CN102183665B - 用于监测抗血小板制剂的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

在血纤蛋白形成开始的时候，将诸如

Description

用于监测抗血小板制剂的方法和装置
本申请是申请号为“01810898.9”，发明名称为“用于监测抗血小板制剂的方法和装置”的发明专利申请的分案申请。
对相关申请的交叉引用
本发明是申请日为1999年2月22日，发明名称为“用于测定止血的方法和装置”的美国专利申请流水号09/255099的部分后续申请，该专利申请的内容被专门收作本文参考。
发明领域
本发明涉及用于监测抗血小板制剂效力的方法和装置。
发明背景
血液是生物的循环组织，它将氧气和营养材料携带到组织中，并且清除组织中的用于外泌的二氧化碳和各种代谢产物。完整的血液包括浅黄色流体或灰黄色流体、血浆，其中，悬浮有红血细胞、白血细胞和血小板。
以及时和有效方式精确确定患者血液凝固的能力对某些手术和医疗方法来说是关键的。为了对患有凝血疾病的患者和可能需要服用一定量的抗凝血剂、抗溶纤剂、溶栓剂、抗血小板制剂、或血液成分的患者来说，为了提供适当的治疗，快速(迅速)并且精确地测定异常凝血同样是特别重要的，在考虑了患者血液中有可能导致所述凝血疾病的异常成分或“因子”之后必须作出明确的确定。
止血是一个动态的、极其复杂的过程，它包括很多相互作用因子，这些因子可能包括凝血和溶纤蛋白、活化剂、抑制剂和细胞元件，如血小板细胞骨架、血小板细胞质颗粒和血小板细胞表面。结果是，在活化期间，没有一种因子是保持静止的或者是独立工作的。因此，为了全面，必须以非孤立的或静态的方式连续测定患者止血的所有时期，作为完整血液成分的净结果。为了提供测定止血的孤立部分的后果的例子，假设患者产生了血纤溶解，它是通过活化纤溶酶原向纤溶酶的转化而导致的，纤溶酶能够破坏血液凝块。在这种情况下，血纤蛋白原降解产物(FDP)的副产品起着抗凝固剂的作用。如果仅测定患者的抗凝血作用，并且进行相应地治疗，该患者可能因为没有用抗溶血纤剂进行治疗而存在危险。
止血过程的最终结果是形成聚合化的血纤蛋白(原)纤维的三维网络，该网络与血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受体结合在一起形成最终的凝块(图1)。该网络结构的独特特征是，它像刚性弹性固体那样，能够承受循环血液的变形剪切应力。最终的血液凝块承受变形剪切应力的强度是由血纤蛋白纤维网络的结构和密度，以及与由相关的血小板产生的力决定的。
业已证实，血小板至少以两种方式产生血纤蛋白的机械强度。首先，它们通过起着节分支点的作用能明显增强血纤蛋白结构的硬度。其次，通过血小板肌动球蛋白(一种肌蛋白，它是细胞骨骼介导的可收缩性细胞器的一部分)的可收缩性，对纤维产生“拉”力。该可收缩性的力还能增强所述血纤蛋白结构的强度，血小板受体GPIIb/IIIa似乎在将聚合化的纤维固定在活化血小板内的底层细胞骨骼收缩性细胞器上方面是关键的，从而介导机械力的转移。
因此，由于活化的止血作用而形成血液凝块并且附着在受损的血管系统上，及其承受循环血液的变形剪切应力的能力，在为了提供“临时塞子”而形成的机械装置中是重要的，该血液凝块在血管恢复期间能承受循环血液的剪切力。所述血液凝块的动力学、强度和稳定性是它承受循环血液的变形剪切力的物理特征，这些特征决定了它发挥止血作用的能力，止血是阻止出血，但又不会发生不适当的血栓。这就是涉及下面将要披露的系统的目的，该系统被用于测定开始形成血纤蛋白所需要的时间，血液凝块达到最大强度所需要的时间，血液凝块的实际最大强度以及血液凝块的稳定性。
自从Helmut Hartert教授于二十世纪四十年代在德国开发出血液凝固分析仪器之后，这种装置就已经为世人所知。在普通转让的美国专利5223 227中披露了一种类型的血液凝固分析仪，该专利的内容被专门收作本文参考。这种仪器——
Figure BSA00000435148400022
凝固分析仪能监测在模拟缓慢的静脉血液流动的低剪切环境下诱导凝血时血液的弹性特征。正在形成的血液凝块的剪切弹性的变化形式，可以决定血液凝块形成的动力学，以及所形成的血液凝块的强度和稳定性；简单地讲，决定正在形成的血液凝块的机械特征。如上文所述，血液凝块的动力学、强度和稳定性，提供了有关该血液凝块发挥“机械作用”的能力的信息，即承受循环血液的变形剪切应力的能力；事实上，血液凝块是止血的基本机制，而所述TEG分析仪测定的是血液凝块通过其结构形成发挥机械作用的能力。所述TEG系统以非孤立的、或静态形式从测试开始到开始形成血纤蛋白，连续测定患者止血的所有时期作用所有血液成分的净结果。通过凝血速度的增强，并且通过由血小板GPIIb/IIIa受体结合的血纤蛋白血小板的最终凝块强度以及凝块分解进行测定。
在经皮空腔冠状血管形成术(PTCA)之后，血小板在引起缺血性并发症方面起着关键作用。抑制GPIIb/IIIa受体是抗血小板疗法的一种极其有效的方法，它能导致死亡和心肌梗塞的风险显著降低。鼠/人嵌合抗体片段c7E3Fab(abciximab，
Figure BSA00000435148400031
)的引入，业已导致了这种治疗方法的推广应用并提高了临床应用。最近又批准了若干种合成形式的GPIIb/IIIa拮抗剂，如
Figure BSA00000435148400032
(tirofiban)和
Figure BSA00000435148400033
(eptifibatide)；随着口服制剂的出现，预计这种治疗方式会有更大的用途。
目前还没有用于监测治疗性血小板抑制的快速的、可靠的、定量的、定点的检测方法。尽管业已在小规模临床研究和剂量确定研究中将浊度凝聚测试用于测定血小板GPIIb/IIIa受体抑制程度，对具体患者进行GPIIb/IIIa受体拮抗剂定量的常规临床用途尚不可行，凝聚是费时间的(超过1小时)，实施费用高昂，需要由专业人员进行操作，并且不容易在血液凝块周围实施；因此，它不能被用于常规患者监测和剂量的个性化。为了进行临床应用，血小板抑制作用的测定必须能提供有关受体抑制的快速而又可靠的信息以及其他信息，从而能够改变剂量，以便获得所需要的抗血小板作用。
所述浊度凝聚测试是基于光测定原理，它能监测样品的光密度的变化。最初，只有少量的光线通过所述样品，因为有功能的血小板通过所述浊度测定而被活化；如图1所示，通过血小板GPIIb/IIIa受体和血纤蛋白(原)结合发生了血小板凝聚，并因此提高了透光度。当血小板通过GPIIb/IIIa受体抑制而受到抑制时，透光度成比例地提高。
从加州San Diego的Accumetrics获得的
Figure BSA00000435148400034
系统利用用一定量的外源“正常”血纤蛋白原包衣的小球测定血纤蛋白原-血小板结合。因此，
Figure BSA00000435148400041
系统使用非患者来源的血纤蛋白原，并且因为较高的患者血纤蛋白原水平而不能检测患者的凝血状态(凝固性过高)，或者由于低的患者血纤蛋白原水平而不能检测出血状态(凝固性过低)。另外，系统只能证实结合，而不能检测结合的破坏。因此，在存在溶血栓的情况下，用
Figure BSA00000435148400043
系统评估血小板GPIIb/IIIa受体抑制可能是不准确的。血纤蛋白原-血小板GPIIb/IIIa结合是血小板凝聚的开始阶段，或者是原始的失血血小板栓塞，它能继续发展形成最终的血纤蛋白-血小板结合。
因此，仅仅测定血纤蛋白原-血小板结合的开始阶段，还不足于精确体现GPIIb/IIIa受体实现的最终的血纤蛋白-血小板结合。尽管浊度和
Figure BSA00000435148400044
系统能通过血纤蛋白原-血小板GPIIb/IIIa受体结合检测血小板凝聚的开始，但它不能精确体现通过GPIIb/IIIa受体实现的最终血纤蛋白原-血小板结合。另外，
Figure BSA00000435148400045
测定是基于光测定原理，类似于浊度凝聚测定的原理。
在系统的限制因素中，突出的是使用由“正常”血纤蛋白原包衣的小球。所述“正常”血纤蛋白原不能体现特定患者所拥有的血纤蛋白原的量或功能。因此，通过
Figure BSA00000435148400047
系统测定的血纤蛋白原-血小板GPIIb/IIIa受体抑制，仅仅是对血小板凝聚初期患者的单一血纤蛋白原-血小板GPIIb/IIIa抑制的大致的估计。
在某些高危患者群体中，这是一种明显的制约因素，这些患者可能需要用血小板抑制剂进行治疗，可能需要较高或较低水平的血纤蛋白原，因此需要精确评估血小板GPIIb/IIIa受体抑制，以便减少由于对血小板GPIIb/IIIa受体抑制评估不足所导致的出血并发症，或者是由于对血小板GPIIb/IIIa受体抑制评估过高所导致的缺血事件。另外，在介入方法的创伤期间，血纤蛋白原含量和功能会发生变化。在这种情况下，无法实时，在所述方法期间或之后精确评估血小板GPIIb/IIIa受体抑制。
因此，需要一种用于从血液凝块形成开始到裂解为止连续地并且在整个凝血过程中测定抗血小板制剂的效力的方法和装置。
附图说明
图1是表示血小板凝聚机制的曲线图。
图2是根据本发明的一种优选实施方案血液凝固分析仪的示意图。
图3是表示由图2所示血液凝固分析仪所产生的止血特征的曲线图。
图4是表示抗血小板疗法的剂量依赖效应的曲线图。
优选实施方案
根据本发明的优选实施方案，对诸如由Haemoscope公司(Skokie，Illinois)出售的
Figure BSA00000435148400051
血液凝固分析仪的血液凝固分析仪进行改进，并用于从血纤蛋白形成开始直到血小板-血纤蛋白GPIIb/IIIa结合和裂解为止实时连续地测定凝血过程。尽管在本文中结合本发明的优选实施方案对若干种具体抗血小板制剂进行了说明，但应当理解的是，本发明实际上可以与任何抗血小板制剂一起使用。另外，还应当理解的是，本发明可用于测定凝固增强或血小板活化制剂的效力。
根据本发明的优选实施方案，利用本发明方法的血液凝固分析仪可以：证实治疗水平的GPIIb/IIIa受体抑制的获得；个性化的剂量评估，以便评估适度GPIIb/IIIa受体抑制的获得；达到适度GPIIb/IIIa受体抑制所需要的个性化的剂量评估；说明在用血小板抑制药物治疗之后血小板抑制作用的减弱或抑制恢复的速度；评估溶栓制剂和血小板抑制制剂组合在一起对患者止血的相互作用效果。
本发明利用血液凝固分析仪10，如上面所提到的
Figure BSA00000435148400052
血液凝固分析仪测定血液凝块的物理特征。在上面提到过的美国专利申请流水号09/255099中，详细披露了一种典型的血液凝固分析仪10，在这里就不再重复进行完整的说明。不过，参见图2，为了帮助理解本发明，对血液凝固分析仪10进行了扼要说明。该血液凝固分析仪利用一个特殊的静止的筒形杯子12来装血液样品13。杯子12与一个驱动机构连接，该机构导致杯子12发生角度为α的震动，角度α优选为大约4度45分。每一个转动周期持续10秒钟。通过一个扭力线15将一个销子14悬浮在血液样品13中，并且监测销子14的运动。只有当血纤蛋白-血小板已经将杯子12和销子14连接在一起之后，转动杯子12的扭矩才能传递给浸泡在里面的销子14。所述血纤蛋白-血小板结合的强度影响所述销子运动的幅度，这样，结实的血液凝块能使销子14直接与杯子同步运动。因此，所输出的幅度直接与所形成的血液凝块的强度相关。随着血液凝块的减弱或裂解，这种结合会被破坏，并且杯子运动的传递减弱。
通过一个机-电换能器16将销子14的转动转换成电信号，该信号可以通过包括一个处理器和控制程序的计算机(在图2中未示出)进行监测。
所述计算机可以对所述电信号进行加工，以便形成一个相应于所测定的凝血过程的止血曲线。另外，所述计算机可以包括一个视觉显示器或者与一台打印机连接，以便提供所述止血曲线的视觉图象。计算机的这种设计对本领域普通技术人员来说是显而易见的。
还要说明的是，根据所述计算机通过其控制程序对所述止血曲线的评估，可以适当地提供剂量推荐方案。如图3所示，所得到的止血曲线20是对形成第一股血纤蛋白所需要的时间、血液凝块形成的动力学、血液凝块的强度(剪切弹性单位dyn/平方厘米)和血液凝块的溶解进行的测定。下面的表1提供了对上述若干测定参数的定义。
表1
在临床上，上述测定提供用于监测抗凝固治疗(例如，肝素或warfarin)、溶栓治疗(例如，tPA，链激酶、尿激酶)，抗溶血纤蛋白的作用(例如，e-氨基-癸酸
Figure BSA00000435148400062
trasylol(抑蛋白酶肽)，tranexamic酸(TX))，抗血小板制剂的作用(例如，abciximab
Figure BSA00000435148400063
eptifibatide
Figure BSA00000435148400064
tiro fiban
Figure BSA00000435148400065
)，血液成分输液治疗，癌症和感染的血栓危险评估，有可能导致过度凝血(凝固性过高症状)或过度出血(凝固性过低症状)的高危险手术和其他症状的媒介。根据本发明，将血液凝固分析仪10用于检测抑制溶血纤蛋白的药物治疗的临床效力，或者用于监测溶栓的溶栓药物的效力，用于监测血小板抑制作用和缺血性并发症的抗血小板制剂的效力。
所述血液凝固分析仪10和相关的计算机能定量绘制血液凝块强度与时间的曲线，其中，提示了血液凝块形成的开始，反应时间(R)(图3)。该曲线还表明了一种血液样品的最大血液凝块强度(或硬度)MA。MA是对血小板-血纤蛋白GPIIb/IIIa结合的总体的评估，例如，它被用于指导手术后血液血小板或血纤蛋白原置换治疗。单纯在血小板和血纤蛋白之间，异常低的MA表示血液血小板存在异常(即量的缺乏或功能缺乏)和/或血液中血纤蛋白原含量的异常。不过，通过保持血纤蛋白原含量和血小板数量稳定，MA的任何变化都能体现血小板功能的变化。因此，通过用抗血小板制剂和不用抗血小板制剂同时测定相同的血液样品，所得到的两个Mas之间的差别能体现所述抗血小板制剂对血小板功能的影响。
血小板在介导由中风和心肌梗塞所导致的缺血性并发症方面起着关键作用。通过诸如阿司匹林、抗体片段c7E3Fab、abciximab
Figure BSA00000435148400071
或clopidogrel
Figure BSA00000435148400072
的抗血小板制剂(血小板阻断药物)抑制血小板的功能，可以导致在经皮经腔体冠状血管成型术(PTCA)或动脉内溶栓治疗(IATT)之后明显降低死亡、心肌梗塞或再闭合的危险。服用过量的抗血小板制剂，有可能导致危及生命的出血。因此，为了监测所述药物治疗，精确评估特定患者的血小板功能抑制是非常重要的，因为这种类型的药物具有很窄的危险/治疗比例。
使用上述方法，通过保持血纤蛋白原含量和血小板数量稳定，可以正确地服用并监测抗血小板制剂或改变其剂量，或者测定血纤蛋白对MA的作用(MAFIB)，并且通过扣除测定血小板对MA的净作用(MAP)，MAP＝MA-MAFIB。
因此，根据本发明的优选实施方案，为了正确监测抗血小板制剂，采用了以下方法：
1.用常用的血液凝固分析仪10测定由凝血酶(最有效的血小板活化剂)刺激的血小板功能(MA或MAP)。为了敏化MA或MAP对小的血小板功能抑制的反应，应当用诸如ADP的比凝血酶弱的血小板活化剂活化血小板的功能。因此，在这种情况下，当血液样品在血液凝固分析仪10中流动时，凝血酶的形成用诸如柠檬酸钠的化合物抑制，并且代之于用ADP活化血小板功能。
2.不幸的是，凝血酶还参与活化血纤蛋白原向血纤蛋白转化。在步骤1中用柠檬酸钠抑制凝血酶形成之后，必须用另一种酶来活化血纤蛋白原。Reptilase是一种合适的酶，这种酶的唯一功能是活化血纤蛋白原向血纤蛋白的转化。在这里，用Reptilase(血纤蛋白原活化)和ADP(血小板活化)刺激血液凝块。如上文所述，通过MA测定血液凝块强度，并且通过MAP测定血小板功能对血液凝块强度的作用。
3.通过诸如Reptilase的血纤蛋白原活化剂和诸如ADP的血小板活化剂形成的血液凝块通常比通过凝血酶形成的血液凝块脆弱。因此，对上述扭力线15进行选择，以便侦测较脆弱的血液凝块，并且能够测定由于诸如
Figure BSA00000435148400081
的抗血小板制剂的较小的作用而导致的MA和MAP的变化。
根据上文所述，可以采用以下方法：
1.对血液凝固分析仪10的扭力线的改进：通过生产对剪切力具有不同灵敏度的不同强度的扭力线，可以适当测定具有不同效力的抗血小板制剂的作用。扭力线的灵敏度通常与它的规格相关。具有用于检测从大约150到大约1000dyn/平方厘米范围内的各种规格的血液凝块灵敏度的扭力线，适用于在上述美国专利申请流水号09/255066中所披露的血液凝固分析仪上采用。
2.Reptilase诱导的兴奋剂活化的血液样品：使用Batroxabin(Reptilase，Pentapharm)(10微升重建的Reptilase试剂)，将它预先添加到杯子12中，以便将血纤蛋白原活化成血纤蛋白。除了Batroxabin之外，还可以将ADP(最终浓度为20mM)预先添加到杯子12中。将345微升柠檬酸化的全血添加到预先加热的装有Batroxabin和ADP的杯子12中，并且评估最大血液凝块强度。另外，导致产生血液凝块强度(MAFIB)的血小板完全抑制的对照样品同样用添加到杯子12中的Batroxabin和抗血小板制剂进行分析，提供在缺少血小板的增强作用的情况下，血纤蛋白对血液凝块强度的影响的指标。
MAPB是在用抗血小板制剂对患者进行处理之前测定的，而MAPA是在治疗之后测定的。由于药物作用所导致的血小板抑制通过以下公式计算：
MAPB＝MAB-MAFIB
MAPA＝MAA-MAFIB
药物抑制作用＝MAPB-MAPA
本领域技术人员可以理解的是，按上述方法测定血液凝块强度，需要对在凝血酶抑制条件下形成的常见的较脆弱的血液凝块敏感的扭力线。不过，不同的检测方法可以检测具有在等于或大于典型的凝血酶支持的血液凝块范围内的强度的血液凝块。在这种情况下，要对扭力线15进行选择，以便对这种较坚固的血液凝块灵敏。因此，可以使用能提供从大约100到5000dyn/平方厘米的灵敏度的若干种规格的扭力线。
在图4中示出的用一种血小板抑制剂-抗体片段c7E3Fab、abciximab、所获得的初步体外结果证实，
Figure BSA00000435148400092
的浓度会导致Reptilase诱导的、ADP活化的血液样品的血液凝块强度以取决于剂量的形式降低。还应当理解的是，本发明可用于测定血液凝块形成的其他参数，例如，血液凝固分析仪10可以测定从测定开始到通过血液凝块比例加强和血液凝块裂解直到开始形成血纤蛋白为止的血液凝固过程。因此，根据本发明，可以通过评估R参数，测定肝素的存在的作用，如上文所述，它表明了在开始形成血纤蛋白中的抑制作用。还可以通过观察参数LY测定药物治疗对溶栓活性的效力，该参数表明了凝块裂解的速度。
有大量证据表明，每一个血小板的GPIIb/IIIa受体的数量及其配体结合功能在人与人之间存在很大的波动性。另外，在服用固定的、根据体重调整的剂量的血小板抑制剂之后，可能会因为血小板数量的差异而出现对GPIIb/IIIa的功能的不同的抑制作用。高危患者群体、如接受PTCA的糖尿病患者，可能需要比目前在根据体重调整的血小板抑制剂治疗之后所获得的更高剂量的血小板抑制作用，在这里，所述剂量不是个性化的，以便确保获得适当的GPIIb/IIIa受体抑制。发生出血性或缺血性事件的可能性表明，需要进行个性化的评估并使用需要剂量的药物，以便确保实时获得治疗水平的受体抑制。根据本发明所述优选实施方案的装置和方法具有这种能力。
业已用若干优选实施方案的方式对本发明进行了说明。本领域技术人员可以理解的是，在不超出本发明的实际范围的前提下，本发明能够以其他形式实施，本发明的范围在所附权利要求书中提出。

Claims (4)

1. 血液凝固分析仪在制备用于测定抗血小板剂的效力的产品中的应用，其中所述产品是通过包括以下步骤的方法来使用的：
提供血液凝固分析仪，该血液凝固分析仪能够测定大约100-大约1000dyn/平方厘米范围内的血液凝块强度；
用所述血液凝固分析仪测定在不进行抗血小板治疗的情况下获得的第一血液样品的第一血液凝固参数；
用所述血液凝固分析仪测定在进行抗血小板治疗的情况下获得的第二血液样品的第二血液凝固参数；和
根据所述第一和第二血液凝固参数测定所述抗血小板制剂的效力；
其中，所述测定第一血液凝固参数的步骤包括以下步骤：
测定所述第一血液样品的一部分样品，以便确定第一特征，和
测定所述第一血液样品的在体外进行过处理以便抑制凝血酶活化并保留血纤蛋白原和血小板活化的一部分样品，以便确定第二特征，
其中，所述测定第二血液凝固参数的步骤包括以下步骤：
测定所述第二血液样品的一部分样品，以便确定第一特征，和
测定所述第二血液样品的在体外进行过处理以便抑制凝血酶活化并保留血纤蛋白原和血小板活化的一部分样品，以便确定第二特征。
2. 如权利要求1的应用，其中所述血液凝固分析仪基本上能同时测定所述第一和第二血液样品。
3. 如权利要求1和2任一项的应用，其中所述方法是结合采用下列血液凝固治疗中的至少一种来进行：通过施用肝素或华法林进行的抗凝固治疗，通过施用tPA、链激酶、尿激酶进行的溶栓治疗，用ε-氨基-己酸、特斯乐、氨甲环酸进行的抗溶血纤治疗，抗血小板治疗和血液成分输液治疗。
4. 如权利要求1和2任一项的应用，其中所述第一和第二血液样品的第一特征和第二特征由被测血液部分的最大血液凝块强度代表。
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