CN104125944A - 制备氯胺的方法 - Google Patents

制备氯胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104125944A
CN104125944A CN201380009830.4A CN201380009830A CN104125944A CN 104125944 A CN104125944 A CN 104125944A CN 201380009830 A CN201380009830 A CN 201380009830A CN 104125944 A CN104125944 A CN 104125944A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkali
alkyl
alkaline earth
earth metal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380009830.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104125944B (zh
Inventor
M·J·福特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN104125944A publication Critical patent/CN104125944A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104125944B publication Critical patent/CN104125944B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/02—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds
    • C07C239/04—N-halogenated amines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本申请涉及一种通过式(II)的仲胺与氯气在碱金属氧化物碱或碱土金属氧化物碱水溶液的存在下反应来制备氯胺的方法，所述氯胺可用作精细化学品及药品和/或农业活性成分的合成前体。

Description

制备氯胺的方法
本申请涉及一种制备式(I)的氯胺的方法，所述氯胺可用作精细化学品及药品和/或农业活性成分的合成前体(Kovacic等人.Chemical Reviews 1970，70，6，639)。
已知在仲胺(II)中，氢可用氯化剂交换为氯，其中R1和R2各自独立地选自烷基或，与它们所键合的氮原子一起，可形成一个5-或6-元环。
在空间位阻型仲胺的情况下，需要非常活泼的N-氯酰胺，例如N-氯琥珀酰亚胺(Kovacic等人，Chemical Reviews 1970，70，6，639)或二氯异氰脲酸钠(Zakrzewski，Synthetic Communications 1988，18(16&17)，2135)作为氯化剂。然而，产率通常仅为中等的(75-86％)并且，即使当产率更好时(例如：J.Org.Chem.1997，62，16，5631)，还是不可避免地得到一当量的酰胺废物，这在经济上和生态上都是不利的。用次氯酸钠溶液(通常称作漂白剂或液体漂白剂)直接氯化2，2，6，6-四甲基哌啶是已知的(Ingold等人，JACS，1973，6400)。产率仅为77％并且所述反应中使用的每7g胺100ml液体漂白剂的稀释导致工业方法中的低时空产率。更好的产率(96.5％)描述于Toshimasa等人，Bull.Chem.Soc.Jap.，1972，45，1802。然而此处，对于28g 2，2，6，6-四甲基哌啶，实际消耗了220ml HCl水溶液和250ml液体漂白剂。如此大量的盐负荷也是工业上不利的，并由于过量氯化剂而形成，所述过量氯化剂不得不在反应结束时被工业规模降解。Bull.Chem.Soc.Jap.，1972，45，1802描述了只有当使用过量氯化剂和在1.4g胺稀释于40ml液体漂白剂的情况下以94％的产率形成了1-氯-2，2，5，5-四甲基-4-氧代咪唑烷。Fellous等人，Tetrahedron Lett.，2000，9787中描述在该氯化情况下仅有相对于底物76-91％的产率。所使用的10当量(eq.)的氯化剂也显示了工业相关规模合成N-氯二烷基胺仍然是未解决的问题。
不可避免地，在使用液体漂白剂(NaOCl)的情况下，获得至少一当量的额外的盐(方案1)，经常形成大于其2当量的盐。例如，Bull.Soc.Chem.Jap.描述形成了2.66当量盐，以完全清除氯。由于反应结束时pH上升(由于形成NaOH)，液体漂白剂的氧化潜力在反应过程中下降。这解释了即使使用大大过量的液体漂白剂时的不完全反应。
方案1：
Spanswick等人，Can.J.Chem.，1970，48，548陈述了在强酸存在下氯胺本身为良好的氯化剂。因此，清除所形成的HCl是必要的。
因此本发明的一个目的是提供一种用于制备空间位阻型氯胺的方法，其克服了上述缺陷。
该目的通过制备式(I)的氯胺的方法来实现
其中R1和R2各自独立地选自任选被1-2个R3基团取代的(C1-C8)烷基；
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团的每一个可任选被1-4个R4基团取代；
R3各自独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷基氨基、(C2-C4)二烷基氨基和(C2-C4)烷氧基羰基；
R4选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷基氨基、(C2-C4)二烷基氨基和(C2-C4)烷氧基羰基，
所述方法通过式(II)的仲胺与氯气在碱金属氧化物碱或碱土金属氧化物碱水溶液的存在下反应来实施
其中R1和R2基团各自如上定义。
在本发明的优选实施方案中，
R1和R2一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团的每一个可任选被1、2、3或4个R5基团取代，且
R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在本发明特别优选的实施方案中，
R1和R2一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
在本发明上下文中，2，2，6，6-四甲基哌啶用作非常特别优选的式(II)的仲胺。
术语“卤素”或“卤素原子”意指，例如，氟、氯、溴或碘。
当该术语用于基团时，“卤素”或“卤素原子”意指，例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
烷基意指直链、支化或环状烃基。表述“(C1-C4)-烷基”，例如，根据所指定的碳原子的范围，为具有1-4个碳原子的烷基的简述，并包含，例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基和环丁基。通常具有较大碳原子指定范围的烷基，例如“(C1-C6)烷基”，相应地也包含具有较大碳原子数的直链、支化或环状烷基，即根据实例还包含具有5和6个碳原子的烷基。
除非特别说明，对于烃基例如烷基、烯基和炔基，包括在复合基团中，优选低级碳骨架，例如具有1-6个碳原子，或在不饱和基团的情况下具有2-6个碳原子。烷基，包括在复合基团例如烷氧基、卤代烷基等中，意指例如甲基、乙基、环丙基、正丙基或异丙基、环丁基、正丁基、异丁基、叔丁基或2-丁基、戊基、己基例如环己基、正己基、异己基和1，3-二甲基丁基、庚基例如环庚基、正庚基、1-甲基己基和1，4-二甲基戊基。
优选的环状烷基优选具有3-8个环碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在任选取代的环状烷基的情况下，包括带有取代基的环状体系，也包括在环状烷基上带有双键的取代基，例如烷叉基例如甲叉基。
在任选取代的环状烷基的情况下，也包括多环脂肪族体系，例如双环[1.1.0]丁-1-基、双环[1.1.0]丁-2-基、双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基、双环[2.1.0]戊-5-基、双环[2.2.1]己-2-基(降冰片烷基(norbomyl))、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。
在任选取代的环状烷基的情况下，也包括螺环脂肪族体系，例如螺[2.2]戊-1-基、螺[2.3]己-1-基、螺[2.3]己4-基、3-螺[2.3]己-5-基。
芳基为单环、双环或多环芳族体系，具有优选6-14个、尤其是6-10个环碳原子，例如苯基、茚满基、萘基、蒽基、菲基等，优选苯基。
当两个或多个基团形成一个或多个环时，这些环可为碳环、杂环、饱和、部分饱和、不饱和、还例如芳族和任选进一步取代的。稠合环优选为5-或6-元环，特别优选苯并稠合环。
通过示例方式提及的取代基(“一级取代基”)可以(如果它们含有含烃基团)任选在其中例如被如对于一级取代基所定义的取代基之一进一步取代(“二级取代基”)。相应的进一步的取代基级别是可能的。术语“取代的基团”优选包含仅一个或两个取代基级别。
对于取代基级别，优选的取代基为，例如，卤素、硝基、氰基、异氰基、羧基、碳酰胺、SF5、烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、N-烷酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷酰基、芳基羰基、烷基亚磺酰基，包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体、烷基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氧膦基、烷基膦酰基，包括烷基氧膦基和烷基膦酰基的两种对映异构体、N-烷基氨基羰基、N，N-二烷基氨基羰基、N-烷酰基氨基羰基、N-烷酰基-N-烷基-氨基羰基、芳基、芳基氧基、苄基、苄基氧基、芳基氨基、苄基氨基、杂环基和三烷基甲硅烷基。
由大于一种取代基级别组成的取代基优选为，例如，烷氧基烷基例如单烷氧基烷基或二烷氧基烷基、烷氧基烷氧基例如单烷氧基烷氧基或二烷氧基烷氧基、苄基、苯乙基、苄基氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷酰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷氧基烷氧基、卤代烷氧基烷酰基、卤代烷氧基烷基、烷酰基烷基、卤代烷酰基烷基、烷酰基氧基烷基。
在含碳原子的基团的情况下，优选具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子、特别是1或2个碳原子的基团。通常优选以下的取代基：卤素，例如氟和氯、(C1-C4)-烷基，优选甲基或乙基、(C1-C4)-卤代烷基，优选三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、硝基和氰基。此处特别优选取代基为甲基、甲氧基、氟和氯。
取代的氨基例如单取代或二取代的氨基为来自取代氨基的基团，其中N例如被一个或两个相同或不同的选自烷基、羟基、氨基、烷氧基、酰基和芳基的基团取代；优选单烷基氨基和二烷基氨基、单芳基氨基和二芳基氨基，例如任选取代的苯胺、酰基氨基、N，N-二酰基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-酰基氨基和饱和N-杂环；优选具有1-4个碳原子的烷基；芳基优选是苯基或取代的苯基；以下给出的定义适用于酰基，优选(C1-C4)烷酰基。相同定义适用于取代的羟基氨基或肼基。
取代的氨基也包括在氮原子上带有四个有机取代基的季铵化合物(盐)。
与羧基相当的基团为，例如，烷基酯、芳基酯、甲酰亚胺酯、5，6-二氢-1，2，4-二噁嗪-3-基；5，6-二氢-1，2，4-噁噻嗪-3-基、三烷基原酸酯，二烷氧基烷基氨基酯、二烷基氨基烷氧基酯、三烷基氨基酯、脒、二烷氧基烯酮缩二乙醇(dialkoxyketene acetal)。
任选取代的苯基优选为未取代、或被相同或不同的选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、氰基、异氰基和硝基的基团单取代或多取代，优选最多三取代的苯基，例如邻甲苯基、间甲苯基和对甲苯基、二甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基和4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基、2-、3-和4-三氟甲基-和-三氯甲基苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氯苯基和2，3-二氯苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和对甲氧基苯基。
任选取代的杂环基优选为未取代或被相同或不同的选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、硝基和氧代的基团单取代或多取代，优选最多三取代，和特别是被选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基和氧代的基团单取代或多取代，非常特别被一个或两个(C1-C4)烷基取代的杂环基。
卤代烷基为部分或完全被相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如单卤代烷基例如CH2CH2Cl、CH2CH2F、CHClCH3、CHFCH3、CH2Cl、CH2F；全卤代烷基例如CCl3或CF3或CF2CF3；多卤代烷基例如CHF2、CH2CHFCl、CHCl2、CF2CF2H、CH2CF3；卤代烷氧基为，例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、OCF2CF3、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；相同定义适用于卤代烯基和其他卤素取代的基团。
已令人惊讶地发现，在低温下，用稍过量氯气可将仲胺，例如2，2，6，6-四甲基哌啶，和一当量浓氢氧化物碱的混合物以几乎定量产率直接转化为相应的N-氯衍生物。
以下方案2显示本发明的仅在一当量用于清除所形成的HCl的氢氧化物的存在下的氯的直接利用。
方案2：
基于式(II)的胺，根据本发明，使用1.0-1.5碱当量(n＝羟基数)，优选1.0-1.2碱当量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物碱。特别优选使用等摩尔比例的碱。在碱土金属氢氧化物(方案2，n＝2)，例如Ca(OH)2的情况下，相应地使用仅0.5-0.75当量，优选0.5-0.6当量，更优选0.5-0.55当量。
用于氯化的氯气以稍过量使用，为1.1-1.5当量，优选1.1-1.3当量，更优选1.1-1.2当量的Cl2，基于待氯化的式(II)的胺。
适合的碱土金属碱(n＝2)选自氢氧化镁和氢氧化钙。
适合的碱金属碱(n＝1)选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明的氯化在+20至-15℃，优选+10至-10℃，更优选+5至-5℃的温度范围内进行。
所用碱水溶液的浓度优选如此选择以致其具有最大浓度，但所形成的氯化物盐于后处理温度下完全溶解。
一旦反应结束，可在加热至室温、或例如低于50℃的温度之后，可将盐水相容易地自N-氯胺分离。
与现有技术所描述的方法相比，本发明的方法由于较高的浓度，可实现高得多的时空产率。
对于反应混合物的后处理，水相可任选用反应惰性的有机溶剂洗涤并加入至主级分。适合的有机溶剂，例如，选自烷烃，例如：庚烷；卤代烷烃，例如：二氯甲烷、二氯乙烷；芳烃，例如：甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、三氟甲苯；环烷烃，例如：环己烷和甲基环己烷；酯，例如：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯。
如果该溶剂与水形成共沸物，则蒸馏回收溶剂同时也可用以干燥N-氯胺。适合的与水形成共沸物的溶剂，例如，选自甲苯和二甲苯。
本发明将通过以下实施例详细说明。
实施例
实施例1：使用NaOH作为碱
20g 2，2，6，6-四甲基哌啶与40.7g，1.1当量的15％氢氧化钠溶液混合并冷却至5-10℃。经1.5小时，引入10.8g，1.1当量的氯气，然后使用氮气赶走过量氯气并将混合物升温至室温(RT)。相分离之后，用25ml二氯甲烷洗涤水相，用硫酸镁干燥合并的有机相并真空蒸馏除去二氯甲烷，得到24.2g，99％的1-氯-2，2，6，6-四甲基哌啶。
实施例2：使用Ca(OH)2作为碱
20g 2，2，6，6-四甲基哌啶与水和6.42g，0.6当量的氢氧化钙混合并将悬浮液冷却至5℃。经1.5小时，引入10.8g，1.1当量的氯气，然后使用氮气赶走过量氯气并将混合物升温至RT。相分离之后，用25ml二氯甲烷洗涤水相，
用硫酸镁干燥合并的有机相并真空蒸馏除去二氯甲烷，得到24.2g，99％的1-氯-2，2，6，6-四甲基哌啶。
实施例3：使用NaOH作为碱
30g 2，2，6，6-四甲基哌啶与61.1g，1.1当量的15％氢氧化钠溶液混合并冷却至5-10℃。经1.2小时，引入16.2g，1.1当量的氯气，然后使用氮气赶走过量氯气并将混合物升温至RT。相分离和用15ml甲苯洗涤水相之后，合并有机相并真空蒸馏除去溶剂，得到36.2g，99％的1-氯-2，2，6，6-四甲基哌啶。

Claims (9)

1.制备式(I)的氯胺的方法
其中
R1和R2各自独立地选自任选被1或2个R3基团取代的(C1-C8)烷基；
或
R1和R2一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团的每一个可任选被1-4个R4基团取代；
R3各自独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷基氨基、(C2-C4)二烷基氨基和(C2-C4)烷氧基羰基；
R4选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷基氨基、(C2-C4)二烷基氨基和(C2-C4)烷氧基羰基，
所述方法通过式(II)的仲胺与氯气在碱金属氧化物碱或碱土金属氧化物碱水溶液的存在下反应来实施
其中R1和R2各自具有上述含义。
2.根据权利要求1的方法，其中
R1和R2一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团的每一个可任选被1-4个R5基团取代，其中
R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中
R1和R2一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述式(II)的仲胺为2，2，6，6-四甲基哌啶。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，特征在于其在+10至-10℃的温度范围内实施。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，特征在于基于其碱当量，所述碱金属氧化物碱或碱土金属氧化物碱和氯气以等摩尔量使用，或所述碱以稍过量使用。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述碱土金属碱选自氢氧化镁和氢氧化钙。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，特征在于所述碱金属氧化物碱或碱土金属氧化物碱水溶液的浓度如此选择以致所形成的碱金属氯化物盐或碱土金属氯化物盐在实施后处理的温度下基本溶解。
CN201380009830.4A 2012-02-17 2013-02-13 制备氯胺的方法 Expired - Fee Related CN104125944B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12155970.2 2012-02-17
EP12155970 2012-02-17
PCT/EP2013/052826 WO2013120874A1 (en) 2012-02-17 2013-02-13 Process for preparing chloroamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104125944A true CN104125944A (zh) 2014-10-29
CN104125944B CN104125944B (zh) 2016-10-19

Family

ID=47710156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380009830.4A Expired - Fee Related CN104125944B (zh) 2012-02-17 2013-02-13 制备氯胺的方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9409863B2 (zh)
EP (1) EP2814808B1 (zh)
JP (1) JP2015508764A (zh)
KR (1) KR102040733B1 (zh)
CN (1) CN104125944B (zh)
BR (1) BR112014020118B1 (zh)
DK (1) DK2814808T3 (zh)
ES (1) ES2612919T3 (zh)
IL (1) IL233626A (zh)
MX (1) MX358796B (zh)
TW (1) TWI542570B (zh)
WO (1) WO2013120874A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107496445A (zh) * 2017-08-25 2017-12-22 北京海洁海斯健康科技有限公司 一种去定植药物及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4725178Y1 (zh) * 1968-11-15 1972-08-07
JPH02167260A (ja) * 1988-09-24 1990-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd １―ハロ―４―（ｎ―アシル―ｎ―アルキルアミノ）―２，２，６，６―テトラアルキルピペリジンの製造方法
JPH02138256A (ja) * 1988-09-24 1990-05-28 Mitsui Petrochem Ind Ltd １‐ハロ‐４‐ヒドロキシ‐２，２，６，６‐テトラアルキルピペリジンの製造方法
JPH02202873A (ja) * 1989-02-01 1990-08-10 Mitsui Petrochem Ind Ltd １―ハロ―２，２，６，６―テトラアルキル―４―ピペリジノールの製造方法
JPH02202872A (ja) * 1989-02-01 1990-08-10 Mitsui Petrochem Ind Ltd １―ハロ―２，２，６，６―テトラアルキル―４―ピペリジノールの製造方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JERZY ZAKRZEWSKI: "A Simple Method For The Synthesis of The Sterically Hindered Chloramines", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 *
OSCAR BALLY ET AL.: "einwirkung von chlor auf pyridin,piperidin und derivate derselben", 《CHEMISCHE BERICHTE》 *
TOSHIMASA TODA ET AL.: "Studies on Stable Free Radicals . X. Photolysis of Hindered N-Chloroamines", 《BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN》 *
V. MALATESTA ET AL.: "Kinetic Applications of Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy. XI. Aminium Radicals", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107496445A (zh) * 2017-08-25 2017-12-22 北京海洁海斯健康科技有限公司 一种去定植药物及其制备方法与应用
CN107496445B (zh) * 2017-08-25 2020-04-28 北京海洁海斯健康科技有限公司 一种去定植药物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2612919T3 (es) 2017-05-19
KR102040733B1 (ko) 2019-11-05
US20150025245A1 (en) 2015-01-22
DK2814808T3 (en) 2017-02-06
IL233626A (en) 2017-09-28
TW201402527A (zh) 2014-01-16
TWI542570B (zh) 2016-07-21
JP2015508764A (ja) 2015-03-23
IL233626A0 (en) 2014-08-31
MX2014009508A (es) 2014-09-12
BR112014020118B1 (pt) 2020-04-22
MX358796B (es) 2018-08-17
BR112014020118A8 (pt) 2017-07-11
BR112014020118A2 (zh) 2017-06-20
KR20140129064A (ko) 2014-11-06
US9409863B2 (en) 2016-08-09
CN104125944B (zh) 2016-10-19
EP2814808B1 (en) 2016-11-02
WO2013120874A1 (en) 2013-08-22
EP2814808A1 (en) 2014-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2935594C (en) 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1-(arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one and processes for their preparation
CN103764649B (zh) 通过苯并噁嗪酮与胺反应制备四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物的方法
RU2015102723A (ru) Получение 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4h-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты
JP6705461B2 (ja) イソシアネート化合物の製造方法
CN111448192A (zh) 用于制备驱蠕虫的4-氨基-喹啉-3-甲酰胺衍生物的方法
JP2018532711A (ja) ビグアニド塩類及びｓ−トリアジン類を製造する方法
JP2016531925A (ja) ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法
CN103380127B (zh) 制备n-磺酰基取代的羟吲哚的方法
RU2007148968A (ru) Способ получения 4-(1,6-дигидро-6-оксо-2-пиримидинил)амино-бензонитрила
CN104125944A (zh) 制备氯胺的方法
CN103380125A (zh) 制备三嗪基取代的羟吲哚的方法
JP6569341B2 (ja) ２−ハロアセト酢酸アミドの製造方法
EP3257841B1 (en) Synthesis process for chiral cyclopropyl ethynyl tertiary alcohol compound
CN106916148B (zh) 一种合成依匹哌唑的方法
BR112014000473B1 (pt) processo para a preparação de 2-amino-5-ciano-n,3- dimetilbenzamida e compostos
JP6466107B2 (ja) ４−フェニルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
JP2016108332A (ja) アミノ化合物の製造方法
CN100406444C (zh) 除虫化合物的制备方法及其新的中间体
JPH11147879A (ja) 非対称４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の改良された製造方法
JP5526431B2 (ja) ニトリル化合物の製造方法
JP2018070520A (ja) ３−クロロ−２−ニトロソ−ｎ−フェニルアニリン化合物及びその製造方法並びに５−クロロ−３−アルコキシカルボニル−１−フェニルキノキサリン−２（１ｈ）−オン化合物の製造方法
KR20150090845A (ko) 철 촉매 및 염기 첨가제를 이용한 4-치환 쿠마린 유도체의 제조방법
CN117120436A (zh) 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法
CN103224438A (zh) Dmf亲核取代合成n,n-二甲基胺类化合物的方法
WO2017006929A1 (ja) 光学活性化合物の製造方法及びそれに触媒として用いられるトリアゾリウム塩

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161019

Termination date: 20220213