CN102250165A - 一种春雷霉素原药制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种春雷霉素原药制备方法，其步骤包括：小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值在2～7之间，浓缩过滤液，过滤液中加入载体，在浆叶搅拌下制浆，喷雾干燥。本发明方法省去树脂脱杂和脱铵等工序，并在过滤液中加入载体制浆后喷雾干燥，既克服了树脂脱杂过程导致原药收率低的缺陷，又克服了不经树脂脱杂直接喷雾干燥所造成的融化粘粘，成功的提高了春雷霉素的收率。由于载体的吸附和稀释作用，保证了喷雾干燥后产品具有良好的流动性，形成干燥、均匀的粉末，利于后续制剂，并且生产过程简单易行。
Description
技术领域：
本发明属于微生物源生物杀菌剂领域，具体涉及春雷霉素原药制备方法。
背景技术：
春雷霉素(Kasugamycin)又称春日霉素、加收米、加瑞农等，是1963年4月从日本奈良县春日神社境内的土壤中分离得到的一种放线菌所产生的氨基糖苷类抗菌素，其产生菌为小金色链霉菌(Sterptomyces Kasugaensis)。中国科学院微生物所1970年研制成功并命名为春雷霉素，后经证实与日本产的″加收米″属于同一种抗菌素。春雷霉素是一种农、医两用的抗生素。作为农用杀菌剂，春雷霉素制剂自1966年推出市场以来，以其毒性低、高效和内吸渗透性强等突出优点，应用作物及防治对象不断拓宽，由刚开始的水稻稻瘟病扩大到防治番茄叶霉病、溃疡病、黄瓜角斑病、枯萎病、炭疽病、柑桔溃疡病、辣椒疮痂病等，效果十分明显。在日本、中国及世界上(特别在南美等国家)许多国家登记注册并广泛应用。
春雷霉素原药是加工各种类型制剂的原料，由于春雷霉素是从医用转为农用的杀菌剂，其原药的生产一直沿用医药生产工艺，造成春雷霉素原药长期以来生产工艺复杂，收率低，成本高，严重影响该产品在农业上的推广和使用。
传统春雷霉素原药的生产工艺方法主要有以下步骤：
1.发酵液用盐酸或者草酸调节pH值3～3.5。
2.采用板框或者超滤膜在65～70℃过滤除去菌丝及部分蛋白质，收集滤液。
3.用树脂吸附滤液中的有效成分，除去其它可溶杂质。
4.用氨水作为洗脱液从树脂上提取出有效成分，得到含有有效成分和铵离子的溶液，再用脱盐树脂脱去铵离子，得到较纯净的春雷霉素溶液。
5.春雷霉素溶液采用真空薄膜蒸发器或纳滤进行浓缩，浓缩至含量6％左右。
6.喷雾干燥或乙醇结晶，制得春雷霉素原药。
该生产工艺在农药生产中主要存在以下缺点：
1.生产工艺复杂，不易操作，且生产本高。
2.此生产工艺纯度高，但收率低，只有50％～60％左右，适于医用但不适于农用。
近些年来，为了克服上述工艺步骤复杂导致的收率低的问题，农药生产者开始对上述方法进行改进。改进后的主要方法如下：
1.发酵液用盐酸或者草酸调节pH值3.5～4.2
2.采用板框或者超滤膜在65～70℃过滤除去菌丝及部分蛋白质，收集滤液。
3.发酵液经过浓缩，然后喷雾干燥，收集原药。
该生产工艺去掉了树脂吸附环节，在喷雾干燥之前，有效的提高了收率。但是在喷雾干燥环节中，出现如下问题：
1.浓缩的发酵液中含有发酵过程中留下的少量可溶性残糖、氨基酸、蛋白质等，因此，喷雾干燥过程中，上述物质遇热融化变粘，紧贴于干燥塔塔壁上无法排出，造成喷雾干燥过程无法顺利收集原药，不能实现工业规模生产。本发明人对该方法进行过多次实验，实际收率不超过50％。
2.喷雾干燥收集的原药，由于含有糖、氨基酸、蛋白质等，流动性极差，特别容易吸水变粘，给后续农药制剂加工带来很多麻烦。
发明内容：
有鉴于此，为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种新的春雷霉素原药制备方法，该制造方法易于操作，收率高，以该方法生产的原药价格低廉，适于作为农药制剂原料。
本发明所述的春雷霉素原药制备方法，所述方法步骤包括：(1)小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，(2)用盐酸调节过滤液pH值在2～7之间，(3)浓缩过滤液使春雷霉素含量在0.1％～3％之间，(4)过滤液中加入载体，在浆叶转速10～120r/min条件下制浆，滤液与载体的质量比为1∶0.01～1∶0.54，(5)喷雾干燥，即得春雷霉素原药。
本发明通过在发酵过滤液制备春雷霉素原药的过程中，省去树脂脱杂和脱铵等工序，在过滤液中加入载体制浆后喷雾干燥，既克服了树脂脱杂过程导致原药收率低的缺陷，又克服了不经树脂脱杂直接喷雾干燥所造成的融化粘壁，成功的提高了春雷霉素的收率，并且春雷霉素质量百分比含量可达到4％-63.5％。
进一步，所述载体为白炭黑、高岭土、膨润土、硅藻土、凹凸棒土、轻质碳酸钙、滑石粉、陶土、叶蜡石、蒙脱石、黏土、伊利石、云母粉、珍珠岩、方解石其中任意一种或几种的组合。
进一步，所述载体优选为高岭土。
进一步，所述滤液与载体的质量比范围优选为1∶0.01～1∶0.05。
在这个范围内的春雷霉素质量百分比含量为29.9％-63.5％。
进一步，所述滤液与载体的质量比最优选为1∶0.01。
在这个范围内的春雷霉素质量百分比含量为50％-63.5％。
进一步，所述方法步骤(2)用盐酸调节过滤液优选pH值为3.5。
进一步，所述方法步骤(3)采用真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量优选为1.5％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为50℃～100℃之间。
进一步，所述真空浓缩温度优选为70℃。
进一步，所述方法步骤(4)所述制浆时浆叶转速优选为50r/min。
进一步，所述步骤(5)喷雾干燥时，塔内温度为70℃～150℃。
根据发明人反复试验证明，喷雾干燥时温度若低于95℃，物料会粘附在塔内，不能顺利排出，造成长时间高温，春雷霉素收率较低；而温度超过95℃时，会造成产品高温烘烤分解，春雷霉素收率再次降低。温度为95℃时，春雷霉素收率最高达到75％。
本发明的有益效果在于：
1.本发明方法制备的春雷霉素原药，适于作为农药制剂原料。
(1)由于载体的吸附和稀释作用，保证了喷雾干燥后产品具有良好的流动性，形成干燥、均匀的粉末，利于后续制剂。
(2)虽然引入了杂质，但与传统方法制造的高纯度原药稳定性能一致，不影响原药的储存期。
(3)所引入杂质不会对作物产生药害，对人也无毒性。
由于该微生物源农药不同于常规化学农药，存在于发酵液或者浓缩的发酵液中的少量杂质对产品的储存和使用并无其它影响，因此，省略树脂托杂环节后，对产品质量不会产生不利影响(朱良天等编写的《精细化学品大全<农药卷>》中，详细介绍了春雷霉素水剂的生产方法，“春雷霉素的提炼可以加入一定量草酸至pH3～4，加热至65～70℃，板框压滤，除去滤渣，滤液经过真空薄膜浓缩，测定效价至浓度20000～22000r/mL后，加入0.2％苯甲酸钠作为防腐剂，即可包装......”得到的为水剂产品。显然该产品中可以存在少量杂质，并不影响储存和使用。
(4)所引入的杂质不会影响有效成分含量化学分析的准确度。
2.本发明春雷霉素原药制备方法提高了从发酵液中提取春雷霉素的收率，使得收率最高可达到75％以上，降低了生产成本，折100％纯药生产成本达到40-45万元/吨，而传统方法生产原药折100％纯药生产成本为55-60万元/吨。
3.方法简单易行，既省去树脂脱杂和脱铵等复杂工序，又克服了不经树脂脱杂直接喷雾干燥所造成的融化粘壁，难于收取的困难，使得生产过程简单易行。
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例1
小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值为3.5，真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为3.0％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为70℃，秤取春雷霉素发酵滤液1000kg，高岭土10kg。先在敞口搅拌釜中加入上述春雷霉素浓缩滤液，然后开启搅拌，控制转速为50r/min。过滤液中加入高岭土，在浆叶转速50r/min条件下，以每分钟1kg的速度均匀加入高岭土，制成浆液。浆液进入经过预热的喷雾干燥塔喷雾干燥，调节进风温度，使喷雾干燥时塔内温度维持在95℃。喷干后经过喷雾干燥塔收集器收集到的粉末为灰白色，得到本发明的春雷霉素原药。
实施例2
小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值为2，真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为1.5％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为50℃，秤取春雷霉素发酵滤液1000kg，硅藻土50kg。先在敞口搅拌釜中加入上述春雷霉素浓缩滤液。然后开启搅拌，控制转速为70r/min。过滤液中加入硅藻土，在浆叶转速70r/min条件下，以每分钟1kg的速度均匀加入硅藻土，制成浆液。浆液进入经过预热的喷雾干燥塔喷雾干燥，调节进风温度，使喷雾干燥时塔内温度维持在95℃。喷干后经过喷雾干燥塔收集器收集到的粉末为灰白色，得到本发明的春雷霉素原药。
实施例3
小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值为2，真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为2.0％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为70℃，秤取春雷霉素发酵滤液1000kg，硅藻土30kg。先在敞口搅拌釜中加入上述春雷霉素浓缩滤液。然后开启搅拌，控制转速为70r/min。过滤液中加入硅藻土，在浆叶转速70r/min条件下，以每分钟1kg的速度均匀加入硅藻土，制成浆液。浆液进入经过预热的喷雾干燥塔喷雾干燥，调节进风温度，使喷雾干燥时塔内温度维持在95℃。喷干后经过喷雾干燥塔收集器收集到的粉末为灰白色，得到本发明的春雷霉素原药。
实施例4
小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值为7，真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为2.4％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为100℃，秤取春雷霉素发酵滤液1000kg，云母粉10kg。先在敞口搅拌釜中加入上述春雷霉素浓缩滤液。然后开启搅拌，控制转速为50r/min。过滤液中加入云母粉，在浆叶转速50r/min条件下，以每分钟1kg的速度均匀加入云母粉，制成浆液。浆液进入经过预热的喷雾干燥塔喷雾干燥，调节进风温度，使喷雾干燥时塔内温度维持在120℃。喷干后经过喷雾干燥塔收集器收集到的粉末为灰白色，得到本发明的春雷霉素原药。
实施例5
小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值为5，真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为3.0％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为90℃，秤取春雷霉素发酵滤液1000kg，高岭土50kg。先在敞口搅拌釜中加入上述春雷霉素浓缩滤液。然后开启搅拌，控制转速为100r/min。过滤液中加入高岭土，在浆叶转速100r/min条件下，以每分钟1kg的速度均匀加入高岭土，制成浆液。浆液进入经过预热的喷雾干燥塔喷雾干燥，调节进风温度，使喷雾干燥时塔内温度维持在70℃。喷干后经过喷雾干燥塔收集器收集到的粉末为灰白色，得到本发明的春雷霉素原药。
实施例6
小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值为3.5，真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为3％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为80℃，秤取春雷霉素发酵滤液1000kg，滑石粉20kg。先在敞口搅拌釜中加入上述春雷霉素浓缩滤液。然后开启搅拌，控制转速为90r/min。过滤液中加入滑石粉，在浆叶转速90r/min条件下，以每分钟1kg的速度均匀加入滑石粉，制成浆液。浆液进入经过预热的喷雾干燥塔喷雾干燥，调节进风温度，使喷雾干燥时塔内温度维持在80℃。喷干后经过喷雾干燥塔收集器收集到的粉末为灰白色，得到本发明的春雷霉素原药。
实施例7
小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值为5，真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为2.2％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为70℃，秤取春雷霉素发酵滤液1000kg，高岭土与硅藻土以1∶1的质量比混合后10kg。先在敞口搅拌釜中加入上述春雷霉素浓缩滤液。然后开启搅拌，控制转速为60r/min。过滤液中加入高岭土与硅藻土混合物，在浆叶转速60r/min条件下，以每分钟1kg的速度均匀加入高岭土与硅藻土混合物，制成浆液。浆液进入经过预热的喷雾干燥塔喷雾干燥，调节进风温度，使喷雾干燥时塔内温度维持在95℃。喷干后经过喷雾干燥塔收集器收集到的粉末为灰白色，得到本发明的春雷霉素原药。
实施例8
小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，用盐酸调节过滤液pH值为5，真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为3％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为80℃，秤取春雷霉素发酵滤液1000kg，白炭黑与高岭土以1∶2的比例混合共400kg。先在敞口搅拌釜中加入上述春雷霉素浓缩滤液。然后开启搅拌，控制转速为50r/min。过滤液中加入白炭黑与高岭土混合物，在浆叶转速60r/min条件下，以每分钟1kg的速度均匀加入白炭黑与高岭土混合物，制成浆液。浆液进入经过预热的喷雾干燥塔喷雾干燥，调节进风温度，使喷雾干燥时塔内温度维持在95℃。喷干后经过喷雾干燥塔收集器收集到的粉末为灰白色，得到本发明的春雷霉素原药。
试验例1：
纯度试验：对上述实施例1-6所得春雷霉素原药纯度测定结果
春雷霉素纯度的高效液相色谱测定方法：
试样用流动相溶解，以乙腈的水溶液为流动相，使用以Shimadzu-vpODS为填充物的不锈钢柱和紫外检测器，对试样中的春雷霉素进行高效液相色谱分离和测定，外标法定量。
试剂和溶液：乙腈：色谱纯；水：新蒸二次蒸馏水；春雷霉素标样：已知质量分数≥85.5％。
仪器：高效液相色谱仪：具有可变波长紫外检测器；色谱数据处理机；色谱柱：150mm×3.9mm(id)不锈钢色谱柱，Shimadzu-vpODS，粒径5μm；微量进样器：10μL。
操作条件：流动相：水∶乙腈＝80∶20(v/v)；流速：1.0(mL/min)；检测波长：210(nm)；温度：25(℃)；进样体积：5.0(μL)；保留时间约：12.2min。
试验例2：
收率试验：对上述实施例1-6中春雷霉素收率及发酵液浓缩后直接喷雾干燥制备原药的收率测定结果对比
试验例3：
干燥减重
试验例4：
稳定性试验
试验例5：
本发明方法生产原药与传统方法生产原药其他指标对比
| 组别 | pH |
| 本发明方法生产的原药 | 4.5 |
| 传统方法生产的原药 | 4.6 |
尽管通过参照本发明的优选实施例，已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述方法步骤包括：(1)小金色链霉菌发酵液过滤除去菌丝，(2)用盐酸调节过滤液pH值在2～7之间，(3)浓缩过滤液使春雷霉素含量在0.1％～3％之间，(4)过滤液中加入载体，在浆叶转速10～120r/min条件下制浆，滤液与载体的质量比为1∶0.01～1∶0.54，(5)喷雾干燥，得到春雷霉素原药。
2.按照权利要求1所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述载体为白炭黑、高岭土、膨润土、硅藻土、凹凸棒土、轻质碳酸钙、滑石粉、陶土、叶蜡石、蒙脱石、黏土、伊利石、云母粉、珍珠岩、方解石其中任意一种或几种的组合。
3.按照权利要求2所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述载体为高岭土。
4.按照权利要求1所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述滤液与载体的质量比为1∶0.01～1∶0.05。
5.按照权利要求4所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述滤液与载体的质量比为1∶0.01。
6.按照权利要求1所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述方法步骤(2)用盐酸调节过滤液pH值为3.5。
7.按照权利要求1所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述方法步骤(3)采用真空薄膜浓缩机浓缩过滤液使春雷霉素含量为1.5％，浓缩时真空度为-0.09Mpa，温度为50℃～100℃之间。
8.按照权利要求1所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述真空浓缩温度为70℃。
9.按照权利要求1所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述方法步骤(4)所述制浆时浆叶转速为50r/min。
10.按照权利要求1所述的春雷霉素原药制备方法，其特征在于，所述步骤(5)喷雾干燥时，塔内温度为70℃～150℃。
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