KR101796566B1 - 냉감용 흉터 개선 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 온도 수용체 TRPM8를 활성화시키는 물질을 함유하는 냉감용 흉터 개선 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질 및 실리콘을 함유하는, 냉감용 흉터 개선 조성물 및 이의 이용에 관한 것이다.

Description

냉감용 흉터 개선 조성물{A Composition for anti-scarring with Cooling}

본 발명은 온도 수용체 TRPM8를 활성화시키는 물질을 함유하는 냉감용 흉터 개선 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질 및 실리콘을 함유하는, 냉감용 흉터 개선 조성물 및 이의 이용에 관한 것이다.

상해나 수술 등으로 인한, 상당한 피부 상처는 흔히 흉터를 남긴다.

많은 사례에서 흉터는 촉각 저하, 탄력 감소 및 운동 범위 감소(흉터가 관절에 걸쳐 존재하는 경우)를 초래한다. 또한 흉터가 특히 얼굴과 손에 있을 시에는, 확실히 미용적인 문제를 야기한다. 피부 상처는 또한 감염되기도 쉽고, 통상의 드레싱을 사용한 경우라도, 감염이 흔하게 일어난다. 화상 피해자는 특히 감염에 민감하고, 상처 치유시에 심각한 흉터가 남을 수 있다.

전형적으로, 상처 감염을 감소 또는 예방하기 위한 치료방법은 항생제 제형, 예를 들면, 항생제 연고를 상처에 도포한 후, 피막, 예를 들면, 붕대를 도포하여 상처 주위에서 연고제의 접촉을 향상시킴을 포함한다.

상처의 감염 및/또는 흉터 형성을 예방 또는 감소시키기 위해서, 일반적으로 별도의 약제학적 활성 제제, 예를 들면, 항생제 연고를 도포한 후, 흉터 형성을 감소시키거나 예방하도록 고안된 상처 드레싱 또는 피막을 도포하는 것이 필요하다. 이러한 치료방법과 관련된 문제는 당해 방법이 2개의 단계, 즉 항생제를 도포하는 단계 및 이어서 별도로 상처 드레싱 또는 피막을 도포하는 단계를 포함한다는 것이다. 적합하게는, 추가량의 약제학적 활성 제제를 상처 조직에 도포해야 할 경우, 상처 드레싱을 제거하고 위의 2개의 단계를 반복해야 한다. 불편하게도, 이는 환자 적응성을 감소시킬 뿐만 아니라, 손상된 조직을 추가로 손상시키고 환자에게 더 큰 통증을 일으킬 수 있다

따라서, 흉터 생성을 최소화하거나 제거할 수 있는 피부 상해 치료 방법이 요구된다.

이러한 필요성을 해결하기 위해, 다수의 제품들이 개발되어 시판되고 있다 (Reviews: L. Borgognoni, Wound Repair and Regeneration (2002), 10:118-121; D. Leventhal et al., Arch Facial Plast Surg (2006), 8:362-368). 이중에서 보다 성공적인 경우가 실리콘 겔 시트("SGS"), 실리콘 겔 연고, 및 이의 조합물이다. 이러한 실리콘계 중합체와 겔의 용도 충분하게 긴 시간 동안 일관적으로 사용했을 때 흉터 외양이 축소되는 것으로 검증되었다(Chan, KY, et al., Plast Reconstr Surg. (2005), 116:1013-1020; Signorini M, Clementonil MT., Aesthetic Plast Surg. (2007), 31:183-187; Chernoff WG, et al., Aesthetic Plast Surg. (2007) 31:495-500; Fonseca Capdevila E, et al., Piel (2007)(in press); Sepehrmanesh M., Kompendium Dermatologie (2006), 1:30-32; Murison M, James W., J Plast Reconstr Aesthet Surg. (2006), 59:437-439.)

그러나, 이러한 제품들은 여전히 불편한 느낌, 특히 피부의 열감, 가려움 등 불편한 느낌을 주는 경우가 많아, 제품의 사용 동안이나 후에 상쾌한 느낌을 제공하는 냉감(cooling)을 부여할 필요성이 있다.

이에, 본 발명자들은 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질을 특정 함량으로 실리콘 제재에 함유시킴으로써, 최적의 상쾌함 및 쾌적함을 부여할 수 있는 냉감 효과(cooling effect)를 수득할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

1. 한국 공개특허 10-2015-0100615 2. 한국 공개특허 10-2004-0032864 3. 한국 공개특허 10-2007-0071709

본 발명의 주요 목적은 냉감용 흉터 개선 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 냉감용 흉터 개선 조성물을 이용하여 흉터 부위에 통증의 감소, 쾌적한 냉감 및 흉터 치료효능을 제공하는, 흉터 개선방법을 제공하는 데 있다.

상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은: 일 구체예로서, 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질 및 실리콘을 함유하는, 냉감용 흉터 개선 조성물을 제공한다.

이 때, 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질은 전체 조성물 대비 0.01~1 중량%로, 가장 바람직하게는 전체 조성물 대비 0.4 중량%로 함유된다. 상기 실리콘은 15~25 중량%의 농도인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 20 중량%의 농도로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

또한, 본 발명의 일 실시예에서는 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin) 중 유칼립톨(eucalyptol)을 TRPM8 수용체 자극물질로 사용하였다.

그러므로, 본 발명은 대표적인 예로서, 전체 조성물 대비 0.4 중량%의 유칼립톨(eucalyptol) 및 실리콘을 함유하는, TRPM8 수용체 자극 및 냉감용 흉터 개선 조성물을 제공할 수 있다.

다른 구체예로서, 본 발명은 상기 설명한 조성물을 포함하는, 흉터 개선을 위한 냉감용 피부 외용제를 제공한다. 이 때, 상기 피부 외용제는 연고 또는 크림 형태로 제제되는 것이 바람직하다.

이 밖에도, 본 발명은 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질 및 실리콘을 함유하는, 냉감용 흉터 개선 조성물의 다양한 이용을 모두 포함할 수 있다.

본 발명은 냉감용 흉터 개선 조성물 및 이를 이용하여 흉터 또는 상처 부위에 쾌적한 냉감 효과(cooling effect)를 부여함으로써, 피부의 열감, 가려움 등 불편한 느낌을 줄이고 시원한 느낌을 느끼면서 흉터 생성을 최소화하거나 제거할 수 있는 피부 상해 치료 방법에 유용하게 이용될 수 있다.

도 1은 TRPM8 수용체 채널의 모식도이다.
도 2는 (-) methanol 의 차가움 효과를 100으로 봤을 때 차가움을 주는 다른 물질의 상대적 차가움 부여 정도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 TRP(Transient Receptor Potential) 채널의 분류를 나타낸 표이다.

본 발명에서 사용되는 대표적인 용어에 대한 정의는 이하와 같다.

“흉터"는 상해 또는 질환에 의해 파괴된 정상 조직을 대체하는 섬유 조직으로서, 상처 치유시에 심각한 흉터가 남는 것이 일반적인 바, 본 발명 명세서에서는 흉터 이전에 나타나는 "상처"라는 용어와 혼용하여 사용한다. "상처" 또는 "흉터"는 예를 들어, 지연되거나 치료하기 어려운 상처, 및 만성 상처를 포함하여, 임의의 조직에 대한 손상을 포함한다.

상처의 예에는 개방 및 폐쇄된 상처 둘 다 포함될 수 있다. 용어 "상처"에는 상이한 방식으로 개시되고 (예를 들어, 장기간의 요양으로부터의 욕창 및 외상으로 유발된 상처) 다양한 특징을 갖는, 피부 및 피하 조직에 대한 손상이 또한 포함될 수 있다. 상기 상처는 깊이에 따라 4가지 등급 중 하나로 분류될 수 있다.

i) 등급 I: 상피로 제한된 상처

ii) 등급 II: 진피 내로 연장된 상처

iii) 등급 III: 피하 조직 내로 연장된 상처

iv) 등급 IV (또는 전층 피부 상처): 뼈 (예를 들어, 보다 큰 대퇴돌기 또는 천골 등의 골 압박점)가 노출된 상처

그리고, "자극"은 일반적으로 신경 조직(뇌 또는 신경의 다량의 신경 조직)의 신경세포 활성도에 작용하기 위한, 신경 조직에 신호, 자극 또는 충격의 전달을 의미한다

"작용제 또는 아고니스트(agonist)"는 특정 수용체와 결합하여 최대의 약리작용을 발현하는 화학물질로서, 특정 수용체와 친화성을 가지고, 약리학적 또는 생리학적 기능 또는 활성을 조절하는 물질을 의미한다.

"조절 방출 물질"이란, 생체적합성 및/또는 생분해성 고분자로서 약물을 탑재하여 확산 또는 고분자의 분해를 통하여 약물의 방출 기간을 조절할 수 있는 물질은 고분자의 친/소수성, 다공성, 분자량, 네크워크 구조, 표면 전하, 분해 속도 등을 포함하는 특성의 제어를 통해 약물의 전달기간 및 전달 양을 조절하는 것이다.

"생체적합성"은 숙주에 도입시에 실질적인 유해 반응을 나타내지 않는 물질의 특성을 나타낸다. 예를 들면 외래 물체 또는 물질이 생체 내에 도입되는 경우에는 이것이 염증 반응 및/또는 면역 반응과 같은 유해 반응을 유도하지 않는 것을 의미한다

"치료"는 임상적 결과를 포함한 유익하거나 바람직한 결과를 수득하기 위한 방법이다. 질환, 장애 또는 상태를 "치료하는" 또는 "완화하는"은 장애를 치료하지 않는 경우에 비해서 상태 또는 장애 또는 질병의 정도 또는 원치 않는 임상적 증상 또는 둘 다를 완화시키거나, 진행의 과정을 느리게 또는 연장시키는 것을 의미한다. 본 명세서에 기술된 방법의 목적에 따라서, 유용하거나 바람직한 임상적 결과에는 검출가능한 것이든 아니든 간에 하나 또는 그 이상의 증상의 경감 또는 개선, 장애 정도의 감소, 장애의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 장애 진행의 지연 또는 둔화, 장애의 개선 또는 완화, 및 관해 (부분적 또는 완전)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 치료하는 것은 반드시 1회 용량의 투여에 의해서 일어나지는 않으며, 종종 일련의 용량을 투여한 후에 일어난다. 따라서, 치료학적 유효량, 완화시키기에 충분한 양, 또는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기에 충분한 양을 1 회 또는 그 이상 투여로 투여할 수 있다.

"유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다.

"대상체"는 인간을 포함한 모든 포유동물을 포함할 수 있다. "대상체"는 또한 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말)뿐만 아니라 다른 동물들 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 염소)도 포함할 수 있다. 본 발명에서는 인간이 바람직하다.

"약"이라는 것은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 25, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.

본 명세서를 통해, 문맥에서 달리 필요하지 않으면, "포함한다" 및 "포함하는"이란 말은 제시된 단계 또는 원소, 또는 단계 또는 원소들의 군을 포함하나, 임의의 다른 단계 또는 원소, 또는 단계 또는 원소들의 군이 배제되지는 않음을 내포하는 것으로 이해하여야 한다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.

본 발명은 흉터의 개선을 위한 냉감용 조성물에 관한 것이다.

흉터 또는 상처 치유 과정은 급성기, 수복기 및 반흔화 단계로 구분되는데, 급성기는 조직이 파괴되든지 이물질이 혼입된 손상된 부위에서 이들을 제거하기 위한 일련의 반응이 일어나는 단계로서, 이때 염증반응 및 혈액응고 반응이 수반된다. 수복기는 증식기라고도 하며, 혈관이 새로 생기고 손상된 부위가 늘어나 손상 부위의 회복이 일어나는 단계로서, 이 시기에서는 활발한 세포증식 또는 결합조직의 일종인 육아조직내의 세포간 물질인 콜라젠이나 프로테오글라이칸의 활발한 합성이 이루어져 표피 세포가 가동성을 획득하고, 분열증식해서 표피조직을 재생한다. 반흔화 단계는 활발한 세포의 증식은 느려지고, 콜라젠 섬유가 가교되면서 손상 부위의 물리적 강도가 증대되는 단계로서, 최종적으로, 혈관계도 퇴축하고 주위의 정상 조직과는 다른 조직이 손상 부위에 자리잡게 된다. 상기와 같은 단계를 반복함으로써 상처가 치유되게 된다.

이러한 일련의 과정에서, 특히 염증 반응, 표피 조직 재생 단계 등에서 상처 또는 흉터 부위에 열감, 통증 및 가려움(소양증)이 발생하고, 이러한 문제점들의 해결을 위해 본 발명에서는 냉감(cooling)을 부여하는 흉터 개선용 조성물을 제공한다.

특히, 이러한 냉감(cooling)을 부여하기 위해, TRPM8 수용체 자극물질(작용제)를 이용하는 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 일 실시 예는 흉터의 개선을 위한 조성물에 관한 것이다.

흉터는 상해 또는 질환에 의해 파괴된 정상 조직을 대체하는 섬유 조직이다. 피부 외층의 손상은 조직을 재구축함으로써 치유되며, 이러한 경우, 흉터형성은 미미하다. 그러나, 피부 아래의 조직의 두꺼운 층이 손상되는 경우, 재구축은 더욱 복잡해진다. 신체는 콜라겐 섬유 (신체에 의해 자연적으로 생성되는 단백질)를 축적하고, 이는 일반적으로 뚜렷한 흉터를 발생시킨다.

흉터 조직은 주로 붕괴된 콜라겐 세포외 매트릭스로 구성된다.

이는 근섬유모세포에 의해 생성되며, 이러한 세포는 상처에 반응하여 피부 섬유모세포로부터 분화되며, 이는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3 (종합적으로 TGF-β로 불림)로 불리는 적어도 3개의 아이소형에 존재하는 분비 단백질인 전환 성장 인자-β의 국소 농도 증가를 초래한다. TGF-β는 많은 조직 유형에서 섬유증과 관련된 중요한 사이토킨이다 (Beanes, S. et al., Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 5, no. 8, pp. 1-22 (2003)).

본 발명의 조성물은 하기와 같은 다양한 유형의 피부 흉터를 개선하는 효과를 포함한다.

피부 조직 회복은 "정상" 미세 선부터 넓게 퍼진 흉터, 위축 흉터, 흉터 구축, 비후 흉터 및 켈로이드 흉터를 포함하는 다양한 이상 흉터 범위의 광범위한 흉터 유형을 유도한다.

넓게 퍼진 ( 스트레칭된 ) 흉터

외과적 흉터의 미세 선이 점차적으로 스트레칭되고 넓어지게 되는 경우 (이는 일반적으로 수술 후 3주내에 발생함) 넓게 퍼진 (스트레칭된) 흉터가 나타난다. 이들은 전형적으로, 무릎 또는 어깨 수술 후 종종 보이는 편평하고 희미하고 부드러운 무증상 흉터이다. 임심 후 스트레치 마크 (임심선)은 넓게 퍼진 흉터의 변형이며, 여기에서 진피 및 피하 조직까지 손상되었으나 표피에는 이르지 않는다. 성숙한 넓게 퍼진 흉터에는 융기, 비후 또는 결절 형성이 없으며, 이는 비후 흉터로부터 이들을 구별시켜준다.

위축 흉터

위축 흉터는 편평하며 주위 피부 아래로 눌려진다. 이들은 일반적으로 작으며 종종 톱니형 또는 역 중심(inverted center)을 갖는 둥근형이다. 위축 흉터형성은 수술, 외상 및 보통 여드름 및 수두 (치킨팍스)로서의 그러한 흔한 상태의 결과일 수 있다.

흉터 구축

관절 또는 피부 주름을 직각으로 가로지르는 흉터는 가늘어지거나 구축되기 쉽다. 흉터가 완전히 성숙되지 않은 경우 흉터 구축이 발생하며, 종종 비대성이 되는 경향이 있으며, 전형적으로 장애가 되고 기능 장애가 된다. 이들은 관절 또는 피부 오목부를 가로지르는 화상 상해 후 일반적이다.

병리학적 흉터

병리학적 흉터는 상처 세포질 및 콜라겐 합성의 무질서한 조절에 의해 초래되는 것으로 여겨진다 (M. Sharad,Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology, vol. 71, no. 1, pp. 3-8, 2005). 병리학적 흉터는 전환 성장 인자-베타1 (TGF-β1)에 과민-반응적이며; 결합 조직 성장 인자 (CTGF) 발현은 정상 섬유모세포 대비 TGF-β1에 대한 반응에서 비후 흉터 및 켈로이드 흉터를 각각 150-배 및 100-배 증가시킨다 (Colwell, A et al., Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 116, no. 5, pp. 1387-1390 (2005)). 또한, 아폽토시스 실패가 역할을 수행한다. 특히 켈로이드 섬유모세포는 지방산 신세타제-매개된 아폽토시스 및 종양 억제 유전자 p53 및 p63에 대해 고도로 내성이며, 이들은 아폽토시스 유도와 관련된다 (Nedelec, B. et al., Surgery, vol. 130, no. 5, pp. 798-808 (2001); Chodon, T. et al., American Journal of Pathology, vol. 157, no.5, pp. 1661-1669 (2000); Tanaka, A. et al., Journal of Dermatological Science, vol. 34, no. 1, pp. 17-24, (2004); De Felice, B. et al., Molecular Genetics and Genomics, vol. 272, no. 1, pp. 28-34 (2004)). 또한, 소인적 전신 특징이 존재한다. 후에 비후 흉터가 발생하는 화상 환자는 정상적인 흉터가 발생되는 환자 대비, 화상 상해 후 초기에 더 높은 인터루킨-10 (IL-10), TGF-β1 혈청 수준 및 증가된 수의 인터루킨-4 (IL-4)-양성 Th2 세포를 갖는다 (Tredget, E. et al., Journal of Interferon and Cytokine Research, vol. 26, no. 3, pp. 179-189 (2006)). 켈로이드 발생에 대한 아프리카-캐리비언 기원 환자의 가족 클러스터링의 현저하게 더 높은 소인은 켈로이드 감수성 자리가 염색체 2q23 및 7p11에서 발견된 주요 유전적 기여가 존재함을 암시하였다 (Bayat, A. et al, British Journal of Plastic Surgery, vol. 58, no. 7, pp. 914-921 (2005); Marneros, A. et al., Journal of Investigative Dermatology, vol. 122, no. 5, pp. 1126-1132 (2004)).

비후 흉터 (적색 또는 흑색 및 융기)

비후 흉터는 원래 병변의 경계 내에 남아있는 융기 흉터이며, 일반적으로 초기 상해 후 자연스럽게 퇴화된다. 비후 흉터는 단단하며, 융기이며, 적색이며, 가려우며 압통이 있으며 수축된다. 이들은 전형적으로 몸통 및 팔다리 화상 상해 후 발생한다. 임상적으로 및 조직학적으로, 비후 흉터 및 켈로이드 흉터는 매우 우사하나, 켈로이드와 달리, 비후 흉터는 흉터 경계부를 밀어서 확대되는 반면, 켈로이드는 주위 조직을 침윤한다. 비후 흉터는 시간에 걸쳐 성숙해지고 편평해진다. 켈로이드는 치료 없이는 일반적으로 무기한으로 지속된다. 비후 흉터는 켈로이드로서 콜라겐의 동일한 윤체형 유리질 다발을 나타내며, 정상 흉터보다 더 많은 맥관 및 세포를 지닌다. 두 유형의 섬유모세포가 비후 흉터에서 나타난다. 하나는 비순환형이며 증식하지 않는다; 다른 유형은 더 적은 수로 존재하며, 신속하게 증식하고 활성적인 합성을 나타낸다.

켈로이드 흉터 (적색 또는 흑색 및 융기)

켈로이드 흉터는 피부 외상 후 발생하는 진피의 양성 섬유 증식물이다. 이들은 피부 표면 위로 돌출되며 원래 환부의 경계를 넘어 확장된다. 이들 흉터는 영구적이며, 시간에 따라 퇴보되지 않는다. 켈로이드는 종종 미용적으로 흉하며 통증을 수반할 수 있다. 흉터형성의 크기는 원래 상처의 중증도에 정비례하지 않는다 (Datubo-Brown, D., Br J Plast Surg, 43:70-77, (1990); Murray, J. Demartol Clin, 11:697-708 (1993)). 켈로이드 조직에서의 과도한 흉터형성은 콜라겐, 및 콘드로이틴-4-설페이트(C4S), 섬유결합소 및 엘라스틴을 포함하는 그 밖의 세포의 단백질의 불충분한 분해와 과도한 침착과 관련된다. 조직학적으로, 켈로이드 조직은 콜라겐 섬유의 혼돈된 방향성으로 인해 독특하다. 개별적인 콜라겐 섬유는 비후되고, 유리질이되고 고도로 호산구성이다.

켈로이드는 특히 이들의 성장 기간 동안 염증을 일으키고, 가렵고 통증이 있을 수 있다. 공통되는 현상은 귀 피어싱 후의 귓불, 백신접종 후 삼각근, 여드름, 치킨팍스, 외상 또는 수술 후 흉골에서 나타난다.

본 발명의 일 실시 예에 따른 냉감용 조성물은 상기 흉터의 개선효뿐만 아니라, 통증, 열감, 가려움증과 같은 피부의 불편한 느낌을 감소시킨다.

상기 가려움증(소양증, itching, pruritus)은 긁고자 하는 욕망을 유발시키는 피부의 독특하고 불유쾌한 감각을 의미하며 피부과 환자들이 호소하는 가장 흔한 증상으로, 가려움증과 통증 뉴런 사이의 중복에서 뚜렷이 나타나는데: 이 둘은 모두 무수초 C형 신경 섬유 (통각수용기)의 자유 신경 종말을 통해 매개된다. 즉, 통각과 관련된 일 증상으로도 정의된다.

이러한 피부 소양증은 노인성 소양증, 염증성 피부염, 살갗의 거칠어짐 등으로 인한 피부염, 땀띠, 짓무름, 동상, 기저귀로 인한 접촉성 피부염, 건선 또는 유건선 등으로 유발되는 가려움증을 포함한다.

또한, 상처의 치유 과정에 따르는 염증 반응 등으로 인한 불편한 열감(heat feeling)도 감소시킨다.

TRPM8

즉, 본 발명은 특히, 흉터에 있어 상기 설명한 불편한 느낌들을 줄이면서 흉 개선을 위한 냉감(Cooling) 효과를 부여한다.

피부에 차가운 느낌을 부여하는 수단은 증발, 신경 감각 성분, 또는 상 변화 물질(PCM)과 같은 물리적 제제의 사용을 포함하여 다수가 있다.

증발 및 상 변화 물질과 같은 물리적 제제의 사용은 단점을 갖는다. 증발은 실질적으로 축축한 제품 또는 제제를 요하므로 많은 사람이 좋아하지 않을 수 있다. 상 변화 물질은 극적인 온도 변화를 제공하지 않는 경향이 있다.

이에 반해, 본 발명은 온도 수용체(thermoreceptor) TRPM8 활성화하여 냉감 효과(Cooling effect)를 얻고 흉 개선 효과를 발휘함에 특징이 있다.

가장 바람직하게는, 신경 감각 성분의 4가지 물질인 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)이 TRPM8을 타겟팅함으로써 TRPM8 활성화하여 냉감 효과(Cooling effect)를 발휘하도록 한다.

신경 감각 성분은 포유 동물 신체 표면의 실제 온도 변화 없이 또는 제한된 온도 변화와 함께 뜨거움이나 차가움을 감지하는 역할을 하는 포유 동물 신체의 신경 말단에 직접 작용함으로써 생리학적 또는 신경 감각적 효과를 주는 모든 신경 감각 성분을 포함한다. 이러한 제제는 신경 말단의 냉각 수용체에 직접 자극으로서 작용하고, 이것이 중추 신경계를 자극하는 것으로 생각된다. 이런 식으로, 피부 온도의 실제 변화 없이 차가운 느낌이 모사된다. 상기 자극의 존속으로 인해, 냉각제의 제거 후에도 오래 계속되는 차가운 느낌이 전달된다.

신경 감각 성분은 피부 표면을 통해 침투하여 냉각 수용체의 막을 탈극성화(depolarize, 칼슘 이온 교환을 차단함으로써 내부와 외부 신경 세포막 사이의 전위차를 제거함)할 수 있다. 냉각 지각은 탈극성화의 결과이다. 보다 구체적으로, 신경 감각 성분의 칼슘-결합 특성으로 인해 신경 세포막 외부 및 내부의 칼슘 이온 농도 사이의 평형이 교란된다고 생각된다. 신경 세포막 외부의 칼슘 이온 수준을 낮춤으로써 막이 탈극성화되어 증가된 신경 섬유 방출 속도 및 이에 따른 중추 신경계의 전기 자극 전달의 증가를 유도한다.

본 발명에서 사용하는 신경 감각 성분은 TRPM8을 타겟팅하는, 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3, 아이실린(icilin) 등이다. 상기 성분들은, 동일 유사한 기능을 가지는 한, 유도체 화합물 또는 염의 형태를 모두 포함한다.

본 발명의 "TRPM8"는 일종의 저온수용체의 역할을 하는 TRP 통로이다(도 1).

일시적 수용체 전위(transient receptor potential, TRP)통로는 동물의 다양한 조직에 발현되는 양이온 통로(cation channel) 단백질이다. TRP 통로는 활성화되었을 때 양이온의 세포 내 유입(intracellular influx)을 일으킴으로써 세포를 자극시키는 수용체의 역할을 할 수 있어서 종종 TRP 수용체(receptor)라고도 칭한다. TRP 통로는 비특이적 양이온 통로이면서 주로 칼슘이온에 대한 세포 내 통로로 작용한다. 칼슘이온의 세포 내 유입은 해당 세포들의 탈분극 및 활성화를 유도하게 된다. 또한, TRP 통로를 활성화시킬 수 있는 자극의 종류가 작용제(agonist)로서의 전달자 물질 이외에 광자극, 진동이나 접촉 등의 기계적 자극, 온도자극, 화학자극, 삼투압의 변화 등으로 매우 다양하며, 한 가지 종류의 TRP 통로가 여러 가지 종류의 자극에 반응을 할 수 있기도 하다.

TRP 통로 단백질의 기본 골격은 6개의 막횡단 영역(transmembrane domain)을 가지는 펩티드 사슬(peptide chain)이다. 아미노말단(N-terminal)과 카르복시말단(Cterminal)이 모두 세포 내측에 위치하고 있으며, 아미노말단으로부터 다섯 번째(TM5)와 여섯 번째(TM6) 막횡단 영역을 연결하는 소수성(hydrophobic) 펩티드 사슬이 양이온이 통과하는 pore loop를 형성한다. 막횡단 영역은 단독 또는 다른 TRP 분자들과 함께 일정한 입체구조를 형성하는 데 기여하고, TRP subfamily는 TRP의 막횡단 영역에서 각 말단으로 이어지는 아미노산 배열 위주로 나뉘어 진다. 7 subfamilies (TRPC, TRPV, TRPM, TRPA, TRPP, TRPML, and TRPN) 중 포유류의 thermoreception과 관련있는 것은 TRPV, TRPM, TRPA의 subtype 중 6종류가 알려져 있다(도 3).

본 발명의 "TRPM8(CMR1으로도 불림)"은 멘톨(menthol)의 수용체 역할도 겸하는, 온도민감성(thermosensitivity)의 주요 결정인자이다.

멘톨은 Mentha 속 식물(예: 박하)의 잎에서 추출되는 cyclic terpene alcohol의 일종이다. 박하향을 맡으면 시원함을 느끼거나 멘톨이 포함된 크림을 바르거나 패치를 붙일때 시원함 또는 차가움을 느끼는 것과 같이 소량의 멘톨로는 냉감각과 청량감을 유발하지만, 농도를 높이면 C신경섬유를 경유하여 통각(nociception)을 유발한다

본 발명에서 TRPM8을 통해 냉감각을 유발할 수 있는 물질로는 상기 멘톨, WS-3, 아이실린(icilin), 유칼립톨(eucalyptol); 및 이들의 유도체 또는 염 등이 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 유칼립톨(eucalyptol)을 사용하였다. 흉터는 그 자체만으로도 가려움증 및 통증 (이상감각) 이 발생하므로 가능한 환자에게 있어 통증의 발생 가능성을 줄이고자 유칼립톨(eucalyptol)을 사용하였다.

온도로는 체온보다 약간 낮은 20~28℃ 정도의 저온에서 활성화된다. TRPM8은 감각신경섬유에 분포하는데, Aδ섬유 또는 C섬유에서 나타난다. 그러나 역치가 낮고 전도가 빠른 Aδ섬유에 다수가 분포하는 것으로 알려져 있으며, TRPM8이 발현되는 섬유에 TRPV1, neurofilament, CGRP 등이 표현되지 않는 것으로 보아 TRPM8은 통각신경세포(nociceptor neuron)에서 표현되는 수용체는 아니다. 또한 삼차신경과 척수신경을 비교해보면 TRPM8이 분포된 섬유의 양이 척수신경보다 삼차신경에 더 많고 그 중에서도 하악 신경분지에 특히 많다.

본 발명은 이와 같이, 온도 수용체 TRPM8를 타겟팅하는 물질을 함유시킴으로써, 냉감 효과(Cooling effect)를 얻고 통증 완화 및 흉터 개선 효과를 발휘함에 특징이 있다.

가장 바람직하게는, 4가지 물질 ( (-) Mentol, eucalyptol, WS-3, Lcilin)을 target으로 하여 흉개선 성분으로 알려진 silicon 제재에 추가하여 차가움을 부여 함으로써 소양증 (가려움증) 을 줄이는 흉 개선 조성물에 관한 것이다.

특히, (-) methanol 의 차가움 효과를 100으로 봤을 때 차가움을 주는 다른 물질의 상대적 차가움 부여 정도를 나타낸 그래프를 도 2에 도시하였다.

그러므로, 본 발명은 일 관점에서, TRPM8 활성화시키기 위한 자극물질, 바람직하게는 하여 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질을 함유하는 냉감용 흉터 개선 조성물에 관한 것이다.

본 발명을 실시하는데 유용한 TRPM8 수용체 작용제를 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 조성물을 생산할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 전적으로 또는 부분적으로 지연되거나 불완전한 상처 치유를 특징으로 하는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 상처가 있는 대상체에 대해 지연된 방출 제제, 느린 방출 제제, 연장 방출 제제, 제어식 방출 제제 및/또는 반복적 작용 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 제형은 만성 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처에 특히 유리하다.

적합한 담체 물질에는 국소 투여용 크림, 로션, 스프레이, 폼, 겔, 에멀젼, 로션 또는 페인트용 기재로서 통상적으로 사용되는 임의의 담체 또는 비히클이 포함된다. 예로 유화제, 탄화수소 기재, 유화 기재, 비-독성 용매또는 수용성 기재를 포함한 불활성 담체가 포함된다. 특히 적합한 예로 플루로닉, HPMC, CMC 및 기타 셀룰로스-기재 성분, 라놀린, 경질 파라핀, 액체 파라핀, 연성 황색 파라핀 또는 연성 백색 파라핀, 백색 밀납, 황색 밀납, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 디메티콘, 유화 왁스, 실리콘, 이소프로필 미리스테이트, 미세결정성 왁스, 올레일 알코올 및 스테아릴 알코올이 포함된다.

TRPM8 작용제가 시간에 걸쳐 방출되는 느린 방출 겔이 국소 적용에 바람직하다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물을, TRPM8 작용제, 예를 들어, 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질을 지속적으로 방출시키도록 제제화할 수 있다.

특히, 본 발명에서 유용한 제약 조성물 중의 제약 담체는 국소 투여에 적합한 하나 이상의 제약 담체일 수 있다. 한 실시양태에서 제약 담체는 가장 바람직하게는, 실리콘일 수 있다. 제약 담체는 제약 조성물 중에 5 내지 25-30%로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제약 담체가 제약 조성물 중에 20%(w/w)로 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 특히 피부의 세포 증식, 이동, 결합을 증진하고, 염증반응을 조절하며, 상처 치유에 중요한 역할을 하여, 특히, 피부에 냉감(차가움)을 부여함으로써 소양증(가려움증) 등을 줄이고, 흉터 개선, 보습 또는 피부 재생 효과 등을 나타낼 수 있다.

바람직하게는, 이와 같은 효과를 이용하여 흉터에 따른 소양증 및 이에 의한 통증을 줄이는 피부 외용제의 제형으로서 사용할 수 있다. 특히, 안면부 흉에는 유칼립톨을, 안면부 외의 흉터에는 멘톨 또는 아이실린을 사용할 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 급성 또는 만성 보습제(예를 들면 습윤제, 밀폐제, 및 피부의 자연 보습 기전에 영향을 미치는 제제 포함), 산화 방지제, UVA 및/또는 UVB 보호 기능을 갖는 자외선 차단제, pH 조절제, 연화제, 자극방지제, 비타민, 미량 금속, 항균제, 식물성 추출물, 향료, 및/또는 염료 및 색 성분과 같은 다른 유익한 제제 및 화합물들을 포함할 수 있다

또한, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 또는 계면활성제의 상용성 혼합물일 수 있다. 계면활성제는 또한 조성물의 pH에 따라 음이온 또는 양이온의 특성을 갖는 양성(ampholytic) 또는 양쪽성(amphoteric) 계면활성제일 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 증점제 또는 겔화제를 포함할 수 있다. 증점제 또는 겔화제는 예를 들어 폴리머 또는 코폴리머 불포화 카르복시산 또는 불포화 에스테르, 폴리사카라이드 유도체, 검, 콜로이드성 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 및 그의 유도체, 폴리아크릴아미드 및 그의 유도체, 폴리아크릴로니트릴, 친수성 실리카겔 또는 그의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 자외선차단제를 포함할 수 있다. 유기 자외선차단제로는 예를 들어 4-tert-부틸-4'-메톡시 디벤조일메탄 또는 2-에틸헥실 메톡시신나메이트를 포함할 수 있고, 무기 자외선 차단제로는 예를 들어 이산화티타늄, 산화아연 또는 실리카를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에서, 부가성분인 상기 화합물들의 양은 전체 조성물에 대하여 0.00005 내지 10 중량%가 바람직하다. 0.00005 중량% 미만인 경우에는 효과가 너무 미약하고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 함량의 증가에 따른 효과의 증가가 미비하고 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제점이 있다.

특히, 본 발명은 TRPM8 활성화시키기 위한 자극물질, 바람직하게는 하여 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질을, 특히 실리콘 제재의 형태로 제공하는 것을 가장 바람직한 구체예로서 제공한다.

실리콘은 종래부터 경피투여(소염제, 진통제, 호르몬의 전달을 위한 그리고 금연 디바이스로서 실리콘 겔 및 접착성 필름), 점막투여(피임제, 항바이러스제, 항진균제의 질 전달을 위한 엘라스토머 링 및 플러그)와 같은 광범위의 다양한 투여 경로를 통한 약물 전달에 사용되어 왔다.

특히, 실리콘 제재 투여를 통해 흉터의 과도한 성장을 막는 치료법이 이용되고 있는데, 실리콘 시트 및 중합체는 높은 수화작용, pH 제어, 고온 및 산소 장력 제어가 가능하고, 어느 정도 흉터 생성을 제한하는 것으로 제안되어 왔다.

본 발명의 실리콘 제재로서는, 실리콘계 중합체로 형성되고 상처 치유와 기존 흉터 치료를 특히 목적으로 하는 시판 제품들이 현재 이용가능하다. 이러한 시판 제품의 특정예에는 Neosporin Scar Solutions™ 시트, Cica-Care™ 시트, Mepiform™ 흉터 드레싱 및 Dermatix™ 실리콘 겔이 포함될 수 있다.

실리콘 자체의 주요 기전으로는 (i) 밀폐를 통해 각질층의 수분을 공급하고 조절하여 상처 또는 흉터를 부드럽고 연하게 만드는 작용하고 하고, (ii) 흉터 부분을 세균으로 보호하여 추가적인 감염의 위험을 방지하며, (iii) FGF(fibroblast growth factor)-β 및 TGF(tumor growth factor)-β 등의 성장인자들을 조절하여 섬유모세포에서 콜라겐의 과증식을 억제하고, (iv) 가려움증 및 다른 불편한 증상을 개선하여 추가적으로 상처 또는 흉터 부위의 증상을 악화시키는 것을 방지한다.

본 발명은 이러한 실리콘 제재에 TRPM8 활성화시키기 위한 자극물질, 바람직하게는 하여 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질을 함유시켜 사용하는 것을 주요한 일 특징으로 한다.

특히, 흉터 개선용 실리콘 제재의 형태일 때, 약 60 여종의 상용 냉각제(cooling agent) 중 상기 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)의 TRPM8 수용체 자극물질이 가장 본 발명에서 우수한 효과를 나타냄을 일 실시예에서 확인하였다.

본 발명의 조성물에서, 바람직하게는, 상기 TRPM8 수용체 자극물질은 전체 조성물 대비 0.01~1 중량%로 함유되고, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량%로, 가장 바람직하게는 0.4 중량%로 함유될 수 있다. 또한, 상기 실리콘 제재에 있어서, 상기 실리콘은 15~25 중량%의 농도인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 20 중량%의 농도인 것을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 특히, TRPM8 수용체 자극물질을 1% 이상으로 함유시키는 경우에는 냉감보다 통증 유발의 가능성이 높고, 0.4 중량%로 함유될 때, 가장 이상적인 냉감 효과를 발휘한다.

따라서, 본 발명의 대표적인 일 구체예로서, 전체 조성물 대비 0.4 중량%의 유칼립톨(eucalyptol) 및 20 중량% 농도의 실리콘을 함유하는, TRPM8 수용체 자극 및 냉감용 흉터 개선 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물 내의 유효성분, 즉, 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질은 치료적 유효량으로 전달된다.

다양한 활성 화합물 및 가중 인자, 예를 들어, 효능, 상대적 생체이용율, 환자 체중, 유해한 부작용의 중증도 및 바람직한 투여 모드를 선택함으로써, 실질적인 독성 또는 통증 등을 야기시키지 않고, 특정 대상체를 치료하는데 효과적인 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다.

임의의 특정 적용에 대한 유효량은 치료되는 질환 또는 병태, 투여되는 특정 치료제(들), 대상체의 크기, 또는 질병 또는 질환의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하지 않고 특정 치료제(들)의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로, 최대 용량, 즉,일부 의학적 판단에 따른 가장 많은 안전 용량이 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 냉감용 흉터 개선 조성물은 예방, 치료 및/또는 위생적 사용을 위해 피부에 직접 투여할 수 있다. 냉각 조성물은 단일 투여량으로, 다수의 투여량으로, 및/또는 다양한 인자(예, 수용자의 생리학적 상태)에 따라 연속적이거나 간헐적인 방식으로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 냉감용 흉터 개선 조성물은 다양한 물품(예, 패치, 붕대, 스폰지, 와이프 및 드레싱)으로 제조할 수 있다. 또한, 냉각 조성물의 점도는 다른 물품을 냉각 조성물에 첨가하여 부분적으로 조절할 수 있다.

냉각 조성물은 스틱, 분말/활석 또는 다른 고체, 용액, 액체, 스프레이, 생체접착제 겔(bioadhesive gel), 에어로졸, 발포체, 크림, 겔, 로션, 페이스트, 젤리, 또는 스프레이의 형태로 투여할 수 있다. 예로서, 크림은 수성 또는 오일성 베이스로 추가 적합한 증점제 및/또는 겔화제와 함께 제조할 수 있다. 또한, 로션은 추가 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제와 함께 제조할 수 있다.

몇몇 국면에서는, 냉각 조성물은 천천히 분해되어 일정 기간 동안 피부에 부착된 채 유지된다. 예로서, 냉각 조성물은 냉각 조성물을 피부에 부착시키는 것을 용이하게 하는 가교제를 갖는 생체접착제를 포함할 수 있다. 피부에 더 많은 또는 더 적은 부착성을 제공하기 위해 생체접착제는 냉각 조성물 내에 다양한 농도로 포함될 수 있다.

냉각 조성물이 액체일 경우, 냉각 조성물은 흡수 물질(예, 붕대 또는 스폰지)로부터 투여할 수 있다. 냉각 조성물은 또한 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 피부에 도포되는 스프레이/에어로졸로서 투여할 수 있다. 몇몇 국면에서, 냉각 조성물은 초기에 농축된 액체, 가용성 분말, 또는 정제의 형태로 있다가 사용전에 물, 염수, 또는 다른 액체를 첨가하여 냉각 조성물을 형성하는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 냉각 조성물은 또한 어플리케이터(applicator)(예, 압착형 또는 플런저형 어플리케이터)를 사용하여 투여할 수도 있다.

그러므로, 본 발명은 상기 멘톨, 유칼립톨(eucalyptol), WS-3 및 아이실린(icilin)으로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 TRPM8 수용체 자극물질을 함유하는 냉감용 흉터 개선 조성물을 이용한, 흉터 개선 방법을 포함한다.

이처럼, 본 발명은 쿨링, 리프레싱, 염증, 가려움, 및 통증의 완화와 같은 효과를 보유하는 냉감용 흉터 개선 조성물에 관한 것으로, 열감각과 연관된 단백질 TRPM8 작용제를 특정 함량으로 실리콘 제재에 포함시킴으로써, 가장 최적의 냉감(cooling) 효과를 발휘할 수 있는 기술적 특징 및 이의 이용을 모두 포함한다.

실시예

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명을 테스트하기 위한 실행에서 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본원에서 기술된다.

제조예 1 : 유칼립톨 ( eucalyptol ) 함유 실리콘 제재 제조

하기의 상용 냉각제(cooling agent) 및 온도수용체 작용제 종류를 고려하고, 실리콘 제재로의 제조 용이성, 연고(크림)의 균질성, 방출 성능 등을 고려하여 4가지의 냉각제 Mentol, eucalyptol, WS-3, icilin 성분을 선별하고, 유칼립톨(eucalyptol)을 각각 실리콘 제재에 함유시켜 흉 개선 연고 및 크림을 제조하였다:

Poly-Pore® 175 H20

Actiphyte® Peppermint

Actiphyte® Spearmint

Actiphyte® Violet

BioScent® Eucalyptus

Menthol

Corum 9230

Avocado Extract

Bamboo Extract

Beet Root Extract

Carruba-Cucumber Extract

Carruba-Green Tea Extract

Areaumat® Samphira

Crodarom Gan Jiang

Phytexcell White Willow Bark

Ajowain Fruits CO2-se extract

Ajowain Fruits CO2-se extract (NOP-organic cert. by CERES)

Ajowain Fruits CO2-se extract (organic)

Cooling Agent ML

Cucumber Glycolic Extract

Asensa® DS 826

MENTHOL 50% CYCLOSYSTEM COMPLEX®

Capt-System™ EsM

Capt-System™ EsM Nature

Menthol Cystals USP

Dp-AIP3s

LyondellBasell

Organic Carrot Seed Hydrosol Madagascar

Folicon Khus Extract

Menthol Crystals

Floral Water Peppermint

Herbal Extract Cucumber EG

Herbal Extract Eyebright EG

Herbal Extract Mint EA

Herbal Extract Mint EG

Tuberose Flowers

Questice Liquid

Questice Plus

Questice Powder

WINSENSE™ EXTRA 500

WINSENSE™ WS-23

WINSENSE™ WS-3

WINSENSE™ WS-5

MultiSal™ Menthol

MultiSal™ SalCool

SalSphere™ SalCool

Covafresh

Covafresh IV

Koko ML Plus II

Koko™ ML

Koko™ ML Plus

Frescolat MGA

Frescolat ML

Frescolat ML cryst

Frescolat® ML nat.

Frescolat® X -cool

Tagrol™ Ment1

Cavamax® W7/L Menthol- Complex

크림제재 (보습재 형태로 제작)로 다음과 같이 제조하였다.

- 유상용해 (part A): 80℃로 가온, 교반하여 완전 용해후 mesh 사용하여 여과하였음.

- 수상용해 (part B): 80℃로 가온, 교반하여 완전 용해하였음.

Part A에 Part B를 80℃에서 소량씩 천천히 투입하고 10분동안 유화시켰다.그리고, 상기 유화공정을 완료한 후 50℃에서 냉각하였다.

50℃에서 냉각 후 유칼립톨(EUCALYPTOL)(PART C)을 첨가하고, 교반 (교반시간: 투입완료 후 3분)하고, 냉각하였다.

이 때, 전체 조성물 100g 중, Part A의 유효성분은 실리콘 20G, Part B의 유효성분은 글리세린 8G + 정제수 60G + 나이아시나마이드 1g로 하고, Part C는 유칼립톨 오일 0.1 g, 0.2g, 0.4g. 0.6g, 및 1.0g 의 다양한 농도도 포함시킴.

실시예 1 : 냉감 효과 및 흉터 개선 효과 확인

함유되는 유칼립톨의 농도를 0.1, 0.4, 0.8, 1.2 중량%로 각각 달리해서 냉감 효과를 확인하였다. 즉, 조성물 100g 중 유칼립톨의 다양한 농도 내에서 느끼는 감각 (차가움)의 정도를 바른 직후, 5분후 체크하여 하기 표에 나타내었다.

반흔을 갖는 30명의 건강한 성인 대상

	직후 (시원함 느끼는 비율)	5분 (시원함 느끼는 비율)
0.1g	33%	0%
0.2g	66%	10%
0.4g	100%	50%
0.6g	100%	50%
0.8g	100%	47%
1.0g	100% : 일부에서 따가운것 같다 10%	53%

그 결과, 1.2중량%로 함유시킨 경우에는 쾌적한 차가움보다 통증으로 느껴졌고, 나머지 3가지 농도의 경우 모두 쾌적한 냉감을 느낄 수 있었고, 농도가 증가할 수록 더 많은 차가움을 느꼈다.

바른 후 10분째는 차가움을 느끼는 비율은 농도와 관계없이 0% 였고, 5분때에 0.4g에서 차가운 느낌이 든다는 비율이 50% 였다. 유칼립톨 농도를 높일수록 바른 직후 차가움의 정도가 증가하긴 하였으나 일부에서 따가움을 보인 경우도 있었다. 특히, 0,4중량%로 함유시킨 경우에 가장 최적의 청량감 및 쾌적함을 느끼는 것이 확인되었다. 즉, 차가움을 느끼는 비율이 0.4% 부터 모든 사람에게 나타나서 0.4% 가 임상적으로 가장 적절할 것 판단하였다.

실리콘에 의한 흉터 개선의 효과는 3개월간 관찰한 결과, 4가지 경우가 유사하게 나타났다.

또한, 실리콘 농도는 높일수록 반흔 개선의 효과가 좋은 것으로 되어 있으나 단점으로 끈적임이 심하였다. 실험결과, 끈적임 없이 교반이 잘되는 상태가 실리콘 농도 20% 임을 확인하였다.

현재 시중에 유통되는 흉연고제재의 단점은 끈적임이 심하고, 이로 인해 마사지 하기도 힘든 상황으로, 본 발명의 조성물은 환자들이 사용하기 편하면서 (끈적이지 않게 바르면서 마사지가 용이) 차가움을 부여하여, 흉 자체로 인해 발생하는 가려움 (소양증), 통증, 불편감 (이상감각)을 해소하는 우수한 흉 연고제로 활용할 수 있을 것이다.

실시예 2 : 반제품 시험성적서

본 발명자들은 화장품 제조 업체에 의뢰하여 다음과 같은 시험성적서를 받았다:

제품명 - 스카 크림

시험의뢰일 - 2016.02.15

시험항목	시험기준	시험결과
성 상	크림상	적합
색 상	백색	적합
이물질	이물질이 없어야 함	적합
점 도	300,000~400,000 (96 Sp / 2.0rpm)	379,100
pH	4.50~6.50	6.04
비 중	0.900~1.100	1.019
안 정 성	5, 25, 40°C에서 48시간 성상 양호	적합

상기와 같이 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 살펴보았으며, 앞서 설명된 실시예 이외에도 본 발명이 그 취지나 범주에서 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구체화 될 수 있다는 사실은 해당 기술에 통상의 지식을 가진 이들에게는 자명한 것이다.

그러므로, 상술된 실시예는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 여겨져야 하고, 이에 따라 본 발명은 상술한 설명에 한정되지 않고 첨부된 청구항의 범주 및 그 동등 범위 내에서 변경될 수도 있다.

Claims (9)

1. TRPM8 수용체 자극물질인 유칼립톨(eucalyptol) 및 실리콘을 함유하며;
   상기 유칼립톨은, 전체 조성물 대비 0.1~1 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 냉감용 흉터 개선 조성물.
   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서,
   상기 유칼립톨은 전체 조성물 대비 0.4 내지 0.6 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 냉감용 흉터 개선 조성물.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 실리콘은 15~25 중량%의 농도인 것을 특징으로 하는 냉감용 흉터 개선 조성물.
   
5. 제4항에 있어서,
   상기 실리콘은 20 중량%의 농도인 것을 특징으로 하는 냉감용 흉터 개선 조성물.
   
6. 삭제
7. 삭제
8. 제1항의 조성물을 포함하는, 흉터 개선을 위한 냉감용 피부 외용제.
   
9. 제8항에 있어서,
   상기 피부 외용제는 연고 또는 크림 형태인 것을 특징으로 하는, 흉터 개선을 위한 냉감용 피부 외용제.

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