CN102245188A - 用于预防和治疗皮肤病学疾病/粘膜疾病的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供组合物，其包含a)具有负表面电荷的粘土材料；b)镁离子和钙离子，其掺入粘土材料和/或单独加入；c)水和/或非水性溶剂；d)基本上非阳离子的载体；其中i)粘土材料的平均粒度为至少5nm；以及ii)镁离子的总摩尔量高于钙离子的总摩尔量。本发明还涉及所述组合物在制备用于预防和治疗皮肤疾病、皮肤状况或粘膜疾病的药物中的用途，其中形成和/或恢复表皮/粘膜屏障功能具有有益的作用。

Description

用于预防和治疗皮肤病学疾病/粘膜疾病的组合物及其用途
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗皮肤病学(dermatological)疾病/障碍和粘膜疾病/障碍的组合物。特别地，本发明涉及用于预防和治疗皮肤病学疾病/障碍、皮肤状况和粘膜疾病/障碍的新颖组合物，其中表皮/粘膜屏障形成和/或恢复将具有有益的作用。本发明还涉及该组合物在制备用于预防和治疗所述疾病的药物/医疗设备/护理产品中的用途。
发明背景
皮肤的最外层为表皮和粘膜(例如口、鼻、肠、肛门)，其形成身体和外环境之间的屏障。该半透性表皮屏障防止水分的流失和传染性或毒性物质的进入。通常的炎症皮肤障碍例如特应性皮炎、牛皮癣和各种湿疹显示降低的屏障功能。表皮屏障功能的改进表明能改善这些皮肤障碍(The Journal ofClinical Investigation，116(5)：1150-1158，2006)。在一些表皮/粘膜疾病/障碍中，参与完整的屏障功能的一些主要元素缺失，例如在特应性皮炎情况下的神经酰胺。
离子(例如在表皮中的钙和镁)的离子梯度在皮肤屏障稳态(homeostasis)中起到关键作用。局部施用钙溶液延迟屏障破坏后的屏障修复，然而，施用镁盐加速屏障恢复(The Journal of Clinical Investigation，89：530-538，1992；Arch.Dermarol.Res.，291：560-563，1999)。正常皮肤表面相对内部具有负电势，且该电势在屏障破坏后立即降低(J.Invest Dermatol.，69：324-327，1977)。报道了施用外电势而不局部施用任何生物活性化学材料以改善皮肤屏障功能(J.Invest Dermatol.，118：65-72，2002)。
评估了在破损皮肤屏障上局部施用离子聚合物的作用。施用非离子聚合物不影响屏障恢复。施用阴离子聚合物的钠盐加速屏障恢复，而施用阳离子聚合物的钠盐延迟恢复。当树脂具有相同结构时，局部施用钠-交换树脂加速屏障恢复，但施用钙-交换树脂没有作用(Skin Pharmacol.Physiol.，18：36-41，2005)。在此，根据作者的推断，阴离子聚合物以及氯化镁不支持屏障恢复。
已知多种炎症皮肤疾病的不同疗法。
WO0185163表明十六烷基豆蔻酸酯或十六烷基豆蔻酸酯与十六烷基棕榈酸酯用于治疗或预防湿疹和/或牛皮癣。
DE102007030198A1表明二氧化硅的水性悬浮液可用于治疗多种皮肤疾病，例如特应性皮炎、牛皮癣、炎症等。优选的实施方式还包括沸石，例如斜发沸石(clinoptilolite)、fausit、modenit、以及碳酸钙、碳酸镁和水。所施用的悬浮液为二氧化硅颗粒的载体，且其为碱性(pH值大约为9)，或酸性(pH值大约为3至4)。在此，在一些喷雾和洗剂制剂实施例中提到碳酸钙和碳酸镁，且总为3-3％的比例。当例证胶囊时，白云石(dolomit)提及为一个成分，然而，未提到碳酸钙和碳酸镁之间的比例。我们注意到甚至来自不同地域的相同类型的白云石显示显著不同的钙和镁的比例。白云石的另一个问题是其镍含量，其为绝大多数所述皮肤病学疾病中所不需要的。然而，这些医药制剂的主要缺点是它们的pH值，其远离了皮肤的中性值(其为大约pH 5.5)。这些制剂的强碱性或酸性特征可能导致刺激和减缓恢复待治疗的皮肤疾病。此外，无法复制这些制剂，因为说明书中未明确定义准确的Ca∶Mg比值。总之，现有技术的制剂存在的问题是其或者涉及具有碳酸钙和碳酸镁的二氧化硅载体，然而，这些制剂的pH值是不期望的，或者涉及沸石以及白云石，然而，钙/镁比值未定义。
WO06108414公开了一种用作口服或局部药物使用的药物，其用于治疗和预防皮肤疾病，尤其是牛皮癣、神经性皮炎或者称为特应性皮炎，其中所述药物包括沸石和荨麻叶提取物或钙和/或镁盐。尽管现有技术的该药物包括钙和/或镁离子，然而该制剂的缺点为其不必然含有上述两种离子。
WO2007022264公开了用于调节凝血级联系统和辅助创伤愈合以及身体修复的组合物。该组合物包含止血有效量的带电氧化物，即氧化硅(silaceous oxide)，且还包括第二个氧化物，例如氧化钙。组合物中可包括的其他成分为沸石和/或无机盐，例如镁盐。所述镁盐不是该组合物的必须成分。
US2007237834公开了用于治疗尿布疹的组合物，其含有沸石(主要为锌沸石)的二价金属复合物。
炎症皮肤疾病有时与细菌感染有关。例如已知金黄色葡萄球菌超抗原在超过50％的特应性皮炎和牛皮癣患者中存在，且这些疾病的严重程度与分离的金黄色葡萄球菌菌株的肠毒素产物显著相关(Journal of the AmericanAcademy of Dermatology，53：67-72，2005)。此处，我们不得不提到特应性皮炎是一种遗传的皮肤状况，其可认为是主要屏障破坏(failure)的疾病。
US专利6,551,607公开了隔离皮肤刺激的方法，所述刺激例如超抗原(例如金黄色葡萄球菌产生的)、细胞因子等。此处，隔离剂(sequestering agent)可为吸附性粘土、硅酸盐等。
US5900258公开了包含沸石的组合物，其用于预防微生物在尿布、衣物、床上用品、皮肤等上面生长。该发明基于以下发现，沸石可抑制微生物生长。
尽管在多种皮肤疾病/障碍中已认识到表皮屏障的作用，根据现有技术，尚无对所述发现最佳化的药物/美容组合物，从而这些皮肤疾病可通过表皮皮肤屏障形成和/或恢复治疗。
发明内容
本发明在上述现有技术的基础上制得，且本发明的目标为提供药学和美容(cosmoceutically)可接受的组合物，其用于预防和治疗皮肤病学和粘膜疾病/障碍，在该疾病/障碍中表皮/粘膜屏障形成和/或恢复具有有益的作用。
为了解决该问题，本发明提供组合物，其包含
a)具有负表面电荷的粘土(clay)材料；
b)镁离子和钙离子，其掺入粘土材料和/或单独加入；
c)水和/或非水性溶剂；
d)基本上非阳离子的载体；
其中
i)粘土材料的平均粒度为至少5nm；以及
ii)镁离子的总摩尔量高于钙离子的的总摩尔量。
在一个优选的实施方式中，所述粘土材料为沸石，更优选斜发沸石。
在另一个优选的实施方式中，相比于钙离子，镁离子的总摩尔量比钙离子的总摩尔量高1.2倍(is higher than 1.2x of the total molar amount of calciumions)。
在本发明组合物中，镁离子的最低浓度为0.05重量％，且钙离子的最低浓度为0.04重量％。
在另一个优选的实施方式中，所述粘土材料的平均粒度位于5nm和100μm之间，优选位于100nm和20μm之间，更优选位于1μm和10μm之间，最优选为大约5μm至7μm。
根据又一个优选的实施方式，所述分别加入的镁离子以氯化镁或溴化镁，优选氯化镁的形式。
根据另一个优选的实施方式，所述组合物的pH值位于5.0和7.5之间，优选位于5.5和6.5之间，取决于待施用的身体部分。在一些粘膜障碍的治疗中，组合物的pH值可位于3和7.5之间。
根据还一个实施方式，本发明涉及根据本发明的组合物在制备用于治疗皮肤疾病、皮肤状况或粘膜疾病的药物/医疗设备中的用途，其中所述表皮/粘膜屏障功能的形成和/或恢复具有有益的作用。
根据一个优选的实施方式，
-所述皮肤疾病和皮肤状况选自炎症皮肤疾病、增加的成纤维细胞增殖、搔痒症、皮肤表面的物理损伤、干燥病、擦伤(bruises)、皮肤的高增生状态、经表皮的水分丧失、创伤、带正电荷的超抗原或极性的(polaric)超抗原的存在，例如具有正表面电荷的细菌；且
-粘膜疾病选自口疮性口炎(aphtous stomatitis)、其它口腔溃疡、误用牙刷导致的屏障破坏、粘膜的其它损伤、龈炎、鼻咽或其它粘膜的疾病、创伤和带正电荷的超抗原或极性的超抗原的存在，例如具有正表面电荷的细菌抗原。
根据更优选的实施方式，所述炎症皮肤疾病为牛皮癣、特应性皮炎或各种类型的湿疹。
由于一些皮肤障碍不视作疾病，而是美容问题，因此根据本发明的组合物可用于美容学而非仅用于皮肤病学。换句话说，本说明书中的术语″药物″将理解为除了作为用于药物的产品，还指用于美容学的产品。
本发明组合物还用于预防上述疾病和病症。
根据另一个优选的实施方式，所述药物以霜剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂、表皮溶液、悬浮液、喷雾剂、粉剂、泡沫剂、洗浴添加剂、膜形成剂、火棉胶剂(collodion)、浸渍敷料(impregnated dressing)或含药膏、漱口液和鼻腔喷雾剂的形式。
我们吃惊地发现能够在水性或非水性介质中形成电双层，且显示稳定的负电荷，具有阳离子交换能力和阳离子结合能力，而且含有的总镁离子超过总钙离子的量，并组合非离子、阴离子、两性的或非常弱的阳离子载体的组合物，一旦局部施用在受损皮肤区域，其可恢复受损的表皮屏障。
利用任何天然或人工的具有负表面电荷的粘土材料可形成负电荷。沸石，尤其是斜发沸石是根据本发明优选的粘土材料。所述粘土材料优选以小颗粒(微粉化颗粒)的形式，因为该平均尺寸范围提供可施用于皮肤表面的可接受小颗粒，以及提供可接受的高比表面和电荷。根据本发明，最小的平均粘土粒度为5nm，-施用的粒度取决于表面类型及其屏障受损的状况-，其可确保该组合物不穿透皮肤/进入血流，因此可保留在皮肤表面达到所需治疗效果所必需的时间。
镁离子在表皮/粘膜屏障功能中起到关键作用，然而，发现钙离子对抗其特有的功能。因此，相比本发明的组合物中存在的钙离子，有必要包括计算量的镁离子。镁离子与钙离子的摩尔量的比值应高于1.0。优选在组合物中镁离子为钙离子的1.2倍。镁离子可以施用的粘土材料的部分引入根据本发明的组合物中和/或以任何生理可接受的镁盐单独引入根据本发明的组合物中。
钙离子存在于本发明组合物中也是必需的。钙协助层状(lamellar)颗粒剂在颗粒层(stratum granulosum)的胞吐作用，并诱导角质层的终末分化、角质化包膜(cornified envelope)的形成以及表皮脂质合成。排出层状颗粒剂内含物后，施用的离子环境有助于膜的堆积以在结构上重新组织，以经过脂质堆积的边-边融合形成图形层状片(patterned lamellar sheet)。钙还激活转谷氨酰胺酶，以不可逆地交联角质化包膜蛋白质，创造环绕在角蛋白纤维周围的很难溶的囊(sac)。
尽管一些现有技术提到镁和钙离子为用于某些皮肤疾病的药物的可能成分，或提到含有未确定量的钙和镁离子的添加剂(例如荨麻叶提取物或白云石)，我们吃惊地发现镁和钙离子比例应良好定义用于所需的治疗效果。因此，本发明提供组合物，其中镁离子的总摩尔量高于钙离子的总摩尔量。短语“总摩尔量”用于指来自粘土材料的阳离子和分别地加入的盐的阳离子。由于根据现有技术的组合物仅包含添加剂，其中镁/钙比未确定(即钙可能以高于镁的更高量存在)，因此它们不能必然达到所需的治疗效果。
根据本发明，组合物应能够在水性或非水性介质中形成电双层，并应提供稳定的负电荷。
根据本发明的组合物的pH值应接近健康皮肤表面的pH值，其为大约pH 5.5。另外，所需的负电荷可使用本发明组合物在该pH值附近取得。如果组合物用于治疗粘膜疾病，则pH值应接近特定健康粘膜的pH值。因此，待施用于皮肤表面的组合物优选具有5-7的pH值，且待施用于粘膜表面的组合物的pH值为3至7.5，取决于特定粘膜和障碍类型。
根据本发明的组合物还必须含有基本上非阳离子，即非离子、阴离子、两性的或非常弱的阳离子载体。由于本发明旨在提供形成负净电荷的的组合物，因此仅有基本上非阳离子的载体为可接受的。另一方面，包含少量阳离子载体的组合物也在本发明范围内，只要组合物的总净电荷保持负性。
我们已经发现上面详述的根据本发明的组合物可用于制备用于治疗以下疾病的药物/医疗设备，在该疾病中表皮/粘膜屏障功能的形成和/或恢复具有有益的作用，因为这些药物/医疗设备改善受损的表皮/粘膜屏障功能(本说明书的术语″医疗设备″是指药物或美容产品，其中认为其主要生物物理作用为所述产品的有效性的基础)。已知多种皮肤疾病/障碍与表皮屏障的功能障碍相关，例如炎症皮肤疾病(如牛皮癣、特应性皮炎或各种类型的湿疹)、增加的成纤维细胞增殖、搔痒症、皮肤表面的物理损伤、干燥病(干燥环境导致的过度增殖的鳞状皮肤)、擦伤、皮肤的高增生状态、以及经表皮的水分丧失、创伤愈合。粘膜屏障障碍例如为口疮性口炎、例如使用牙刷导致的擦伤、创伤、溃疡、化学/生物试剂(如细菌和病毒剂)导致的粘膜受损。
由于恢复受损表皮/粘膜屏障是长期过程，因此有必要本发明药物尽可能久地保留在受损皮肤/黏膜区域。因此，根据本发明的药物的形式应能够更久地保持所述药物在皮肤表面。因此，考虑以上观点，霜剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂、表皮溶液、悬浮液、喷雾剂、粉剂、泡沫剂、薄层(即膜形成剂)、洗浴添加剂、火棉胶剂、浸渍敷料或含药膏、漱口液以及鼻腔喷雾剂为优选的。皂或洗发剂是较不优选的，然而，其也在本发明的范围内。
发明详述
历史记载镁离子(以MgCl2的形式)在调节成纤维细胞复制、屏障恢复加速、抑制皮肤的朗格汉斯(Langerhans)细胞上具有作用，其导致降低所述细胞的抗原提呈能力。
分散在水或其它非水性溶剂中的斜发沸石(Ca-K-Mg-Na-沸石)，根据本发明最优选沸石之一，显示强的负表面电荷，其围绕结合阳离子的粘土材料颗粒形成为电双层。因此，强负电荷在分散介质中形成。ζ(zeta)电位测量用于定量在双层的电荷程度。任何天然或人工的具有负表面电荷的粘土材料有用于作为根据本发明的粘土材料，例如，膨润土、蒙脱石、贝得石、锂蒙脱石(hectorite)、皂石、硅镁石、丝光沸石、浊沸石、钙十字石(phillipsit)、片沸石、辉沸石、菱沸石(kabazit)、淡红沸石(stellerit)或高透光率硅酸镁锂(laponite)。
所述粘土材料，尤其是沸石具有对于表皮/粘膜屏障形成和/或恢复的以下有益作用：
i)提高负电荷；
ii)阳离子交换；以及
iii)阳离子结合能力。
这三种作用促使表皮/粘膜屏障形成和/或恢复。
另外，在所需皮肤/粘膜表面施用本发明组合物后，形成了还用作分子筛的层。这使得细菌远离所述表面，然而，其促使皮肤/黏膜的正常功能。
在根据本发明的组合物中使用沸石尤其是斜发沸石的一个主要优点在于其显示与镁离子的协同作用。即，斜发沸石对Mg2+离子的结合增加了镁离子对皮肤的生物利用度。
然而，我们发现在干燥表面仅仅以粉末使用沸石和镁盐将不会产生表皮屏障恢复作用。但是当还使用富含湿润剂(吸湿的物质，增加皮肤的含水能力)的柔润剂作为所述载体(包括水)以湿润皮肤时，这将极大促使屏障恢复和防止经表皮的水分丧失。
因此，当在单一组合物中使用上述成分，即平均粒度超过5nm，优选超过50nm的粘土材料，优选沸石，更优选斜发沸石，以及镁离子和钙离子、水和基本上非阳离子的载体时，达到出人意料增加的表皮屏障恢复效果，因为在受损皮肤表面改善/形成稳定的负电势，而且因为阳离子交换和阳离子结合能力、镁供应和增加皮肤水分同时发生，所有这些效果支持表皮屏障恢复，由根据本发明的单一组合物达成。
我们出人意料地鉴定了本发明组合物的其他有益的作用。即，负电荷和粘土材料一起能清除带正电荷的超抗原、细菌抗原或甚至皮肤上的细菌。由于一些皮肤/粘膜障碍与细菌感染有关(如上所述)，该作用还增加组合物在治疗一些所述皮肤疾病的有效性。
可以使用任何生理学可接受的且不损害组合物的负ζ电位的镁和钙盐。无机或有机镁和钙盐为可接受的，即镁和钙的氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐等。优选镁和钙的盐为氯化物或溴化物。本领域技术人员明确了解可以使用各种水合物形式的镁和钙盐。根据本发明最优选的实施方式，氯化镁六水合物用作组合物中单独加入的镁源。氯化镁六水合物的量可为组合物的大约0.02w/w％至大约90w/w％，优选大约0.2w/w％至大约30w/w％之间。
本发明组合物还包含药学上可接受的添加剂。例如维生素，尤其是皮肤病学优选的维生素，或甚至植物提取物可加入组合物中。也可以使用现有技术已知的防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、重氮咪唑烷基脲(diazolidinyl urea)、山梨酸等)、pH值调节添加剂(氢氧化钠、氯化氢)、增湿剂(例如脲、胶体金、胶体银、神经酰胺等)、色素(氧化铁)。其它药学上可接受的添加剂也可用于本发明，例如甘油基单硬脂酸酯、椰油基甘油酯(cocoglyceride)、甘油基硬脂酸酯、十六烷基醇、异丙基豆蔻酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、十六烷基棕榈酸酯等。
所述组合物还包含其他有用于预防和治疗所述待治疗的皮肤病学疾病或皮肤状况的活性成份。例如神经酰胺、神经酰胺酶拮抗剂或神经酰胺产生激动剂可加入所述组合物，以治疗特应性皮炎，因为该疾病的特征在于低神经酰胺水平。对于牛皮癣的治疗，将维生素D类似物和/或甾族化合物(steroids)加入组合物是有利的。用于治疗牛皮癣的组合物中的活性成份的其它实例可包括焦油产品和天然草药提取物，例如金盏草(calendula)。对于不同类型的湿疹的治疗，加入各种类型的肽将是有用的。同样，创伤愈合添加剂有用于一些上述疾病，在此值得提及透明质酸锌、胶体银或胶体金。可实现屏障损伤恢复的炎症级联元素(例如白介素4、8或10)的调节剂也可用作其它活性成份。
施用的镁离子的最佳摩尔量取决于待治疗的皮肤障碍。即，用于治疗特应性皮炎的组合物具有较低含量的镁离子，因为治疗儿童的开放性创伤不能使用具有高盐含量的组合物进行，否则产生刺激性。然而，用于治疗牛皮癣的组合物应具有较高镁离子浓度。
如上所述，根据本发明的药物的形式可为能够长时间将药物保持在皮肤表面的制剂。因此，霜剂(cream)、凝胶剂、洗剂、软膏剂、表皮溶液、悬浮液、喷雾剂、泡沫剂、洗浴添加剂、火棉胶剂、膜形成剂、浸渍敷料或含药膏是优选的制剂。对于粘膜应用，粉剂、膜形成溶液、漱口液和鼻腔喷雾剂是优选的。
组合物的溶剂(即上述和权利要求1中的成分″c″)可为水性或非水性的。因为本发明组合物的一个主要特征在于其在介质中形成电双层，并在所施用表面上提供负电势变化，可以使用任何允许形成所述电双层的溶剂作为组合物的介质。因此，本发明组合物的溶剂可选自以下溶剂：水、乙醇、甘油、天然或人造脂肪和油，及其混合物，例如水/乙醇、乙醇包油。另外，乳液和悬浮液可形成本发明组合物的介质。
霜剂可为水包油或油包水的类型。根据本发明优选水包油型霜剂。对于本发明的目的，几种乳化剂是可接受的，例如烷基硫酸酯、烷基胺、烷基嘧啶化合物等。同样，有几种适合霜剂制剂的油，例如白凡士林、石蜡、鲸蜡硬脂醇、椰油基甘油酯、十六醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸十六烷基酯、可可脂(butyrum cacao)、向日葵油(oleum helianthi)、白蜂蜡、羊毛脂、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、硬脂酸镁。
对于凝胶的制备，可以使用以下凝胶形成添加剂，例如：纤维素胶(羧甲基纤维素)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟基纤维素或高透光率硅酸镁锂。用于凝胶的溶剂/解胶介质优选为水/甘油或水/丙二醇(proylenglycol)混合物。
ζ电位显示根据本发明的组合物的固有电特征。简言之，ζ电位是胶体系统的动电位，即ζ电位为界面双层中滑动面(slipping plane)位置处对远离界面的大量流体中的一点的电位，即分散介质和附着在分散颗粒上的流体稳定层之间的电势差。由于健康皮肤表面具有负电荷，根据本发明的组合物将能够在皮肤表面形成更强的负电环境，负电荷增强以引发屏障修复级联机制。对于该目的，所述组合物应显示稳定的负ζ电位，其可在本发明药物的生产过程中测量。
实施例
在下文中，更详细地描述本发明，并具体参考这些实施例，然而，其不用于限制本发明。
实施例1a：用于治疗特应性皮炎的霜剂制剂
配制了霜剂用于治疗特应性皮炎，其中所述霜剂由以下成分组成：(提供了成分的INCI(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients)名)：
  成分   m/m％
  水   57.600
  白凡士林   17.153
  鲸蜡硬脂醇   10.292
  石蜡   3.430
  聚山梨酯60   3.430
  斜发沸石＊   3.439
  甘油   2.579
  乙醇   1.543
  氯化镁   0.214
  对羟基苯甲酸甲酯   0.171
  磷脂   0.133
  鞘脂(Sphyngolipid)   0.016
*含钙
实施例1b：ζ电位测量
测量了根据实施例1a的霜剂的ζ电位。
在1mM MgCl2惰性电解质的存在下于30℃使用Brookhaven ZetaPALS仪器进行测量。该仪器配备Peltier元件用于活动温度(active temperature)控制。使用Phase Analysis Light Scattering方法，基于变化的频谱，使用ZetaPALS测量ζ电位。使用具有丙烯酸支持物(acrylic support)的钯电极进行测量。
ζ电位测量的结果：
电导率：566μS
电泳迁移率：-0.87*10-8m2/Vs
ζ电位(根据Smoluchowsky理论计算)：-10.02mV
ζ电位(根据Hückel理论计算)：-15.04mV
因此，组合物的ζ电位位于所需的负值范围。
实施例1c：电表面电位测量
使用实施例1a的霜剂在人志愿者的完好皮肤表面进行电表面电位(electric surface potential)的测量。
测量条件：
仪器：Consort C831电化学分析仪
电极：EKG粘附电极
连接介质：REXTRAEKG、EEG、EMG医用诊断凝胶，pH值6.5
          成分：水、卡波姆、三乙醇胺、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮
测量的数据行：25点，10秒/点
测量的放置：下臂屈肌区域的不活动位置
施用的霜剂：5x5cm表面，15分钟后除去霜剂
电极距离：10cm
志愿者数：3
在下面的表1中显示结果。
表1：实施例1c的电表面电势的测量结果
Figure BDA0000052332960000111
Figure BDA0000052332960000121
Figure BDA0000052332960000122
其中
M1：具有连接介质的2点之间的电势差；
M2：具有连接介质和实施例1a的霜剂的2点之间的电势差；
结果：M1和M2之间的表面电势差，以mV计。
这些结果显示了皮肤表面的电势的明确效果。
实施例2：用于治疗牛皮癣的霜剂制剂
配制霜剂用于治疗牛皮癣，其中所述霜剂由以下成分组成：(提供成分的INCI(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients)名)：
  成分   m/m％
  水   41.81
  氯化镁   17.22
  白凡士林   14.22
  鲸蜡硬脂醇   8.59
  沸石＊   8.00
  石蜡   2.87
  聚山梨酯60   2.86
  甘油   3.00
  乙醇   1.29
  对羟基苯甲酸甲酯   0.14
*沸石表示斜发沸石
实施例3：用于治疗牛皮癣的霜剂制剂
配制霜剂用于治疗头皮上的牛皮癣，其中所述霜剂由以下成分组成(提供成分的INCI(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients)名)：
  成分   m/m％
  水   86.86
  氯化镁   4.00
  甘油   4.95
  纤维素胶   1.19
  沸石＊   2.00
  丙二醇   0.55
  重氮咪唑烷基脲   0.30
  对羟基苯甲酸甲酯   0.12
  对羟苯甲酸丙酯   0.03
*沸石表示斜发沸石
实施例4：凝胶制剂
包含本发明组合物的凝胶用以下成分配制：
  成分   m/m％
  水   83.81
  氯化镁   7.92
  甘油   4.94
  纤维素胶   1.18
  沸石＊   2.00
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15
*沸石表示斜发沸石
将水加热至75℃，将对羟基苯甲酸甲酯溶于水。将混合物冷却至室温，并加入氯化镁。将沸石悬浮在甘油中，并将该悬浮液在搅拌下加入氯化镁的水溶液中。加入纤维素胶并将混合物搅拌直至形成最终凝胶结构。
实施例5：凝胶制剂
包含本发明组合物的凝胶使用以下成分配制：
  成分   m/m％
  水   77.12
  氯化镁   7.92
  丙二醇   9.90
  羟丙基纤维素   1.97
  沸石＊   2.00
  乙醇96％   0.99
  对羟基苯甲酸甲酯   0.10
*沸石表示斜发沸石
将氯化镁溶于水。将沸石悬浮于丙二醇中并在持续搅拌下加入水相中。将羟丙基纤维素加入水相中直至形成最终凝胶结构。最后，将溶于乙醇的对羟基苯甲酸甲酯缓慢加入凝胶中。
实施例6：凝胶制剂
包含本发明组合物的凝胶使用以下成分配制：
  成分   m/m％
  水   71.92
  氯化镁   7.83
  甘油   2.94
  丙二醇   11.76
  纤维素胶   0.49
  甲基纤维素   1.96
  沸石＊   3.00
  对羟基苯甲酸甲酯   0.10
*沸石表示斜发沸石
将水加热至75℃，将对羟基苯甲酸甲酯溶于水。将混合物冷却至室温，并加入氯化镁。将沸石悬浮于甘油中，并将该悬浮液在搅拌下加入氯化镁的水溶液中。加入纤维素胶和甲基纤维素，并将混合物搅拌直至形成最终凝胶结构。
实施例7：霜剂制剂
包含本发明组合物的霜剂使用以下成分配制：
  成分   m/m％
  水   45.14
  氯化镁   18.61
  白凡士林   15.39
  鲸蜡硬脂醇   9.24
  沸石＊   4.00
  石蜡   3.00
  聚山梨酯60   3.08
  乙醇   1.39
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15
*沸石表示斜发沸石
将水加热至75℃并将氯化镁溶于其中，然后分散沸石。在单独的烧瓶中混合白凡士林、鲸蜡硬脂醇、石蜡和聚山梨酯60，并加热至75℃。将油相倒入水相中、乳化、持续搅拌下冷却，并最终加入溶于乙醇的对羟基苯甲酸甲酯。
实施例8：霜剂制剂
包含本发明组合物的霜剂使用以下成分配制：
  成分   m/m％
  水   49.25
  氯化镁   18.61
  白凡士林   15.39
  鲸蜡硬脂醇   9.24
  沸石＊   1.20
  豆蔻酸异丙酯   3.08
  聚山梨酯60   3.08
  对羟基苯甲酸甲酯   0.10
  对羟苯甲酸丙酯   0.05
*沸石表示斜发沸石
将水加热至75℃并将对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯溶于其中，将沸石分散在该溶液中。在单独的烧瓶中混合白凡士林、鲸蜡硬脂醇、豆蔻酸异丙酯和聚山梨酯60，并加热至75℃。将油相倒入水相、乳化、在持续搅拌下冷却，并最终加入溶于一部分水的氯化镁。

Claims (11)

1.组合物，其包含
a)具有负表面电荷的粘土材料；
b)镁离子和钙离子，其掺入粘土材料和/或单独加入；
c)水和/或非水性溶剂；
d)基本上非阳离子的载体；
其中
i)粘土材料的平均粒度为至少5nm；以及
ii)镁离子的总摩尔量高于钙离子的总摩尔量。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述粘土材料为沸石，更优选斜发沸石。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中相比于钙离子，所述镁离子的总摩尔量高于钙离子的总摩尔量的1.2倍。
4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述粘土材料的平均粒度为5nm至100μm，优选100nm至20μm，更优选1μm至10μm，且最优选为大约5μm至7μm。
5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述单独加入的镁离子为氯化镁或溴化镁，优选氯化镁的形式。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物的pH值位于3.0和7.5之间，优选位于5.0和7.5之间，更优选位于5.5和6.5之间。
7.权利要求1-6中任一项的组合物在制备用于预防和治疗皮肤疾病、皮肤状况、或粘膜疾病的药物/医疗设备中的用途，在这些皮肤疾病、皮肤状况、或粘膜疾病中形成和/或恢复表皮/粘膜屏障功能具有有益的作用。
8.根据权利要求7的组合物的用途，其中所述皮肤疾病或皮肤状况选自炎症皮肤疾病、增加的成纤维细胞增殖、搔痒症、皮肤表面的物理损伤、干燥病、擦伤、皮肤的高增生状态、经表皮的水分丧失、创伤，且粘膜疾病选自口疮、其它口腔溃疡、口炎、误用牙刷导致的屏障损坏、粘膜的其它损伤、龈炎、鼻咽粘膜疾病和创伤。
9.根据权利要求7的组合物的用途，其中所述皮肤状况或粘膜疾病的特征在于存在带正电荷的超抗原或极性的超抗原，优选具有正表面电荷的细菌抗原。
10.根据权利要求8的组合物的用途，其中所述炎症皮肤疾病为牛皮癣、特应性皮炎或各种类型的湿疹。
11.根据权利要求7至10中任一项的组合物的用途，其中所述药物为霜剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂、表皮溶液、悬浮液、喷雾剂、粉剂、泡沫剂、洗浴添加剂、膜形成剂、火棉胶剂、浸渍敷料或含药膏、漱口液、鼻腔喷雾剂的形式。
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