CN102218048A - 厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤病的外用制剂和日化品中应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于具体表现为在由马拉色菌繁殖而引起的头屑过多、特应性皮炎、脂溢性皮炎和银屑病中的应用；所述厚朴酚英文名为magnolol，CAS number为523-43-8，分子量为266.3，化学名为5′，5-二烯丙基-2，2′-联苯二酚，分子式为C₁₈H₁₈O₂。厚朴酚属于植物提取药物，对人体毒性低，抑菌效果良好，以其制备日化品或外用制剂，通过皮肤给药，具有很高的市场前景和经济价值。

Description

厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤病的外用制剂和日化品中应用

技术领域

本发明属于化合物的用途，涉及从天然植物中提取的厚朴酚的新用途，特别涉及一种厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤病的外用制剂和日化品中应用，尤其涉及厚朴酚在治疗由马拉色菌引起的头屑过多、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病的应用。

背景技术

厚朴酚(magnolol)是中药厚朴(Magnolia officinalis Rehd.etWils)的主要化学成分。厚朴属于木兰科木兰属乔木，其树皮是我国的传统中药材，被誉为三本药材，是国家计划管理的重要药材之一。厚朴酚属于联苯酚类化合物，其结构式如下：

近年来随着现代医学的发展，发现厚朴酚具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤等药理作用。

马拉色菌是人类及温血动物皮肤上的常驻菌群，属于嗜脂性担子菌纲酵母属。早在上世纪九十年代之前，人们已经在温血动物皮肤上发现了三种马拉色菌，它们分别为：糠秕马拉色菌、厚皮马拉色菌和合轴马拉色菌。而后在人们的研究中，发现马拉色菌共有7种。，即除上述3种外还有球形马拉色菌、钝形马拉色菌、限制性马拉色菌和斯洛菲马拉色菌。马拉色菌主要生长在人类的表皮角质层中，是一种嗜脂性的菌群，主要以皮肤表面的三酰基甘油和游离的脂肪酸为营养，而影响三酰基甘油和游离脂肪酸分泌的主要因素是皮脂腺功能的强弱。马拉色菌在皮肤上生长密度因年龄增长和脂质分泌较少而降低。马拉色菌以酵母相和菌丝相生长，在正常人皮肤上以酵母相生长，7种马拉色菌中糠秕马拉色菌可单独以氨酸基为中介生长，其他六种则无此特性。马拉色菌属于条件性致病菌，可以引起多种疾病，尤其是皮肤病。因此，近几年对它的致病因素有了越来越广泛的研究。大量研究表明，马拉色菌引起的皮肤疾病是有多种因素综合作用的结果，疾病的发生与该菌的密度，菌种及代谢产物均有密切关系。大量研究表明，马拉色菌可以引起头皮屑、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病等。

头皮屑通常是肉眼难以观察的鳞屑，其存在形式通常是角质化单细胞形式，但当一定量的角质化单细胞黏附在一起时，临床上就可以观察到片状的白色鳞屑。Behrman是第一个研究头皮屑的学者，他总结了大量的资料，按临床表现将头皮屑分为两型：单纯糠疹型和脂溢性糠疹型。单纯糠疹型为出现在正常头皮上的灰白疏松干燥的头屑；脂溢性糠疹型则表现为鳞屑多，且油腻易黏附，可形成蜡样痂皮，基底为红色，并伴有少量的黏性渗出。正常头皮的角质层包含了完全角化并相互紧贴的25-30层角质化细胞，而头皮屑的头皮角质层里通常少于10层角质化细胞，而且这些角质化细胞经常角化功能不全，排列不齐，细胞间有裂缝。头皮屑的产生过程很可能始于一个不连续的，真皮乳头区的毛细血管扩张。中性粒细胞和单核细胞迁移进入乳头区、表皮，造成表皮细胞间水肿，部分细胞坏死形成小水疱，随后颗粒层消失，出现角化不全。不久以后，水肿减轻，炎症细胞渐消失。表皮自行修复，角质层表面形成鳞屑。

与头皮屑病因相关的最重要的微生物是马拉色菌，已有大量的临床和实验室研究的相关学说。正常的头皮上分布着多种微生物，密度大约是10³-10⁵/mm²，其中包括葡萄球菌、丙酸杆菌和马拉色菌。马拉色菌在体内外营养条件不同的情况下，表现为酵母相或菌丝相，其生长有严格的脂质需求。马拉色菌在分子水平上的不同亚型可以引起临床和病理上不同的炎症反应和多种疾病，而且菌丝相和某些酵母相都可以致病。早在20世纪60年代就有人通过试验指出，治疗头皮屑使用真菌抑制剂的疗效明显优于细菌抑制剂。近来有许多报道，口服或外用酮康唑、和吡硫锌等抗真菌药物可以有效的治疗头屑过多。

脂溢性皮炎是一种发生在皮脂溢出基础上的慢性皮肤炎症。临床上以头面部及上背部黄红色斑片伴油腻性鳞屑及结痂为特征，并伴有明显的炎症反应。皮肤表面皮脂增多及化学成分的改变，使存在于皮肤的正常菌群大量异常增殖，侵犯皮肤从而引起发病。自1874年Malassez首次提出马拉色菌与脂溢性皮炎的发病有关，马拉色菌与脂溢性皮炎关系一直存在争议。Heng等人证实，皮损的消退与马拉色菌含量下降成正相关。抗真菌药用于治疗脂溢性皮炎后，马拉色菌数量明显减少，皮损得到改善，这给马拉色菌与脂溢性皮炎的关系提供了有力证据。Pechere等人研究发现，马拉色菌的致病性并不取决于其在皮肤上的密度，而是由马拉色菌亚型决定的。Tajima等人运用PCR技术分析显示，患者皮肤上的主要菌种是球形马拉色菌和限制性马拉色菌；并且，脂溢性皮炎与限制性马拉色菌的特定亚型有关。特应性皮炎以瘙痒、红斑、脱屑，皮肤肥厚为主要特征。好发于婴幼儿、年轻人及青春期后女性，尤其在面颈部多见。遗传因素在其中也起重要作用。国内外一些文献表明，特应性皮炎患者血清中IgE水平升高。大量研究表明，特应性皮炎患者马拉色菌特异性IgE抗体阳性率为20％-100％，马拉色菌为特应性皮炎的病因之一。可考虑加用抗真菌药，但临床应用时需根据具体情况而定。

银屑病主要表现为炎性红色丘疹，约米粒至绿豆大小，后逐渐融合为棕红色斑丘疹及斑块，边界清楚，周围炎性浸润，表面覆盖多层干燥的银白色鳞屑。国外曾报道以灭活的生存的糠秕孢子菌做斑贴实验，在人和兔体表都能引起银屑病样皮损。也有研究发现银屑病患者血清中存在一种抗糠秕马拉色菌抗体，而糠秕马拉色菌的可溶性成分(蛋白质)对银屑病患者的多形核中性粒细胞具备明显的趋化作用，提示糠秕马拉色菌可能参与银屑病的同形反应。

发明内容

本发明提供一种厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤病的外用制剂和日化品中应用，尤其是厚朴酚在治疗由马拉色菌引起的头屑过多、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病的应用。

本发明是通过以下的技术方案实现的：

一种厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，具体为厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起的头屑过多、特应性皮炎、脂溢性皮炎和银屑病的外用制剂和日化品中的应用，所述的头屑过多包含单纯糠疹型和脂溢性糠疹型。

所述厚朴酚是从木兰科植物厚朴中提取的提取物或通过有机合成方法合成，其在外用制剂和日化品中的应用比例为0.0001-99％。

所述厚朴酚在外用制剂和日化品中的优选应用比例为0.01-5％。

厚朴酚英文名为magnolol，CAS number为523-43-8，分子量为266.3，化学名为5′，5-二烯丙基-2，2′-联苯二酚，分子式为C₁₈H₁₈O₂，其在木兰科植物厚朴中的提取方法是本领域技术人员使用的一般方法。

所述厚朴酚应用在外用制剂的载体包括微球、脂质体或微乳液。

所述厚朴酚应用在外用制剂中制备成喷雾剂、软膏、乳膏或其他外用制剂形式。

所述厚朴酚在制备外用制剂和日化品中的给药方式为皮肤给药。

所述厚朴酚应用在日化品中制备成洗发水、护发素、膏霜、洗手液、沐浴露、乳液或其他日化品形式。

以下通过实验过程来说明厚朴酚对马拉色菌的高抑菌活性和具备作为植物抗生素的能力。

(1)厚朴酚抑制马拉色菌抑菌圈实验

实验菌株：糠秕马拉色菌(Malassezia furfur，ATCC44344)；

培养基：马拉色菌固体培养基：葡萄糖40g/L，琼脂14g/L，蛋白胨10g/L，蒸馏水溶解，调节pH为6.8-7.0，在115℃和高压条件下灭菌20min；马拉色菌液体培养基：葡萄糖40g/L，蒸馏水溶解，调节pH为6.8-7.0，在115℃高压条件下灭菌20min。

实验方法：将受试菌在马拉色菌固体培养基上传代培养后，确保菌落的纯化和活力，挑取单克隆至50ml马拉色菌液体培养基，30℃培养24h，用比浊仪(生物梅里埃公司)调整其至麦氏4号比浊管浓度。用培养基稀释菌液，使其最终菌浓度为10⁶CFU/mL，然后吸取100ul涂在固体培养基上，用牛津杯法测定厚朴酚在1mg/ml时的抑菌圈大小，以判断厚朴酚的抑菌活性。

实验结果：

表1厚朴酚对马拉色菌的抑制作用

从实验中得出，使用极低含量的厚朴酚就可以形成对马拉色菌较大的抑菌圈平均值，抑菌效果好。

(2)厚朴酚抑制马拉色菌MIC值测定

实验菌株：糠秕马拉色菌(Malassezia furfur，ATCC44344)；

培养基：马拉色菌液体培养基：葡萄糖40g/L，蒸馏水溶解，调节pH为6.8-7.0，在115℃高压条件下灭菌20min。

实验方法：将受试菌在马拉色菌固体培养基上传代培养后，以确保菌落的纯化和活力，挑取单克隆至50ml马拉色菌液体培养基，30℃培养24h，用比浊仪(生物梅里埃公司)调整其至麦氏4号比浊管浓度。直接用马拉色菌液体培养基将厚朴酚稀释成试验浓度，分别为100、50、25、12.5、6.25、3.125μg/ml。在96孔板微孔中加入菌液100μL和药液100μL，同时设不加菌的阴性对照和不加药液的正常生长对照，每种药做3个平行，取平均值。置30℃湿盒孵育，48h后观察结果。由于马拉色菌为嗜脂性的，菌落浮在液体表面，微黄色，薄薄一层漂浮在透明的液基表面，肉眼观察非常清晰，采用直接法读取数据。结果判断的前提是生长对照良好，空白对照无菌生长清晰，其它孔随药物浓度梯度升高而菌的生长受到抑制。

实验结果

表2厚朴酚MIC值测定

“-”代表无菌生长；“+”代表有菌生长

由表2可知，厚朴酚对马拉色菌的MIC值为6.25μg/ml。

从上述两个实验可以得出极低用量的厚朴酚对马拉色菌具有优良的抑菌效果。

本发明的有益效果为：

(1)提出了厚朴酚的新用途。

(2)厚朴酚为植物提取药物，是一种潜在的高效低毒药物，为治疗头屑、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病中的马拉色菌大量繁殖提供了应用前景和高市场经济价值。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明做进一步说明。

实施例1

护发素的制备

制备工艺：将A相升温至80-85℃，搅拌均匀。将B相升温至80-85℃，搅拌均匀。将A相加入B相中，均质3min。降温搅拌。3.降温至40℃以下，加入C相，搅拌均匀。

实施例2

洗发水的制备

制备工艺：去离子水加热到85℃，将A相各组分依次加入，搅拌均匀。降温至60-70℃，加入B相，搅拌均匀。降温至40℃以下，加入C相，搅拌均匀。

实施例3

沐浴露的制备

制备工艺：去离子水加热到85℃，将A相各组分依次加入，搅拌均匀。降温至60-70℃，加入B相，搅拌均匀。降温至40℃以下，加入C相，搅拌均匀。

实施例4

喷雾剂的制备

乙醇20％、(70％)山梨醇10％、甘油5％、RH-60 1.5％、厚朴酚0.5％、NaF 0.03％、香精1.0％、糖精0.1％、苯甲酸纳0.1％、柠檬酸适量、去离子水余量。

将上述实施例1-4制备的护发素、洗发水、沐浴露和喷雾制剂在具有本文中叙述的由马拉色菌引起的皮肤症状的人群中进行临床使用15-20天，均具有良好的抑制单纯糠疹型和脂溢性糠疹型头屑和银屑病功效；喷雾具有治疗特应性皮炎、脂溢性皮炎的功效。

Claims (9)

1.一种厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于具体为厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起的头屑过多、特应性皮炎、脂溢性皮炎和银屑病的外用制剂和日化品中的应用，所述的头屑过多包含单纯糠疹型和脂溢性糠疹型。

2.如权利要求1所述的厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于所述厚朴酚是从木兰科植物厚朴中提取的提取物或通过有机合成方法合成，其在外用制剂和日化品中的应用比例为0.0001-99％。

3.如权利要求1所述的厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于所述厚朴酚在外用制剂和日化品中的优选应用比例为0.01-5％。

4.如权利要求1所述的厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于所述厚朴酚应用在外用制剂的载体包括微球、脂质体或微乳液。

5.如权利要求1所述的厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于所述厚朴酚应用在外用制剂中制备成喷雾剂、软膏、乳膏或其他外用制剂形式。

6.如权利要求1所述的厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于所述厚朴酚在制备外用制剂和日化品中的给药方式为皮肤给药。

7.如权利要求1所述的厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于所述厚朴酚应用在日化品中制备成洗发水、护发素、膏霜、洗手液、沐浴露、乳液或其他日化品形式。

8.如权利要求1所述的厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于所述1mg/ml厚朴酚对马拉色菌的抑菌圈平均值可以达到19.67mm。

9.如权利要求1所述的厚朴酚在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的外用制剂和日化品中应用，其特征在于所述厚朴酚对抑制马拉色菌的抗生素浓度MIC值达到6.25μg/ml。