JP2003012488A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の目的は高い安全性とともに優れた対
皮膚効果を発揮する皮膚外用剤を提供することにある。 【解決手段】 特定酵素を吸引又は吸着する吸着粉体
と、前記酵素の阻害あるいは活性化特性を有する作用物
質と、を液状分散媒中に配合した皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は皮膚外用剤、特に生
体に対する機能性を有する粉体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、皮膚疾患や肌荒れ、ニキビ等
に対して改善・予防効果を有するものとして種々の治療
薬、皮膚外用剤、化粧料等が知られている。これら従来
の薬剤や化粧料等における有効成分としては、消炎剤や
抗炎症作用を有するとされる動植物の抽出エキス、ある
いは保湿・保水作用の高いアミノ酸や多糖、脂質、天然
高分子等が、皮膚（患部）の炎症や角質層の水分の消失
を防ぐ能力に優れているために用いられてきた。

【０００３】一方、例えばアトピー性皮膚炎あるいは重
度のニキビ肌等の病的皮膚炎の場合は無論のこと、病的
とは言えないが、環境変化に過敏な反応を示すいわゆる
敏感肌も問題になっている。これらの肌は、各種の成分
に対して過敏症状や刺激感などが出る場合があり、特に
慎重な有効成分の選択が要求される。

【０００４】また、肌荒れ改善を目的とする有効成分と
して従来検討されてきた有機高分子等の分子状薬剤は、
皮膚に対する浸透を前提とし、皮膚内部にまで経皮吸収
されるため、場合によっては皮膚に他の影響を与える可
能性がある。一方で、粉体のような皮膚内部へ浸透しな
い固形物を有効成分として肌荒れ改善に用いることがで
きれば、より安全性を高めることができる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら従来はい
ずれにおいてもその改善・予防効果は必ずしも十分では
なかった。またこれらの有効成分が治療の対象とする皮
膚、特にアトピー性皮膚炎などの病的な皮膚炎あるいは
敏感肌などは、炎症やバリアー機能の低下を伴っている
場合も多いため、優れた効果を有すると共に、刺激等の
ない、より安全性の高い薬効剤の開発が期待されてい
る。

【０００６】本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされ
たものであり、その目的は経皮吸収を前提とせずに肌荒
れ改善効果を発揮する粉体を配合した皮膚外用剤を提供
することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を行ったところ、特定の皮膚上
酵素が肌荒れ等に密接な関係を有しており、さらに無機
物質中にこれらの皮膚上酵素を吸着ないし阻害するもの
があることを見出し、本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明にかかる皮膚外用剤は、特定酵素を吸引又
は吸着する吸着粉体と、前記酵素の阻害あるいは活性化
特性を有する作用物質と、を液状分散媒中に配合したこ
とを特徴とする。

【０００８】また、前記皮膚外用剤において、前記吸着
粉体は、ｐＨ７．５におけるζ電位が負の粉体であるこ
とが好適である。また、前記皮膚外用剤において、前記
吸着粉体は、ｐＨ７．５におけるζ電位が−２０mV以下
の粉体であることが好適である。また、前記皮膚外用剤
において、特定酵素はプラスミノーゲンアクチベータで
あり、前記作用物質はプラスミノーゲンアクチベータ阻
害作用を有する金属化合物または金属イオンであること
が好適である。

【０００９】また、前記皮膚外用剤において、吸着粉体
及び作用物質は、極性溶媒中に分散されていることが好
適である。また、前記皮膚外用剤において、液状分散媒
が乳化系であり、吸着粉体及び作用物質が実質的に同一
相に局在していることが好適である。また、前記皮膚外
用剤において、吸着粉体及び作用物質は、水相中に分散
されていることが好適である。

【００１０】また、前記皮膚外用剤において、作用物質
は亜鉛イオンを放出可能な金属または金属化合物であ
り、吸着粉体はシリカ、タルク、またはマイカであるこ
とが好適である。また、前記皮膚外用剤において、プラ
スミノーゲンアクチベーターの阻害率が４０％以上であ
ることが好適である。

【００１１】なお、プラスミノーゲンアクチベーターの
阻害率は以下の方法により測定する。 プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の測定 ０．１％の被検試料と二本鎖ウロキナーゼ型プラスミノ
ーゲンアクチベーター（３０Ｕ/mL）を含む緩衝液の、
合成基質分解活性により評価した。また、前記皮膚外用
剤は肌荒れ改善用であることが好適である。また、前記
皮膚外用剤は敏感肌用であることが好適である。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明にかかる皮膚外用剤および
それを配合した皮膚外用剤は、以下のような経緯により
なされたものである。すなわち、近年肌荒れや角化異常
を伴う種々の皮膚疾患の病像形成には、プロテアーゼ、
特にプラスミンやプラスミノーゲンアクチベーターとい
った線溶系酵素（プラスミノーゲン活性化系酵素）の活
性変化が深く関与していることが明らかにされつつあ
る。

【００１３】例えば実験的に肌荒れを起こした表皮細胞
層ではプラスミンの分布に変化が認められ、肌荒れの改
善・予防に抗プラスミン剤が有効であることが報告され
ている（Kenji kitamura:J.Soc.Cosmet.Chem.Jpn;29
(2),1995 ）。また、アトピー性皮膚炎においても表皮
中に高い線溶活性が認められている（T.Lotti:Departme
ntof Dermatology;28(7),1989）。さらに、炎症性異常
角化性疾患の代表である乾癬では、その患部表皮の錯角
化部位に強いプラスミノーゲンアクチベーター活性が存
在すること（Haustein:Arch.Klin.Exp.Dermatol;234,19
69）や、乾癬鱗屑から高濃度の塩溶液を用いてプラスミ
ノーゲンアクチベーターを抽出したという報告(Fraki,H
opsu-Havu:Arch.Dermatol.Res;256,1976)がなされてい
る。

【００１４】プラスミノーゲンアクチベーターはプラス
ミンの前駆体であるプラスミノーゲンに特異的に働い
て、それを活性なプラスミンに変換するプロテアーゼで
ある。上述のような現況に鑑み、本発明者らは新しい薬
効剤の開発に際し、皮膚上の各種酵素の挙動に注目し
た。例えば、経皮吸収されずに皮膚表面でプラスミノー
ゲンアクチベーターを吸着しそれを不活化する物質は安
全性が高く、プラスミノーゲン活性化系酵素の活性変化
を伴う種々の皮膚疾患、肌荒れ等に対し改善・予防効果
を示すのではないかと考え、広く種々の無機粉末物質に
ついて当該作用を調べた。

【００１５】その結果、特定の無機粉体にプラスミノー
ゲンアクチベーターに対する阻害作用、あるいは吸着作
用が認められることを見出した。

【００１６】吸着粉体 本発明にかかる皮膚外用剤において、吸着粉体は吸着対
象となる酵素との関係で決定されるが、好適には対象酵
素のζ電位との相関で評価される。ここで、ζ電位は対
象物の表面荷電状態の評価に好適に用いられ、酵素を電
気的に吸着する能力の評価を行うことができる。

【００１７】対象酵素がプラスミノーゲンアクチベータ
ーの場合、吸着粉体を構成する好適な物質はｐＨ７．５
でζ電位が負の値を示すものであり、好ましくは−１０
mV以下、さらに好ましくは−２０mV以下である。具体的
には、シリカ、タルク、マイカ等が挙げられる。

【００１８】なお、ζ電位測定は以下のように行われ
る。ｐＨ７．５のＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液中に試料を分
散・超音波処理した後、１８時間放置した上澄み液を測
定に用いた。ζ電位は大塚電子株式会社製の電気泳動光
散乱高度計ＬＥＺＡ−６００を用いて測定した。測定は
３回行い、結果はその平均値で表した。主な物質のζ電
位とプラスミノーゲンアクチベーター（ＵＫ）の吸着率
との関係を表１に示す。

【００１９】

【表１】試料 ζ電位(mV) ＵＫ吸着率 アルミナ ＋１７．３ ０ タルク −２６．５ ６８ シリカ −２７．９ ８５ マイカ −３６．１ ７０酸化亜鉛 −１１．８ ３０ 表１より明らかなように、必ずしも比例関係にはならな
いものの、ζ電位はＵＫ吸着率をよく表現している。

【００２０】作用物質 本発明にかかる皮膚外用剤において、作用物質も作用対
象となる酵素との関係で決定される。なお、作用物質は
固形（粉体）の形態でも、あるいはイオン化した形態な
どでもよい。対象酵素がプラスミノーゲンアクチベータ
ーの場合、４族、９族、１０族、１１族、１２族の元素
が挙げられ、皮膚外用剤に用いる場合に特に好ましい元
素としては亜鉛、コバルト、ニッケル、銅、銀、ジルコ
ニウム、チタン、金、白金等が挙げられる。次に、主な
物質のプラスミノーゲンアクチベーター（ＵＫ）阻害率
を示す。

【００２１】

【表２】

【００２２】前記表２より明らかなように、酸化亜鉛に
は優れた阻害作用が認められるが、アルミニウム粉、酸
化チタンなどには実質的に阻害作用が認められない。こ
のことから、各物質の酵素への作用には高い特異性があ
ることが認められる。なお、金属化合物としては、酸化
物、水酸化物、硝酸塩、塩化物、水和物、炭酸塩、重炭
酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、過硫酸塩及びこれらを分子内
に含有する無機化合物を含む形態（錯体）などの無機化
合物、グリセロリン酸塩、酢酸塩、水酸化物、ならびに
α−ヒドロキシ酸（クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩）もしくはフルーツ酸塩、アミノ酸塩（アスパ
ラギン酸塩、アルギン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸
塩）もしくは脂肪酸塩（パルミチン酸塩、オレイン酸
塩、カゼイン酸塩、ベヘニル酸塩）などの有機酸塩が挙
げられる。

【００２３】これらのうち、本発明において特に好適な
酸化亜鉛は主に化粧料等の外用剤に、紫外線散乱剤ある
いは白色顔料として古くから利用されてきた。しかしな
がら、その紫外線防止効果は必ずしも十分ではなく、ま
た触媒活性を有していることから配合した製剤系の安定
性を損ねるといった問題点を抱えていた。そこで紫外線
防止効果や透明性の向上、あるいは紫外線散乱剤として
の機能を維持しつつ、製剤系での安定性や使用性を改善
する目的で、より粒子の細かい酸化亜鉛（特公昭60−33
766、特公平5−77644）や、他の無機もしくは有機化合
物との複合体等が数多く開発されてきた（特開平1−190
625、特開平3−183620、特開平7−277914、特開平10−8
7434、特開平10−87467、特開平10−87468）。

【００２４】一方、酸化亜鉛は日本薬局方にも収載され
ており、その薬理作用として皮膚のタンパク質と結合し
て被膜を形成し、収斂、消炎、保護作用を有することが
知られている。これらの薬理作用に基づき、酸化亜鉛は
亜鉛華軟膏（酸化亜鉛とラノリンと白色軟膏の混合物）
や、タルク、澱粉、滑石等と混ぜ合わせた粉末剤として
古くから皮膚疾患やおむつかぶれ等に用いられてきた。
さらに、薬効を高めたり、他の物質に酸化亜鉛の薬効を
付加する目的で、酸化亜鉛と他の消炎剤や抗菌剤（特公
平4−63046、特公平6−76330、特開平2−23361、特開平
6−157277、特開平8−217616、特開昭57−62220）、抗
酸化剤（特開平7−304665）、プロテアーゼ阻害剤（特
開平3−169822）等を混ぜ合わせたり、あるいは複合体
を作成して皮膚に適用する例が知られている。

【００２５】しかしながら、これまで薬理効果を目的と
して用いるのに適した酸化亜鉛の特徴（粒子径、製造法
等の制限）に関する報告、記述はほとんどなく、唯一、
特開平6−239728において超微粒子酸化亜鉛が従来の酸
化亜鉛に比べ、収斂作用等の薬剤効果が大きくなるとい
う記述があるのみであるが、そこに具体例は記されてい
ない。

【００２６】同様に、酸化亜鉛がタンパク質を吸着する
ことは既に知られているが、本発明者が知る限りにおい
て、複数の酸化亜鉛について吸着作用を詳細に検討した
報告はなく、またプラスミノーゲンアクチベーターが酸
化亜鉛に吸着され、且つ活性が阻害されることを示した
報告もない。なお、参考としてプラスミノーゲンアクチ
ベーターと同じセリンプロテアーゼに分類されるトリプ
シンについても検討したところ、トリプシンは酸化亜鉛
に吸着されるものの、活性はほとんど失われなかった。
すなわち酸化亜鉛は必ずしも非特異的に酵素活性を阻害
するものではない。

【００２７】ちなみに、酸化亜鉛をＨ_２，ＣＯの様な還
元雰囲気で焼成すると蛍光を発する酸化亜鉛が得られる
ことが知られているが（特開平5−117127）、これらの
蛍光酸化亜鉛にはいずれの方法によって製造されたもの
であっても、プラスミノーゲンアクチベーター吸着・活
性阻害作用、ならび肌改善作用はほとんど認められな
い。

【００２８】共存効果 本発明の皮膚外用剤は、プラスミノーゲンアクチベータ
ー等の皮膚上酵素を吸着し、且つその活性を阻害するた
め、シリカ等の吸着粉体と酸化亜鉛等の阻害(作用）粉
体を有する。この共存効果について、本発明者等は、阻
害効果を有する亜鉛イオンと吸着効果を有しない酸化ア
ルミニウムを共存させた場合（図１）と、亜鉛イオンと
吸着効果を有するシリカを共存させた場合（図２)を比
較し、検討した。

【００２９】この結果、各図に示すように亜鉛イオン濃
度に依存してプラスミノーゲンアクチベーター（UK）阻
害率は向上するが、皮膚外用剤を前提とした場合の現実
的な亜鉛イオン濃度である０．１〜５０ｐｐｍの領域に
おいて、酸化アルミニウムを共存させた場合には阻害効
果の改善は認められないのに対し、シリカを共存させた
場合には阻害効果の顕著な向上が認められる。

【００３０】以上のことから、プラスミノーゲンアクチ
ベーターの効率的な阻害には、単に阻害剤の配合では不
十分で、吸着粉体の配合が極めて有効であることが理解
される。本発明では特に、阻害粉体として用いる酸化亜
鉛のプラスミノーゲンアクチベーター阻害作用が、シリ
カ等の存在でさらに向上し、これはシリカ等の有する吸
着作用によると考えられる。

【００３１】さらに、本発明の皮膚外用剤を皮膚外用剤
に配合するにあたっては、必要に応じシリコーン処理等
で疎水化した後、配合してもよい。以上のような作用物
質及び吸着粉体をそれぞれ１種または2種以上配合する
ことにより、プラスミノーゲンアクチベーター等の皮膚
上酵素を吸着し、且つ活性阻害作用に優れ、さらに肌改
善作用に優れた安全性の極めて高い皮膚外用剤を提供す
ることができる。

【００３２】プラスミノーゲンアクチベーターにはウロ
キナーゼと組織型プラスミノーゲンアクチベーターと呼
ばれる2種類があり、前者は健常な表皮で、後者は主に
病的な表皮においてその存在が認められている。本発明
に関わる皮膚外用剤は、この両方のプラスミノーゲンア
クチベーターに対し吸着・阻害作用を有するものに代表
される。

【００３３】本発明の皮膚外用剤における作用物質及び
吸着粉体の配合量は、全量中０．００５〜５０．０重量
％、好ましくは０．１〜２０．０重量％である。０．０
０５重量％未満であると本発明でいう効果が十分に発揮
されず、５０．０％を越えると製剤化が難しいので好ま
しくない。

【００３４】基粉体 作用物質ないし吸着粉体は、それぞれ作用物質、吸着物
質を他の基粉体に担持、被覆、内包、吸着、混合しても
よい。この基粉体としては、次のようなものが挙げられ
る。

【００３５】無機質基粉体 カオリナイト、デッカイト、ナクライト、ハロイドサイ
ト、アンチゴライト、クリソタイル等のカオリン族、パ
イロフィライト、モンモリロナイト、ノントロナイト、
サポナイト、ヘクトライト、ベントナイトなどのスメク
タイト族、絹雲母、白雲母、リチア雲母、合成雲母など
のイライト族、ハイデライト、ケイ酸アルミニウムマグ
ネシウム等のケイ酸塩、リン酸三カルシウム、ハイドロ
キシアパタイトなどのカルシウム化合物、タルク、ジャ
モン石などのマグネシウムシリケート族、シリカ、アル
ミナ等の単一成分粉体、その他のゼオライト、シリコー
ンパウダー、ガラスパウダー、ガラスビーズ、酸化チタ
ン内包シリカ、酸化亜鉛内包シリカ、酸化鉄内包シリ
カ、酸化セリウム内包シリカ、酸化チタン内包ＰＭＭＡ
（ポリメタアクリル酸メチル）、酸化亜鉛内包ＰＭＭ
Ａ、酸化セリウム内包ＰＭＭＡなどの硬質カプセル、チ
タンマイカ、酸化チタン−硫酸バリウム、酸化チタン−
タンタル、オキシ塩化ビスマス、オキシ塩化ビスマス−
マイカなどのパール顔料等が挙げられる。

【００３６】有機質基粉体 ナイロンパウダー、ポリエチレンパウダー、テフロン
^ＴＭパウダー、ポリプロピレンパウダー、シルクパウダ
ー、酢酸ビニルパウダー、ポリメタアクリル酸エステル
パウダー、ポリアクリルニトリルパウダー、ポリスチレ
ンパウダー、セルロースパウダーなどが挙げられる。

【００３７】無機顔料基粉体 酸化チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化セリウ
ムとそれらの複合酸化物の白色顔料と酸化鉄、水和酸化
鉄、酸化クロム、水酸化クロム、群青、紺青、酸化コバ
ルトなどが挙げられる。

【００３８】有機顔料基粉体 赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０
５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤
色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、橙色２０５
号、黄色４０１号、及び青色４０４号等の有機顔料、赤
色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、
赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０
５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３
号、緑色３号、及び青色１号のジルコニウム、バリウム
またはアルミニウムレーキなどが挙げられる。

【００３９】その他成分 本発明にかかる皮膚外用剤には、本発明の効果を損なわ
ない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用
いられる成分、例えば、保湿剤、酸化防止剤、油性成
分、紫外線吸収剤、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、アル
コール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄
養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。

【００４０】さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸
三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリ
ウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リンゴ酸等
の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、ト
ラネキサム酸およびその誘導体、甘草、カリン、イチヤ
クソウ等の各種生薬抽出物、酢酸トコフェロール、グリ
チルレジン酸、グリチルリチン酸およびその誘導体また
はその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸
マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチ
ン、コウジ酸等の美白剤、アルギニン、リジン等のアミ
ノ酸及びその誘導体、フルクトース、マンノース、エリ
スリトール、トレハロース、キシリトール等の糖類など
も適宜配合することができる。

【００４１】本発明の皮膚外用剤は、例えば軟膏、クリ
ーム、乳液、ローション、パック、ファンデーション、
口紅、浴用剤、あぶら取り紙、紙おしろい等、従来の液
状の皮膚外用剤に用いるものであればいずれの形で適用
することもでき、剤型は特に問わない。本発明にかかる
皮膚外用剤は、特に敏感肌等の従来化粧料の使用が困難
であった肌への適用に優れた効果を示す。

【００４２】敏感肌は、以下のように定義される。「普
段から医薬品外用剤、化粧品、植物、紫外線、金属な
ど、多くの人には何でもない物質に特異的に反応し、皮
膚トラブルを起こしやすい肌。バリア機能が低下してい
てアレルギー性物質（花粉、香料など）や刺激性物質
（アルコールなど）に体質的に敏感な肌」及び「睡眠不
足、過労、生理、季節の変わり目、精神的なストレスな
どにより、肌本来の抵抗力あるいは皮膚の生理機能が弱
まるようなときに、刺激物に対して一時的に皮膚トラブ
ルを起こしやすくなる肌。普段使用している化粧品の使
用に不安を感じることがある心配肌。」

【００４３】このように、肌状態が敏感になる要因とし
ては、皮膚バリア機能の低下、皮膚刺激閾値の低下、皮
膚の乾燥、接触皮膚炎の起炎物質、物理化学的刺激、ス
トレス、体調、季節変化、紫外線、生理などが挙げられ
る。さらに、誤ったスキンケアにより自ら肌を敏感にし
たり、単に本人の思い込みで敏感になってしまうことも
考えられる。

【００４４】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例により
何らに限定されるものではない。なお、配合量はすべて
重量％である。まず、本実施例の評価に用いられるプラ
スミノーゲンアクチベーター吸着作用、プラスミノーゲ
ンアクチベーター活性阻害作用、及び肌改善作用に関す
る具体的試験方法ならびにその結果について説明する。

【００４５】１．プラスミノーゲンアクチベーター吸着
・阻害作用試験（in vitro） （１） 試料の調製 タルク、マイカ、シリカ、カオリン、ゼオライト、セリ
サイト、メタ珪酸ナトリウムマグネシウム（ノイシリ
ン）、ヒドロキシアパタイト、酸化アルミニウム、シリ
カゲル、酸化チタンの酸化亜鉛以外の無機粉末、及び酸
化亜鉛と他の粉末との共存例を試料とし、各０．１％懸
濁水を作製してウロキナーゼに対する吸着作用、及び活
性阻害作用を評価した。

【００４６】（２）プラスミノーゲンアクチベーター吸
着作用の測定 試料懸濁水20μLにTris-HCl buffer(ｐH7.4)を加えて全
量を180μLとし、ここに10μg/mLの前駆体型ウロキナー
ゼ20μLを添加して室温で5分間放置した。その後試料粉
末をろ過し、ろ液を回収した。さらに一定量のTris-HCl
bufferにて粉末を十分に洗浄し、ろ液と洗浄液を合わ
せ、これを未吸着ウロキナーゼ溶液とした。TintElize
uPA（biopool）を用い、ELISA法にて未吸着ウロキナー
ゼ溶液中のウロキナーゼ濃度を求め、その値から試料粉
末に吸着されたウロキナーゼ量を算出した。

【００４７】（３）プラスミノーゲンアクチベーター活
性阻害作用の測定 試料懸濁水20μLにTris-HCl buffer(ｐH7.4)を加えて全
量を180μLとし、ここに300U/mLの活性型ウロキナーゼ2
0μLを添加して室温に放置した。30分後、ウロキナーゼ
の特異的な合成基質であるＳ2444（CHROMOGENIX）を20
μL添加し、さらに37℃恒温器に30分放置した。その後1
2％のトリクロロ酢酸水溶液20μLを添加して反応を停止
させた上で、試料粉末をろ過し、ろ液の405nm吸光度を
測定して評価系中のウロキナーゼ活性を求め、さらに試
料によるウロキナーゼ活性阻害率を算出した。

【００４８】2.肌荒れ防止効果試験（in vivo） （１） 試料の調製 in vitroでの試験同様、タルク、マイカ、シリカ、カオ
リン、ゼオライト、セリサイト、ノイシリン、ヒドロキ
シアパタイト、酸化アルミニウム、シリカゲル、酸化チ
タン、及び酸化亜鉛と他の粉末との共存例を試料とし、
各３％懸濁水を作製して活性剤によって惹起される肌荒
れに対する防止効果を評価した。

【００４９】（２）肌荒れ防止効果の判定 54名の男性パネルの前腕内側部2ヵ所に、５％ＳＤＳ水
溶液を浸した脱脂綿（2×２ｃｍ）を当て１５分間固定
し、活性剤を洗い落とした後そこにパネルごとに割り付
けた試料懸濁水と、対照として水を0.5ｍＬずつ塗布し
た(n=3）。この操作を7日間繰り返し、8日目に被験部位
を十分に洗浄し、60分放置した後ＳＤＳによって惹起さ
れる肌荒れの程度を観察し、以下の判定基準にもとづき
評点を付けた。さらにパネルごとに対照部位と試料塗布
部位の評点差を求め、これを各試料ごとに合計し、以下
の肌荒れ防止効果基準にもとづき各試料の効果を判定し
た。結果をin vitroの結果と合わせて表３に示す。

【００５０】＜肌荒れ評点基準＞ 評点４：明らかな紅斑及び/または落屑が認められる。 評点３：中等度の紅斑及び/または僅かに落屑が認めら
れる。 評点２：僅かな紅斑及び/または角層に亀裂が認められ
る。 評点１：角層表面が白っぽい、または粉を吹いたように
見える。 評点０：症状なし。

【００５１】＜肌荒れ防止効果判定基準＞ ◎＝明らかに効果あり ：評点差６以上 ○＝やや効果あり ：評点差４または５ △＝防止傾向あり ：評点差２または３ ×＝無効 ：評点差１以下。

【００５２】

【表３】試 料 （特 徴） 吸着率％ 阻害率％ 防止効果 タルク 68 15 × マイカ 60 10 × シリカ 82 5 × カオリン 60 0 × ゼオライト 28 0 × セリサイト 68 0 × ノイシリン(メタケイ酸ナトリウムマグネシウム) 80 0 × ヒドロキシアパタイト 0 0 × 酸化アルミニウム 11 0 × シリカゲル 70 0 × 酸化チタン 39 0 × 酸化亜鉛 47 29 △ 酸化亜鉛＋ヒドロキシアパタイト（１：１） 23 20 △酸化亜鉛＋ゼオライト（１：１） 33 22 △ 本発明品 酸化亜鉛＋タルク（１：１） 55 55 ○ 酸化亜鉛＋マイカ（１：１） 51 50 ○酸化亜鉛＋シリカ（１：１） 65 42 ○

【００５３】表３から明らかなように、評価した無機粉
末の多くは多少なりともプラスミノーゲンアクチベータ
ー（ウロキナーゼ）吸着作用を有している。一方、酸化
亜鉛は比較的高い活性阻害作用を有しているが、他の粉
体との共存効果について見た場合、肌荒れに対する効果
は吸着粉体のプラスミノーゲンアクチベーター吸着作用
にほぼ依存して改善される。このことから、肌に対する
有効性にはプラスミノーゲンアクチベーターの吸着粉体
と活性阻害粉体の両方の作用が重要であるが、皮膚外用
剤の事実上の評価は阻害率のみで足りる。そして、阻害
率は上記基準で３０％以上のものは高い肌荒れ防止効果
を有し、特に４０％以上のものは著効を有することが理
解される。

【００５４】表４には酸化亜鉛とタルクの配合状態につ
いて検討を行った結果を示す。すなわち、下記基本処方
を用い、酸化亜鉛、タルクの配合相を変え、効果を検討
した。 （処方） 重量％ 油相 １）ステアリン酸モノグリセリド ２．０ ２）ステアリルアルコール ４．０ ３）ミツロウ ３．０ ４）ラノリン ５．０ ５）Ｐ．Ｏ．Ｅ（２０モル）ソルビタン モノオレイン酸エステル ２．０ ６）スクワラン ２０．０ 水相 ７）1，3−ブチレングリコール ５．０ ８）グリセリン ５．０ ９）精製水 残余 粉体 10）酸化亜鉛 ５．０ 11）タルク ５．０ （製法）油相を加熱して７５℃に保つ。水相を混合・溶
解し、７５℃に加温する。水相を油相に添加しホモミキ
サーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷
却する。

【００５５】

【表４】

【００５６】上記表４より明らかなように、酸化亜鉛と
タルクが別の相に存在する場合には、十分な効果が認め
られない。これに対し、酸化亜鉛とタルクが同相に存在
する場合には高い効果が得られ、特に水相に両成分が配
合された場合には顕著な効果が認められる。異相にある
場合に十分な効果が得られない場合があるのは、吸着作
用と阻害作用が協動して行われることの重要性を示唆し
ており、特に両粉体ともに水相にある場合に著効が発揮
されるのは、対象となる酵素（プラスミノーゲンアクチ
ベーター）が極性溶媒に親和性が高いためと推測され
る。なお、油相に両粉体を配合した場合にも、油相に極
性の高い溶媒が多い場合には効果が向上する傾向にあ
る。

【００５７】なお、本発明にかかる皮膚外用剤は、単に
肌荒れ改善効果の増強作用のみならず、後述する病的皮
膚炎を起こしている敏感肌における刺激軽減作用も認め
られる。一方、各粉体に対して３％シリコン処理を施
し、撥水性を付与した場合には、試料が疎水性のため評
価系に分散せず吸着率、阻害率は測定できなかった
(Ｎ．Ｄ．）が、実使用の結果では未処理酸化亜鉛、タ
ルクの組み合わせよりも効果は劣るものの、十分な肌荒
れ防止効果が観察された。

【００５８】さらに、本発明者等は酸化亜鉛粉末の分散
性（二次粒子径）と阻害効果の関係について検討を行っ
た。その結果を図３に示す。同図には、同一起源の酸化
亜鉛について、分散、破砕方法を変え（手による粉砕、
エミーデ粉砕、機械的分散、超音波分散など）各種二次
粒子径の酸化亜鉛を得た。同図より明らかなように、平
均二次粒子径が小さくなるほど、阻害効果が高くなって
おり、分散状態が阻害率に密接に影響していることが理
解される。

【００５９】３．肌改善効果実使用試験 （１） アトピー性皮膚炎に対する有効性試験 試料として、表５に示すローションを用いて、アトピー
性皮膚炎に対する改善効果を評価した。

【００６０】即ち、軽症もしくは中等症と診断されるア
トピー性皮膚炎患者８名について、試験間隔を4週間あ
けて2群とし、典型的な同程度の皮疹が左右対称性に認
められる部位を被験部位として、1群には本発明品と比
較品２のローションを、もう1群には比較品１と比較品
２のローションを、左右無作為に割り付け各々の被験部
位に1日朝晩2回、4週間連用塗布させた。4週間後、潮
紅、乾燥（落屑）、掻痒感について観察及び問診を行な
い、以下の基準に従い評点を付けた。さらに比較品２と
本発明品、もしくは比較品２と比較品１の評点差を求
め、以下の判定基準にもとづき改善効果を判定した。結
果を表６に示す。

【００６１】＜評点基準＞ 評点４：高度 評点３：中等度 評点２：軽度 評点１：軽微 評点０：症状なし

【００６２】

【００６３】

【表５】試 料（重量％） 本発明品 比較品１ 比較品２ 酸化亜鉛 ２．５ − − タルク ２．５ − − 酸化亜鉛（日本薬局方酸化亜鉛） − ５．０ − ポリエチレングリコール４００ １２．０ １２．０ １２．０ グリセリン ７．０ ７．０ ７．０ホ゜リオキシエチレン (60モル)硬化ヒマシ油 １．０ １．０ １．０ エチルアルコール ４０．０ ４０．０ ４０．０ 精製水 残余 残余 残余香料 適量 適量 適量

【００６４】

【表６】 著しく改善 または改善例数 やや改善例数 不変例数 悪化例数 潮紅 本発明品 ３ ２ ３ ０ 比較品１ １ ２ ４ １ 乾燥 本発明品 ４ ３ １ ０ 比較品１ １ ３ ３ １ 掻痒 本発明品 １ ３ ４ ０ 比較品１ ０ ４ ４ ０

【００６５】表６から明らかなように、本発明のローシ
ョンには、一般に医薬品に用いられている他の酸化亜鉛
を配合した比較品のローションに比し、アトピー性皮膚
炎に対するより優れた改善効果が認められた。また一般
の酸化亜鉛(比較例１)では、若干の症状悪化例が見ら
れ、病的皮膚炎に対する酸化亜鉛の刺激作用が見とめら
れる場合もあったが、本発明品では症状の悪化は認めら
れず、特に皮膚外用剤の病的皮膚炎改善用外用剤への優
れた適性が示された。

【００６６】（２） ニキビ肌に対する有効性試験 試料として、前記表５に示すローションを用いて、ニキ
ビ肌に対する改善効果を評価した。即ち、ニキビに悩む
１６〜２４歳の女性パネル１０名を、試験間隔を4週間
あけて２群に分け、顔面を被験部位として1群には本発
明品のローションを、もう1群には比較品３のローショ
ンを4週間連用させた。4週間後、試験前とのニキビの状
態をパネル自身が評価し、症状が改善された場合は
｛Ａ｝、症状が不変または悪化した場合は｛Ｂ｝と申告
させ、以下の基準をもとに改善効果を判定した。結果を
表７に示す。

【００６７】 ＜改善効果判定基準＞ ◎＝高い改善効果あり ：10名中8名以上が｛Ａ｝と評価 ○＝改善効果あり ：10名中5〜7名が｛Ａ｝と評価 △＝改善傾向あり ：10名中3〜4名が｛Ａ｝と評価 ×＝無効 ：10名中｛Ａ｝の評価が2名未満

【００６８】

【表７】 本発明品 比較品３ 改善効果 ◎ △ 表７から判るように、本発明のファンデーションには比
較品のファンデーションに比べ、ニキビ肌に対するより
優れた改善効果が認められた。

【００６９】実施例１ 乳化ファンデーション （処方） 重量％ １）ステアリン酸 ０．４ ２）イソステアリン酸 ０．３ ３）セチル2-エチルヘキサノエート ４．０ ４）流動パラフィン １１．０ ５）Ｐ．Ｏ．Ｅ（１０）ステアリルエーテル ２．０ ６）赤色酸化鉄 ０．０１ ７）黄色酸化鉄 ０．００１ ８）黒色酸化鉄 ０．０５ ９）セチルアルコール ０．３ 10）防腐剤 ０．０７ 11）酸化亜鉛 ５．０ 12）タルク １５．０ 13）トリエタノールアミン ０．４ 14）プロピレングリコール ５．０ 15）香料 ０．０１ 16）精製水 残余 （製法）１）〜10）を８５℃に加熱溶解した後、11),1
2）を添加し均一に分散する。これに13）14）16）を８
５℃に加熱溶解混合したものを徐々に添加し乳化する。
乳化時温度を10分間保持して攪拌した後、攪拌冷却して
４５℃とする。これに15）を加え３５℃まで攪拌冷却を
続け、容器に充填する。

【００７０】実施例２ パック （処方） 重量％ １）ポリビニルアルコール １５．０ ２）ポリエチレングリコール ３．０ ３）プロピレングリコール ７．０ ４）エタノール １０．０ ５）酸化亜鉛 ５．０ ６）シリカ ５．０ ７）メチルパラベン ０．０５ ８）香料 ０．１ ９）精製水 残余 （製法）９）に２），３），７）を加え溶解する。次い
で１）を加え加熱溶解した後５），６）を分散する。こ
れに４），８）を添加し攪拌溶解する。

【００７１】実施例３ Ｗ／Ｏ型乳化化粧下地 （処方） １）シクロメチコン ３０．０ ２）ジメチコン ２．０ ３）シリコーンレジン １．０ ４）抗酸化剤 適量 ５）オクチルメトキシシンナメート ３．０ ６）4-tertブチル-4'-メトキシベンゾイルメタン １．０ ７）イソステアリン酸 １．０ ８）シリコーン処理アルミナ ８．０ ９）カチオン変性ベントナイト ２．０ 10）酸化亜鉛 ５．０ 11）タルク ５．０ 12）球状ＰＭＭＡ樹脂粉末 ５．０ 13）イオン交換水 残部 14）グリセリン ４．０ 15）ポリエチレングリコール １．０ 16）防腐剤 適量 17）安定化剤 適量 18）香料 適量 （製法）１）〜９），12），16）〜18）を８５℃に加熱
溶解し、分散する（油相）。13）に10），11）を加え、
さらに14），15）を添加し均一に分散する（水相）。水
相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌
した後、攪拌冷却して４５℃とする。

【００７２】実施例４ Ｗ/Ｏ型乳化ファンデーション １）シリコーン処理合成マイカ １５．０ ２）シリコーン処理セリサイト ７．０ ３）シリコーン処理酸化チタン １２．０ ４）シリコーン処理ベンガラ １．２ ５）シリコーン処理黄酸化鉄 ２．３ ６）シリコーン処理黒酸化鉄 ０．６ ７）シリコーン処理酸化亜鉛 １２．０ ８）球状ＰＭＭＡ粉末 ４．０ ９）シクロメチコン 残余 10）ジメチルポリシロキサン ４．０ 11）スクワラン ３．０ 12）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ 13）ソルビタンセスキイソステアレート １．０ 14）分散助剤 適量 15）ジプロピレングリコール ２．０ 16）イオン交換水 ２０．０ 17）パラベン 適量 18）抗酸化剤 適量 19）香料 適量 （製法）１）〜14）を８５℃に加熱溶解する（油相）。
16）に15）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に
油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した
後、17）〜19）を加え、攪拌冷却して４５℃とする。

【００７３】実施例５ Ｏ/Ｗ型乳化ファンデーション １）セリサイト １０．０ ２）マイカ １０．０ ３）酸化亜鉛 ８．０ ４）ベンガラ ０．３ ５）黄酸化鉄 １．２ ６）黒酸化鉄 ０．６ ７）球状ポリエチレン粉末 ６．０ ８）スクワラン １０．０ ９）オリーブ油 １０．０ 10）ステアリン酸 ２．０ 11）グリセリルモノステアレート ２．０ 12）POE（40）モノステアリン酸ソルビタン ２．０ 13）グリセリン ５．０ 14）トリエタノールアミン ０．８ 15）ｐＨ調整剤 適量 16）防腐剤 適量 17）イオン交換水 残部 （製法）１）,4)〜12）を８５℃に加熱溶解する（油
相）。17）に13）〜15）を添加し、さらに2),3)を加
え、均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、
８５℃で１００分間保持して攪拌した後、16）を加え、
攪拌冷却して４５℃とする。

【００７４】実施例６ Ｏ/Ｗ型乳化化粧下地 １）イオン交換水 残部 ２）グリセリン ２０．０ ３）１，２−ペンタンジオール ３．０ ４）１，３−ブチレングリコール １．０ ５）球状シリカ ４．０ ６）酸化亜鉛 ５．０ ７）流動パラフィン ７．５ ８）イソステアリン酸 ０．５ ９）アスコルビン酸（美白剤） ０．２ 10）カミツレエキス（美白剤） ０．１ 11）ユキノシタエキス（美白剤） ０．３ 12）フタル酸ジ２−エチルヘキシル ０．３ 13）タルク ５．０ 14）安定化剤 適量 15）香料 適量 （製法）７）〜14）を８５℃に加熱溶解する（油相）。
１）に２）〜６）を添加し均一に分散する（水相）。水
相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌
した後、15）を加え、攪拌冷却して４５℃とする。

【００７５】実施例７ 清浄用拭取剤 １）イオン交換水 ９１．９４５ ２）食塩（日本薬局方収載） ０．３５ ３）ジプロピレングリコール ２．０ ４）ヘキサメタリン酸ソーダ ０．００５ ５）酸化亜鉛 ２．５ ６）タルク ２．５ ７）ベントナイト ０．５ ８）メチルパラベン ０．１ ９）ＰＯＥ（２０）オクチルドデシルエーテル ０．１ （製法）１）に２）〜９）をよく攪拌しながら溶解・分
散し、それを不織布に含浸させる。

【００７６】実施例８ 紙おしろい １）着色剤 ２５ ２）酸化亜鉛 １．５ ３）シリカ １．５ ４）カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２ ５）デヒドロ酢酸ナトリウム ０．１ ６）メタリン酸ナトリウム ０．２ ７）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．２ （２０Ｅ．Ｏ．） ８）香料 ０．１ ９）常水 適量 計１００重量％ （製法）９）に１）〜８）を混合した塗工液を紙面に塗
工した後、乾燥させる。実施例１〜８の皮膚外用剤は、
いずれもプラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作
用を有し、接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎の
他、健常人が経験する肌荒れ、あるいはニキビに対して
優れた改善・予防効果を示す。

【００７７】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
特定の酵素吸着粉体と作用物質を有する皮膚外用剤とす
ることにより、高い安全性とともに優れた対皮膚効果を
発揮することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】亜鉛イオン濃度と酸化アルミニウムの存在の関
係を示す説明図である。

【図２】亜鉛イオン濃度とシリカの存在の関係を示す説
明図である。

【図３】酸化亜鉛粉末の分散状態と阻害率の関係の説明
図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小川 克基 神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号 株式会社資生堂リサーチセンター（新横 浜）内 (72)発明者 友政 哲 神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号 株式会社資生堂リサーチセンター（新横 浜）内 (72)発明者 河合 江理子 神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号 株式会社資生堂リサーチセンター（新横 浜）内 Ｆターム(参考） 4C083 AA08 AA11 AA12 AB05 AB17 AB171 AB21 AB211 AB22 AB222 AB23 AB242 AB28 AB292 AB382 AB43 AB432 AB44 AB442 AC02 AC07 AC10 AC11 AC12 AC18 AC21 AC24 AC26 AC31 AC35 AC39 AC43 AC44 AC47 AC48 AC54 AC84 AD02 AD04 AD09 AD11 AD15 AD17 AD27 AD51 BB21 CC02 CC03 CC05 CC07 CC12 DD12 DD31 DD32 DD33 DD41

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 特定酵素を吸引又は吸着する吸着粉体
   と、前記酵素の阻害あるいは活性化特性を有する作用物
   質と、を液状分散媒中に配合したことを特徴とする皮膚
   外用剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の皮膚外用剤において、前
   記吸着粉体は、ｐＨ７．５におけるζ電位が負の粉体で
   あることを特徴とする皮膚外用剤。
3. 【請求項３】 請求項２記載の皮膚外用剤において、前
   記吸着粉体は、ｐＨ７．５におけるζ電位が−２０mV以
   下の粉体であることを特徴とする皮膚外用剤。
4. 【請求項４】 請求項２又は３記載の皮膚外用剤におい
   て、特定酵素はプラスミノーゲンアクチベータであり、
   前記作用物質はプラスミノーゲンアクチベータ阻害作用
   を有する金属化合物または金属イオンであることを特徴
   とする皮膚外用剤。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外
   用剤において、吸着粉体及び作用物質は、極性溶媒中に
   分散されていることを特徴とする皮膚外用剤。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚外
   用剤において、液状分散媒が乳化系であり、吸着粉体及
   び作用物質が実質的に同一相に局在していることを特徴
   とする皮膚外用剤。
7. 【請求項７】 請求項６記載の皮膚外用剤において、吸
   着粉体及び作用物質は、水相中に分散されていることを
   特徴とする皮膚外用剤。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載の皮膚外
   用剤において、作用物質は亜鉛イオンを放出可能な金属
   または金属化合物であり、吸着粉体はシリカ、タルク、
   またはマイカであることを特徴とする皮膚外用剤。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の皮膚外
   用剤において、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害
   率が４０％以上であることを特徴とする皮膚外用剤。な
   お、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害率は以下の
   方法により測定する。 プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の測定 ０．１％の被検試料と二本鎖ウロキナーゼ型プラスミノ
   ーゲンアクチベーター（３０Ｕ/mL）を含む緩衝液の、
   合成基質分解活性により評価した。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれかに記載の皮膚
    外用剤が肌荒れ改善用であることを特徴とする皮膚外用
    剤。
11. 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれかに記載の皮膚
    外用剤が敏感肌用であることを特徴とする皮膚外用剤。