸衍生生物材料涂层被完全皂化。GC脂肪酸谱证明,生物材料中存在的脂肪酸的C=C键在固化过程期间被氧化和裂解,因为多不饱和脂肪酸明显减少,只检测到单不饱和和饱和脂肪酸。长链多不饱和脂肪酸(超过C20-1(即二十个碳,一个双键))在固化过程后明显减少至检测不到。这与加氢过程形成对比,在加氢过程中,C=C键转变成CH2-CH2官能团,但脂肪酸的链长没有出现任何降低(即C20-5将变成峰面积%类似的C20-0)。
GC-MS组成分析:在脂肪酸衍生(从鱼油衍生)生物材料上实施GC-MS组成分析。生物材料在65℃下溶解在THF中,并将可溶组分与不溶组分过滤分离。使用该过程确定了,68%的涂层不溶于THF并由交联脂肪酸和甘油酯组成。涂层的其它32%(可溶部分)使用GC-MS分析,并确定不同副产物的身份和量,如图14所示。GC-MS显示检测和鉴定到的超过90%的THF可溶组分是脂肪酸和甘油酯,其中只有~5%的副产物被鉴定为分别是醛或酮。最后,在另外的试验中,使用己烷在37℃提取24小时,实施GC-MS。除了图14中已经鉴定的产物之外,还检测到大约150-300ppm的3种不同的δ-内酯。
实施例2:来源于其它油起始材料的新生物材料的表征
在实施例2中,将使用亚麻籽、鱼、葡萄籽或橄榄油作为起始材料的各种覆层医疗装置在高气流烘箱中在200℉固化24小时,以便确定初始脂肪酸起始化学对通过实施例1描述的氧化交联机制形成非聚合物的、脂肪酸衍生的疏水性生物材料涂层的能力的影响。固化过程后,除了使用FTIR、GC-FID脂肪酸谱和GC-FID醛分析测试分析之外,还注意了各种脂肪酸衍生涂层的物理性质。
物理性质:表2提供了各种油涂层在200℉固化24小时后观察到的物理性质的概括。
FTIR分析:图15显示了橄榄、亚麻籽、葡萄籽、和鱼脂肪酸衍生生物材料在200℉固化过程后羰基吸收区域的FTIR光谱。羰基谱带区的FTIR光谱与表2观察到的物理性质有关。橄榄油是液体,在1755-1840cm-1没有显示出任何可检测量的内酯/酯交联。这与显示交联量变化的其它油形成对比,鱼油在所使用的条件下具有的交联最多。图16显示图15所示的FTIR光谱中的顺式和反式C=C、内酯/酯交联和脂肪酸副产物的归一化峰比率图。图16中的数据显示,以相同的固化过程使用不同的起始油,可以改变产物的最终化学,但是,橄榄油在这些工艺条件下不能制造固化的脂肪酸衍生生物材料,与鱼、亚麻籽、和葡萄籽油生物材料涂层相比,峰比率明显不同。
GC-FID脂肪酸组成分析:GC脂肪酸谱分析在鱼油和鱼脂肪酸衍生的疏水性交联凝胶上使用官方的AOCS方法Ce1b-89实施,如图17-18所示。观察到葡萄籽油、鱼油和亚麻籽油在固化之前和之后脂肪酸组成有显著差异。具体地说,长链多不饱和脂肪酸在固化过程期间被氧化,其中主要只检测到饱和和不饱和脂肪酸(图17和18A)。相比之下,橄榄油(图18B)在初始和最终的脂肪酸组成分析中的相对变化很少。橄榄油和其余的油之间的起始脂肪酸组成的差异是起始多不饱和脂肪酸组成。只有橄榄油只具有9%多不饱和脂肪酸,而所有其余的油具有至少40%或更高的多不饱和脂肪酸。
GC-FID醛测定分析:通过在己烷中在37℃提取样品1小时或24小时并将未掺水的液体溶液注入GC,对各生物材料涂层执行GC醛测定。醛使用外标曲线定量。之前的GC-MS实验允许确定醛身份,以便挑选适当的外标用于定量。初始测试包括在己烷中提取鱼油衍生的生物材料1小时,并在己烷中稀释橄榄油,因为它在固化后保持液态。该提取试验的结果显示,醛在橄榄油样品中可以容易地定量,但鱼油涂层在己烷中只提取1小时后不能检出醛。鱼油、葡萄籽油和亚麻籽油在己烷中的极限提取在37℃进行24小时。鱼油、葡萄籽油、和亚麻籽油的醛总量低于在橄榄油中检出的总量超过一个数量级。
不同的油的脂肪酸范围:亚麻籽、葡萄籽和鱼脂肪酸衍生的生物材料根据本实施例的过程制备。GC脂肪酸谱分析显示下列脂肪酸范围:
结论:这组实验显示,为了产生脂肪酸衍生生物材料(例如涂层或独立膜),油源需要不仅包含不饱和脂肪酸,而且特别需要包含多不饱和脂肪酸,以便形成本发明描述的新的脂肪酸衍生生物材料。此外,所产生的涂层形成交联基质,其包含来自固化过程的极低量残留醛,该残留醛检测不出,除非在有机溶剂中使用苛刻的提取条件。
实施例3:来源于鱼油的新生物材料的体外水合能力
下面的实施例表征了新的基于脂肪酸的疏水性交联生物材料的水合和水解能力,并在体外和体内实验中鉴定了从该材料释放的洗脱组分的化学结构。
覆层的医疗装置在高气流烘箱中在200℉下固化24小时,然后通过在鱼油中存在的C=C键的氧化,导致形成氧化副产物(即烃、醛、酮、甘油酯、脂肪酸),同时很大程度上保留来源于原始油甘油三酯的酯,从而将鱼油转变成包封聚丙烯网片的脂肪酸衍生生物材料涂层。副产物挥发后形成的酯交联和内酯交联,引起油固化成生物可吸收的疏水性交联生物材料。施行FTIR和接触角测量,以便确定脂肪酸衍生生物材料在37℃在0.1MPBS中水合的速度。
通过将一滴水加到生物材料的表面上取得接触角测量值,以便确定表面的疏水/亲水性质。测量水滴每侧的接触角,以便确定水滴在表面展开(或“润湿”)的能力。接触角高(>80度)指示疏水性表面。例如疏水性材料PTFE,典型地呈现110-120度的接触角测量值。相比之下,低接触角指示亲水性表面(S.W.Jordan等Biomaterials.2006,Vol.27,p3473-3481)。磷脂,例如见于细胞膜外表面上的磷脂,具有40-60度的接触角(S.W.Jordan等,2006)。
图19提供对鱼油衍生生物材料施行的作为时间的函数的接触角测量值。最初,从鱼脂肪酸衍生的生物材料获得的接触角是100度,指示疏水性表面。但是,暴露于0.1MPBS溶液后不到1小时,涂层迅速水合,并获得60度的接触角,表明产生亲水性表面。物理上,鱼脂肪酸衍生生物材料溶胀,变得光滑,而不是发粘,并保持物理上完整。暴露于0.1MPBS下6小时后,涂层接触角在大约32度达到平稳。物理上,涂层继续呈现光滑的、而不是发粘的表面并保持物理上完整。涂层水合和保持物理完整的能力容许在手术植入期间改善操作和放置,并在例如疝气修复期间或冠状动脉支架植入期间,使得对患者的摩擦损伤最小化。由医疗装置的放置引起的摩擦损伤可以导致炎症,其可以引起临床并发症例如疝气修复中的粘连形成和冠状动脉支架放置中的再狭窄。
涂层在0.1MPBS中水合10分钟后的FTIR分析呈现在图20A中。在涂层分析之前除去过量的水,并使用附带有Ge敏感晶体的SpecacSilvergateATR来分析涂层。图20A的FTIR光谱显示,在PBS溶液中浸10分钟后,脂肪酸衍生生物材料迅速吸收水,这通过在水合仅仅10分钟后出现强OH吸收带来指示。另外,将FTIR测量值视为直至6小时的时间的函数,并归一化为来自涂层的羰基谱带高度(图20B),显示出OH弯曲吸收带继续增长并在4小时处随着涂层水合而变平,这与接触角测定一致。最后,在1580cm-1处的OH弯曲模式上有肩峰,其符合脂肪酸COOH在水合环境中电离成COO-(K.M.Faucher和R.A.Dluhy,ColloidsandSurfacesA,2003,Vol.219,p125-145)。
实施例4:利用碱消化分析来源于鱼油的新生物材料的体外水解化学
在下面的实施例中,覆层的医疗装置在高气流烘箱中在200℉下固化24小时,然后通过在鱼油中存在的C=C键的氧化,导致形成氧化副产物(即烃、醛、酮、甘油酯、脂肪酸),同时很大程度上保留来源于原始油甘油三酯的酯,从而将鱼油转变成包封聚丙烯网片的交联生物材料凝胶涂层。副产物挥发后形成的酯交联和内酯交联,引起油固化成生物可吸收的疏水性交联生物材料。涂层水解的能力使用碱消化进行研究,并在中和后使用FTIR鉴定组分。
将鱼脂肪酸衍生的生物材料涂层浸于0.1MNaOH溶液中,并在室温下不到20分钟完全水解,产生澄清的、琥珀色溶液。然后使用HCl将该碱性溶液调节至中性pH,之后形成沉淀。使用FTIR与附带Ge敏感晶体的SpecacSilvergateATR,分析中和的溶液和沉淀物。使材料在FTIR分析之前在GeATR晶体上干燥。水解的涂层级分获得的FTIR光谱呈现在图21中。干燥后中和溶液的FTIR光谱(图15A)显示OH、CH2、酯C=O、脂肪酸CO和COO-(反对称的和对称的)吸收带。OH和酯C=O符合甘油和甘油酯组分的存在。来自水解溶液的羧酸根离子(COO-)峰是涂层中脂肪酸特有的,因为酮和醛分子在该区域均不出现吸收带(K.M.Faucher,2003;VandeVoort等1994)。图21A中OH和COO-谱带的强度指示,水解溶液主要包含脂肪酸、甘油酯和甘油组分。图21B是脂肪酸衍生生物材料涂层的碱消化在中和后沉淀出的材料,其呈现的光谱是存在强CH2、C=O和CH2剪式、摇动和摆动模式的特征性脂肪酸结晶光谱(K.M.Faucher,2003)。这些结果与图14(实施例1)呈现的涂层的GC-MS有机提取一致,显示出检测到的大部分涂层组分是脂肪酸和甘油酯。
实施例5:分析来源于鱼油的新生物材料在0.1MPBS溶液中的体外水解化学
在下面的实施例中,覆层的医疗装置(例如聚丙烯网片)在高气流烘箱中在200℉下固化24小时,然后通过在鱼油中存在的C=C键的氧化,导致形成氧化副产物(即烃、醛、酮、甘油酯、脂肪酸),同时很大程度上保留来源于原始油甘油三酯的酯,从而将鱼油转变成包封聚丙烯网片的交联生物材料凝胶涂层。副产物挥发后形成的酯交联和内酯交联,引起油固化成生物可吸收的疏水性交联生物材料。使用0.1MPBS溶液研究涂层缓慢水解的能力。脂肪酸衍生生物材料在PBS中水解30天后,使用GC-FID脂肪酸谱和GPC色谱测量值分析所述PBS溶液。
图22概括了干燥PBS溶液并然后按照AOCS官方的方法Ce1-89b所述执行GC-FID脂肪酸谱分析以鉴定溶液中存在的脂肪酸之后,获得的脂肪酸谱结果。图22显示从PBS溶液鉴定的脂肪酸与从涂层本身检测到的脂肪酸相同(图22对比图13)。对水解溶液还实施了GPC分析,结果概括在表5中。GPC结果显示,鉴定到的绝大多数组分的分子量(80%)低于分子量500,这与涂层的脂肪酸组分一致。此外,可以鉴定涂层的甘油酯组分的分子量在1000左右(涂层的15%)。GPC结果还显示,高分子量凝胶的量可忽略不计(大约4%)。GPC结果支持对脂肪酸衍生涂层的其它分析性表征实验,该实验显示,脂肪酸衍生生物材料包含交联甘油酯和脂肪酸,而且涂层是非聚合物的。
实施例6:鱼脂肪酸衍生的生物材料在体内植入后不同时间点的FTIR分析
在下面的实施例中,覆层的医疗装置(例如聚丙烯网片)在高气流烘箱中在200℉固化24小时,然后通过在鱼油中存在的C=C键的氧化,导致形成氧化副产物(即烃、醛、酮、甘油酯、脂肪酸),同时很大程度上保留来源于原始油甘油三酯的酯,从而将鱼油转变成包封聚丙烯网片的交联生物材料凝胶涂层。副产物挥发后形成的酯交联和内酯交联,引起油固化成生物可吸收的疏水性交联生物材料。执行本实施例是为了评价植入到大鼠腹壁缺损中后不同时间长度的本文描述的涂层。网片样品植入到大鼠腹壁缺损中4、7、14、21和28天。在每个时间点,移出一整片网片和一些周围组织,包裹在用盐水浸泡的纱布中并放入样本容器中。将移出的网片切成小片(大约1cmx1cm),浸在NERL水中,在冰箱中过夜并在通风橱中风干过夜。使用SpecacSilvergateHATR的Ge附件分析涂层的本体部分,来分析干燥的网片移出物。
物理上,观察到移出物的糙面(腹膜面)随着时间有组织长入增加。在后面的时间点(21和28天),很难除去这种长入。在后面的时间点(21和28天),在移出物的光滑面上注意到非常薄的组织层。该组织层没有与涂层粘连,但是位于涂层的顶部并且容易除去。另外,涂层表现出在本实施例的过程期间被吸收,这由涂层可见地变薄、暴露出裸聚丙烯纤维所指示,所述聚丙烯纤维在植入之前正常是被埋在涂层的连续光滑面上。
图23显示针对CH2反对称伸缩进行归一化的内酯/酯交联(◆)、甘油酯(■)、脂肪酸(▲)和蛋白(X)谱带峰高中,归一化改变随时间而变的图。该数据用数字概括了FTIR数据中观察到的峰高改变。这些结果显示,网片涂层正在体内水解和吸收。从化学上看来,它是在除了分解脂族过氧化物、酐和内酯交联谱带之外,还通过短链脂肪酸、酮、和醛副产物的吸收而出现的。从甘油三酯和脂肪酸在体内胃肠道中的代谢的文献研究上,我们将预料到链长较短的副产物比交联的甘油酯组分被更迅速吸收。FTIR数据显得与本结果一致。没有受到任何具体理论的制约,根据交联谱带的水解和以前的文献,FTIR数据支持涂层的水解和/或酶(即脂肪酶)生物吸收。
实施例7:鱼脂肪酸衍生生物材料在体内植入后不同时间点的GC-FID脂肪酸谱分析
在本实施例中,覆层的医疗装置(例如聚丙烯网片)在高气流烘箱中在200℉下固化24小时,然后通过在鱼油中存在的C=C键的氧化,导致形成氧化副产物(即烃、醛、酮、甘油酯、脂肪酸),同时很大程度上保留来源于原料油甘油三酯的酯,从而将鱼油转变成包封聚丙烯网片的交联生物材料涂层。副产物挥发后形成的酯交联和内酯交联,引起油固化成生物可吸收的疏水性交联生物材料。执行本实施例是为了评价植入到大鼠腹壁缺损中后不同时间长度的本文描述的涂层。网片样品植入到大鼠腹壁缺损中4、7、14和21天。在每个时间点,移出一整片网片和一些周围组织,放入样本容器中并在-80℃冷冻直至分析。从组织中将移出的网片切成小片(大约2.5cmx2.5cm),并使用AOCS法Ce1-89b进行GC-FID脂肪酸谱分析。
与实施例4描述的FTIR分析相似,观察到移出物在糙面(腹膜面)上的组织长入随着时间增加。这种长入在后面的时间点(21天)很难除去。注意到在后面的时间点,移出物的光滑面上有非常薄的组织层,并有组织穿过聚丙烯网片长入(21天时)。另外,通过涂层的可见变薄指出,随着该实施例的过程,涂层看来被吸收了。
图24呈现了在不同时间点移出的鱼油衍生涂层的GC-FID脂肪酸谱分析,并用内标进行归一化。该数据显示,随着组织长入涂层,脂肪酸正在被吸收掉。脂肪酸组成在第21天时显著下降,与可见的组织长入相关,并且这些发现符合涂层的生物吸收机制。
实施例8:脂肪酸衍生的疏水性生物材料的生物相容性测试
在本实施例中,覆层的医疗装置(例如聚丙烯网片)在高气流烘箱中在200℉下固化24小时,然后通过在鱼油中存在的C=C键的氧化,导致形成氧化副产物(即烃、醛、酮、甘油酯、脂肪酸),同时很大程度上保留来源于原料油甘油三酯的酯,从而将鱼油转变成包封聚丙烯网片的交联生物材料涂层。副产物挥发后形成的酯交联和内酯交联,引起油固化成生物可吸收的疏水性交联生物材料。执行本实施例是为了评价鱼脂肪酸衍生涂层的生物相容性和体内性能。
将本文描述的鱼油衍生涂层进行ISO10993(医疗装置的生物学评价)试验。结果被概括在表6中。根据表6的结果,证明新的鱼脂肪酸衍生生物材料是生物相容的。将鱼脂肪酸衍生的生物材料涂层植入大鼠腹壁缺损模型中,以确定所述涂层与聚丙烯对照相比减少粘连形成的能力。样品在4、7、14、21和28天移出,并给出粘连得分,0-无粘连;1-通过温和的钝性分离分开的粘连;2-通过侵入性钝性分离分开的粘连;3-需要锐性分离(切割)的粘连。结果(表7)显示,与聚丙烯网片对照相比,鱼油衍生的生物材料还减少粘连的发生率和韧度。
实施例9:鱼脂肪酸衍生生物材料的体内性能
将按照实施例7所述制备的涂层植入大鼠腹壁缺损模型中30天,以评价涂层的炎性反应,以及它与裸聚丙烯网片相比,减少粘连形成的能力。在移出的样品上使用标准HE染色实施组织病理学,从而确定覆层样品和裸聚丙烯样品上存在的炎症量。结果显示在下表8中。对覆层样品的组织病理学揭示,与涂层本身有关的炎症极少,因为存在的大多数炎性细胞与聚丙烯单丝有关。组织学还证实了在大体粘连评估中所见的结果;在植入物的内脏面上粘连的组织极少直至没有。在30-天时间点处,裸聚丙烯和覆层样品均证明在植入物的腹壁表面上有良好的组织合并性。
[炎症等级:1-不存在炎性细胞;2-存在轻度、少数炎性细胞;3-中等;4-严重的、强烈的炎性反应][粘连等级:0-无粘连;1-通过温和的钝性分离分开的粘连;2-通过侵入性钝性分离分开的粘连;3-需要锐性分离(切割)的粘连]
实施例10:通过改变形成过程而形成具有不同的物理性质和化学的脂肪酸衍生生物材料的能力
在本实施例中,生产了基于鱼脂肪酸的不同生物材料。首先,通过取1L鱼油并将它在带夹套的玻璃反应器中固化,同时将氧气在200℉鼓泡通过它20小时,产生部分固化的鱼油凝胶,最终粘度范围在120k-130kcps内。独立膜使用部分固化的鱼油产生:将鱼油浇铸在衬有PTFE的不锈钢锅上,使用杀菌灯通过UV灯暴露25分钟(即光致氧化)来初始凝固涂层,然后将膜在200℉进行最终的热固化过程24小时。将一片裸网片在纯鱼油中涂层,并使用150℉(72小时)或200℉(24小时)固化条件,产生鱼油覆层的网片样品。在本实施例中,研究了固化过程对鱼油衍生生物材料涂层的组成的影响。
不同的固化材料(即,150℉涂层、200℉涂层、膜和部分固化的鱼油)的FTIR分析归纳在图25中。图25中的数据显示,改变固化条件,产生脂肪酸副产物、内酯/酯交联、和顺式-反式C=C异构体比率的量不同的材料。这些差异也反映在使用官方的AOCSCe1-89b获得的GC-FID脂肪酸谱中(图26),显示出通过改变固化过程,可以改变最终的脂肪酸组成。脂肪酸组成的改变可以影响药物递送释放模式,并有可能影响脂肪酸衍生生物材料的炎性性质。
实施例11:定制涂层的药物释放模式
下面的实施例论证在固化的鱼油网片涂层中改变含药层的化学和位置的能力。不同涂层的化学可以通过使用不同的固化条件和/或维生素E组合物进行调节。
固化时间和温度的影响
所有覆层网片样品都是1x1″,并在0.01MPBS溶液中进行溶出。将鱼油和药物混合,然后涂布一片裸网片,并使用150℉(72小时)或200℉(24小时)固化条件,产生有药物释放涂层的网片样品。
图27描绘了抗炎药物测出的药物释放曲线。该图比较了两种固化条件,在200℉加热24小时或切割150℉加热3天。起始材料在鱼油(EPAX3000TG)中包含3.29%典型抗炎药(在nMP溶剂后被除去)。
这些结果显示,调节固化温度可以改变抗炎治疗剂的释放。在150℉固化的样品(▲)由于交联和最终的脂肪酸组成的量低,比交联更多的200℉样品(◆)释放更迅速,这说明涂层系统的灵活性,其中治疗剂的释放速率可以根据脂肪酸衍生生物材料涂层化学的化学加以改变,而涂层化学可以根据固化时间、使用的种类、固化方法、涂层厚度、和/或使用的温度条件来定制。
图28描绘了抗增殖剂测得的另一种药物释放曲线。该图比较了两种固化条件,在200℉加热24小时或在150℉加热3天。起始材料在鱼油(EPAX3000TG)中包含2.84%化合物E。没有使用溶剂,因为利用在37℃稍加热,化合物E就可溶于鱼油中。根据HPLC测量,固化后负载的初始药物在200℉的固化涂层中大约478μg(回收率14.22%,◆),在150℉固化的涂层中大约1158μg(回收率26.00%,▲)。要注意,回收的百分量取决于涂布量和从固化的鱼油涂层提取药物后使用HPLC方法检测到的药物量。
这些结果显示,调节固化温度和药物层的涂布位置也可以改变抗增殖剂化合物E的释放。由于交联量低,150℉样品比在200℉固化的交联更多的样品释放更迅速。最后,药物提取结果显示,化合物E是肽,使用150℉固化条件更稳定(即HPLC测得的回收率较高)。
与维生素E组合
所有覆层网片样品都是1x1″,并在0.01MPBS溶液中进行溶出。全部药物样品作为网片上的第一固化层,并通过将液体鱼油和药物一起用或不用溶剂混合、然后涂布一片裸网片、并在150固化3天而产生。
图29显示了维生素E组合物与作为温度的函数的对交联和反式C=C谱带的影响。随着维生素E的量增加,内酯/酯交联的量减少,氧化的量(通过反式C=C谱带监测)也减少。图30描绘了测得的化合物D的药物释放曲线。该图比较了被加入起始材料的变动量的维生素E,然后在150固化3天。起始材料在维生素E量变动的鱼油涂层(0-5%)中包含4.88%的化合物D(除去溶剂后)。100%鱼油样品(没有维生素E)的初始药物负载在固化后,根据HPLC测量,在覆盖层中是大约270μg(回收率5.5%,●),在第一涂层(底层)中是大约378μg(回收率16.5%,◆)。5%维生素E在鱼油样品中的初始药物负载在固化后,根据HPLC测量,在覆盖层中是大约3584μg(回收率66.7%,+),在第一涂层(底层)中是大约3013μg(回收率52.2%,■)。
这些结果显示,改变维生素E组成可以改变治疗剂从固化鱼油涂层的释放。由于化合物D的增强的溶解度和对固化鱼油涂层中维生素E组分的亲合性提高,维生素E的量的增加导致化合物D到溶出缓冲液中的释放加长和变慢。另外,固化的5%维生素E/鱼油覆盖涂层导致与被包封网片相比,药物释放的量增加。
实施例12:载有治疗剂并被施加到金属支架上的固化油涂层
在这个具体的实施方案中,介绍了载有治疗剂并被施加到心脏支架上的固化油涂层的应用。图31概括地介绍在支架上产生载有治疗剂的固化涂层的过程的流程图。简要而言,在反应容器中,在200℉下边加热边搅拌20小时,产生部分固化的鱼油涂层。脂肪酸衍生涂层与目的治疗剂和有溶剂的维生素E混合,然后喷涂至支架上产生涂层。通过在200℉加热7小时将涂层退火至支架表面上,以产生均匀涂层。带有典型抗炎药剂的涂层显示出,利用从装置提取的药物进行HPLC分析确定,该过程在固化后可以回收到90%的药物。图32显示了该涂层在0.01MPBS缓冲液中长达20天的药物释放曲线,利用该过程回收的药物有超过90%的回收率。
鉴于以上描述,本发明的众多更改和替换方案对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,该描述应仅仅解释为说明性的,并且出于教授本领域技术人员的目的,是实行本发明的最佳方式。结构的细节可以在不背离发明的精神的情况下作出显著改变,并且保留对归入权利要求书范围之内的所有更改的专属使用。目的是本发明只在权利要求书和适用的法律规则要求的程度上受到限制。
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虽然本发明已经结合不同的实施方案和实施例进行了描述,但并没有打算本讲授内容限于这样的实施方案或实施例。恰恰相反,正如本领域的技术人员所领会的,本发明包括不同的替换物、更改和等价物。
权利要求不应该当作限于所描述的顺序或要素,除非说明是那个意思。应该理解,可以不背离权利要求书的范围作出形式和细节的各种改变。因此,请求保护归于权利要求书和其等价物的范围和精神内的全部实施方案。
Claims (71)
1.用于医疗装置的涂层,其包含:
通过酯和内酯交联被彼此交联的脂肪酸,其中该脂肪酸含有5-50%C16脂肪酸;以及其中该涂层在体内水解。
2.权利要求1的涂层,其中脂肪酸包含5-25%C14脂肪酸。
3.权利要求1的涂层,其中脂肪酸包含5-30%C16脂肪酸。
4.权利要求1的涂层,其中涂层在体内水解成为游离脂肪酸、甘油酯和甘油。
5.权利要求1的涂层,其中涂层还包含甘油酯,其中所述脂肪酸和甘油酯彼此交联且具有不规则的烷基,该不规则的烷基导致涂层是挠性的和可水合的。
6.权利要求5的涂层,其中脂肪酸和甘油酯通过一种或多种酯键或内酯键交联。
7.权利要求1的涂层,其中通过在1740-1830cm-1处具有峰的红外吸收光谱表明,所述涂层包含内酯交联和酯交联。
8.权利要求1的涂层,其中涂层包含60-90%的分子量低于500的脂肪酸。
9.权利要求1的涂层,其中脂肪酸是硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸或γ-亚麻酸。
10.权利要求1的涂层,其中脂肪酸的来源是油。
11.权利要求10的涂层,其中油是鱼油、橄榄油、葡萄油、棕榈油或亚麻籽油。
12.用于医疗装置的涂层,其中所述涂层包含:
通过酯和内酯交联被彼此交联的、疏水性的、非聚合物的脂肪酸,其中该脂肪酸含有5-50%C16脂肪酸;和
治疗剂;
其中所述涂层充分耐用,经得起结合有所述涂层的医疗装置在患者中的放置;以及其中该涂层在体内水解。
13.权利要求12的涂层,其中涂层在初始暴露于0.1MPBS溶液中时,具有90-110度的接触角,并且在暴露一个小时后,具有50-70度的接触角。
14.权利要求12的涂层,其中涂层抑制α-TNF的产生。
15.权利要求12的涂层,其中涂层实现在有需要的组织区域中的受调愈合,其中所述受调愈合包括调节所述组织区域中或附近的血小板或纤维蛋白沉积。
16.权利要求15的涂层,其中将涂层通过导管、球囊、支架、外科用网片、外科敷料或移植物施用于有需要的组织区域。
17.权利要求1或12的涂层,其中通过红外吸收和X-射线衍射确定,涂层包含不规则的烃链。
18.权利要求1或12的涂层,其中涂层包含足以促进体内水解的量的羧酸基团。
19.权利要求1或12的涂层,其中涂层体内水解成非炎性组分。
20.权利要求12的涂层,其中涂层体内水解成脂肪酸、甘油和甘油酯。
21.权利要求1或12的涂层,其中涂层包含30-90%的饱和脂肪酸。
22.权利要求1或12的涂层,其中涂层包含30-80%的不饱和脂肪酸。
23.权利要求12的涂层,其中涂层还包含甘油酯。
24.权利要求1或12的涂层,其中涂层还包含甘油酯、甘油和脂肪醇中的一种或多种,其中的任一种能部分交联。
25.权利要求1或12的涂层,其中涂层不包含外来的交联剂。
26.权利要求23的涂层,其中脂肪酸和甘油酯的来源是油。
27.权利要求26的涂层,其中油是鱼油、橄榄油、葡萄油、棕榈油或亚麻籽油。
28.权利要求26的涂层,其中油是鱼油。
29.权利要求1或12的涂层,其还包含维生素E。
30.权利要求1或12的涂层,其中涂层与植入型装置结合。
31.权利要求1或12的涂层,其中涂层与医疗装置结合,并且所述医疗装置是支架、导管、外科用网片或球囊。
32.权利要求1的涂层,其还包含治疗剂。
33.权利要求12或32的涂层,其中治疗剂是抗增殖药、抗炎剂、抗微生物剂或抗生素。
34.权利要求12或32的涂层,其中治疗剂是化合物A、化合物C、化合物D、化合物E、环孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物,
35.权利要求12或32的涂层,其中涂层在0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中具有长达5-20天的治疗剂释放模式。
36.权利要求12或32的涂层,其中涂层在0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中具有长达17-20天的治疗剂释放模式。
37.权利要求12或32的涂层,其中涂层以希望的体内释放速率释放所述治疗剂。
38.权利要求12或32的涂层,其中涂层在0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中具有长达20天以上的治疗剂释放模式。
39.用于医疗装置的涂层的制备方法,其中该方法包括在氧存在下加热含不饱和脂肪酸的油,使得:
油的双键被氧化;
水、烃和醛挥发;和
形成酯交联和内酯交联;
从而形成的涂层含有通过酯和内酯交联被彼此交联的脂肪酸,其中该脂肪酸含有5-50%C16脂肪酸,以及其中所述涂层在体内基本上水解成游离脂肪酸、甘油酯和甘油中的一种或多种。
40.权利要求39的方法,其中油被不间断地持续加热。
41.权利要求39的方法,其中油在140°F至300°F加热。
42.权利要求39的方法,其中油在150°F或200°F加热。
43.权利要求39的方法,其中油是鱼油。
44.权利要求39的方法,还包括添加治疗剂。
45.权利要求44的方法,其中治疗剂是抗增殖药、抗炎剂、抗微生物剂或抗生素。
46.权利要求44的方法,其中治疗剂是化合物A、化合物C、化合物D、化合物E、环孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物,
47.非聚合物的医疗装置涂层,其通过权利要求39的方法生产。
48.权利要求47的涂层,其还与医疗装置结合。
49.权利要求48的涂层,其中涂层与有机溶剂组合,并被喷涂至医疗装置上。
50.权利要求49的涂层,其中医疗装置是支架、导管、外科用网片或球囊。
51.权利要求47的涂层,其中通过在1740-1830cm-1处具有峰的红外吸收光谱表明,所述涂层包含内酯交联和酯交联。
52.权利要求47的涂层,其中通过在3000-2800cm-1处具有峰的红外吸收光谱表明,涂层包含不规则的烃链。
53.形成脂肪酸衍生生物材料的方法,该方法包括:
持续加热含不饱和脂肪酸的油,从而氧化一个或多个不饱和位点,将脂肪酸转变成氧化副产物;和
然后在脂肪酸中形成交联;其中脂肪酸通过酯和内酯交联被彼此交联;其中该脂肪酸含有5-50%C16脂肪酸;以及其中所述生物材料在体内水解。
54.权利要求53的方法,其中氧化副产物是醛、酮、醇、脂肪酸、酯、内酯、醚或烃。
55.权利要求53的方法,其中副产物在加热过程期间保留在涂层内和/或挥发。
56.权利要求53的方法,其中交联是酯交联和内酯交联,其中所述酯交联和内酯交联通过酯化、醇解、酸解或酯交换发生。
57.权利要求56的方法,其中酯交联包括酯、酐、脂族过氧化物和内酯。
58.权利要求53的方法,其中在脂肪酸中形成交联不使用交联剂即可实现。
59.权利要求53的方法,其中调节加热时间和温度以定制涂层降解。
60.权利要求53的方法,其中添加维生素E以定制脂肪酸衍生生物材料中的交联度。
61.权利要求53的方法,其中起始材料是40%多不饱和脂肪酸。
62.独立膜,其包含:通过酯和内酯交联被彼此交联的脂肪酸,其中所述脂肪酸包含5-50%的C16脂肪酸,其中所述膜在体内水解,以及其中所述膜由包含至少40%的多不饱和脂肪酸的油组合物形成。
63.权利要求62的独立膜,其中独立膜包含5-25%的C14脂肪酸。
64.权利要求62的独立膜,其中独立膜包含5-40%的C16脂肪酸。
65.权利要求62的独立膜,其还包含维生素E。
66.权利要求62的独立膜,其中膜是生物吸收型膜。
67.权利要求62的独立膜,其中膜保持抗粘连性质。
68.权利要求62的独立膜,其还包含治疗剂。
69.权利要求62的独立膜,其中治疗剂是化合物A、化合物C、化合物D、化合物E、环孢菌素衍生物或雷帕霉素衍生物,
70.权利要求62的独立膜,其中治疗剂与脂肪酸化合物组合,然后形成膜,导致治疗剂散布于整个膜中。
71.权利要求1、12、47或62的涂层,其中涂层由二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或α-亚麻酸(ALA)中的一种或多种形成。
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