CN102226011A - 透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法 - Google Patents

透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法。它是以透明质酸单体、羟丙基甲基纤维素为原料，在双环氧化物交联剂存在下制成，具体制备方法为：将透明质酸与羟丙基甲基纤维素溶液按照比例混合，搅拌反应后向溶液中加入氢氧化钠溶液呈强碱性，混合均匀后，再向反应体系中加入双环氧化物交联剂，搅拌下反应后用酸调溶液为弱酸性，用丙酮使体系固化脱水，产物经有机溶剂洗涤，真空干燥，得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再复溶解得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性非水凝胶。本发明为透明质酸的改性提供了新的途径，本发明具有较高的热稳定性、生物相容性等优点，在医药、外科手术、化妆品方面有着广泛的用途。本发明制备方法步骤简单可靠，能够满足生产和生活的需要。

Description

透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法
技术领域
本发明涉及一种透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法，它是采用双环氧化物交联剂1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)或1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)合成透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性凝胶。本发明具有反应条件简单，产率高，凝胶的热稳定性较高、生物相容性等优点。
背景技术
透明质酸(Hyaluronic acid、HA)又名玻尿酸，透明质酸是一种酸性粘多糖，1934年美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子(Natural moisturizing factor，NMF，例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分。透明质酸是一种多功能基质，透明质酸(玻尿酸)HA广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。而透明质酸凝胶用于皮下注射，可瞬间深层保湿、增加皮肤弹性与张力，有助恢复肌肤正常油水平衡，改善干燥及松弛皮肤。
羟丙基甲基纤维素别名为羟丙甲纤维素；纤维素羟丙基甲基醚；Hypromellose，Cellulose(HPMC)。在药品中不提供热量，为安全的药用辅料。其在药剂学领域中片剂、缓释与控释剂、眼部给药系统、混悬型液体制剂、凝胶和软膏有广泛应用。
目前国内市场上流行的皮下注射级的各类透明质酸凝胶，在皮下的停留时间都在一年左右，而在体外透明质酸酶的作用下，在两小时之内便可被完全分解。
本发明利用本体溶液聚合的方法，以注射级的透明质酸与羟丙基甲基纤维素为原料，使用1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)或者1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)作为交联剂，由于羟丙基甲基纤维素的热稳定性，可以使透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶在保证透明质酸原有的化学特性没有明显改变的前提下而具备了更好的稳定性，可以抵抗住80℃的高温分解率仅不到1％，而在体外高浓度透明质酸酶的作用下，可在10小时之内无明显降解。具有强抗酶降解性的透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶在体内的存留时间还有待进一步在动物试验中验证。
发明内容
本发明的目的在于提供一种透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法。在强碱性环境下，采用双环氧化物交联剂1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)或者1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，将透明质酸与羟丙基甲基纤维素醚化交联反应交联而制得非水溶性的透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性物。本发明为透明质酸的改性提供了新的途径，用本发明方法制备的复合改性物具有较高的热稳定性、生物相容性等优点，可以得到体外抗酶降解性强的改性的透明质酸凝胶，在医药、外科手术、化妆品方面有着广泛的用途，为进一步开发注射美容和整形产品奠定了基础。
本发明提供的透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶是以透明质酸单体、羟丙基甲基纤维素为原料，在双环氧化物交联剂存在下制成，透明质酸单体与羟丙基甲基纤维素的(质量比：HA∶HPMC＝2∶1)，具体制备方法为：将透明质酸与羟丙基甲基纤维素溶液按照比例混合，搅拌反应后向溶液中加入氢氧化钠溶液呈强碱性，混合均匀后，再向反应体系中加入双环氧化物交联剂，搅拌下反应后用酸调溶液为弱酸性，用丙酮使体系固化脱水，产物经有机溶剂(无水乙醇或丙酮)洗涤，真空干燥，得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再复溶解得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性非水凝胶。
所述的双环氧化物交联剂是1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)或者1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
所述的双环氧化物交联剂与透明质酸单体的质量比：HA∶交联剂＝1∶0.4。
本发明提供的透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶的制备方法具体包括的步骤：
1)按计量比将透明质酸与羟丙基甲基纤维素溶液均匀混合，搅拌反应16-18小时；
2)加入氢氧化钠溶液呈强碱性(pH＝13)后，再向反应体系中加入双环氧化物交联剂1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)或者1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，搅拌均匀，室温下反应24-36小时；
3)用盐酸调pH＝5，用丙酮使体系固化脱水，产物经无水乙醇或丙酮洗涤干净，50℃真空干燥，得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再用中性磷酸缓冲液(PBS)复溶解得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性非水凝胶；
反应过程：
透明质酸(HA)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)在交联剂1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)存在的条件下反应，若换成交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，则与此反应类似。
Figure BSA00000480811000021
Figure BSA00000480811000031
本发明为透明质酸的改性提供了新的途径，用本发明方法制备的复合改性物具有较高的热稳定性、生物相容性等优点，可以得到体外抗酶降解性强的改性的透明质酸凝胶，在医药、外科手术、化妆品方面有着广泛的用途，为进一步开发注射美容和整形产品奠定了基础。
附图说明
图1本发明与透明质酸原料的FTIR对比谱图。a是透明质酸，b是透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性物。
图2本发明与透明质酸原料的13C NMR对比谱图。a是透明质酸，b是透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性物。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
透明质酸(HA)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)在1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)下的交联反应
将2g透明质酸(山东福瑞达出品)与1g羟丙基甲基纤维素混合，加入蒸馏水200ml，搅拌18小时，再向溶液中加入氢氧化钠溶液(pH＝13)，混合均匀后，再向反应体系中加入0.8ml 1，2，7，8-二环氧辛烷(DEO)，迅速搅拌均匀，在25℃下反应24小时。反应用2mol/L盐酸终止，调至pH＝5左右即可，用600ml丙酮使体系固化脱水，产品经有机溶剂无水乙醇洗涤，于50℃真空干燥后，得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再用中性磷酸缓冲液(PBS)复溶解得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性凝胶。
实施例1-a：溶胀度测试
取1g透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性凝胶干粉，放置在200ml中性磷酸缓冲液中，72h后达到溶胀吸水平衡(凝胶的重量不再随时间的变化而变化)，过滤后取出凝胶，得凝胶重量为50g。则此凝胶吸水率为50∶1。
实施例1-b：体外抗酶解测试
精确称量已经达到吸水溶胀平衡的透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性凝胶5g，浸泡在浓度为500u/ml透明质酸酶溶液中，与37℃恒温水浴下震荡10h，过滤取出凝胶，称量凝胶质量为4.98g。说明此凝胶在高浓度的透明质酸酶存在10h的条件下，降解率不超过0.5％。
实施例1-c：热稳定性测试
精确称量已经达到吸水溶胀平衡的透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性凝胶5g，加水100ml，于80℃水浴中恒温2h，冷却至室温后过滤取出凝胶，称量凝胶质量为4.96g，说明此凝胶的降解率不超过1％。再取该凝胶5g，加水100ml，直接加热至沸腾，温度100℃，回流2h，冷却之室温后过去取出凝胶，称量凝胶质量为3.78g，说明凝胶在此条件下降解率不超过25％。
实施例1-d：透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性物与纯透明质酸的FTIR，13C NMR光谱检测对比
取此凝胶粉末作为样品，与纯透明质酸进行FTIR，13C NMR检测对比(见附图)，从图中可以看出，透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性物与透明质酸原料在图谱中的基本没有区别。说明透明质酸原有的特征官能团在透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性物中并没有明显的改变。所以此复合改性物在保证透明质酸原有的化学性质与安全性能的同时，又提高了透明质酸的抗酶解性能与热稳定性，具有非常好的实用价值。
实施例2：
透明质酸(HA)与羟丙基甲基纤维素(HPMC)在1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)下的交联反应
将2g透明质酸(山东福瑞达出品)与1g羟丙基甲基纤维素混合，加入蒸馏水200ml，搅拌18小时，向溶液中加入三乙胺(TEA)2ml，混合均匀后，再向反应体系中加入0.8ml1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，迅速搅拌均匀，在25℃下反应24小时。反应用2mol/L盐酸终止，调至pH＝5左右即可，用大量水洗净三乙胺盐酸盐(或使用索氏提取器除三乙胺盐酸盐)，洗净后用500ml丙酮使体系固化脱水，产品经有机溶剂(例如：无水乙醇、丙酮)洗涤，于50℃真空干燥后，得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再用中性磷酸缓冲液(PBS)复溶解得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性物凝胶。

Claims (5)

1.一种透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶，其特征在于它是以透明质酸单体、羟丙基甲基纤维素为原料，在双环氧化物交联剂存在下制成，具体制备方法为：将透明质酸与羟丙基甲基纤维素溶液按照比例混合，搅拌反应后向溶液中加入氢氧化钠溶液呈强碱性，混合均匀后，再向反应体系中加入双环氧化物交联剂，搅拌下反应后用酸调溶液为弱酸性，用丙酮使体系固化脱水，产物经有机溶剂洗涤，真空干燥，得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再复溶解得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性非水凝胶。
2.根据权利要求1所述的复合非水凝胶，其特征在于所述的双环氧化物交联剂是1，2，7，8-二环氧辛烷或者1，4-丁二醇二缩水甘油醚。
3.根据权利要求1所述的复合非水凝胶，其特征在于所述的透明质酸单体与羟丙基甲基纤维素的质量比为2∶1。
4.根据权利要求1所述的复合非水凝胶，其特征在于所述的双环氧化物交联剂与透明质酸单体的质量比：HA∶交联剂＝1∶0.4。
5.一种权利要求1所述的透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶的制备方法，其特征在于它包括的步骤：
1)按计量比将透明质酸与羟丙基甲基纤维素溶液均匀混合，搅拌反应16-18小时；
2)加入氢氧化钠溶液呈强碱性后，再向反应体系中加入双环氧化物交联剂1，2，7，8-二环氧辛烷或者1，4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌均匀，室温下反应24-36小时；
3)用盐酸调pH＝5，用丙酮使体系固化脱水，产物经无水乙醇或丙酮洗涤干净，50℃真空干燥，得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再用中性磷酸缓冲液复溶解得到透明质酸-羟丙基甲基纤维素复合改性非水凝胶。
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C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Beikong science and technology building, No. 10 Beijing 102200 Changping District science and Technology Park floating Stephen White Road 4 416B room

Patentee after: Limited by Share Ltd technology development

Address before: Beikong science and technology building, No. 10 Beijing 102200 Changping District science and Technology Park floating Stephen White Road 4 416B room

Patentee before: Beijing Aimeike Biotechnology Co., Ltd.