EA025440B1

EA025440B1 - Композиции для профилактики и лечения дерматологических заболеваний/заболеваний слизистой и их применение

Info

Publication number: EA025440B1
Application number: EA201170367A
Authority: EA
Inventors: Аттила Фелеки; Теодорус А.С. Миго
Original assignee: Дешпхарма Егешжегюгьи Сольгальтато Корлатольт Фелелёшшегю Таршашаг
Priority date: 2008-07-28
Filing date: 2009-07-28
Publication date: 2016-12-30
Also published as: EP2149375A1; US20150118314A1; ZA201101517B; AU2009275936A1; EP2323672A1; EA201170367A1; JP2015096506A; KR20110055590A; AU2009275936A8; CN102245188A; CA2732340A1; JP2011529098A; BRPI0918876A2; CA2732340C; WO2010012720A1; NZ591424A; MX2011001138A; SG193155A1; US20110217358A1; UA106726C2

Abstract

Данное изобретение обеспечивает композицию для профилактики и лечения дерматологических заболеваний или расстройств и заболеваний или расстройств слизистой, содержащую: клиноптилолит; физиологически приемлемую магниевую соль; воду; некатионный носитель, где средний размер частиц указанного клиноптилолита составляет от 100 нм до 20 мкм и общее молярное количество ионов магния выше, чем общее молярное количество ионов кальция. Данное изобретение дополнительно касается применения указанной композиции для профилактики и лечения заболеваний кожи, состояний кожи или заболеваний слизистой, при этом указанные заболевания кожи или состояния кожи выбраны из воспалительных заболеваний кожи, повышенной пролиферации фибробластов, зуда, ксероза, гематом, гиперпролиферативных состояний кожи или трансэпидермальной потери воды, при этом заболевания слизистой выбраны из афт, внутриротовых язв, стоматита, повреждений слизистых оболочек, гингивита или заболеваний носоглоточной слизистой.

Description

Данное изобретение касается композиций для профилактики и лечения дерматологических заболеваний/расстройств и заболеваний/расстройств слизистой. В частности, данное изобретение касается новых композиций для профилактики и лечения дерматологических заболеваний/расстройств, состояний кожи и заболеваний/расстройств слизистой, где образование и/или восстановление эпидермального/слизистого барьера будет иметь благотворные эффекты. Данное изобретение дополнительно касается применения таких композиций при изготовлении лекарственных средств/медицинских устройств/продуктов ухода для профилактики и лечения указанных заболеваний.

Предпосылки изобретения

Самым удаленным слоем кожи являются эпидермис и слизистые оболочки (например, буккальные, назальные, кишечные, анальные), которые образовывают барьер между телом и внешней средой. Данный полупроницаемый эпидермальний барьер предупреждает как выделение влаги, так и проникновение инфекционных или токсичных веществ. Обычные воспалительные расстройства кожи, такие как атопический дерматит, псориаз и различные экземы, проявляют сниженную барьерную функцию. Считается, что улучшение эпидермальной барьерной функции облегчает эти расстройства кожи (Тйе 1оитпа1 о£ СНшса1 1иуе8ЙдаДои, 116(5): 1150-1158, 2006). При некоторых заболеваниях/расстройствах эпидермальной/слизистой оболочки теряются некоторые основные элементы для интактной барьерной функции, такие как, например, церамиды в случае атопического дерматита.

Ионные градиенты ионов, таких как кальций и магний, в эпидермисе играют важную роль в гомеостазе кожного барьера. Местные нанесения раствора кальция задерживали восстановления барьера после нарушения барьера, однако, нанесение солей магния ускоряло восстановление барьера (Тйе 1оитиа1 о£ СНшса1 1пуекДдайоп, 89: 530-538, 1992; Атсй. Петтато1. Кек., 291:560-563, 1999). Поверхность нормальной кожи имеет отрицательный потенциал по сравнению с внутренней, и потенциал снижается сразу после нарушения барьера (1. 1пуек1 Эегта1о1. 69:324-327, 1977). Сообщалось, что применение внешнего электрического потенциала без местного нанесения каких-либо биологически активных химических материалов улучшает кожную барьерную функцию (1. 1пуек1 Петта1о1, 118:65-72, 2002).

Оценивали эффекты местного нанесения ионных полимеров на поврежденный кожный барьер. Нанесение неионного полимера не влияет на восстановление барьера. Нанесение солей натрия анионных полимеров ускоряло восстановление барьера, тогда как катионные полимеры задерживали его. Местное нанесение натрий-ионообменной смолы ускоряло восстановление барьера, но нанесение кальцийионообменной смолы не имело эффекта, если смолы имели одинаковую структуру. (§кт Рйагтасо1. Рйукю1, 18:36-41, 2005) Здесь, в соответствии с выводом автора, анионный полимер вместе с магния хлоридом не содействовали восстановлению барьера.

Известны несколько различных лечений воспалительных заболеваний кожи.

\νϋ 0185163 предлагает или цетилмиристат, или цетилмиристат и цетилпальмитат для лечения или профилактики экземы и/или псориаза.

ΌΕ 102007030198 А1 предлагает водные суспензии диоксида кремния для лечения нескольких заболеваний кожи, например атопического дерматита, псориаза, воспаления и т.д. Предпочтительные варианты осуществления также содержат цеолиты, например клиноптилолит, фаузит, моденит, кроме того, кальция карбонат, магния карбонат и воду. Нанесенная суспензия является носителем частиц диоксида кремния и является или основной (рН приблизительно 9), или кислотной (рН приблизительно 3-4). В данном случае карбонаты кальция и магния упоминают в некоторых примерах составов спрея и лосьона и всегда в процентном соотношении 3-3%. Если примером является капсула, в качестве ингредиента упоминают доломит, однако, без упоминания соотношения между карбонатами кальция и магния. Следует отметить, что даже одинаковый тип доломитов из разных географических происхождений показывает существенно разное соотношение кальция к магнию. Дополнительной проблемой доломита является содержание в нем никеля, который является нежелательным при большинстве указанных дерматологических заболеваниях. Тем не менее, главным недостатком этих медицинских составов является рН составов, который далек от нейтрального значения кожи (которое составляет приблизительно рН 5,5). Сильно основный или кислотный характер этих составов может привести к раздражению и к более медленному выздоровлению от заболевания кожи, которое подлежит лечению. Более того, невозможно воссоздать эти составы, поскольку точное соотношение Са:Мд четко не определено в описании. В итоге, проблема с составами в соответствии с данным документом известного уровня техники в том, что она или касается носителя диоксида кремния с карбонатом кальция и карбонатом магния, однако, рН данных составов является нежелательным, или цеолит упоминают вместе с доломитом, однако, здесь соотношение кальция к магнию не определено.

νθ 06108414 раскрывает средство для применения в виде перорального или местного средства при терапии и профилактике заболеваний кожи, в особенности псориаза, нейродермита, или также называемого как атопический дерматит, где средство включает цеолиты и экстракты листвы крапивы двудомной или соли кальция и/или магния. Хотя средство в соответствии с данным документом существующего уровня техники включает ионы кальция и/или магния, недостатком данного состава является то, что он не обязательно содержит их оба.

- 1 025440 \νϋ 2007022264 раскрывает композицию для модулирования каскада коагуляции крови и содействию заживлению ран и восстановлению организма. Композиция включает гемостатически эффективное количество заряженного оксида, т.е. кремнистого оксида, и дополнительно включает второй оксид, такой как оксид кальция. Дополнительными компонентами, которые могут быть включены в композицию, являются цеолит и/или неорганическая соль, например магниевая соль. Магниевая соль не является обязательным ингредиентом композиции.

И8 2007237834 раскрывает композицию для лечения опрелости, которая содержит двухвалентные металлические комплексы цеолита, в основном, цинкового цеолита.

Воспалительные заболевания кожи иногда связаны с бактериальными инфекциями. Например, известно, что суперантигены 81арйу1ососси5 аитеиБ присутствуют у более чем 50% пациентов с атопическим дерматитом и псориазом, и тяжесть этих заболеваний значимо коррелировала с продуцированием энтеротоксина выделенных штаммов 81арйу1ососси5 аитеиБ Ноигпа1 о£ 1йе Лшепсаи Лсабешу о£ Оегша1о1оду, 53:67-72, 2005). Здесь следует упомянуть, что атопический дерматит является врожденным кожным симптомом, который можно рассматривать как заболевание первичного нарушения барьера.

Патент США № 6551607 раскрывает способ секвестрации раздражителей кожи, например суперантигенов (как таких, которые продуцируются бактерией 81арйу1ососси5 аитеик), цитокинов и т.д. Здесь, секвестрирующим средством могут быть адсорбирующие глины, оксиды кремния и т.д.

Патент США № 5900258 раскрывает композиции, содержащие цеолиты, для предотвращения роста микроорганизмов в пеленках, одежде, постели, на коже и т.д. Данное изобретение основывалось на открытии, согласно которому рост микробов ингибируется цеолитами.

Хотя роль эпидермального барьера признали в нескольких заболеваниях/расстройствах кожи, в соответствии с существующим уровнем техники не существует доступной фармацевтической/косметической композиции, которая была бы оптимизирована по открытию, согласно которому эти заболевания кожи можно лечить с помощью образования и/или восстановление эпидермального барьера кожи.

Краткое описание данного изобретения

Данное изобретение сделано с учетом уровня техники, описанного выше, и целью данного изобретения является обеспечение фармацевтически и косметически приемлемой композиции для профилактики и лечения дерматологических заболеваний/расстройств и заболеваний/расстройств слизистой, где образование и/или восстановление эпидермального/слизистого барьера имеет благотворные эффекты.

Для решения данной проблемы данное изобретение обеспечивает композицию, которая содержит:

a) глинистый материал с отрицательным поверхностным зарядом;

b) ионы магния и ионы кальция, и те и другие или включены в глинистый материал, и/или добавлены отдельно;

c) воду и/или неводный растворитель; ά) по сути некатионный носитель; где

ί) средний размер частиц глинистого материала составляет по меньшей мере 5 нм;

ίί) общее молярное количество ионов магния выше, чем общее молярное количество ионов кальция.

В предпочтительном варианте осуществления глинистый материал представляет собой цеолит, более предпочтительно клиноптилолит.

В другом предпочтительном варианте осуществления общее молярное количество ионов магния по сравнению с ионами кальция выше, чем 1,2х общего молярного количества ионов кальция.

Минимальная концентрация ионов магния составляет 0,05 вес.%, и минимальная концентрация ионов кальция составляет 0,04 вес.% в композиции данного изобретения.

В другом предпочтительном варианте осуществления средний размер частиц глинистого материала составляет от 5 нм до 100 мкм, предпочтительно от 100 нм до 20 мкм, более предпочтительно от 1 до 10 мкм, и наиболее предпочтительно он составляет приблизительно от 5 до 7 мкм.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления отдельно добавленные ионы магния находятся в форме магния хлорида или магния бромида, предпочтительно магния хлорида.

В соответствии с дополнительным предпочтительным вариантом осуществления рН композиции составляет от 5,0 до 7,5, предпочтительно от 5,5 до 6,5 в зависимости от определенной части тела, на которую ее наносят. При некоторых лечениях нарушений слизистой рН композиции может изменяться от 3 до 7,5.

В соответствии с другим вариантом осуществления данное изобретение касается применения композиции по данному изобретению для изготовления лекарственного средства/медицинского устройства для лечения заболеваний кожи, состояний кожи или заболеваний слизистой, где образование и/или восстановление эпидермальной/слизистой барьерной функции имеет благотворные эффекты.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления заболевания кожи и состояния кожи выбраны из воспалительных заболеваний кожи, повышенной пролиферации фибробластов, зуда, физического повреждения поверхности кожи, ксероза, гематом, гиперпролиферативных состояний кожи, трансэпидермальной потери воды, раны, присутствия положительно заряженных или полярных суперантиге- 2 025440 нов, таких как, например, бактерии с положительным поверхностным зарядом; и заболевания слизистой выбраны из афтозного стоматита, других внутриротовых язв, нарушенного барьера вследствие неправильного применения зубной щетки, других повреждений слизистых оболочек, гингивита, заболеваний носоглоточной или другой слизистой, раны и присутствия положительно заряженных или полярных суперантигенов, таких как, например, бактериальные антигены с положительным поверхностным зарядом.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления, воспалительным заболеванием кожи является псориаз, атопический дерматит или различные типы экземы.

Поскольку некоторые из расстройств кожи не признают как заболевания, а более как косметические проблемы, композиция по данному изобретению является применимой также в косметологии, не только в дерматологии. Другими словами, выражение лекарственное средство в данном описании нужно понимать, кроме того, как продукт, применимый в медицине, так же как продукт, применимый в косметологии.

Композиции данного изобретения также применимы для профилактики вышеупомянутых заболеваний и состояний.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления лекарственное средство находится в форме крема, лосьона, геля, мази, кожного раствора, суспензии, спрея, порошка, пены, добавки для ванн, пленкообразующего средства, коллодия, пропитанной повязки или пластыря, содержащего лекарственное средство, жидкости для полоскания рта и назального спрея.

Неожиданно выяснили, что композиция, которая способна образовывать электрический двойной слой в водной или неводной среде и проявляет стабильный отрицательный заряд, обладает способностью катионного обмена и способностью катионного связывания, кроме того содержит совокупность ионов магния большую, чем общее количество ионов кальция, в сочетании с неионным, анионным, амфотерным или очень слабым катионным носителем способна восстанавливать поврежденный эпидермальний барьер при местном нанесении на поврежденный участок кожи.

Отрицательный заряд может быть образован любым природным или искусственным глинистым материалом с отрицательным поверхностным зарядом. Цеолиты, в особенности клиноптилолит, является предпочтительным выбором глинистого материала по данному изобретению. Глинистый материал предпочтительно находится в форме небольших частиц (тонкоизмельченных частиц), поскольку этот диапазон среднего размера обеспечивает приемлемые небольшие частицы, которые должны наноситься на поверхность кожи, и приемлемую высокую удельную поверхность и заряд. По данному изобретению минимальный средний размер частиц глины составляет 5 нм - размер наносимых частиц зависит от типа поверхности и состояния повреждения ее барьера - что может обеспечивать, чтобы композиция не проходила через кожу/в кровоток, следовательно, могла оставаться на поверхности кожи на протяжении периода времени, который необходим для необходимого терапевтического эффекта.

Ионы магния играют ключевую роль в эпидермальной/слизистой барьерной функции, однако, как выяснилось, ионы кальция противодействуют ее правильному функционированию. Соответственно, необходимо включать рассчитанное количество ионов магния по сравнению с ионами кальция, которые присутствуют в композиции по данному изобретению. Соотношение молярного количества иона магния к иону кальция может быть выше 1,0. Предпочтительно в композиции на 1,2х больше ионов магния, чем ионов кальция. Ионы магния можно вводить в композицию по данному изобретению или как часть применяемого глинистого материала, и/или отдельно, как любую физиологически приемлемую магниевую соль.

Наличие ионов кальция в композиции данного изобретения также является необходимым. Кальций оказывает содействие экзоцитозу ламеллярних гранул в зернистом слое и индуцирует конечную дифференциацию рогового слоя, образование ороговевшей оболочки и также синтез эпидермальных липидов. После экструзии содержимого ламеллярних гранул примененная ионная окружающая среда содействует укладыванию мембран для структурной перегруппировки с образованием структурированных ламеллярних пластинок путем слияния встык липидных масс. Кальций также активирует транс-глютаминазный фермент для необратимого сшивания белков ороговевшей оболочки, создавая жесткий нерастворимый мешок, который окружает кератиновые волокна.

Хотя некоторые из документов известного уровня техники упоминают как ионы магния, так и ионы кальция как возможные ингредиенты лекарственных средств для определенных заболеваний кожи или упоминают добавки, которые содержат неопределенное количество ионов кальция и магния (например, экстракты листьев крапивы двудомной или доломиты), неожиданно выяснили, что соотношение ионов магния к кальцию должно быть четко определенным для необходимых терапевтических эффектов. Соответственно, данное изобретение обеспечивает композицию, где общее молярное количество ионов магния выше, чем общее молярное количество ионов кальция. Фразу общее молярное количество применяют относительно катионов как из глинистого материала, так и отдельно добавленных солей. Поскольку композиции в соответствии с существующим уровнем техники содержат лишь добавки, в которых соотношение магния к кальцию не определено (т.е. кальций может присутствовать даже в большем количестве, чем магний), не обязательно ими может быть достигнут необходимый терапевтический эффект.

По данному изобретению композиция должна быть способна формировать электрический двойной

- 3 025440 слой в водной или неводной среде и должна обеспечивать стабильный отрицательный заряд.

рН композиции по данному изобретению может быть близким к рН поверхности здоровой кожи, которым является приблизительно рН 5,5. Кроме того, необходимый отрицательный электрический заряд можно достичь около этого рН с помощью композиции данного изобретения. Если композиция является для лечения заболеваний слизистой, рН может быть близким к рН определенной здоровой слизистой. Соответственно, композиция, которая подлежит нанесению на поверхность кожи, имеет предпочтительно рН от 5 до 7, и рН композиции, которая подлежит нанесению на поверхность слизистой, изменяется от 3 до 7,5 в зависимости от определенной слизистой и типа расстройства.

Композиция по данному изобретению также обязательно содержит по сути некатионный, т.е. неионный, анионный, амфотерный или очень слабый катионный, носитель. Поскольку данное изобретение стремится обеспечить композицию, которая образовывает отрицательный суммарный заряд, только по сути некатионные носители могут быть приемлемыми. С другой стороны, композиции, которые содержат слабокатионные носители, находятся также в границах объема данного изобретения, если общий суммарный заряд композиции остается отрицательным.

Выяснили, что подробно описанная выше композиция по данному изобретению является пригодной для изготовления лекарственных средств/медицинских устройств для лечения таких заболеваний, где образование и/или восстановление эпидермальной/слизистой барьерной функции имеет благотворные эффекты, поскольку эти лекарственные средства/медицинские устройства улучшают нарушенную эпидермальную/слизистую барьерную функцию. (Выражение медицинское устройство в пределах данного описания означает фармацевтический или косметический продукт, в котором первичный биофизический эффект считают основой эффективности продукта). Несколько известных заболеваний кожи/расстройств, как известно, связаны с нарушением функционирования эпидермального барьера, например воспалительные заболевания кожи (такие как псориаз, атопический дерматит или различные типы экземы), повышенная пролиферация фибробластов, зуд, физическое повреждение поверхности кожи, ксероз (гиперпролиферативная чешуйчатая кожа, вызванная сухой средой), гематомы, гиперпролиферативные состояния кожи и трансэпидермальная потеря воды, заживление раны. Расстройствами барьера слизистой оболочки являются, например, афтозный стоматит, гематомы, вызванные, например, применением зубной щетки, раны, язвы, нарушения слизистой, вызванные химическими/биологическими средствами (такие как бактериальные и вирусные средства).

Поскольку восстановление поврежденного эпидермального/слизистого барьера является более длительным процессом, необходимо, чтобы лекарственное средство данного изобретения оставалось на поврежденном участке кожи/слизистой настолько долго, насколько возможно. Следовательно, форма лекарственного средства по данному изобретению должна быть способна удерживать лекарственное средство на поверхности кожи более длительное время. Соответственно, крем, лосьон, гель, мазь, кожный раствор, суспензия, спрей, порошок, пена, пленочный слой (т.е. пленкообразующее средство), добавки для ванн, коллодий, пропитанная повязка или пластырь, содержащий лекарственное средство, жидкость для полоскания рта и назальный спрей являются предпочтительными с данной точки зрения. Мыла или шампуни являются менее предпочтительными, тем не менее, также находятся в границах объема данного изобретения.

Детальное описание изобретения

Исторически задокументировано, что ионы магния (в форме МдС1₂) оказывают влияние на регуляцию ауторепродукции фибробластов, ускорение восстановления барьера, угнетающее влияние на клетки Лангерганса кожи, что приводит к снижению способности презентирования антигена указанных клеток.

Клиноптилолит (Са-К-Мд-Ыа-цеолит), один из наиболее предпочтительных цеолитов по данному изобретению, диспергированный в воде или в другом неводном растворителе, проявляет сильный отрицательный поверхностный заряд, который образуется в виде электрического двойного слоя вокруг частиц глинистого материала, которые связывают катионы. Соответственно, сильный отрицательный заряд получается в дисперсной среде. Измерение дзета-потенциала применяли для количественного определения величины электрического заряда на двойном слое. Любой природный или искусственный глинистый материал с отрицательным поверхностным зарядом является пригодным в качестве глинистого материала по данному изобретению, например бентонит, монтмориллонит, бейделит, гекторит, сапонит, стевенсит, морденит, ломонтит, филлипсит, гейландит, стильбит, кабазит, стелерит или лапонит.

Г линистый материал, в особенности цеолит, имеет следующие благотворные эффекты в отношении образования и/или восстановление эпидермального/слизистого барьера:

ί) повышение отрицательного электрического заряда;

ϊϊ) катионный обмен;

ίίί) способность катионного связывания.

Данные три эффекта вызовут образование и/или восстановление эпидермального/слизистого барьера.

Кроме того, после нанесения композиции данного изобретения на необходимую поверхность кожи/слизистой получается слой, который также действует как молекулярное сито. Он не подпускает бактерии к указанной поверхности, однако, он разрешает надлежащим образом функционировать ко- 4 025440 же/слизистой.

Одним из главных преимуществ применения цеолитов, в особенности клиноптилолита, в композиции по данному изобретению, является то, что они проявляют синергичный эффект вместе с ионами магния. А именно, связывание ионов Мд²' клиноптилолитом повышает биологическую доступность ионов магния кожей.

Однако выяснили, что применение исключительно цеолитов и солей магния как порошка на сухой поверхности не будет приводить к восстановительным эффектам эпидермального барьера. Но при применении также смягчителя с высоким содержанием увлажнителя (гигроскопическое вещество, повышающее способность вмещать воду кожей) как указанного носителя, включающего воду для увлажнения кожи, - это сильно простимулирует восстановление барьера и предупредит трансэпидермальную потерю воды.

Соответственно, при применении вышеописанных компонентов, а именно, глинистого материала со средним размером частиц более чем 5 нм, предпочтительно более чем 50 нм, предпочтительно цеолита, более предпочтительно клиноптилолита, кроме того, ионов магния и ионов кальция, воды и по сути некатионного носителя в простой композиции, неожиданно можно достичь повышенного восстанавливающего эффекта эпидермального барьера благодаря повышению/образованию стабильного отрицательного потенциала на пораженной поверхности кожи, кроме того, благодаря катионному обмену и способности катионного связывания, снабжению магнием и увлажнению кожи в то же самое время, все эти эффекты поддерживают восстановление эпидермального барьера благодаря одной простой композиции по данному изобретению.

Неожиданно определили дополнительный благотворный эффект композиции данного изобретения. А именно, отрицательный заряд и глинистый материал вместе способны устранять положительно заряженные суперантигены, бактериальные антигены или даже бактерии с кожи. Поскольку некоторые из расстройств кожи/слизистой связаны с бактериальными эффектами (см. выше), данный эффект также повышает эффективность композиции при лечении некоторых указанных заболеваний кожи.

Можно применять любую магниевую и кальциевую соль, которая физиологически приемлема и не уменьшает отрицательный дзета-потенциал композиции. Как магниевые, так и кальциевые неорганические или органические соли могут быть приемлемыми, а именно магниевые и кальциевые соли хлорида, бромида, сульфата, фосфата, ацетата, цитрата и т.д. Предпочтительной магниевой и кальциевой солью является хлорид или бромид. Для специалиста данной области техники очевидно, что магниевые и кальциевые соли можно применять в форме различных гидратов. В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения магния хлорида гексагидрат применяют как отдельно добавленный источник магния композиции. Количество магния хлорида гексагидрата может варьировать от приблизительно 0,02 до приблизительно 90 вес.%, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 30 вес.% композиции.

Композиция данного изобретения может также содержать фармацевтически приемлемые добавки. К композиции можно добавить, например, витамины, в особенности дерматологически предпочтительные витамины, или даже растительные экстракты. Можно также применять консерванты (например, метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, диазолидинилмочевина, сорбиновая кислота и т.д.), добавки, регулирующие рН (гидроксид натрия, хлорид водорода), увлажнители (например, мочевина, коллоидное золото, коллоидное серебро, церамиды и т.д.), пигменты (оксид железа), которые известны из существующего уровня техники. По данному изобретению можно также применять другие фармацевтически приемлемые добавки, например глицерилмоностеарат, кокоглицериды, глицерилстеараты, цетиловий спирт, изопропилмиристат, цетеарет-20, цетеарет-12, цетилпальмитат и т.д.

Композиция может также содержать другие активные ингредиенты, которые являются пригодными при профилактике и лечении дерматологического заболевания или состояний кожи, которые подлежат лечению. Например, церамид, антагонисты церамидазы или агонисты продуцирования церамида можно добавить к композиции при лечении атопического дерматита, поскольку это заболевание характеризуется низкими уровнями церамида. Для лечения псориаза благоприятным может быть добавление к композиции аналогов витамина Ό и/или стероидов. Другие примеры активных ингредиентов в композициях для лечения псориаза могут включать продукты перегонки и экстракты природных трав, таких как, например, календула. Для лечения различных типов экземы может быть полезным добавление различных типов пептидов. Также добавки для заживления ран являются пригодными при некоторых из вышеупомянутых заболеваний, здесь следует упомянуть гиалуронат цинка, коллоидное золото или серебро. В качестве дополнительных активных ингредиентов можно также применять регуляторы элементов воспалительного каскада, которые могут влиять на восстановление поврежденного барьера (как, например, интерлейкины 4, 8 или 10).

Оптимальное молярное количество применяемых ионов магния зависит от расстройства кожи, которое подлежит лечению. А именно, композиция для лечения атопического дерматита имеет более низкое количество ионов магния, поскольку лечение открытой раны у детей нельзя проводить композициями с высокими содержаниями солей в связи с раздражением. Несмотря на это, композиции для лечения псориаза должны иметь более высокую концентрацию ионов магния.

- 5 025440

Как упоминалось ранее, форма лекарственного средства по данному изобретению может иметь любую пропись, позволяющую удерживать лекарственное средство на поверхности кожи на протяжении более длительного времени. Соответственно, крем, гель, лосьон, мазь, кожный раствор, суспензия, спрей, пена, добавка для ванн, коллодий, пленкообразующее средство, пропитанная повязка или пластырь, содержащий лекарственное средство, являются предпочтительными прописями. Что касается применения на слизистой, предпочтительными являются также порошок, пленкообразующий раствор, жидкость для полоскания рта и назальный спрей.

Растворитель композиции (т.е. компонент с ранее и по п.1) может быть или водным, или неводным. Поскольку одной из главных характеристик композиции данного изобретения является то, что она образовывает электрический двойной слой в среде и обеспечивает изменение отрицательного электрического потенциала на поверхности, на которую ее нанесли, любой растворитель можно использовать в качестве среды композиции, которая позволяет образовывать указанный электрический двойной слой. Соответственно, растворитель композиции данного изобретения можно выбрать из группы следующих растворителей: вода, этанол, глицерин, природные или искусственные жиры и масла, и их смесь, например вода/этанол, масло-в-этаноле. Также эмульсии и суспензия могут образовывать среду композиции данного изобретения.

Крем может быть типа или масло-в-воде, или вода-в-масле. По данному изобретению крем типа масло-в-воде является предпочтительным. Несколько эмульгаторов являются приемлемыми для цели данного изобретения, такие как, например, соединения алкилсульфатов, алкиламинов, алкилпиримидинов и т.д. Также существует несколько приемлемых масел для кремового состава, таких как, например, медицинский вазелин, парафин, цетеариловий спирт, кокоглицериды, цетиловий спирт, изопропилмиристат, цетилпальмитат, какаовое масло, масло подсолнечное, белый воск, ланолин, изопропилпальмитат, стеариновая кислота, стеарат магния.

Для получения геля можно применять следующие добавки, которые формируют гель, например: целлюлозную камедь (карбоксиметилцеллюлоза), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилгидроксицеллюлозу или лапонит. Растворителем/диспергирующей средой для геля предпочтительно является смесь вода/глицерин или вода пропиленгликоль.

Дзета-потенциал показывает свойственную электрическую характеристику композиции по данному изобретению. Коротко говоря, дзета-потенциал представляет собой электрокинетический потенциал в коллоидных системах, а именно, дзета-потенциал представляет собой электрический потенциал в межфазном двойном слое в месте плоскости скольжения против точки в объеме жидкости от границы раздела, т.е. разность потенциала между дисперсной средой и неподвижным слоем жидкости, присоединенным к дисперсной частице. Поскольку поверхность здоровой кожи имеет отрицательный заряд, композиция по данному изобретению будет способна образовывать равномерную более отрицательную среду на поверхности кожи, повышать отрицательный заряд для запуска каскадных механизмов восстановления барьера. С этой целью композиция должна демонстрировать стабильный отрицательный дзетапотенциал, который можно измерять во время изготовления лекарственного средства данного изобретения.

Примеры

Далее данное изобретение описывают более детально и, в частности, со ссылкой на примеры, которые, тем не менее, не предназначены ограничивать данное изобретение.

Пример 1а. Кремовый состав для лечения атопического дерматита.

Крем составили для лечения атопического дерматита, где указанный крем содержит следующие ингредиенты (приведены названия ингредиентов ΙΝί'Ί (Международная номенклатура косметических ингредиентов)):

Ингредиент	м/м %
Вода	57,600
Белый вазелин	17,153
Цетеариловий спирт	10,292
Парафин	3,430
Полисорбат 60	3,430
Клиноптилолит*	3,439
Глицерин	2,579
Спирт	1,543
Магния хлорид	0,214
Метилпарабен	0,171
Фосфолипид	0,133
Сфинголипид	0,016

* содержит кальций.

Пример 1Ь. Измерение дзета-потенциала.

- 6 025440

Измеряли дзета-потенциал крема по примеру 1а. Измерение проводили с помощью прибора Вгооккаусп 2е1аРЛЬ§ в присутствии 1 мМ инертного электролита МдС1₂ при 30°С. Прибор оборудован элементом Пельтье для активного контроля температуры. 2е1аРЛЬ§ определяет дзета-потенциал с помощью способа фазового анализа рассеянного света на основе смещенного спектра частот. Для измерения применяли паладиевые электроды с акриловыми подложками.

Результаты измерения дзета-потенциала.

Электропроводность: 566 мкСм.

Электрофоретическая подвижность: -0,87* 10^-8 м²/Вс.

Дзета-потенциал (рассчитанный с помощью теории Смолуховского): -10,02 мВ.

Дзета-потенциал (рассчитанный с помощью теории Хюкеля): -15,04 мВ.

Соответственно, дзета-потенциал композиции находится в пределах необходимого отрицательного диапазона.

Пример 1с. Измерение электрического поверхностного потенциала.

Измерение электрического поверхностного потенциала проводили с кремом примера 1а на поверхностях интактной кожи добровольцев людей.

Условия измерения:

Аппарат:

Электроды:

Среда соединения:

Ингредиенты:

Ряд измеренных данных: Место измерений:

Крем наносили на:

электрохимический анализатор СопаоН С831 адгезивные ЭКГ(электрокимография)-электроды Диагностический гель для ЭКГ, ЭЭГ(электроэнцефалография),

ЭМГ(электромиография) КЕХТК.А для медицинского применения, рН 6,5 вода, карбомер, триэтаноламин, метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон 25 точек, 10 сек/точка участок флексора предплечья в неактивном положении х 5 см поверхность, через 15 минут крем удалили

Расстояние между электродами: 10 см Количество добровольцев: 3

Результаты показаны в таблице.

Результаты измерений электрического поверхностного потенциала примера 1с

		Доброволец 1	Доброволец 2	Доброволец 3
Точка	Се-	М1	М2	Резу-	М1	М2	Резу-	М1	М2	Резу-
измерен.	кунд			льтат			льтат			льтат
1	0	-65	-122	-57	20	-86	-106	33	-98	-131
2	10	-60	-127	-67	20	-90	-110	41	-99	-140
3	20	-55	-133	-78	21	-94	-115	43	-101	-144
4	30	-53	-138	-85	28	-98	-126	45	-103	-148
5	40	-52	-145	-93	21	-102	-123	45	-105	-150
6	50	-51	-151	-100	21	-108	-129	44	-108	-152
7	60	-47	-158	-111	22	-ПО	-132	45	-11	-56
8	70	-40	-165	-125	22	-114	-136	44	-114	-158
9	80	-36	-172	-136	23	-117	-140	45	-118	-163
10	90	-34	-178	-144	15	-121	-136	46	-122	-168
11	100	-31	-183	-152	21	-125	-146	45	-128	-173
12	110	-28	-188	-160	22	-129	-151	46	-129	-175
13	120	-21	-192	-171	23	-133	-156	46	-133	-179
14	130	-18	-196	-178	23	-138	-161	47	-136	-183
15	140	-17	-199	-182	23	-143	-166	48	-139	-187
16	150	-17	-203	-186	25	-146	-171	49	-143	-192
17	160	-16	-205	-189	23	-150	-173	49	-145	-194
18	170	-17	-208	-191	23	-153	-176	49	-147	-196
19	180	-16	-211	-195	24	-157	-181	50	-149	-199
20	190	-15	-213	-198	23	-160	-183	50	-152	-202

		-34	-174	-140	22	-124	-146	46	-119	-165

- 7 025440

Среднее		М1	М2	Результат
		11	-139	-150 мВ

где Μ1 - разность потенциалов между 2 двумя точками со средой соединения;

М2 - разность потенциалов между 2 двумя точками со средой соединения и кремом примера 1а; результат - разность поверхностных электрических потенциалов между Μ1 и М2 в мВ.

Эти результаты показывают четкое влияние на электрический потенциал поверхности кожи.

Пример 2. Кремовый состав для лечения псориаза.

Крем составили для лечения псориаза, где указанный крем содержит следующие ингредиенты (приведены названия ингредиентов ΙΝί'Ί (Международная номенклатура косметических ингредиентов)):

Ингредиент	м/м %
Вода	41,81
Магния хлорид	17,22
Белый вазелин	14,22
Цетеариловий спирт	8,59
Цеолит*	8,00
Парафин	2,87
Полисорбат 60	2,86
Глицерин	3,00
Спирт	1,29
Метилпарабен	0,14

*цеолит означает клиноптилолит.

Пример 3. Кремовый состав для лечения псориаза.

Крем составили для лечения псориаза на волосистой части кожи головы, где указанный крем содержит следующие ингредиенты (приведены названия ингредиентов ΙΝίΊ (Международная номенклатура косметических ингредиентов)):

Ингредиент	м/м %
Вода	86,86
Магния хлорид	4,00
Глицерин	4,95
Целлюлозная камедь	1Д9
Цеолит*	2,00
Пропиленгликоль	0,55
Диазолидинилмочевина	0,30
Метилпарабен	0,12
Пропилпарабен	0,03

*цеолит означает клиноптилолит.

Пример 4. Гелевый состав.

Г ель, содержащий композицию данного изобретения, составили с помощью следующих ингредиентов:

Ингредиент	м/м %
Вода	83,81
Магния хлорид	7,92
Глицерин	4,94
Целлюлозная камедь	1,18
Цеолит*	2,00
Метилпарабен	0,15

*цеолит означает клиноптилолит.

Воду нагрели до 75°С, метилпарабен растворяют в воде. Смесь охлаждают до комнатной температуре и добавили магния хлорид. Цеолит суспендировали в глицерине и данную суспензию добавили к водному раствору магния хлорида при помешивании. Добавили целлюлозную камедь и смесь помешивали до образования готовой гелевой структуры.

- 8 025440

Пример 5. Гелевый состав.

Ингредиент	м/м %
Вода	77,12
Магния хлорид	7,92
Пропиленгликоль	9,90
Г идроксипропилцеллюлоза	1,97
Цеолит*	2,00
Спирт 96%	0,99
Метилпарабен	0,10

*цеолит означает клиноптилолит.

Магния хлорид растворили в воде. Цеолит суспендировали в пропиленгликоле и добавили при постоянном помешивании к водной фазе. Гидроксипропилцеллюлозу добавляли к водной фазе до образования готовой гелевой структуры. В конце в гель медленно добавили метилпарабен, растворенный в этаноле.

Пример 6. Гелевый состав.

Гель, содержащий композицию данного изобретения, составили с помощью следующих ингредиентов:

Ингредиент	м/м %
Вода	71,92
Магния хлорид	7,83
Глицерин	2,94
Пропиленгликоль	11,76
Целлюлозная камедь	0,49
Метилцеллюлоза	1,96
Цеолит*	3,00
Метилпарабен	0,10

*цеолит означает клиноптилолит.

Воду нагрели до 75°С, метилпарабен растворяют в воде. Смесь охладили до комнатной температуры и добавили магния хлорид. Цеолит суспендировали в глицерине и эту суспензию добавили к водному раствору магния хлорида при помешивании. Добавили целлюлозную камедь и метилцеллюлозу и помешивали смесь до образования готовой гелевой структуры.

Пример 7. Кремовый состав.

Крем, содержащий композицию данного изобретения, составили с помощью следующих ингредиентов:

Ингредиент	м/м %
Вода	45,14
Магния хлорид	18,61
Белый вазелин	15,39
Цетеариловий спирт	9,24
Цеолит*	4,00
Парафин	3,00
Полисорбат 60	3,08
Спирт	1,39
Метилпарабен	0,15

*цеолит означает клиноптилолит.

Воду нагрели до 75°С и растворили в ней магния хлорид с последующим диспергированием цеолита. Белый вазелин, цетеариловий спирт, парафин и полисорбат 60 смешали в отдельном сосуде и нагрели до 75°С. Масляную фазу вылили в водную фазу, эмульгировали, охладили при постоянном помешивании и в конце добавили метилпарабен, растворенный в спирте.

- 9 025440

Пример 8. Кремовый состав.

Ингредиент	м/м %
Вода	49,25
Магния хлорид	18,61
Белый вазелин	15,39
Цетеариловий спирт	9,24
Цеолит*	1,20
Изопропилмиристат	3,08
Полисорбат 60	3,08
Метилпарабен	0,10
Пропилпарабен	0,05

*цеолит означает клиноптилолит.

Воду нагрели до 75°С и растворили в ней метилпарабен и пропилпарабен, и цеолит диспергировали в этом растворе. Белый вазелин, цетеариловий спирт, изопропилмиристат и полисорбат 60 смешали в отдельном сосуде и нагрели до 75°С. Масляную фазу вылили в водную фазу, эмульгировали, охладили при постоянном помешивании и в конце добавили магния хлорид, растворенный в некоторой части воды.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция для профилактики и лечения дерматологических заболеваний или расстройств и заболеваний или расстройств слизистой, содержащая:

a) клиноптилолит;

b) физиологически приемлемую магниевую соль;

c) воду;

ά) некатионный носитель;

где ί) средний размер частиц указанного клиноптилолита составляет от 100 нм до 20 мкм;

ίί) общее молярное количество ионов магния выше, чем общее молярное количество ионов кальция.
2. Композиция по п.1, где соотношение молярного количества ионов магния к ионам кальция выше

1,2.
3. Композиция по п.1 или 2, где средний размер частиц указанного клиноптилолита составляет предпочтительно от 1 до 10 мкм и наиболее предпочтительно составляет приблизительно от 5 до приблизительно 7 мкм.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где магниевая соль представляет собой магния хлорид или магния бромид, предпочтительно магния хлорид.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где рН композиции составляет от 3,0 до 7,5, предпочтительно от 5,0 до 7,5 и более предпочтительно от 5,5 до 6,5.
6. Применение композиции по любому из пп.1-5 для профилактики и лечения заболеваний кожи, состояний кожи или заболеваний слизистой, при этом указанные заболевания кожи или состояния кожи выбраны из воспалительных заболеваний кожи, повышенной пролиферации фибробластов, зуда, ксероза, гематом, гиперпролиферативных состояний кожи или трансэпидермальной потери воды, при этом заболевания слизистой выбраны из афт, внутриротовых язв, стоматита, повреждений слизистых оболочек, гингивита или заболеваний носоглоточной слизистой.
7. Применение композиции по п.6, где состояние кожи или заболевание слизистой характеризуется присутствием положительно заряженных или полярных суперантигенов, предпочтительно бактериальных антигенов с положительным поверхностным зарядом.
8. Применение композиции по п.6, где воспалительным заболеванием кожи является псориаз, атопический дерматит или экзема.
9. Применение композиции по любому из пп.6-8, где композиция находится в составе крема, лосьона, геля, мази, раствора, суспензии, спрея, порошка, пены, добавки для ванн, пленкообразующего средства, жидкости для полоскания рта или назального спрея.