ES2921604T3 - Cartucho para pruebas de hemostasia - Google Patents

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Peter Delmenico
Carlos G Lopez-Espina
Gabriel Raviv
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Abstract

Se puede usar un cartucho de prueba de muestra para realizar una variedad de pruebas en una muestra viscoelástica, dicha prueba de hemostasia en una muestra de sangre o componentes sanguíneos. El cartucho incluye una parte de procesamiento de muestra que está en comunicación fluida con una estructura de retención de muestra. Una suspensión, como un haz, brazo, voladizo o estructura similar, admite o suspende la porción de retención de la muestra en relación con la porción de procesamiento de la muestra en una estructura unitaria. De esta manera, la porción de retención de la muestra puede colocarse en una excitación dinámica que responde a la excitación del cartucho y la excitación resonante y dinámica de la muestra contenida dentro de la parte de retención de la muestra, mientras que la porción de procesamiento de la muestra permanece fija. La observación de la muestra excitada produce datos indicativos de hemostasia. Los datos pueden corresponder a los parámetros de hemostasia, como el tiempo de la formación de coágulos iniciales, la tasa de formación de coágulos, la resistencia al coágulo máxima y el grado de la lisis del coágulo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Cartucho para pruebas de hemostasia
Referencia cruzada a la solicitud de patente relacionada
Esta patente reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Con No. de Serie 61/729,349, presentada el 15 de marzo de 2014, titulada “Aparato, cartucho y método para la prueba de hemostasia”.
Campo técnico
Esta patente se refiere a cartuchos de prueba de muestras para preparar y probar muestras de sangre adecuadas para pruebas de hemostasia.
Antecedentes
La sangre está en forma líquida cuando viaja imperturbable por los conductos corporales. Sin embargo, una lesión puede provocar una rápida coagulación de la sangre en el lugar de la lesión para detener inicialmente el sangrado y, a partir de ese momento, ayudar en el proceso de curación. Una medición exacta de la capacidad de la sangre de un paciente para coagularse de manera oportuna y efectiva y, subsecuentemente, lisarse, es crucial para ciertos procedimientos quirúrgicos y médicos. También, la detección exacta de la hemostasia anormal es de particular importancia con respecto al tratamiento apropiado que se debe administrar a los pacientes que padecen trastornos de la coagulación.
La hemostasia sanguínea es el resultado de procesos bioquímicos altamente complejos que transforman la sangre de un estado líquido a un estado de gel. Las características de la sangre, tales como la fuerza del coágulo y otras propiedades mecánicas de la sangre, son útiles para determinar sus características de hemostasia. Por ejemplo, si la fuerza del coágulo puede resistir las fuerzas de corte de la sangre circulante, ese coágulo se puede adherir a un sitio vascular dañado (por ejemplo, un sistema vascular abierto después de una cirugía) y detener el sangrado. Ese mismo coágulo formado en un sistema vascular no dañado (es decir, cerrado) impedirá el flujo de sangre y, dependiendo de su ubicación, puede causar un ataque cardíaco, un accidente cerebrovascular isquémico, una embolia pulmonar (PE, por sus siglas en inglés) o una trombosis venosa profunda (DVT, por sus siglas en inglés).
De acuerdo con las patentes de Estados Unidos No. 8,236,568, de propiedad común, titulada “Método para analizar la hemostasia”; 7,879,615 titulada “Analizador y método de hemostasia”, y 7,261,861 titulada “Analizador y método de hemostasia”, se proporciona una descripción de aparatos y métodos para el análisis de hemostasia por la observación de la respuesta resonante de la muestra a la excitación dinámica. Un analizador de hemostasia sanguínea, de acuerdo con las enseñanzas de estas patentes, opera bajo el principio de que debido a que la hemostasia de una muestra de sangre cambia la muestra de sangre de un estado líquido a un estado de gel, y las propiedades viscoelásticas del coágulo formado por la coagulación controlan la frecuencia natural de la muestra, medir los cambios en la frecuencia natural de la muestra de sangre durante la coagulación proporciona las características de hemostasia de la muestra de sangre. De conformidad con este principio, el analizador de hemostasia sanguínea mide los cambios en la frecuencia natural de una muestra de sangre durante la coagulación y la lisis para proporcionar las características de hemostasia de la muestra de sangre. Para medir la hemostasia de esta manera, el analizador generalmente incluye un contenedor para mantener la muestra de sangre, un agitador o excitador para desplazar el contenedor para excitar la muestra de sangre por una vibración resonante y un sensor para medir la amplitud de movimiento resultante de la muestra de sangre.
El método de análisis de hemostasia patentado anteriormente proporciona la vibración de una muestra hasta la resonancia. A medida que la sangre pasa de un estado líquido a un estado de gel, tal como en un sistema reticulado sustancialmente diluido, que no exhibe flujo en estado estacionario, la frecuencia natural de la muestra de sangre aumenta. Por tanto, la medición de los cambios en la frecuencia natural de la muestra bajo excitación y durante la coagulación y la lisis proporciona una indicación de hemostasia.
WO 2009/075891 A2 divulga una unidad analizadora, incluyendo un cartucho que tiene al menos una bahía dentro de la cual se posiciona un elemento sensor, en donde cada bahía está en comunicación fluida con un puerto de entrada para inyectar una primera muestra de sangre.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa gráficamente un cartucho para la prueba de muestras de acuerdo con una realización de la invención descrita en la presente.
La figura 2 es una ilustración esquemática de un analizador de hemostasia dentro del cual se puede usar el cartucho de la figura 1.
La figura 3 representa gráficamente un cartucho para la prueba de muestras de acuerdo con una realización alternativa de la invención descrita en la presente.
La figura 4 es una vista frontal de una estructura de contención de muestras de acuerdo con una realización descrita en la presente.
La figura 5 es una vista del extremo de la estructura de contención de muestras que se muestra en la figura 4.
La figura 6 es una vista frontal de una estructura de contención de muestras de acuerdo con una realización descrita en la presente.
La figura 7 representa gráficamente un cartucho para la prueba de muestras de acuerdo con una realización de la invención descrita en la presente.
Breve descripción de a invención
Un cartucho para la prueba de muestras de acuerdo con la presente invención que incluye una porción de preparación de muestras, incluyendo una estructura de procesamiento de fluidos y una porción de prueba de muestras que incluye una estructura de retención de muestras. La porción de la prueba de muestras está acoplada a la porción de preparación de muestras por un pasaje fluídico que proporciona una comunicación fluida entre la porción de procesamiento de fluidos y la estructura de retención de muestras. La estructura de retención de muestras está configurada para soportar una muestra que se va a probar de modo tal que la muestra se pueda excitar por una vibración resonante en respuesta a una excitación aplicada al cartucho. La estructura de retención de muestras también permite la observación de la muestra excitada por la vibración resonante.
El cartucho se acopla a la porción de preparación de muestra de modo tal que la estructura de retención de muestras se pueda excitar separada y aparte de la porción de preparación de muestra. Por ejemplo, la estructura de retención de muestras se puede acoplar mediante una suspensión a la porción de preparación de muestra.
El cartucho puede ser un ensamble de componentes. Por ejemplo, el cartucho puede ser una estructura laminada que comprende varias capas separadas unidas entre sí.
La estructura de procesamiento de fluidos del cartucho puede incluir una pluralidad de pasajes de fluido organizados operativamente, al menos una válvula, un fuelle y un depósito. Se puede disponer un reactivo en uno más de un pasaje de fluidos, válvula, fuelle, depósito u otras porciones de la estructura de procesamiento de fluidos y múltiples combinaciones de los mismos.
Una estructura de válvula del cartucho puede ser una superficie de ventilación hidrofóbica dispuesta dentro de un pasaje u otra estructura fluídica. Otra estructura de válvula puede ser una membrana flexible dispuesta dentro de un pasaje.
La estructura de retención de muestras puede ser un anillo.
El reactivo se puede disponer dentro de un pasaje de la estructura de procesamiento de fluidos, y el procesamiento de muestras puede ser pasar la porción a través del pasaje.
La estructura de procesamiento de fluidos puede incluir una bomba para bombear la porción dentro de la estructura de procesamiento de fluidos. La bomba también se puede usar para bombear la muestra al aparato de retención de muestras.
La estructura de procesamiento de fluidos puede incluir los pasajes primero y segundo correspondientes a las pruebas o los ensayos primero y segundo. En tal organización, el procesamiento de muestras puede incluir la comunicación de una primera porción de muestra de sangre a través del primer pasaje, y la comunicación de una segunda porción de muestra de sangre a través del segundo pasaje. Asimismo, las porciones primera y segunda se pueden comunicar con las estructuras de retención de muestras primera y segunda. Se pueden lograr pruebas simultáneas de múltiples porciones de muestras procesadas, por ejemplo, excitando la porción o porciones procesadas por la vibración resonante. La excitación de la muestra se puede lograr aplicando una señal de excitación al cartucho que contiene la estructura de procesamiento de fluidos y la estructura de retención de muestras, o aplicando una señal de excitación solamente a una porción del cartucho que contiene la estructura de retención de muestras.
Los datos de hemostasia generados pueden incluir parámetros al menos indicativos de uno de: tiempo de formación inicial del coágulo, velocidad de formación del coágulo, fuerza máxima del coágulo, tiempo de lisis del coágulo, y grado de lisis del coágulo en un tiempo predeterminado después de la fuerza máxima del coágulo, por ejemplo, 30 minutos. Los datos se pueden comunicar a otras ubicaciones o procesadores a través de una red. Los datos también o alternativamente se pueden representar gráficamente.
Descripción detallada
De acuerdo con las realizaciones descritas en la presente, un cartucho de prueba de muestras se puede usar para realizar una variedad de pruebas en una muestra viscoelástica, tal como una muestra de sangre completa o un componente sanguíneo. El cartucho incluye una porción de procesamiento de muestras que está en comunicación fluida con una estructura de retención de muestras. En una realización, una suspensión, tal como una viga, un brazo, un voladizo o una estructura similar, soportar o suspende la porción de retención de muestras en relación con la porción de procesamiento de muestras en una estructura unitaria. La porción de procesamiento de muestras se puede mantener rígidamente para permitir la comunicación con una fuente de impulsión neumática así como la interacción del usuario, mientras que la porción de retención de muestras se puede colocar en excitación dinámica en respuesta a la excitación de la porción de retención de muestras del cartucho, otra porción del cartucho o el cartucho como un todo. En consecuencia, la excitación dinámica resonante de la muestra se alcanza dentro de la porción de retención de muestras como resultado de tal excitación. La observación de la muestra excitada produce datos indicativos de las propiedades elásticas cambiantes de la muestra. Estos datos pueden corresponder a parámetros de hemostasia, tales como tiempo de formación inicial del coágulo, velocidad de formación del coágulo, fuerza máxima del coágulo, tiempo de lisis del coágulo y grado de lisis del coágulo.
La figura 1 representa gráficamente un cartucho de prueba de muestras 10 que incluye una porción de procesamiento de muestras 12, una porción de retención de muestras 14 y una suspensión, por ejemplo, una viga 16 que une estructuralmente y mecánicamente la porción de retención de muestras 14 con la porción de procesamiento 12. La viga 16 que se muestra en una configuración en voladizo permite que la porción de retención de muestras 14 actúe como una masa sostenida en relación con la porción de procesamiento de muestras 12, y vibre en respuesta a un estímulo aplicado al cartucho 10. Se pueden usar otras estructuras, tales como resortes, suspensiones multi-enlazadas, un miembro o miembros rígidos o semirrígidos y similares, capaces de unirse mecánicamente mientras permiten el movimiento dinámico relativo de la porción de retención de muestras a la porción de procesamiento de muestras. Se apreciará un desplazamiento relativamente pequeño, es decir, se requiere la vibración de la muestra. En ciertas realizaciones, puede ser posible unir directamente la porción de procesamiento 12 y la estructura de retención 14 incluso formándolas como un miembro integral.
La porción de procesamiento de muestras 12 incluye un puerto 18, a través del cual se puede introducir una muestra líquida 100 en la porción de procesamiento de muestras 12. El puerto 18 puede ser autosellable (como en un tapón u otro mecanismo de sellado automático) de modo tal que la muestra, una vez introducida en el cartucho 10, no fluya, escape, se fugue, etc. del cartucho. El puerto 18 se comunica con un depósito 20 en el cual se recibe inicialmente la muestra. La porción de procesamiento de muestras 12 incluye adicionalmente canales, vías, cámaras de desechos, pasajes y estructuras similares 22; un fuelle o bomba 24 y válvulas 26 para controlar el movimiento de la muestra 100, o una porción de la misma, a través de la porción de procesamiento de muestras 12 en respuesta al accionamiento del fuelle 24 para preparar la muestra 100 para la prueba.
La fuerza neumática, la cual puede ser presión aplicada, aspiración por vacío o combinaciones de los mismos, y en una implementación preferida es el vacío, se puede usar directamente en la muestra 100 para moverla al cartucho 10 y manipular los varios elementos del cartucho 10. En la implementación ilustrada, el vacío aplicado en un puerto central 19 causa que la muestra 100 se cargue en un área de preparación 20 y además aspira la muestra 100 hacia el fuelle 24. La muestra 100 se aspira hacia los orificios de ventilación hidrofóbicos 28, lo que permite un control cuidadoso de los volúmenes de fluido de la muestra únicamente con la geometría de la tarjeta. Como tal, no es necesario monitorear el tiempo de carga o de otro modo sensar activamente el volumen de la muestra 100, simplificando la estructura y la operación del cartucho 10.
La aplicación de vacío al fuelle 24 y la operación de las válvulas seleccionadas 26 causa que la porción de muestra 100 se aspire del área de preparación 20, y a través de y hacia un primer pasaje 22'. El primer pasaje 22' puede incluir un reactivo de prueba, en líquido, gel, liofilizado, seco, o de otra forma adecuada, que se reconstituye y, posteriormente, se mezcla con la porción de muestra 100 a medida que se aspira hacia y a través del pasaje 22'. El ciclo del fuelle 24 proporciona el mezclado de la muestra y del reactivo por la comunicación repetida de la muestra 100 hacia y a través del primer pasaje 22'. El control de la válvula 26 y el accionamiento del fuelle 24 posteriormente permiten la comunicación de la porción de muestra acondicionada 100 a través de un segundo pasaje 22'' a la estructura de retención de muestras 14.
La operación del fuelle 24 para comunicar la porción de muestra 100 a través del cartucho 10 no se limita a la operación del fuelle de manera binaria. La aplicación de presión neumática y/o de vacío al fuelle 24 mediante perfiles predeterminados, por ejemplo, rampas, arcos y similares, proporciona un enfoque muy controlado del perfil de flujo de fluido dentro de la porción de procesamiento de muestras 12 para limitar el corte del fluido en los pasajes 22, lo cual puede llevar a la activación de la muestra y, aún más, evitar la formación de burbujas. Las entradas neumáticas al cartucho 10 y al fuelle 24 a través de una restricción de flujo fuera de la tarjeta filtran las pulsaciones causadas por la operación de modulación de ancho de pulso (PWM, por sus siglas en inglés) de la válvula solenoide que controla el fuelle 24.
La reconstitución del reactivo y la mezcla con la muestra 100 se pueden lograr ubicando el reactivo o los múltiples reactivos en varias ubicaciones dentro del cartucho 10 y exponiendo la porción de muestra 100 a los reactivos. Los reactivos se pueden posicionar en prácticamente cualquier otra ubicación: pozos, pasajes, vías, cámaras, fuelles y retenedores de muestra, dentro del cartucho 10 donde los reactivos estarán en contacto con la porción de muestra 100. Los reactivos se pueden colocar además en la estructura de contención de muestras 30. Por ejemplo, la heparinasa se puede colocar en el área de preparación 20 o en otra área de depósito de muestras del cartucho 10. La porción de muestra 100 puede posteriormente aspirarse hacia el área de preparación 20 y dejarse en contacto con la heparinasa por el tiempo suficiente para reconstituir la heparinasa seca y contrarrestar la heparina sódica en la muestra 100. Esto es anterior a que la muestra 100 se introduzca en el fuelle y fluya a través de un pozo de reactivo, es decir, el pasaje 22', donde la muestra 100 tratada entrará en contacto con otros reactivos. Los reactivos puntuales se pueden aplicar virtualmente en cualquier parte del cartucho y, adicionalmente, el reactivo puede recubrir la muestra que contiene la estructura 30. Por lo tanto, se apreciará que un cartucho 10 de acuerdo con varias realizaciones de la invención puede tener numerosos reactivos diferentes ubicados en numerosas ubicaciones diferentes del cartucho en prácticamente cualquier conjunto de combinaciones.
Las patentes de Estados Unidos No. 6,613,573 titulada “Método y aparato para monitorear agentes antiplaquetarios”; 6,787,363 titulada “Método y Aparato para Hemostasia y Manejo de Sangre”; 6,797,519 titulada “Método y aparato para diagnosticar hemostasia”; 6,890,299 titulada “Método y aparato para controlar la hemostasia en conexión con dispositivos de superficies artificiales”; 7,179,652 titulada “Protocolo para la monitorización de la inhibición plaquetaria”; 7,524,670 titulada “Protocolo de estratificación de riesgo de eventos isquémicos y tratamiento individualizado optimizado”; 7,811,792 titulada “Protocolo y aparato para determinar la trombocitopenia inducida por heparina”; 7,939,329 titulada “Protocolo de estratificación de riesgo de eventos isquémicos y tratamiento individualizado optimizado”; 8,008,086 titulada “Protocolo para la monitorización de la inhibición directa de la trombina”, y 8,076,144 titulada “Protocolo para la estratificación del riesgo de eventos isquémicos y tratamiento individualizado optimizado”, enseñan una serie de posibles reactivos y los correspondientes ensayos y protocolos. Los reactivos pueden ser como se describe en estas patentes o se pueden usar otros reactivos, y/o la tarjeta se puede configurar para llevar a cabo otros protocolos.
La estructura de retención de muestras 14 se comunica con el segundo pasaje 22 e incluye una estructura de contención 30 para mantener o contener la porción de muestra 100 durante la prueba de la porción de muestra 100. Por ejemplo, la estructura de retención de muestras 14 puede incluir una estructura de contención anular, cilíndrica, de copa o similar 30 que proporciona una superficie de muestra libre para ser excitada por la vibración resonante o casi resonante, y observada por un dispositivo sensor. Una estructura de contención 30 incluye una pared de contención que deja dos superficies de la muestra libres para ser excitadas por la vibración resonante o casi resonante. La muestra se puede introducir en la estructura de contención 14 a través de un puerto lateral que se extiende a través de la pared de contención. Las patentes de Estados Unidos No. 8,236,568; 7,879,615 y 7,261,861, referenciadas anteriormente, describen diversas posibles estructuras adicionales contenedoras de muestras 30, todas las cuales son estructuras adecuadas contempladas para su uso en una realización del cartucho 10.
El cartucho 10 cargado con una muestra 100 se puede usar en un aparato para la medición de la hemostasia 102. Representados esquemáticamente en la figura 2, los elementos del aparato 102 son un excitador, agitador o generador de estímulos similar 104, un sensor/detector 106, un procesador 108, una interfaz de usuario 110, y un enlace de comunicación 112. Se proporciona una fuente de alimentación adecuada (no representada). El excitador 104 puede ser una bobina, un dispositivo piezoeléctrico, un motor, un accionador acústico o cualquier dispositivo adecuado para provocar la excitación resonante de la muestra 100 dentro del aparato de retención de muestras 14 mediante la estimulación directa del aparato de retención 14 o indirectamente mediante la excitación del cartucho 10 o una porción del cartucho 10, o mediante combinaciones de los mismos. El sensor 106 puede ser un dispositivo óptico/láser. La interfaz de usuario 110 puede ser botones duros, pantalla táctil o cualquier interfaz adecuada para permitir al usuario seleccionar e iniciar un protocolo de prueba, y para ver o afectar el registro o la transmisión de los resultados. El procesador 108 vincula operativamente estos elementos funcionales y facilita la comunicación por el enlace de comunicación 112, que puede ser una interfaz de red inalámbrica o cableada siguiendo cualquier protocolo adecuado. Por ejemplo, el enlace de comunicación 112 se puede usar para comunicar datos de resultados a una instalación de procesamiento remoto para el análisis y la interpretación del diagnóstico y para recibir el análisis de resultados para visualizarlos como datos y gráficos a través de la interfaz de usuario 110.
El cartucho 10 se coloca dentro del aparato de prueba 102. La muestra de sangre 100, como sangre completa fresca, componentes sanguíneos y similares, se introduce en un depósito 18 dentro del cartucho 10 mediante el puerto 20. El aparato 102 está configurado para aplicar selectivamente señales neumáticas, tales como aspirar por vacío en una posición seleccionada de la superficie 32 del cartucho 10 o accionar válvulas dentro del cartucho 10, en un protocolo de prueba predeterminado para acondicionar la porción de muestra 100 mezclándola con el reactivo y. posteriormente, comunicarla a la estructura de retención de muestras 14.
El cartucho 10 se puede construir a partir de capas cortadas con láser o troqueladas, laminadas juntas para crear los elementos funcionales: válvulas 26, fuelle 24, canales 22 y áreas/depósitos de mantenimiento de fluidos 18. También se puede ensamblar a partir de capas moldeadas por inyección o estampadas en caliente que posteriormente se laminan, juntan o ensamblan de otro modo. Las capas individuales se pueden construir de diversos modos, dependiendo de cuándo ingresen a la secuencia de construcción de la tarjeta.
Los materiales para cada capa se eligen de materiales adecuados. Para los laminados láser y troquelados, las capas estructurales pueden ser de un plástico adecuado como tereftalato de polietileno (PET, por sus siglas en inglés), polipropileno orientado biaxialmente (BOPP, por sus siglas en inglés), polímero de olefina cíclica (COP, por sus siglas en inglés) o copolímero de olefina cíclica (COC, por sus siglas en inglés). El adhesivo de laminación se puede proporcionar por separado o con capas estructurales. Las capas de membrana flexible, como las que se usan para formar válvulas, fuelle y similares, pueden ser de poliuretano, silicona, polipropileno (PP, por sus siglas en inglés) o polietileno (PE, por sus siglas en inglés). Se pueden usar técnicas de conversión convencionales para preparar las capas cuando están compuestas por más de un material.
El material y los tamaños de la membrana hidrofóbica, junto con el diseño del cartucho, se pueden elegir para reducir el costo del material usado por tarjeta, y permitir una colocación automática más fácil de las membranas en el cartucho terminado 10. El tamaño de los poros y el grosor del material se pueden usar para controlar el la velocidad de flujo y el volumen de sangre en la tarjeta y en el fuelle. Los canales que llevan a las membranas pueden ser de bajo volumen para reducir la pérdida de muestras o reactivos. En la aplicación instantánea, esto se hace para reducir la pérdida de muestras de sangre y evitar errores en la concentración de los reactivos. Otros canales pueden ser de mayor volumen para facilitar la comunicación de muestras dentro de la tarjeta y, por ejemplo, a la estructura de retención de muestras 14.
En una realización, el tamaño del canal que se comunica con la estructura de retención de muestras 14 se puede fabricar para tener una sección transversal de 0,017 milímetros cuadrados o más, para facilitar el flujo de la muestra procesada a la estructura de retención de muestras sin una activación de corte de plaquetas significativa dentro de la muestra o activación no intencionada como resultado tanto del corte como de la exposición al reactivo. Se pueden usar dimensiones adecuadas de 0,20 milímetros cuadrados o mayores, por ejemplo, 0,30 milímetros cuadrados.
La figura 3 ilustra gráficamente un cartucho 200 que se puede usar en pruebas de muestras, tales como en pruebas de muestras de hemostasia de una muestra de sangre total o de componentes sanguíneos. El cartucho 200 tiene características similares a las del cartucho 10, pero brinda el potencial para múltiples pruebas simultáneas. Es decir, cada canal del cartucho puede contener reactivos diferentes y, por lo tanto, constituir pruebas diferentes o puede configurarse para proporcionar pruebas redundantes. Las pruebas combinadas pueden constituir un ensayo. El cartucho 200 está configurado para realizar hasta cuatro (4) pruebas simultáneamente. Aunque, en uso, se puede realizar cualquier combinación de una (1) a cuatro (4) pruebas. El cartucho 200 también demuestra que un cartucho se puede fabricar con prácticamente cualquier cantidad de pruebas, con la figura 1 y la figura 3 demostrando cartuchos de al menos una única prueba y cartuchos de cuatro (4) pruebas, también se pueden fabricar cartuchos de 2 ó 3 pruebas, así como fabricar un cartucho que tenga más de cuatro (4) pruebas. Un canal o canales del cartucho pueden ser una prueba o pruebas para probar una característica específica de la hemostasia que se puede usar en un ensayo de tales características en relación con la hemostasia, tales como actividad plaquetaria, indicadores de riesgo isquémico o similares, como se menciona en el patentes de EE. UU. mencionadas anteriormente. Los cartuchos 200 se pueden configurar para proporcionar múltiples pruebas o se pueden fabricar para proporcionar las mismas pruebas con múltiples muestras diferentes, o combinaciones de las mismas.
Como se ve en la figura 3, el cartucho 200 está formado por cuatro (4) pruebas A, B, C y D. Cada prueba en el cartucho 200 incluye una porción de procesamiento de muestras 212, una porción de retención de muestras 214 y una suspensión, por ejemplo, una viga 216 que une estructuralmente y mecánicamente la porción de retención de muestras 214 con la porción de procesamiento 212. Los elementos de las pruebas respectivas se indican por separado mediante la designación alfabética A, B, C o D. La pluralidad de vigas 216, que se muestran en configuración de voladizo, permiten que la porción de retención de muestras 214 actúe como una masa sostenida en relación con la porción de procesamiento de muestras 212 y vibrar en respuesta a un estímulo aplicado a la estructura de retención 214 y/o al cartucho 200. Se pueden usar otras estructuras, tales como resortes, suspensiones multi-enlazadas, un miembro o miembros mecánicos semirrígidos y similares, capaces de unirse mecánicamente mientras permiten el movimiento dinámico relativo de la porción de retención de muestras a la porción de procesamiento de muestras. Se apreciará un desplazamiento relativamente pequeño, es decir, se requiere la vibración de la muestra. En ciertas realizaciones, puede ser posible unir directamente la porción de procesamiento 212 y la estructura de retención 214 incluso formándolas como un miembro integral.
La porción de procesamiento de muestras 212 puede incluir un puerto común que se alimenta a través de una cámara impelente o un colector o puertos individuales 218, a través de los cuales se puede introducir una muestra líquida 100 hacia las pruebas de la porción de procesamiento de muestras 212. Los puertos 218 pueden ser autosellables de modo tal que la muestra, una vez introducida en el cartucho 200, no fluya, escape, se fugue, etc. del cartucho. Los puertos 218 se comunican con los depósitos o áreas de mantenimiento de muestras respectivos 220 en las cuales se recibe inicialmente la muestra. La porción de procesamiento de muestras 12 incluye además canales, vías, pasajes y estructuras similares 222; fuelles o bombas 224 y válvulas 226 para controlar el movimiento de la muestra 100, o una porción de la misma, a través de la porción de procesamiento de muestras 212 en respuesta al accionamiento del fuelle 224 para preparar la muestra 100 para la prueba. La aplicación de presión neumática externa al fuelle 224 y la operación de las válvulas seleccionadas 226 causa que la porción de muestra 100 se aspire del depósito 220, y a través de y hacia un primer pasaje 222' y el fuelle 224. El primer pasaje 222' puede incluir un reactivo de prueba, en forma de líquido, gel, liofilizado o seco que se mezcla con la muestra a medida que se aspira hacia y a través del pasaje 222'. Como se describe en la presente, los reactivos se pueden ubicar en otras ubicaciones del cartucho 200. El ciclo del fuelle 224, el cual se puede lograr como se describe anteriormente por la modulación de ancho de pulso de las señales de presión y de vacío, permite mezclar la muestra y el reactivo por la comunicación repetida de la muestra 100 hacia y a través del primer pasaje 222'. El control de la válvula 226 y el accionamiento del fuelle 224 posteriormente permiten la comunicación de la porción de muestra acondicionada 100 a través de un segundo pasaje 222'' a la estructura de retención de muestras 214 y la estructura de contención de muestra 230. Se proporcionan cámaras de residuos adecuadas dentro del cartucho para garantizar la contención de la muestra.
El cartucho 200 cargado con las muestras 100 es posteriormente preparado y listo para ser introducido en un aparato de prueba para realizar las pruebas, o pruebas para las cuales el cartucho está configurado, y para reportar los resultados respectivos.
Las figuras 4 y 5 ilustran una estructura de retención de muestras 300 que se puede usar en cualquiera de los cartuchos 10 ó 200, como las estructuras de retención de muestras respectivas 30 y 230. La estructura de retención de muestras 300 tiene un cuerpo anular 302 con un primer extremo 304 y un segundo extremo 306. El primer extremo 304 tiene una superficie de extremo 308, dentro de la cual se forma un relieve 310 en toda la circunferencia. Una muestra líquida, tal como sangre completa o componentes sanguíneos, se introduce en la estructura de retención de muestras 300, por ejemplo, a través de un puerto lateral no representado, y se impulsa en el cuerpo 302 por compresión controlada o activación del fuelle 224 hacia el primer extremo 304. El anillo 302 se sobrellena para garantizar que la muestra humedezca todas las superficies interiores y, posteriormente, el volumen de la muestra en el anillo se reduce para formar una superficie convexa 312 (mostrada como línea entrecortada) que se extiende desde el primer extremo 302. Es esta superficie convexa 312 se observa cuando la muestra dentro del anillo 302 se pone en oscilación resonante, como resultado de la estimulación del cartucho 10/200. El diámetro del relieve 310 también ayuda a establecer un volumen constante de muestra, junto con otra geometría del cartucho y el control de las estructuras de procesamiento de fluidos, para colocarse en oscilación resonante y, por lo tanto, no se requieren procesos de calibración complejos.
Mientras que es posible observar toda la superficie convexa 312, observar solamente una porción de la superficie libre puede ser suficiente para producir un resultado usable. Por ejemplo, se puede observar una porción central de la superficie convexa 312.
La figura 6 ilustra una estructura de retención de muestras 400 que se puede usar en cualquiera de los cartuchos 10 ó 200, como las estructuras de retención de muestras respectivas 30 y 230. La estructura de retención de muestras 400 tiene un cuerpo anular 402 con un primer extremo 404 y un segundo extremo 406. El primer extremo 404 tiene una superficie de extremo 408 formada en una estructura de borde 410 alrededor de toda la circunferencia. La estructura de borde 410 puede ser sustancialmente plana, es decir, todos los puntos alrededor de la estructura de borde 410 pueden estar sustancialmente dentro de un plano común. Una muestra líquida, tal como sangre completa o componentes sanguíneos, se introduce en un puerto lateral 412 y se impulsa en el cuerpo 402 por compresión controlada o activación del fuelle 224 hacia el primer extremo 404. El anillo 402 se sobrellena para garantizar que la muestra humedezca todas las superficies interiores y, posteriormente, el volumen de la muestra en el anillo se reduce para formar una superficie convexa 412 (mostrada como línea entrecortada) que se extiende desde el primer extremo 402. Es esta superficie convexa 312 se observa cuando la muestra dentro del anillo 402 se pone en oscilación resonante, como resultado de la estimulación del cartucho 10/200.
Mientras que las estructuras 300 y 400 se muestran como cilindros circulares, la estructura de retención de muestras no está limitada en su forma. La estructura de retención de muestras solamente necesita tener una estructura de pared, por ejemplo, la pared 314 o la pared 414 de las estructuras respectivas 300 y 300, para contener la muestra pero dejando la muestra con al menos dos superficies libres que permiten una vibración resonante observable de la muestra. Por ejemplo, la estructura de retención de muestras puede ser ovalada, prismática, cónica o virtualmente cualquier otra estructura y forma geométrica adecuadas que permiten la excitación de la muestra por la vibración resonante y la observación del movimiento de la muestra en respuesta a la excitación.
La figura 7 ilustra un cartucho 500, el cual es similar al cartucho 10 en que está configurado para una única prueba, aunque se puede configurar para múltiples pruebas, tal como es el caso del cartucho 200. El cartucho de prueba de muestras 500 incluye una porción de procesamiento de muestras 512, una porción de retención de muestras 514 dentro de un cuerpo de tarjeta 516.
La porción de procesamiento de muestras 512 incluye un puerto 518 a través del cual se puede introducir una muestra líquida, tal como la muestra 100 descrita anteriormente, en la porción de procesamiento de muestras 512. El puerto 518 puede ser autosellable (como en un tapón u otro mecanismo de sellado automático) de modo tal que la muestra, una vez introducida en el cartucho 500, no fluya, escape, se fugue, etc. del cartucho. El puerto 518 se comunica con un depósito 520, en el cual se recibe inicialmente la muestra. La porción de procesamiento de muestras 512 incluye adicionalmente canales, vías, cámaras de desechos, pasajes y estructuras similares 522; un fuelle o bomba 524 y válvulas 526 para controlar el movimiento de la muestra 100, o una porción de la misma, a través de la porción de procesamiento de muestras 512 en respuesta al accionamiento del fuelle 524 para preparar la muestra 100 para la prueba.
La fuerza neumática, la cual puede ser presión aplicada, aspiración por vacío o combinaciones de los mismos, y en una implementación preferida es el vacío, se puede usar directamente en la muestra 100 para moverla al cartucho 500 y manipular los varios elementos del cartucho 500. En la implementación ilustrada, el vacío aplicado en un puerto central 519 causa que la muestra 100 se cargue en un área de preparación 520 y además aspira la muestra 100 hacia el fuelle 524. La muestra 100 se aspira hacia los orificios de ventilación hidrofóbicos 528, lo que permite un control cuidadoso de los volúmenes de fluido de la muestra únicamente con la geometría de la tarjeta. Al igual que con los cartuchos 10 ó 200, no es necesario controlar el tiempo de carga o de otro modo sensar activamente el volumen de la muestra 100, lo que simplifica la estructura y la operación del cartucho 500. Del mismo modo, la muestra se prepara de la manera descrita anteriormente y se comunica a una estructura de retención de muestras 514.
Para excitar la muestra 100 dentro del cartucho 500, se puede aplicar un estímulo de excitación a todo el cartucho 500. Las flechas “A”, “B” o “C” indican la excitación única o múltiple del cartucho y, por tanto, de la muestra, la excitación rotacional del cartucho o combinaciones de las mismas. La excitación del cartucho 500 resulta en la correspondiente excitación de la muestra 100 a la resonancia, que a su vez se observa para derivar las características de hemostasia.
Aunque en la presente se han descrito ciertos aparatos construidos de acuerdo con las enseñanzas de la invención y los métodos, el alcance de cobertura de esta patente se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas. Generalmente, se proporcionan aparatos que producen por primera vez resultados continuos y exactos a partir de sangre líquida y siguiendo la transición a un estado de gel. La observación de la frecuencia resonante en aumento de la muestra proporciona una medida directa de las propiedades elásticas del material y las características de hemostasia correspondientes.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un cartucho (10; 200; 500) para prueba de muestras, en donde el cartucho (10; 200; 500) comprende:
una porción de preparación de muestras que incluye una estructura de procesamiento de fluidos;
una porción de prueba de muestras que incluye una estructura de retención de muestras (14; 214; 514), la porción de prueba de muestras está acoplada a la porción de preparación de muestra mediante un pasaje fluídico que proporciona una comunicación fluida entre la porción de procesamiento de fluidos y la estructura de retención de muestras (14; 214; 514);
la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) está configurada para soportar una muestra (100) a probar, adecuada para excitar dicha muestra por una vibración resonante en respuesta a una excitación aplicada al cartucho (10; 200; 500) y está configurada para permitir la observación de la vibración resonante de la muestra,
caracterizada porque:
la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) está acoplada a la porción de preparación de muestra de modo tal que la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) se puede excitar separada y aparte de la porción de preparación de muestra.
2. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) se acopla mediante una suspensión (216) a la porción de preparación de muestras.
3. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde el cartucho comprende un ensamble de componentes o una estructura laminada.
4. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la porción de procesamiento de muestras y la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) comprenden una estructura integral.
5. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de procesamiento de fluidos comprende una pluralidad de conductos de fluido dispuestos operativamente, al menos: una válvula (26; 226; 526), un fuelle (24; 224; 524) y un depósito (18; 220; 520).
6. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de procesamiento de fluidos comprende uno o más reactivos, donde los reactivos se disponen opcionalmente dentro del pasaje de fluidos.
7. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de procesamiento de fluidos comprende un pasaje de fluidos, y una válvula que comprende una superficie hidrófoba dentro del pasaje o una membrana flexible dispuesta dentro del pasaje.
8. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) comprende un anillo (302; 402).
9. Uso del cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde el volumen de la muestra (100) a probar se dimensiona basado en el volumen de la estructura de retención de muestras (14; 214; 514).
10. El uso del cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde el volumen de la muestra (100) a probar se dimensiona basado en el volumen de la porción de procesamiento de fluidos.
11. El uso del cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde el volumen de la muestra (100) a probar se dimensiona basado en la geometría de la porción de procesamiento de fluidos.
12. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) comprende un puerto formado en una porción de la pared lateral de la estructura de retención de muestras (14; 214; 514), el puerto está en comunicación con una porción de soporte de muestras de la estructura de retención de muestras (14; 214; 514).
13. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) comprende un relieve, el volumen disponible para la muestra de sangre se determina al menos por un diámetro del relieve.
14. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) comprende una superficie final con un borde, el volumen disponible para la muestra de sangre se determina al menos por el diámetro del borde.
15. El cartucho (10; 200; 500) de la reivindicación 1, en donde la estructura de retención de muestras (14; 214; 514) comprende un cilindro circular, ovalado, prismático o cónico.
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