CN102526019A - 松萝酸及其衍生物在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病药物中的用途 - Google Patents
松萝酸及其衍生物在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属制药领域，涉及松萝酸及其衍生物的新用途，具体涉及松萝酸及其衍生物在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病药物中的用途，尤其涉及松萝酸及其衍生物在制备治疗由马拉色菌引起的头屑过多、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病药物中的用途。本发明经抑制实验，结果显示，抑菌圈的平均值为20mm，表明松萝酸能明显抑制马拉色菌的生长；松萝酸钠抑制马拉色菌mic值测定结果表明，随松萝酸及其衍生物药物浓度梯度升高马拉色菌的生长受到抑制。本发明的松萝酸及其衍生物可制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的药物；还可用于制备成防治上述皮肤疾病的日化产品和外用制剂。
Description
技术领域
本发明属制药领域，涉及松萝酸及其衍生物的药物新用途。具体涉及松萝酸及其衍生物在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病药物中的用途，尤其涉及松萝酸及其衍生物在制备治疗由马拉色菌引起的头屑过多、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病药物中的用途。
背景技术
松萝酸为松萝科（Usneaceae）植物松萝 Usnea diffracta Vain.和长松萝Usnea longissima Ach.的干燥地衣体提取物；松萝酸也称地衣酸，英文名称为：Usninic acid；分子式：C18H16O7；化学名为：1,3(2H,9bH)-Dmenzofurandione，2，6-diacetyl-7，9-dihydroxy-8，9b-dimethyl；分子量为：344.1，物理化学性质：松萝酸具有旋旋光性，在地衣中发现有(+)-及(-)-两种形式。松萝酸易溶于氯仿，难溶于甲醇，在地衣显色反应中，松萝酸与KOH反应显黄色；与KOH和NaCl混合液反应显深黄色；松萝酸在丙酮溶液中是黄色斜方棱柱结晶，在氯仿乙醇混合液或者苯溶液中呈针形。松萝酸的衍生物钠盐为淡黄色丝针晶，略溶于水；松萝酸的衍生物通常以松萝酸钠存在，是脂肪酸和氢氧化钠反应的产物。
现有技术公开了松萝酸及其衍生物具有较好的抗菌生物活性，其抗菌谱主要为革兰阳性细菌及结核杆菌。有研究表明，在试管中，松萝酸对肺炎球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、结核杆菌有很强的抑菌作用，抑菌浓度为1-5μg/ml，50μg/ml可完全抑制细菌的生长；对金黄色葡萄球菌的抑制作用比对上述细菌稍弱，但强于对革兰阴性细菌的作用；研究还表明，所述松萝酸的左旋与右旋型的抗菌作用无明显差别，同时，松萝酸还具有植物生长抑制剂作用和抗病毒作用。另有文献记载，松萝酸对革兰阴性的百日咳杆菌、枯草杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、变形杆菌有效，而对痢疾杆菌、伤寒杆菌无效。
现代医学研究发现，马拉色菌是人类及温血动物皮肤上的常驻菌群，属于嗜脂性担子菌纲酵母属。早在上世纪九十年代之前，人们已经在温血动物皮肤上发现了糠秕马拉色菌、厚皮马拉色菌和合轴马拉色菌；其后的研究又发现了除上述3种以外的球形马拉色菌、钝形马拉色菌、限制性马拉色菌和斯洛菲马拉色菌；所述的马拉色菌主要生长在人类的表皮角质层中，是一种嗜脂性的菌群，主要以皮肤表面的三酰基甘油和游离的脂肪酸为营养。研究还发现，皮脂腺功能的强弱是影响三酰基甘油和游离脂肪酸分泌的主要因素，因此马拉色菌在皮肤上生长密度因年龄增长和脂质分泌较少而降低。所述的马拉色菌以酵母相和菌丝相生长，在正常人皮肤上以酵母相生长，其中糠秕马拉色菌可单独以氨酸基为中介生长；同时，马拉色菌属于条件性致病菌，可以引起多种疾病，尤其是皮肤病。有大量研究表明，马拉色菌引起的皮肤疾病是由多种因素综合作用的结果，该菌的密度、菌种及代谢产物均与疾病的发生有密切关系；此外，马拉色菌还可引起头皮屑、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病等。
头皮屑通常是肉眼难以观察的鳞屑，其存在形式通常是角质化单细胞形式，但当一定量的角质化单细胞黏附在一起时，临床上就可观察到片状的白色鳞屑。Behrman研究资料中，按临床表现将头皮屑分为两型：单纯糠疹型和脂溢性糠疹型；单纯糠疹型为出现在正常头皮上的灰白疏松干燥的头屑；脂溢性糠疹型则表现为鳞屑多，且油腻易黏附，可形成蜡样痂皮，基底为红色，并伴有少量的黏性渗出。正常头皮的角质层包含了完全角化并相互紧贴的25-30层角质化细胞，而头皮屑的头皮角质层里通常少于10层角质化细胞，且这些角质化细胞经常角化功能不全，排列不齐，细胞间有裂缝。头皮屑的产生过程很可能始于一个不连续的，真皮乳头区的毛细血管扩张；中性粒细胞和单核细胞迁移进入乳头区、表皮，造成表皮细胞间水肿，部分细胞坏死形成小水疱，随后颗粒层消失，出现角化不全，逐渐水肿减轻，炎症细胞渐消失，表皮自行修复，角质层表面形成鳞屑。
已有大量的临床和实验室研究的相关学说证实，马拉色菌是与头皮屑病因相关的最重要的微生物。正常的头皮上分布着多种微生物，密度大约是l03-105 /mm2 ，其中包括葡萄球菌、丙酸杆菌和马拉色菌；马拉色菌在体内外营养条件不同的情况下，表现为酵母相或菌丝相，其生长有严格的脂质需求。而马拉色菌在分子水平上的不同亚型可以引起临床和病理上不同的炎症反应和多种疾病 ，且菌丝相和某些酵母相都可以致病。早在20世纪60年代就有人通过试验指出，治疗头皮屑使用真菌抑制剂的疗效明显优于细菌抑制剂，还有报道，口服或外用酮康唑、和吡硫锌等抗真菌药物可以有效的治疗头屑过多。
脂溢性皮炎是一种发生在皮脂溢出基础上的慢性皮肤炎症。临床上以头面部及上背部黄红色斑片伴油腻性鳞屑及结痂为特征，并伴有明显的炎症反应。皮肤表面皮脂增多及化学成分的改变，使存在于皮肤的正常菌群大量异常增殖，侵犯皮肤从而引起发病。自1874年Malassez首次提出马拉色菌与脂溢性皮炎的发病有关，马拉色菌与脂溢性皮炎关系一直存在争议；Heng等人证实，皮损的消退与马拉色菌含量下降成正相关。抗真菌药用于治疗脂溢性皮炎后，马拉色菌数量明显减少，皮损得到改善，这给马拉色菌与脂溢性皮炎的关系提供了有力证据。Pechere等人研究发现，马拉色菌的致病性并不取决于其在皮肤上的密度，而是由马拉色菌亚型决定的；Tajima等人运用PCR技术分析显示，患者皮肤上的主要菌种是球形马拉色菌和限制性马拉色菌；且脂溢性皮炎与限制性马拉色菌的特定亚型有关。
特应性皮炎以瘙痒、红斑、脱屑，皮肤肥厚为主要特征，好发于婴幼儿、年轻人及青春期后女性，尤其在面颈部多见，其中遗传因素也起到重要作用。国内外一些文献表明，特应性皮炎患者血清中IgE水平升高，另外大量研究表明，特应性皮炎患者马拉色菌特异性IgE抗体阳性率为20％-100％，马拉色菌为特应性皮炎的病因之一，在临床治疗中，可考虑加用抗真菌药，但应用时需根据具体情况而定。
银屑病主要表现为炎性红色丘疹，约米粒至绿豆大小，后逐渐融合为棕红色斑丘疹及斑块，边界清楚，周围炎性浸润，表面覆盖多层干燥的银白色鳞屑。国外曾报道以灭活的生存的糠秕孢子菌做斑贴实验，在人和兔体表都能引起银屑病样皮损；也有研究发现银屑病患者血清中存在一种抗糠秕马拉色菌抗体，而糠秕马拉色菌的可溶性成分(蛋白质)对银屑病患者的多形核中性粒细胞具备明显的趋化作用，提示糠秕马拉色菌可能参与银屑病的同形反应。
综观国内外的研究，均未见报道松萝酸及其衍生物的防治马拉色菌引起皮肤疾病的药效及其药物。
发明内容
本发明的目的是提供松萝酸及其衍生物新的药用用途，具体涉及松萝酸及其衍生物在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病药物中的用途，尤其涉及松萝酸及其衍生物在制备治疗由马拉色菌引起的头屑过多、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病药物中的用途。
本发明所述的松萝酸，其英文名称为：Usninic acid；分子式：C18H16O7；化学名为：1,3(2H,9bH)-Dmenzofurandione，2，6-diacetyl-7，9-dihydroxy-8，9b-dimethyl；分子量为：344.1；其具有式（Ⅰ）的化学结构：
（Ⅰ） 。
本发明中，所述的松萝酸及其衍生物可自商业获得，或者通过本领域熟练技术人员已知的方法，从植物松萝酸中提取、化学合成或者生物合成制得；
本发明中，所述的松萝酸及其衍生物包括从植物松萝中提取的单体物质或含有松萝酸及其衍生物的复合提取物。
本发明中，所述的松萝酸衍生物包括松萝酸盐、松萝酸酯；
其中，松萝酸盐包括松萝酸钠、松萝酸钾等松萝酸衍生物；松萝酸酯的醇基团包括一元醇、二元醇、多元醇等醇基团。
本发明中，进行了松萝酸及其衍生物对马拉色菌的抑制实验，测定松萝酸及其衍生物在250μg/ml时的抑菌圈大小，判断其抑菌活性，结果显示，抑菌圈的平均值为20mm，表明松萝酸能明显抑制马拉色菌的生长；松萝酸钠抑制马拉色菌MIC值测定结果表明，随松萝酸及其衍生物药物浓度梯度升高马拉色菌的生长受到抑制。
本发明中，所述的松萝酸及其衍生物与药学上允许的药物载体制成外用制剂；其中，所述的松萝酸及其衍生物与药物载体的质量比为0.0001%-99%；优选松萝酸及其衍生物与药物载体的质量比为0.001%-5%。
本发明中，所述的药物载体选自微球、脂质体或微乳液。
本发明的一个实施例中所述的外用制剂制成喷雾制剂。
本发明所述的松萝酸及其衍生物可制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的药物；用于治疗头屑过多、特应性皮炎、脂溢性皮炎和银屑病等皮肤疾病；其中，头屑过多包括单纯糠疹型和脂溢性糠疹型。
鉴于与所述的治疗皮肤疾病的药物具有相似的药用机理，本发明的松萝酸及其衍生物还可用于制备成防治上述皮肤疾病的洗发水、护发素、膏霜、洗手液、沐浴露、乳液等日化产品，或制备成喷雾剂、软膏、乳膏等外用制剂；
所制备的日化产品和外用制剂中可含有其它的抗菌抗炎成分，其给药方式为皮肤给药。
本发明的有益效果在于：
松萝酸及其衍生物为植物提取药物，取材方便，是一种潜在的高效低毒药物，能抑制头屑、脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病中的马拉色菌繁殖，可进一步制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病的药物，及日化产品和外用制剂；有广阔的应用前景。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的松萝酸及其衍生物在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病药物中的用途进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
附图说明
图1显示了本发明所述的松萝酸对马拉色菌的抑制作用。
具体实施方式
实施例1 松萝酸对马拉色菌抑制实验
实验菌株：糠秕马拉色菌（Malassezia furfur，ATCC44344）；
培养基：马拉色菌固体培养基：葡萄糖40 g/L，琼脂14 g/L，蛋白胨 10 g/L，蒸馏水溶解，调节pH 为6.8~7.0，115℃高压灭菌20 min；马拉色菌液体培养基：葡萄糖40 g/L，蒸馏水溶解，调节pH 为6.8~7.0，115℃高压灭菌20 min。
实验方法：将受试菌在马拉色菌固体培养基上传代培养后，以确保菌落的纯化和活力，挑取单克隆至50 ml马拉色菌液体培养基， 30℃培养24 h，用比浊仪(生物梅里埃公司)调整其至麦氏4号比浊管浓度。用培养基稀释菌液，使其最终菌浓度为l05 CFU/mL，然后吸取100 ul涂在固体培养基上，用管碟法（牛津杯内径6mm，外径8mm，高10mm）测定松萝酸在250μg/ml时的抑菌圈大小，以判断药物的抑菌活性。实验结果显示，抑菌圈的平均值为20mm，表明松萝酸能明显抑制马拉色菌的生长（如表1所示）。
表1 是松萝酸对马拉色菌的抑制作用。
表1
实施例2 松萝酸钠抑制马拉色菌MIC值测定
实验菌株：糠秕马拉色菌（Malassezia furfur，ATCC44344）；
培养基：马拉色菌液体培养基：葡萄糖40 g/L，蒸馏水溶解，调节pH 为6.8~7.0，115℃高压灭菌20 min。
实验方法：将受试菌在马拉色菌固体培养基上传代培养后，以确保菌落的纯化和活力，挑取单克隆至50 ml马拉色菌液体培养基， 30℃培养24 h，用比浊仪(生物梅里埃公司)调整其至麦氏4号比浊管浓度。直接用马拉色菌液体培养基将松萝酸钠稀释成试验浓度，分别为12.5、6.25、3.125、1.6、0.8、0.4、0.2、0.1μg/ml。在96孔板微孔中加入菌液 100μL和药液100μL，同时设不加菌的阴性对照和不加药液的正常生长对照，每种药做3个平行，取平均值。置30℃湿盒孵育，48 h后观察结果。由于马拉色菌为嗜脂性的，菌落浮在液体表面，微黄色，薄薄一层漂浮在透明的液基表面，肉眼观察非常清晰，采用直接法读取数据。结果判断的前提是生长对照良好，空白对照无菌生长清晰，其它孔随药物浓度梯度升高而菌的生长受到抑制。
实验结果如表2所示，
表2 松萝酸钠MIC值测定
| （μg/ml） | 12.5 | 6.25 | 3.125 | 1.6 | 0.8 | 0.4 | 0.2 | 0.1 |
| 松萝酸钠 | - | - | - | - | - | - | + | + |
“—”代表无菌生长；“+”代表有菌生长
由表2可知，松萝酸钠对马拉色菌的MIC值为0.4μg/ml。
实施例3 制备护发素
按表3所示的比例配制，
表3
制备工艺：将A相升温至80~85℃，搅拌均匀；将B相升温至80~85℃，搅拌均匀；将A相加入B相中，均质3min；降温搅拌；降温至40℃以下，加入C相，搅拌均匀，制得护发素。
实施例4 制备洗发水
按表4所示的比例配制，
表4
制备工艺：先将C-14S加入去离子水中，以柠檬酸水溶液调节至透明，搅拌均匀；再加入其余组分，搅拌均匀；A相热到85℃，将B相各组分依次加入A相中，搅拌均匀；降温至70~75℃，加入C相，搅拌均匀。预先将D相分散均匀，加入混合均匀的ABC相中，搅拌均匀降温；降温至50℃以下，加入E相各组分，搅拌均匀；降温至40℃以下，加入F相各组分，搅拌均匀，制得洗发水。
实施例5 制备沐浴露
按表5所示比例配制，
表5
制备工艺：去离子水加热到85℃，将A相各组分依次加入，搅拌均匀；降温至60~70℃，加入B相，搅拌均匀；降温至40℃以下，加入C相，搅拌均匀，制得沐浴露。
实施例6 制备喷雾剂
按以下比例配制：乙醇20％、(70％)山梨醇10％、甘油5％、RH-60 1.5％、松萝酸钠0.5％、NaF 0.03％、香精1.0％、糖精0.1％、苯甲酸纳0.1％ 、柠檬酸适量、去离子水余量。按常规方法制备喷雾剂。
分别将上述实施例3-6制备的护发素、洗发水、沐浴露和喷雾制剂在具有本文中叙述的由马拉色菌引起的皮肤症状的人群中进行临床使用15-20天，结果显示，均具有良好的抑制单纯糠疹型和脂溢性糠疹型头屑和银屑病效果；其中喷雾制剂显示了良好的治疗特应性皮炎或脂溢性皮炎的作用。
Claims (14)
1.松萝酸及其衍生物在制备治疗马拉色菌引起皮肤疾病药物中的用途；所述的松萝酸其分子式：C18H16O7；化学名为：1,3(2H,9bH)-Dmenzofurandione，2，6-diacetyl-7，9-dihydroxy-8，9b-dimethyl；分子量为：344.1；具有式（Ⅰ）的化学结构,
（Ⅰ）。
2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的皮肤疾病为头屑过多、特应性皮炎、脂溢性皮炎或银屑病。
3.按权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的头屑过多为单纯糠疹型或脂溢性糠疹型。
4.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的松萝酸及其衍生物从植物松萝酸中提取、有机合成或者生物合成制得。
5.按权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的松萝酸及其衍生物为从植物松萝中提取的单体物质或含有松萝酸及其衍生物的复合提取物。
6.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的松萝酸衍生物选自松萝酸盐或松萝酸酯。
7.按权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的松萝酸盐选自松萝酸钠或松萝酸钾。
8.按权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的松萝酸酯的醇基团为一元醇、二元醇或多元醇。
9.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的松萝酸及其衍生物与药学上允许的药物载体制成外用制剂。
10.按权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的松萝酸及其衍生物与药物载体的质量比为0.0001%-99%。
11.按权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的松萝酸及其衍生物与药物载体的质量比为0.001%-5%。
12.按权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的药物载体选自微球、脂质体或微乳液。
13.按权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的外用制剂制成喷雾制剂。
14.按权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的外用制剂制成洗发水、护发素、膏霜、洗手液、沐浴露或乳液。
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Application publication date: 20120704 Assignee: Shanghai Zhina Biotechnology Co.,Ltd. Assignor: LAIBO COSMETICS TECHNOLOGY (SHANGHAI) Co.,Ltd. Contract record no.: X2021310000031 Denomination of invention: Application of rosic acid and its derivatives in the preparation of drugs for the treatment of skin diseases caused by Malassezia Granted publication date: 20140709 License type: Common License Record date: 20210803 |
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Effective date of registration: 20220129 Address after: 201401 building 4, No. 1979, CHENQiao Road, Fengxian District, Shanghai Patentee after: Shengwei Pharmaceutical (Shanghai) Co.,Ltd. Address before: Room 701, 8th floor, building 1, 333 Guiping, Shanghai, 200233 Patentee before: LB COSMECEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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