CN107496445A - 一种去定植药物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种去定植药物及其制备方法与应用,该去定植药物是非抗生素的、使用简单方便、并且能够全身使用、灭菌种类多;本发明所涉及的去定植药物中添加了特殊组分,其能通过激活剂效应改善药物杀菌性能;适合成人和敏感人群使用,包括老人、孕妇、婴儿、儿童等;尤其可以作为粘膜药物,用于鼻腔粘膜、口腔粘膜、眼部粘膜、腹腔粘膜、私处粘膜等;也可作为杀菌药物用于其他医用领域,包括糖尿病足、烧烫伤、外科手术感染(SSI)等。
Description
技术领域
本发明涉及去定植药物领域,具体涉及到一种去定植药物及其制备方法与应用。
背景技术
鼻腔是人体向外开放的窦腔,而医院是病原微生物汇集的特殊场所,相关数据显示,长期在医院工作的医务人员鼻腔普遍存在定植机会致病菌的现象,定植率超过60%,医务人员鼻腔定植的致病菌主要是表皮葡萄球菌(52.80%)、溶血葡萄球菌(30.84%)、肺炎克雷伯菌(6.54%)、金黄色葡萄球菌(3.74%)和阴沟肠杆菌(3.27%)。
鼻腔定植金黄色葡萄球菌是发生医院内金黄色葡萄球菌感染的一个危险因素,以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)定植患者为例,有相当一部分定植患者会发生MRSA感染,如肺炎、软组织感染或原发性BSI。在成人中,该比例为18%-33%。定植患者发生感染的风险不局限于住院期间,可能会延续至出院后。一项针对在前次住院期间确定为MRSA定植患者的研究报道,发现MRSA定植的18个月内发生MRSA感染的风险为29%,其他研究报道,出院后发生MRSA感染的患者中,有相当一部分再次入院。
在儿科患者中,8.5%入院时发现定植的患儿日后会发生MRSA感染。此外,在儿科ICU期间获得MRSA定植的患者中,47%会发生MRSA感染。另外,MRSA定植的危险因素包括重度基础疾病或合并症、住院时间延长、使用广谱抗生素、留置侵入性装置(如中心静脉导管)和经常接触医疗保健机构或医护人员。
在ICU重症监护病房采取有针对性的目标细菌去定植(decolonization)和普遍去定植都是防止卫生保健相关性感染的候选策略,但对于那些由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等耐药菌引起的感染,普遍去定植措施比目标细菌去定植更为有效。
其中,莫匹罗星是一种抑制细菌蛋白与RNA合成的抗生素,在体外对链球菌及金黄色葡萄球菌均有极好的抗菌活性,因为容易分解,一般不全身用药,是目前去除耐药菌尤其MRSA定植的最常用药物,并且常用涂抹鼻腔的方式施药。
但是,随着普遍去定植策略在ICU的广泛应用,莫匹罗星等常规手段的耐药性已发生相应改变,近期的研究已表明,莫匹罗星的耐药率明显增加,莫匹罗星去定植失败的案例越来越多。这在多部位MRSA定植的患者中尤为明显。
因此,当前临床也迫切需要一种能够替代或部分替代莫匹罗星,非抗生素的,无耐药性的去定植药物。
活性氧氯类物质(reactive oxychlorine species,ROS-CL以下简称ROCL)是已知的经免疫系统中性粒细胞产生的一种强力杀菌剂,是生物体内的一道天然屏障,它是非抗生素的,无耐药性机制。据实验估计,每106个体外激活的中性粒细胞产生0.1um浓度的ROCL,这个数量的ROCL能在5分钟之内杀死1.5×107的大肠杆菌,实验表明,ROCL对细菌、病毒、霉菌、芽孢菌等均有灭杀效果。
另外,镁是体内含量最多的阳离子之一,其在许多生理化学过程中都参与反应并占重要地位,是多种酶的激活剂。例如碱性和酸性磷酸酶、磷酸变位酶、焦磷酸酶、肌酸激酶、己糖激酶、亮氨酸氨基肽酶和羧化酶等,它们的催化作用都须有镁离子的激活。镁是组成DNA、RNA及核糖体大分子结构所必需的元素,也是维持正常神经功能和肌肉的重要元素。
由于高纯度的ROCL通常由人体自身免疫系统自身合成且由于ROCL自身的不稳定特性,迄今为止,浓度和纯度可控的稳定态的ROCL相关溶液尚未被开发利用作为一种商业化产品。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷,本发明的目的在于提供一种去定植药物及其制备方法与应用,该去定植药物是非抗生素的、使用简单方便、并且能够全身使用、灭菌种类多。
为实现上述目的,本发明提供了一种去定植药物,所述去定植药物包含ROCL溶液、氯化镁溶液和纯水,其中所述ROCL溶液是按照如下方法进行制备的:
将55wt%-65wt%乳酸与0.5wt%-1.5wt%柠檬酸钠以1L:15L-25L混合,4.5wt%-5.5wt%氯胺与USP水以1L:1450L-1550L混合,然后两种混合溶液再以6L:6.5L-7.5L混合制备出所述ROCL溶液。
上述去定植药物在另一种实施方式中,所述ROCL溶液的浓度为0.9-3.1%,优选的,所述ROCL溶液的浓度为2%。
上述去定植药物在另一种实施方式中,所述氯化镁溶液的浓度为7-9%,优选的,所述氯化镁溶液的浓度为8%。
上述去定植药物在另一种实施方式中,所述去定植药物中所包含的ROCL溶液与氯化镁溶液的质量比为6-10:1-3,优选的,所述去定植药物中所包含的ROCL溶液与氯化镁溶液的质量比为7-9:1.5-2.5。
上述去定植药物在另一种实施方式中,所述去定植药物中所包含的纯水与ROCL溶液的质量比为75-100:6-10,优选的,所述去定植药物中所包含的纯水与ROCL溶液的质量比为80-90:7-9。
本发明还提供了一种上述去定植药物的制备方法,将氯化镁溶液加入到ROCL溶液和纯水中,搅拌,即得。
上述去定植药物的制备方法在另一种实施方式中,所述氯化镁溶液是通过滴加的方式加入到ROCL溶液和纯水中的,优选的,所述滴加的速度为0.5-1升/分钟,进一步优选的,所述氯化镁溶液是通过将氯化镁溶于USP中配制而成的。
上述去定植药物的制备方法在另一种实施方式中,所述搅拌的速度为60-70转/分钟。
本发明还提供了一种上述去定植药物在杀菌中的应用。
上述去定植药物在杀菌中的应用在另一种实施方式中,所述菌包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌(MRCNS)、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、产ESBLs(超广谱β内酰胺酶)的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白色念珠菌和热带念珠菌。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1、本发明所涉及的去定植药物中添加了氯化镁溶液,其能通过激活剂效应改善药物杀菌性能;
2、本发明所涉及的去定植药物是非抗生素的,能够替代或部分替代莫匹罗星,是无耐药性的去定植药物;
3、本发明所涉及的去定植药物,使用简单方便,适合成人和敏感人群使用,更具体地,包括老人、孕妇、婴儿、儿童等;
4、本发明所涉及的去定植药物可全身使用,更具体地,甚至包括眼睛、糖尿病足、烧伤创面以及手术伤口等;
5、本发明所涉及的去定植药物尤其可以作为粘膜药物,用于鼻腔粘膜、口腔粘膜、眼部粘膜、腹腔粘膜、私处粘膜等;
6、本发明所涉及的去定植药物比现有的单纯ROCL溶液具有更好的组织相容性,在直接接触鼻腔粘膜过程,能明显降低鼻腔粘膜刺激等应激反应;
7、本发明所涉及的去定植药物克服了莫匹罗星只能对MRSA等少数耐药菌实现去定植的缺点,能够对现存的绝大多数耐药菌实现去定植,更具体地,包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌(MRCNS)、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、产ESBLs(超广谱β内酰胺酶)的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白色念珠菌、热带念珠菌等。
8、本发明所涉及的去定植药物的制备方法能够最大程度保障去定植药物的稳定性,同时有利于氯化镁作为小分子药物发挥激活效应。
附图说明
图1是本申请实施例5中通过电镜在200倍条件下观察到的鼻腔粘膜出现间质水肿、有炎性细胞浸润的电镜图。
图2是本申请实施例5中通过电镜在200倍条件下观察到的鼻腔粘膜形态正常、无明显间质水肿或炎性细胞浸润现象的电镜图。
具体实施方式
下面结合附图,对本发明的具体实施方式进行详细描述,但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1:本申请去定植药物的配制
第一组:75份纯水(UPW),6份2%浓度的ROCL溶液,1份8%浓度的氯化镁溶液。
第二组;85份纯水(UPW),8份2%浓度的ROCL溶液,2份8%浓度的氯化镁溶液。
第三组:100份纯水(UPW),10份2%浓度的ROCL溶液,3份8%浓度的氯化镁溶液。
上述三组中ROCL溶液以及其他实施例中所涉及的ROCL溶液均是通过如下方法进行制备的:
60wt%乳酸与1wt%柠檬酸钠以1L:20L混合,5wt%氯胺与USP水以1L:1500L混合,然后两种混合溶液再以6L:7L混合制备出所述ROCL溶液。整个制备过程借助四元管式静态混合制造单元完成。
实施例2:本申请去定植药物的杀菌效果
以下实施案例证明了本申请去定植药物比仅使用ROCL溶液更加有效的特征,更具体地:
选取临床过程中鼻腔可能涉及的耐药菌株(多重耐药株),以本发明涉及的去定植药物进行杀菌试验。
以耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌(MRCNS)、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、产ESBLs(超广谱β内酰胺酶)的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白色念珠菌、热带念珠菌等医院感染菌为试验菌株(以上试验菌株均来自中国人民解放军总医院),以本发明涉及的去定植药物,在20±1℃条件下进行悬液定量杀菌试验,所有临床菌株均为对两类或两类以上抗菌药物耐药,为多重耐药菌株。
菌悬液的准备,分别从血营养琼脂平皿内将上述菌株接种于营养琼脂斜面上,培养20小时左右,用PBS洗下,吸取适当菌液比浊至0.5麦氏(相当于3.0×108CFU/ml)浊度,用1%蛋白胨PBS将菌液稀释为含菌浓度为106CFU/ml~107CFU/ml,同时用PBS作101、102、103、104、105倍稀释,将菌悬液的104、105倍稀释液作活菌计数。
实验过程与结果:将本申请实施例1中三组去定植药物组分别取4.0ml加入到1ml悬浊液中,分别作用60s,然后计算实施例1中三组去定植药物的杀菌对数值(KL)的平均值,对照地,仅使用ROCL溶液4.0ml加入到1ml悬浊液中,计算作用60s的杀菌对数值(KL)。对照结果如表1:
表1:本申请去定植药物与仅使用ROCL溶液杀菌效果对照表
注:杀菌对数值(KL)是将杀菌前后的细菌浓度取对数(Lg)得到的数值相减的结果,KL越高,则杀菌能力越强,杀菌效果越好。
结论:通过表1可以看出,使用本申请去定植药物较仅使用ROCL溶液的杀菌对数值平均高一个对数值以上,表明本申请去定植药物在杀菌效果上要明显优于单纯ROCL溶液。
实施例3本申请去定植药物的致敏作用
以下实施案例证明了本申请去定植药物与仅使用ROCL溶液相比,能更有效地降低或避免应激反应的发生,表明具有更好的组织相容性和耐受性。更具体地:
鼻腔粘膜构造很特殊,其上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网,而且鼻腔粘膜面积大,其表面积平均超过120cm2,鼻腔去定植药物需考虑在施药过程中直接接触鼻腔粘膜容易引起的应急刺激反应如鼻痒或打喷嚏等,如下试验为测试本申请去定植药物的致敏作用。
实验材料和方法
材料:动物及分组:SD大鼠20只,SPF级,雌雄各半,体重(200±20)g,由天坛医院医学实验动物中心提供。大鼠随机分为本申请去定植药物组(实施例1中的第二组去定植药物)、ROCL组(实施例1中的ROCL溶液)、生理盐水组、空白组,每组5只。
方法:实验室温度在22℃-25℃,相对湿度在70%-90%。除空白组外各组大鼠每日经右侧鼻孔以移液器定量滴入50μL相应液体,每次给药后维持大鼠仰卧位1分钟,有利于液体充分接触给药侧鼻腔黏膜,减少药液流失。连续给药14天,对照结果如表2:
表2本申请去定植药物与ROCL组、生理盐水组、空白组的致敏作用对照表
结论:通过表2可知,本申请去定植药物组与生理盐水组对鼻腔粘膜刺激程度相当,属于极低程度,而ROCL对鼻腔粘膜刺激属于轻度刺激,表明改进的本申请去定植药物相对于ROCL溶液具有更好的组织相容性,更适合直接接触鼻腔粘膜使用。
同时连续给药14天后经脊椎脱臼法处死各组大鼠,立即剪开鼻腔,用生理盐水洗净血块及黏液,经肉眼观察,所有20只大鼠鼻腔给药侧鼻中黏膜均无充血及水肿现象。
因此,本申请去定植药物在复合氯化镁小分子药物后比原有单纯ROCL溶液具有更好的组织相容性,在直接接触鼻腔粘膜过程,能明显降低鼻腔粘膜刺激等应激反应。
实施例4本申请去定植药物的安全特征
(1)急性吸入性毒性
按照ISO 10993-11:1996标准的要求,确定药液的急性吸入性毒性。给5雄和5雌白鼠使用气雾剂。本申请去定植药物(实施例1中的第二组去定植药物)的剂量是2.27mg/L空气,通过白鼠鼻部连续4小时吸入试验。
结论:吸入试验14天后,观察显示没有药理学或者毒性迹象。所有实验的动物在研究的时间里表现正常,并且研究结束时进行的大体尸检显示没有可见的异常。基于该试验,吸入本申请去定植药物时不引起毒性效应。
(2)遗传毒性
按照ISO 10993-3:2003标准,评价本申请去定植药物的潜在遗传毒性。对试验的5雄5雌小鼠进行测试物腹膜内注射。采用的剂量是每公斤体重注射12.5mL本申请去定植药物(实施例1中的第二组去定植药物),连续2天。注射后,观察小鼠的一般健康和有害反应。第三天,终结小鼠,测定多染性红细胞:正染性红细胞的比率。另外,检查多染性红细胞微核化的发生率。
结论:研究中,临床观察显示无毒性迹象。实验动物骨髓涂片的显微镜检查显示,在试验组和未处理试验组两组动物上,这一比例未增加,显示无诱发突变效应。
(3)细胞毒性
根据ISO 10993-5:1999标准进行试验,以确定本申请去定植药物引起细胞毒性的潜在性。
把带0.1mL本申请去定植药物(实施例1中的第二组去定植药物)的过滤盘放到琼脂糖表面,直接覆盖单层鼠成纤维细胞(L-929)。在37℃有5%CO2情况下孵育24h后,观察准备好的标本上细胞毒性损害情况。观察结果与阳性对照组和阴性对照组样本进行比较。
结论:在阳性和阴性对照组展现出预期结果时,本申请去定植药物的样本没有显示出任何溶解或毒性的迹象。
实施例5更加有效的特征
以下实施案例证明了本申请去定植药物相比传统去定植药物(莫匹罗星)更加有效的特征,更具体地:
采用病例对照实验法,选取一段时间内合作医院的多重耐药菌的所有新发患者,住院患者分为对照组和实验组,对照组选择采用连续5天的莫匹罗星的鼻内涂抹,每天涂抹两次。而实验组选择本申请涉及的去定植药物(实施例1中的第二组去定植药物),连续3天,每天施药两次:
实验结果:实验组共计发生多重耐药菌66例,其中耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)9例,构成比13.63%;而对照组共发生多重耐药菌120例,其中耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)35例,构成比29.16%;从实验结果可以看出,同等条件下,实验组比对照组能减少40%以上的耐药菌病例,表明相比传统去定植药物(莫匹罗星),本发明去定植药物有更良好的去定植效果。
在实验过程中,通过电镜观察,在200倍下,可以发现黏膜是否有间质水肿,有炎性细胞浸润或表面上皮细胞脱落;在6000倍下,可以显示腺上皮细胞内线粒体是否肿胀或水肿,在10000倍下可以显示纤毛上皮细胞形态与结构是否正常,图1和图2均是在200倍条件下的鼻腔粘膜电镜图,图1表明粘膜出现间质水肿,有炎性细胞浸润,进而导致水肿和充血症状;而图2表明粘膜形态正常,无明显间质水肿或炎性细胞浸润现象。实验结果:对照组出现2例不良反应(有水肿和充血症状),参考图1所示;实验组无一例不良反应,参考图2所示。
结果讨论:本发明的去定植药物能显著降低多重耐药菌的发生率和金黄色葡萄球菌(MRSA)的发生率,相比传统去定植药物(莫匹罗星)更加有效,且没有不良反应。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式,并且很显然,根据上述教导,可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用,从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种去定植药物,其特征在于,所述去定植药物包含ROCL溶液、氯化镁溶液和纯水,其中所述ROCL溶液是按照如下方法进行制备的:
将55wt%-65wt%乳酸与0.5wt%-1.5wt%柠檬酸钠以1L:15L-25L混合,4.5wt%-5.5wt%氯胺与USP水以1L:1450L-1550L混合,然后两种混合溶液再以6L:6.5L-7.5L混合制备出所述ROCL溶液。
2.根据权利要求1所述的去定植药物,其特征在于,所述ROCL溶液的浓度为0.9-3.1%,优选的,所述ROCL溶液的浓度为2%。
3.根据权利要求1所述的去定植药物,其特征在于,所述氯化镁溶液的浓度为7-9%,优选的,所述氯化镁溶液的浓度为8%。
4.根据权利要求1所述的去定植药物,其特征在于,所述去定植药物中所包含的ROCL溶液与氯化镁溶液的质量比为6-10:1-3,优选的,所述去定植药物中所包含的ROCL溶液与氯化镁溶液的质量比为7-9:1.5-2.5。
5.根据权利要求1所述的去定植药物,其特征在于,所述去定植药物中所包含的纯水与ROCL溶液的质量比为75-100:6-10,优选的,所述去定植药物中所包含的纯水与ROCL溶液的质量比为80-90:7-9。
6.一种根据权利要求1所述的去定植药物的制备方法,其特征在于,将氯化镁溶液加入到ROCL溶液和纯水中,搅拌,即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述氯化镁溶液是通过滴加的方式加入到ROCL溶液和纯水中的,优选的,所述滴加的速度为0.5-1升/分钟,进一步优选的,所述氯化镁溶液是通过将氯化镁溶于USP中配制而成的。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述搅拌的速度为60-70转/分钟。
9.根据权利要求1所述的去定植药物在杀菌中的应用。
10.根据权利要求9所述的去定植药物在杀菌中的应用,所述菌包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、产超广谱β内酰胺酶的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白色念珠菌和热带念珠菌。
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