CN102209467A - 地西他滨(Decitabine)的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种以高产率和纯度制备地西他滨(Decitabine)的受保护前体以及地西他滨终产物的方法。

Description

地西他滨(Decitabine)的合成
相关申请案交叉参考
本申请案主张对2008年10月3日申请的临时专利申请案第61/102,571号的优先权，其全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及地西他滨(Decitabine)(也称为2′-脱氧-5-氮杂胞苷；5-氮杂-2′-脱氧胞苷；DAC；4-胺基-1-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮)API(活性医药成份)的合成，其在调配后即以可注射形式用于治疗骨髓发育不良综合症(MDS)。此外，业内正在研究地西他滨在其它疾病中的应用，例如AML、CML、干细胞移植、镰状细胞贫血及地中海贫血。
本发明是合成地西他滨的方法。具体来说，在一个实施例中，本发明涉及一组可用于合成地西他滨前体(对-Cl-Bz-IM4)的反应条件，其本身所具有的某一品质使其可用于合成地西他滨且产率高于使用相关合成方法的先前文献方法可达成者。本发明方法提供适合人类使用的原料药地西他滨，其不含金属残余物(这是其它公开方法的失败之处)且具有工业经济性。
背景技术
相对于文献(例如，有机化学期刊(J.Org.Chem.)，1974，39，3672-3674和有机化学期刊，1986，51，3211-3213)中的其它方法，本发明制备地西他滨的最终前体(对-Cl-Bz-IM4)的一个优势是在关键的碳水化合物(受保护2-脱氧-核糖衍生物)与碱(受保护5-氮杂胞嘧啶)的偶合步骤中使用非金属路易士酸(Lewis acid)TMS-三氟甲磺酸酯或布氏酸
Figure BPA00001366022200011
三氟甲磺酸来代替本身具有毒性的四氯化锡。在此类偶合方法中使用标准路易士酸四氯化锡可导致最终原料药被锡残余物污染并导致难以处理废物流。相对于文献(有机化学期刊，1970，35，491-495)中的另一地西他滨方法，本发明的另一优势是使用这些催化剂允许在较短的时间内进行关键的碳水化合物与碱的偶合反应步骤。此外，所述方法也无需使用柱色谱法、制备型薄层色谱法或分级结晶进行纯化以获得产物原料药或中间体。
有几个原因导致基于文献中描述的现有技术未研发出利用四氯化锡或使用完全无催化的系统的方法。最重要的是，使用四氯化锡作为偶合催化剂(用于偶合1-卤基-2-脱氧核糖或1-O-乙酰基-2-脱氧核糖系统与碱—参见有机化学期刊，1974，39，3672-3674和有机化学期刊，1986，51，3211-3213)或根本不使用催化剂(用于1-卤基-2-脱氧核糖系统—参见有机化学期刊，1970，35，491-495)都会产生地西他滨最终前体(对-Cl-Bz-IM4)的粗制α-端基异构体与β-端基异构体的约1∶1混合物。至关重要的是，我们发现，当地西他滨最终前体(对-Cl-Bz-IM4)的端基异构体比率接近于1∶1时，很难通过脱除其保护基来获得具有高质量和高产率的地西他滨β-端基异构体(活性药物形式)。我们发现，β-地西他滨(即，API)的分离产率(根据最终前体对-Cl-Bz-IM4的β-端基异构体计算)越高，则β-/α-地西他滨的粗制最终前体中两种端基异构体的比率越大，并且这是呈非线性关系。也就是说，产率越高，富集的β-地西他滨的受保护前体(对-Cl-Bz-IM4)的β-端基异构体就越多，即使根据β-端基异构体在混合物中的量来计算产率时也是如此。因此推断出，受保护地西他滨前体中端基异构体的比率对 于制备地西他滨的可行方法来说极为重要。
发明内容
在本发明方法中，始终获得地西他滨最终前体(对-Cl-Bz-IM4)的粗制α-与β-端基异构体的至少1∶2的混合物，其在脱除保护基和纯化步骤后将提供具有高质量和高产率的地西他滨β-端基异构体。为达成此目的，我们发现必须在低温下进行偶合反应，且在反应终点时和进行水性处理步骤前，必须在低温下用碱使偶合催化剂TMS-三氟甲磺酸酯或TfOH失活。此举可避免地西他滨的受保护α-和β-端基异构体(对-Cl-Bz-IM4)达到平衡，温度越高，平衡出现就越快，并最终导致这两种端基异构体的比率较低。反应还必须在非极性有机溶剂中进行，以抑制地西他滨最终前体(对-Cl-Bz-IM4)的α-和β-端基异构体比率的降低，否则所述比率会明显较快地降低。
本发明方法可经济地获得API级地西他滨，其质量与地西他滨的创新者相当。
本发明方法组合了许多不同的变量(温度、催化剂失活的应用、溶剂、反应浓度、催化剂的量)来使β-端基异构体的量高于原本使用标准条件可能获得的量，这是获得较高产率的地西他滨所必需的。
具体实施方式
实例1-3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-地西他滨的制备
Figure BPA00001366022200031
将1-O-乙酰基-3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-脱氧-D-呋喃核糖(500g，90％HPLC纯度，相当于0.99mol)、二氯甲烷DCM(5.93Kg)和甲硅烷基5-氮杂胞嘧啶(254g，0.99mol)冷却至-45℃至-40℃并添加TMSOTf(231g，1.04mol)且在-40℃至-35℃下将所述溶液搅拌9h。在-40℃至-35℃下将存于MeOH中的33％MeNH2(97.6g，1.04mol)添加至反应溶液中且随后用DCM(5.93Kg)将其稀释。将溶液升温至20℃至25℃且在20℃至25℃下添加NaHCO3饱和溶液(8.3Kg)并将其搅拌30min至40min。分离有机相，经
Figure BPA00001366022200032
分子筛干燥且过滤，并使用额外DCM(3.7Kg)来冲洗
Figure BPA00001366022200033
分子筛。将滤液合并且蒸发至干燥。在真空中于50℃下干燥固体，随后将其研磨成细粉，并在真空中于50℃下再次干燥。获得460g标题化合物，其呈α-端基异构体与β-端基异构体的15-30％：40-60％混合物形式，如通过HPLC分析所指示。
实例2-粗制地西他滨
Figure BPA00001366022200034
在20℃至25℃下，搅拌MeOH(1.8Kg)和3，5-二-O-(对氯苯甲酰基)-地西他滨(455g，63.9％HPLC纯度，相当于0.58mol)。将29％MeONa的MeOH溶液(42.8g，0.23mol)添加至混合物中，随后在20℃至25℃下将其搅拌30min。将固体过滤，用正庚烷洗涤3次(每次120mL)，随后在真空中在50℃下干燥，获得42.5g粗制地西他滨，HPLC分析指示纯度为93.6％。
实例3-用MeOH纯化粗制地西他滨
搅拌粗制地西他滨(42.5g)和MeOH(2.85kg)，并将其加热至回流直至混合物几乎完全溶解。将溶液热过滤以去除不溶物质。搅拌并冷却滤液，且在约40℃下开始形成晶体。将所得浆液在浊点下搅拌1h，随后进一步缓慢冷却。在10℃至25℃下将浆液搅拌4-8h，随后过滤。用MeOH将滤饼洗涤3次(每次40mL)并在真空中在50℃下干燥8h，获得27.5g纯地西他滨，产率为64.7％。
实例4-用DMSO和MeOH纯化粗制地西他滨
在回流下，将粗制地西他滨(1.5g，90.6％纯度，通过HPLC测量)和无水MeOH(29mL)搅拌并加热30min。在60℃至65℃下，将DMSO(9.3mL)缓慢添加至溶液中，从而使粗制地西他滨几乎完全溶解于混合溶剂中。将混合物过滤，并将滤液缓慢冷却。地西他滨从溶液中结晶析出。在4℃下，将浆液过滤，并用MeOH(3mL)将滤饼洗涤3次，且在真空中在50℃下干燥，获得API级干燥地西他滨(0.9g，99.82％纯度，如通过HPLC分析所指示)。
实例5-3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-地西他滨的制备
Figure BPA00001366022200041
将1-O-乙酰基-3，5-二-O-(对-氯苯甲酰基)-2-脱氧-D-呋喃核糖(5g 90％HPLC纯物质，其相当于9.9mmol)、DCM(50mL)和甲硅烷基5-氮杂胞嘧啶(2.5g，9.9mmol)的混合物冷却至约0℃并将TfOH(1.1g，6.9mmol)添加至溶液中。在约0℃下将溶液搅拌5h且然后用DCM(100mL)稀释，随后在20℃至25℃下添加饱和NaHCO3溶液(75mL)。分离有机相，经无水MgSO4干燥并过滤。用DCM(30mL)洗涤MgSO4并将滤液合并且在20℃至40℃下在减压下蒸发至干燥，获得4.5g标题化合物，通过HPLC分析显示其由29.0％α-端基异构体和37.4％β-端基异构体组成。
实例6-TfOH催化偶合反应.
Figure BPA00001366022200042
A.对-Cl-Bz-IM4的制备.
将1-AC-IM3(20.0g，纯度：96.0面积％，通过HPLC测量，42.4mmol)和TMS-SM(11.4g，44.5mmol)添加至干燥的4颈烧瓶中，随后添加MeCN(300mL，15P)。在N2(g)气氛下将混合物冷却至-15℃至-20℃。将TfOH(3.2g，21.3mmol)加入烧瓶中并在此温度下搅拌混合物直至HPLC分析指示1-Ac-IM3的量无变化(约44h)。然后在0℃至10℃下搅拌混合物直至HPLC分析指示通过HPLC分析剩下不超过3面积％的1-Ac-IM3。用DCM(600mL，30P)稀释反应混合物并在25℃下用饱和碳酸氢钠水溶液(900mL，45P)洗涤15min。使用
Figure BPA00001366022200051
分子筛(180g)将有机层在25℃下干燥5h。在真空下在40℃下将其蒸发至干燥且随后在40℃下干燥16h。获得15.7g淡黄色固体。HPLC分析显示18.5％α-对-Cl-Bz-IM4和44.1％β-对-Cl-Bz-IM4。产率为45.9％。
B.脱除保护基.
向干燥的4颈烧瓶中添加MeOH(78.5mL，5P)和29％MeONa/MeOH(1.45g，7.78mmol)且将混合物升温至25℃。将对-Cl-Bz-IM4(15.7g，纯度：62.6面积％，通过HPLC测量，19.4mmol)加入烧瓶中并在25℃下保持2h且随后过滤。用MeOH将滤饼洗涤3次并在40℃下干燥，获得粗制地西他滨的白色晶体(1.51g，45.9％产率，纯度：95.2面积％，通过HPLC测量)。
C.重结晶.
在回流温度下将粗制地西他滨溶解于MeOH(128.3mL，85P)中且随后以约10℃/h缓慢冷却。当出现固体时，使混合物在此温度下保持1h并随后经8h冷却至室温(25℃)，且随后过滤。用MeOH将滤饼洗涤3次并在40℃下干燥，获得地西他滨(0.78g，53.7％产率，纯度：＞99面积％，通过HPLC测量)。

Claims (19)

1.一种用于制备受保护IM4的方法，其包含以下步骤：
在有机溶剂和包含非金属路易士酸(Lewis acid)或布氏酸
Figure FPA00001366022100011
的催化剂存在下，使受保护2-脱氧-核糖与受保护5-氮杂胞嘧啶偶合，且在0℃或更低温度下进行所述偶合反应，以制备所述受保护IM4；及
在0℃或更低温度下，用碱淬灭所述偶合反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶合反应是在0℃至-80℃的温度下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶合反应是在约-40℃的温度下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受保护IM4是对-Cl-Bz-IM4。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述非金属路易士酸是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述布氏酸是三氟甲磺酸(TfOH)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中用于淬灭所述偶合反应的所述碱是有机胺。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述有机胺是MeNH2或EtNH2。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂是非极性的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述有机溶剂是DCM或MeCN。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述受保护2-脱氧-核糖是1-卤基-2-脱氧-核糖或1-O-乙酰基-2-脱氧-核糖。
12.根据权利要求1所述的方法，其另外包含在所述淬灭步骤后干燥所述对-Cl-Bz-IM4的步骤。
13.根据权利要求1所述的方法，其另外包含脱除所述受保护IM4的保护基以产生地西他滨(Decitabine)的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述脱除所述受保护IM4的保护基的步骤是在醇盐存在下进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述醇盐是甲醇钠。
16.根据权利要求13所述的方法，其另外包含用有机溶剂洗涤所述地西他滨的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述有机溶剂是正庚烷。
18.根据权利要求13所述的方法，其另外包含使所述地西他滨在醇溶液或醇与DMSO的混合物中重结晶的步骤。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述醇是甲醇。
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