CN106831916A - 一种β‑胸苷的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种β‑胸苷的合成方法，以三甲基铝硅烷和5‑甲基尿嘧啶为原料进行反应，反应线过程中引入四乙酰核糖、三氟甲基磺酸、N,N‑二甲基甲酰胺及乙酰氯，在进过氢化反应和水解反应，最终获得β‑胸苷成品，收率为89％。本发明所述β‑胸苷的合成方法相比于现有的合成法，原料的价格低廉，最终产物内β‑胸苷含量高，生产过程中对环境的污染小，合成过程中产生的杂质含量少。本发明公开的合成方法得到的结果稳定，操作简单，需要的设备和制备环境都不严格，有利于大规模推广。

Description

一种β-胸苷的合成方法

技术领域

本发明属于医用药物领域，特别涉及一种β-胸苷的合成方法。

背景技术

作为合成司它夫定的重要原料之一的β-胸苷，是一种重要的医药中间体，具有良好的抗病毒作用，在癌症化疗和抗病毒方面具有显著作用，同时它还是合成奇多夫定的重要原料。β-胸苷也称胸苷，是胸腺嘧啶脱氧核苷的简称，其化学名为1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-甲基尿苷，英文名为Thymidine，分子式是C₁₀H₁₄N₂O₅，分子量为242.2286，CAS登记号为50-89-5，结构式为：

β-胸苷无天然产物存在，目前制备主要有化学合成法、DNA酶解法、发酵法等，生物方法生产条件要求高，成本昂贵，一般以化学合成法为主。目前β-胸苷的化学合成主要方法，可以按照起始原料的不同分为以下四类。第一类，以五元核糖及其衍生物为原料的合成路线；第二类，以六元核糖为原料经过重排等步骤的合成路线；第三类，5-甲基尿苷及其衍生物为原料；第四类，其他合成路线。1987年，Robins等首先利用1,2-二-O-乙酰基-3,5-二-O-苯基呋喃核糖和胸腺嘧啶为原料，首先合成了2′-O-乙酰基-3′,5′-O-苯基-5-甲基尿苷，经过水合肼的还原或者利用六异丙基氯硅氧烷的保护，得到了3′,5′-O-苯基-5-甲基尿苷，再经过对呋喃核糖上面2′位置的保护和消除反应，得到了β-胸苷。该方法所用的原料难以得到，且使用了较多的催化剂，路线较长，收率不高。Sanghvi等以5-甲基尿苷为原料，经过四步合成了β-胸苷。在该方法中，首先利用1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅氧醚对5-甲基尿苷上3′，5′位的羟基进行保护，然后对2′位羟基利用化合物进行保护，然后依次消去2′位置的保护和3′，5′位置的保护，得到了最终产品β-胸苷。该方法原料不易得，并且后面脱去2′位置的保护需要高温，整体收率不高，因此在工业上难以实现。

β-胸苷是一种重要的中间体，是合成司它夫定和齐多夫定的重要原料之一。以胸腺嘧啶为原料合成β-胸苷的合成路线，步骤简短，原料易得，价格低廉，是一条工业可行的合成路线。但是目前胸腺嘧啶法合成的β-胸苷的方法大多数存在中间合成物不稳定，目标产物纯度不高，在后续处理过程中很容易分解，后处理补救操作繁琐，制约了司它夫定和齐多夫定工业化生产的发展。

发明内容

为解决现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种β-胸苷的合成方法，其技术方案为，一种β-胸苷的合成方法，包括以下步骤：

a)以三甲基铝硅烷和5-甲基尿嘧啶为原料进行反应，反应生成物主要为化合物A，化合物A的化学结构式为：

本步骤的主反应式为：

b)将步骤a)反应所得产物加入二氯甲烷中，以二氯甲烷为反应溶剂，并添加四乙酰核糖和三氟甲基磺酸，反应后滴加48％的氢氧化钾水溶液使得水解完全，然后将反应液浓缩至一半体积，冷却、过滤、烘干得反应产物，反应产物主份为尿苷，本步骤的主反应式为：

c)将N,N-二甲基甲酰胺及乙酰氯和上一步骤所得的反应产物混合反应，反应所得物蒸馏回收乙酰氯，剩余物料转入下一步氢化反应容器中，蒸馏剩余物主要为化合物B，化合物B的化学结构式为：

本步骤的主反应式为：

d)向步骤c)反应、蒸馏后所得的剩余物中投入镍粉，常压下往反应物中通入氢气，氢化反应后主要产物为化合物C，化合物C的化学结构式为：

本步骤的主反应式为：

e)向上一步骤反应后的料液中加入氨气的甲醇溶液，常压蒸馏回收甲醇，然后减压回收N,N-二甲基甲酰胺，将料液固液分离，获得固体物质以氯仿溶液进行重结晶，结晶后即得到合格胸苷，本步骤的主反应式为：

进一步地，其步骤具体为：

a)向反应容器中一次性加入三甲基铝硅烷以及5-甲基尿嘧啶，开启蒸汽加热阀门，升温至80℃，回流反应20h，反应过程中所产生的废气用质量分数为48％的氢氧化钾溶液吸收，蒸馏回收三甲基氯硅烷循环利用，将剩余物转入下一步反应容器中；

b)将步骤a)反应、蒸馏后所得的剩余物转入到反应容器中，然后再倒入二氯甲烷充分溶解上述剩余物，以二氯甲烷为反应溶剂，向反应溶剂内投入四乙酰核糖和三氟甲基磺酸，控制滴加过程中温度，使反应物的内温不超过50℃，反应物料全部加完后保温反应12h，反应后滴加48％的氢氧化钾水溶液，搅拌4h使得水解完全，然后蒸馏回收二氯甲烷，将反应容器中的水液浓缩至一半体积，冷却、过滤、烘干得产物主要成分为尿苷，尿苷收率93％；

c)将步骤b)的产物投入N,N-二甲基甲酰胺及乙酰氯内，开启蒸汽加热，维持反应容器内物料的内温在80℃左右，反应18h，反应过程中产生的HCl废气用质量分数为48％的氢氧化钾溶液吸收，蒸馏回收乙酰氯，剩余物料转入下一步进行氢化反应，蒸馏剩余物主要为化合物B；

d)将步骤c)反应、蒸馏后所得的剩余物转入到反应容器中，然后投入镍粉，常压下往反应容器中通入氢气，控制反应容器内温度不超过40℃并充分搅拌3h，使得氢化反应完全进行，反应完成后停止搅拌，静置12h，氢化反应后主要产物为化合物C；

e)将上一步骤反应后的料液转移至水解反应容器中，然后缓慢加入氨气质量分数为10％的氨气/甲醇溶液，开启蒸汽加热，控制反应温度为50℃左右，并维持12h使得水解反应充分完成，常压蒸馏回收甲醇，然后减压回收N,N-二甲基甲酰胺，将料液转移至离心机内离心分离，获得固体物质以质量分数为95％的氯仿溶液进行重结晶，氯仿加入量为，结晶后得到合格胸苷，收率为89％。

进一步地，三甲基铝硅烷:5-甲基尿嘧啶:二氯甲烷:四乙酰核糖:三氟甲基磺酸:N,N-二甲基甲酰胺:乙酰氯:镍粉:氨气/甲醇溶液:氯仿＝9:5:10:11.4:5.35:4:6.5:0.3:12:20。

进一步地，步骤a)中所产生的废气和步骤c中产生的HCl气体均采用强碱溶液吸收。

进一步地，所述强碱溶液为质量分数为48％的氢氧化钾或氢氧化钠溶液。

本发明的有益效果是：本发明所述β-胸苷的合成方法相比于现有的合成法，原料的价格低廉，最终产物内β-胸苷含量高，生产过程中对环境的污染小，合成过程中产生的杂质含量少。本发明公开的合成方法得到的结果稳定，操作简单，需要的设备和制备环境都不严格，有利于大规模推广。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不限制本发明的保护范围。

一种β-胸苷的合成方法，其工艺流程具体如下：

1、向2000L搪玻璃反应釜中一次性加入900kg三甲基铝硅烷以及500kg5-甲基尿嘧啶，开启蒸汽加热阀门，升温至80℃，回流反应20h。反应过程中所产生的废气用质量分数为48％的氢氧化钾溶液吸收。蒸馏回收三甲基氯硅烷循环利用，将剩余物转入下一步反应釜中，蒸馏剩余物主要为化合物A，化合物A的化学结构式为：

步骤1的主反应式为：

2、将步骤1反应、蒸馏后所得的剩余物转入到2000L搪玻璃反应釜中，然后再从底阀处转入1000kg二氯甲烷，以二氯甲烷为反应溶剂。从反应釜投料口投入1140kg四乙酰核糖，从高位槽滴加535kg三氟甲基磺酸，开夹套循环水并控制滴加过程中温度，使反应物的内温不超过50℃，反应物料全部加完后保温反应12h。反应后滴加48％的氢氧化钾水溶液，搅拌4h使得水解完全。然后蒸馏回收二氯甲烷，将反应釜中的水液浓缩至一半体积，冷却、过滤、烘干得尿苷(中间体)860kg，收率93％。步骤2的主反应式为：

3、从底阀往2000L搪玻璃反应釜中投入400kgN,N-二甲基甲酰胺及650kg乙酰氯，然后从投料口投入860kg上一步所得尿苷。开启蒸汽加热，维持反应釜内物料的内温在80℃左右，反应18h，反应过程中产生的HCl废气用质量分数为48％的氢氧化钾溶液吸收。蒸馏回收乙酰氯，剩余物料转入下一步氢化反应釜中，蒸馏剩余物主要为化合物B，化合物B的化学结构式为：

步骤3的主反应式为：

4、将步骤3反应、蒸馏后所得的剩余物转入到2000L搪玻璃反应釜中，然后投入30kg镍粉，常压下往反应釜中通入氢气，控制反应釜温度不超过40℃并充分搅拌3h，使得氢化反应完全进行。反应完成后停止搅拌，静置12h，从反应釜下管口将料液转入至下一步骤水解釜中。氢化反应后主要产物为化合物C，化合物C的化学结构式为：

步骤4的主反应式为：

5、将上一步骤反应后的料液转移至水解釜中，然后缓慢加入1200kg氨气质量分数为10％的氨气/甲醇溶液。开启蒸汽加热，控制反应温度为50℃左右，并维持12h使得水解反应充分完成。常压蒸馏回收甲醇，然后减压回收N,N-二甲基甲酰胺。将料液转移至离心机内离心分离，获得固体物质以质量分数为95％的氯仿溶液进行重结晶，氯仿加入量为2000kg。结晶后得到合格胸苷720kg，收率为89％。步骤5的主反应式为：

Claims (5)

1.一种β-胸苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)以三甲基铝硅烷和5-甲基尿嘧啶为原料进行反应，反应生成物主要为化合物A，化合物A的化学结构式为：

本步骤的主反应式为：

b)将步骤a)反应所得产物加入二氯甲烷中，以二氯甲烷为反应溶剂，并添加四乙酰核糖和三氟甲基磺酸，反应后滴加48％的氢氧化钾水溶液使得水解完全，然后将反应液浓缩至一半体积，冷却、过滤、烘干得反应产物，反应产物主份为尿苷，本步骤的主反应式为：

c)将N,N-二甲基甲酰胺及乙酰氯和上一步骤所得的反应产物混合反应，反应所得物蒸馏回收乙酰氯，剩余物料转入下一步氢化反应容器中，蒸馏剩余物主要为化合物B，化合物B的化学结构式为：

本步骤的主反应式为：

d)向步骤c)反应、蒸馏后所得的剩余物中投入镍粉，常压下往反应物中通入氢气，氢化反应后主要产物为化合物C，化合物C的化学结构式为：

本步骤的主反应式为：

e)向上一步骤反应后的料液中加入氨气的甲醇溶液，常压蒸馏回收甲醇，然后减压回收N,N-二甲基甲酰胺，将料液固液分离，获得固体物质以氯仿溶液进行重结晶，结晶后即得到合格胸苷，本步骤的主反应式为：

2.根据权利要求1所述的一种β-胸苷的合成方法，其特征在于，其步骤具体为：

a)向反应容器中一次性加入三甲基铝硅烷以及5-甲基尿嘧啶，开启蒸汽加热阀门，升温至80℃，回流反应20h，反应过程中所产生的废气用质量分数为48％的氢氧化钾溶液吸收，蒸馏回收三甲基氯硅烷循环利用，将剩余物转入下一步反应容器中；

b)将步骤a)反应、蒸馏后所得的剩余物转入到反应容器中，然后再倒入二氯甲烷充分溶解上述剩余物，以二氯甲烷为反应溶剂，向反应溶剂内投入四乙酰核糖和三氟甲基磺酸，控制滴加过程中温度，使反应物的内温不超过50℃，反应物料全部加完后保温反应12h，反应后滴加48％的氢氧化钾水溶液，搅拌4h使得水解完全，然后蒸馏回收二氯甲烷，将反应容器中的水液浓缩至一半体积，冷却、过滤、烘干得产物主要成分为尿苷，尿苷收率93％；

c)将步骤b)的产物投入N,N-二甲基甲酰胺及乙酰氯内，开启蒸汽加热，维持反应容器内物料的内温在80℃左右，反应18h，反应过程中产生的HCl废气用质量分数为48％的氢氧化钾溶液吸收，蒸馏回收乙酰氯，剩余物料转入下一步进行氢化反应，蒸馏剩余物主要为化合物B；

d)将步骤c)反应、蒸馏后所得的剩余物转入到反应容器中，然后投入镍粉，常压下往反应容器中通入氢气，控制反应容器内温度不超过40℃并充分搅拌3h，使得氢化反应完全进行，反应完成后停止搅拌，静置12h，氢化反应后主要产物为化合物C；

e)将上一步骤反应后的料液转移至水解反应容器中，然后缓慢加入氨气质量分数为10％的氨气/甲醇溶液，开启蒸汽加热，控制反应温度为50℃左右，并维持12h使得水解反应充分完成，常压蒸馏回收甲醇，然后减压回收N,N-二甲基甲酰胺，将料液转移至离心机内离心分离，获得固体物质以质量分数为95％的氯仿溶液进行重结晶，氯仿加入量为，结晶后得到合格胸苷，收率为89％。

3.根据权利要求2所述的一种β-胸苷的合成方法，其特征在于，各反应物投放量的质量比为：

三甲基铝硅烷:5-甲基尿嘧啶:二氯甲烷:四乙酰核糖:三氟甲基磺酸:N,N-二甲基甲酰胺:乙酰氯:镍粉:氨气/甲醇溶液:氯仿＝9:5:10:11.4:5.35:4:6.5:0.3:12:20。

4.根据权利要求2所述的一种β-胸苷的合成方法，其特征在于，步骤a)中所产生的废气和步骤c中产生的HCl气体均采用强碱溶液吸收。

5.根据权利要求4所述的一种β-胸苷的合成方法，其特征在于，所述强碱溶液为质量分数为48％的氢氧化钾或氢氧化钠溶液。