CN110691972B - 用于止血功能分析的一次性系统 - Google Patents

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Abstract

在一些实施例中，一次性系统包括多通道或多室测试药筒设备，其被配置为与测试系统一起操作，用于通过体外评估来自受试者的测试样本而评估受试者中的止血。在一些实施例中，一次性系统被配置为询问测试样本以评估测试样本的凝块硬度、强度或其它机械性能，从而评定在凝结和/或溶解所得凝块期间发生的各种生理过程的功能。

Description

用于止血功能分析的一次性系统
相关申请
本申请要求2017年4月20日提交的题为“用于止血功能分析的一次性系统”的美国临时申请第62/488,045号的优先权和权益，该申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请涉及通过制备和分析来自受试者的测试样本来评估受试者止血的设备、系统和方法。
背景技术
止血(出血的生理控制)是一个复杂的过程，涉及脉管系统、血小板、凝血因子、纤维蛋白溶解蛋白和各种激活剂和抑制剂。
止血中断在心肌梗塞、中风、肺栓塞、深静脉血栓形成和过度出血的发病中起着核心作用。因此，迫切需要体外诊断(IVD)来量化止血功能/功能障碍以及指导适当的治疗。
此外，凝血过程高度取决于发生的温度。正常情况下，凝血发生在体温下，这对于级联凝血因子的适当酶促作用是最佳的。
待测血液的制备非常重要，因为血液样本在评估前的制备方式会影响例如脉管系统成分、血小板和其它细胞成分、凝血因子、纤溶成分以及止血的任何抑制剂或激活剂的作用。
发明内容
本发明提供了用于评估止血的设备、系统和方法。例如，提供了用于止血功能分析的一次性系统。在一些实施例中，一次性系统包括多通道或多室测试药筒设备，其被配置为与测试系统一起运转，用于通过体外评估来自受试者的测试样本而评估受试者中的止血。在一些实施例中，一次性系统被配置为询问测试样本以评估测试样本的凝块硬度、强度或其它机械性能，从而评定在凝结和/或溶解所得凝块期间发生的各种生理过程的功能。样本可以全部或部分地包括：全血、血浆、富含血小板的血浆或含少量血小板的血浆。此外，样本可包括一种或多种试剂(如收集时血液中可能存在的抗凝血剂或抗血小板药物)，或一种或多种药理学处理物质(如肝素或低分子量肝素的情况)或在使用药筒设备之前添加到测试样本中的其它惰性组分(如聚苯乙烯珠)。一次性系统便于对测试样本的止血进行护理点评估，该评估稳健(例如，可以在非实验室环境中进行)、快速(例如，只花几分钟即可完成)、易于使用并提供清晰的结果(例如，直接针对止血的功能成分)，并且便于准确止血缺陷的识别。示例性设备自动执行一个或多个预测量步骤，使用户所需的样本操作步骤最少，从而提高测试再现性和/或测试质量。在一些实施例中，一次性系统包括多个测试回路，每个测试回路具有由通道和室限定的路径，通道和室被配置为准备血液测试样本以供测量装置评估。在每个测试回路中，将一部分测试样本引入特定于该测试回路的试剂或试剂组合。
在一些实施例中，一次性系统被配置为在与试剂混合之前、期间和/或之后调节相应的测试样本，以优化被评估的可用血液成分和化学物质(例如，脉管系统成分、血小板或其它细胞成分、凝血因子、纤溶成分以及止血功能的任何其它抑制剂或激活剂等)的适当作用。
一方面，公开了用于止血评估的装置(例如，药筒)。该装置包括：壳体；输入端口，其与壳体整体形成，该输入端口在结构上被配置为建立流体连通并且排出样本保持管的内容物；以及第一室，其与输入端口流体连通。第一室被配置为接收包含在样本保持管中的样本，并且在允许接收的样本接触位于第一室下游的一个或多个流体回路中的一种或多种试剂之前，将接收的样本调节到期望温度(例如，预定的温度范围)，其中一个或多个流体回路中的每一个包括i)与第一室流体连通的第二室，其将第一室中的样本计量成等分试样，其中经计量的样本被引入位于相应流体回路(例如试剂袋)中的试剂或试剂组合(例如冻干试剂珠的形式)，以形成经混合的样本，以及ii)与第二室流体连通的测试室，该测试室在结构上被配置为由测量系统询问，该测量系统被配置为确定经混合的样本的性质(例如，机械性或粘弹性)。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的至少一个包括一个或多个袋(例如，每个袋被配置为容纳冻干试剂珠，冻干试剂珠包括试剂或试剂组合)。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的至少一个包括一个或多个储液袋(例如，每个袋被配置为容纳液体形式的化验物，该化验物包括试剂或试剂组合)。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的至少一个包括位于其一个或多个表面上的一种或多种冻干试剂(例如，在每个表面上冻干；冻干成置于或粘附于一个或多个表面上的薄膜)。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的至少一个包括一种或多种试剂，这些试剂在其表面上被处理(例如，在表面上被干燥；被喷涂在表面上；被烘烤在表面上)。
在一些实施例中，输入端口连通地耦合到压力端口，其中施加到压力端口的压力使样本保持管的内容物通过输入端口排出到第一室。
在一些实施例中，输入端口包括针组件。
在一些实施例中，针组件包括输入端口和第二端口，其中第二端口被配置为将液体或气体排放到样本保持管中，以便促进其中的内容物的排出。在一些实施例中，输入端口位于(例如，同心地位于)第二端口内，该第二端口被配置为将液体或气体排放到样本保持管中，从而使样本保持管的内容物排出。
在一些实施例中，输入端口包括鲁尔锁，鲁尔锁被配置为连接到样本保持管，其中样本保持管是注射器。
在一些实施例中，输入端口连通地耦合到第一压力端口，其中当施加到第一压力端口时，压力使样本保持管的内容物通过输入端口排出到第一室。
在一些实施例中，第一室被配置为与测量系统的相应热调节系统(例如，加热/冷却系统)配合，以将接收到的样本调节到或接近期望温度。
在一些实施例中，将第一室的形状和/或材料优化，以便于将样本热调节(例如，加热和/或冷却)到或接近期望温度。
在一些实施例中，第一室被配置为与测量系统的子系统部件的相应热调节表面配合，以将接收的样本调节到或接近期望温度。在一些实施例中，一个或多个流体回路的通道部分被配置为与测量系统的相应加热/冷却系统配合，以将接收的样本调节到或接近期望温度。
在一些实施例中，一个或多个流体回路的通道部分被配置为与测量系统的相应热调节系统配合，以将接收的样本调节到期望温度。在一些实施例中，第一室和/或一个或多个流体回路的通道部分与传感器物理接近(例如，物理接触或接近接触)，该传感器被配置为测量接收在第一室中的样本的温度。
在一些实施例中，传感器选自由热敏电阻、热电偶和光学传感器(例如，红外传感器)组成的群组。
在一些实施例中，该装置包括与第一室流体连通的第一压力端口，第一压力端口被配置为接受负压或差压(例如，用于填充第一室)；以及位于至少一个流体回路中的第一压力端口内的过滤器(例如，使得当第一室充满时，过滤器被接收在第一室中的样本堵塞)。在一些实施例中，过滤器被配置为允许空气移动通过第一压力端口，但是防止流体移动通过。
在一些实施例中，该装置包括第一压力端口，该第一压力端口被配置为接受用于填充第一室的负压或差压；以及从第一压力端口延伸到第一室的第一流体路径，其中过滤器位于第一压力端口内。
在一些实施例中，对于一个或多个流体回路中的每一个，第一室和第二室之间的流体连通是通过源自第一室的一侧(例如，侧壁、底壁等)的第二流体路径进行的(例如，使得接收到的样本中存在的气泡被捕获远离第二室)。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的每一个都包括与第二室流体连通的第三流体路径，其中第三流体路径引导第二压力端口，该第二压力端口被配置为接受负压或差压以填充第二室。
在一些实施例中，第二压力端口中具有第二过滤器，其中第二过滤器被配置为当第二室被填充时堵塞。
在一些实施例中，该装置包括用于所有一个或多个流体回路的，与第二压力端口流体连通的一个或多个流体路径，其中一个或多个流体路径被配置为针对所有一个或多个流体回路向第二压力端口提供负压。
在一些实施例中，对于一个或多个流体回路中的每一个，第二室与排气端口流体连通，其中排气端口被配置为在样本被计量到第二室中的等分试样中时关闭，并且还被配置为在样本被计量到第二室中的等分试样中之后对大气压力开放。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的每一个包括在相应的第二室(例如计量室)与测试室之间流体连通的第三组流体路径，其中第三组流体路径的一部分被布置为蛇形导管或通道。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的每一个还包括测试室与第二室之间的蛇形贮存器。
在一些实施例中，将经计量的样本可选地引导通过一个或多个流体回路的部分，以便于混合经计量的样本和试剂或者试剂组合。
在一些实施例中，对于一个或多个流体回路中的每一个，将经计量的样本可替换地并且多倍地引导在流体回路中的第一位置(例如，第二室)与流体回路中的第二位置(例如，蛇形贮存器中的位置)之间。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的每一个还包括与第二室和测试室流体连通的第三压力端口，第三压力端口被配置为接受负压或差压(例如，用于将等分试样从第二室抽吸到测试室)，其中第三压力端口还被配置为交替接受交替压力，例如，用于沿着蛇形贮存器交替地从第二室抽吸等分试样并且将等分试样通过蛇形贮存器推到第二室。
在一些实施例中，蛇形贮存器包括光学检测区，以便于对蛇形贮存器中经计量的样本或蛇形贮存器中的样本位置进行光学检测。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的每一个还包括测试室与第二室之间的混合路径，该混合路径包括在其中的一个或多个铁磁珠或棒。
在一些实施例中，一个或多个流体回路中的至少一个包括一个或多个质量测试入口。
在一些实施例中，一个或多个质量测试入口被配置为被光学感测，其中质量测试入口是透明的。
在一些实施例中，一个或多个质量测试入口被配置为被电感测，其中质量测试入口包括一个或多个感测电极。
在一些实施例中，一个或多个质量测试入口被配置为针对经计量的样本的特性(例如，压力、流量的存在、流速、温度)被采样。
在一些实施例中，对于一个或多个流体回路中的每一个，测试室包括将能量耦合到测试室中以执行测量的机构，例如在透镜被配置为将超声波脉冲引导到测试室中的情况下。
另一方面，公开了一种用于评定止血的装置，该装置包括：壳体；输入端口，其与壳体整体形成，该输入端口在结构上能够与样本保持管建立流体连通并且排出样本保持管的内容物；第一室，其与输入端口流体连通，该输入端口接收包含在真空管中的样本，并且由此在样本接触一种或多种试剂之前将样本温度调节到期望温度；一个或多个第二室，其与第一室流体连通，该一个或多个第二室被配置为将第一室中的样本计量成一个或多个等分试样；一个或多个试剂袋，每个试剂袋填充有一个或多个冻干试剂珠，冻干试剂珠与每个等分试样室流体连通并且允许存在于每个等分试样中的样本与所述一个或多个试剂珠混合；以及一个或多个测试室，其与等分试样室流体连通，并且在结构上能够被询问以在样本与一种或多种试剂混合后确定样本粘弹性。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括内在途径激活剂(例如高岭土、硅藻土、玻璃、鞣花酸、微粉化二氧化硅、海格曼因子等)或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括外源途径激活剂(例如，组织因子、重组组织因子、凝血活酶等)或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括凝血激活剂(例如凝血酶、Xa因子、立止血、蛇静脉酶(ecarin)、罗素毒蛇毒液或其它蛇毒等)或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括血小板激活剂或血小板抑制剂(例如，GPIIb/IIIa抑制剂(例如，阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班、罗西非班、奥波非班)、细胞松弛素D、布莱司他丁(blebbistatin)、PAR1抑制剂、PAR4抑制剂、糖蛋白IB抑制剂、TRAP、ADP、花生四烯酸、ADP抑制剂、非甾体抗炎药、血小板激活因子、瑞斯托菌素、肾上腺素等)或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括纤溶功能激活剂或抑制剂(例如，tPA、uKA、链激酶、TAFIa、纤溶酶/纤溶酶原、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸、纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI1)、α2-抗纤溶酶(α2-AP)或纤溶酶-抗纤溶酶复合物、羧肽酶抑制剂)或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括FXIIIa抑制剂或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括血栓调节素或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括低分子量肝素或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括海美溴胺(聚凝胺)或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括肝素或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括玉米胰蛋白酶抑制剂或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括腺苷或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括GPRP(甘氨酸-脯氨酸-精氨酸-脯氨酸)或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括钙或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括纤连蛋白或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括胶原蛋白或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括免疫检测试剂或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括肝素酶I或具有其的组合。
在一些实施例中，位于一个或多个流体回路中的试剂或试剂组合包括内皮细胞或经活化的内皮细胞。
在一些实施例中，测量系统选自由基于声流变测量的系统、基于血栓弹性成像的系统、基于血栓弹性测量的系统、基于光学的系统、基于荧光的系统、基于色度的系统、基于聚集测量的系统、基于共振的系统和基于电阻抗的系统组成的群组。
在另一方面，公开了一种在装置(例如，药筒)中将样本与一种或多种试剂混合并测试经混合的样本以评定止血的方法。该方法包括：从多个计量室接收多个经计量的样本，该计量室从样本保持管接收测试流体(例如，经由将装置连接到样本保持管的机械联接器或者经由样本保持管的样本所放置到的开口)；交替和倍增地使每个等分试样流动，直到等分试样与试剂或试剂组合混合，以形成经混合的等分试样，其中使至少一个等分试样交替和循环流动i)从计量室以第一方向通过一个或多个试剂袋，其中有一种或多种试剂(例如冻干试剂珠)，以及沿着与计量室连通的蛇形路径，直到等分试样的至少一部分到达位于蛇形路径之中或之后的检测区，以及ii)从检测区以与第一方向相反的第二方向通过蛇形路径的至少一部分朝向计量室，直到发生触发事件为止；以及在与计量室流体连通的测试室中驱动经混合的等分试样，其中测试室在结构上被配置为由测量系统询问，该测量系统被配置为确定经混合的等分试样的性质(例如，机械性或粘弹性)，并且其中测试室的询问是在经混合的等分试样位于其中的情况下执行的。
在一些实施例中，该方法包括在第一室中接收流体，第一室被配置为将测试样本的温度基本上调节到体温或其它期望温度，其中从第一室接收在计量室中接收的经计量的样本。
在一些实施例中，响应于由测量系统施加或产生的施加压力，测试流体被移动到第一室中。
在一些实施例中，该方法包括将第一室中的测试流体调节到或基本上接近期望温度，其中测试流体在从第一室离开后与一种或多种试剂混合。
在一些实施例中，该方法包括隔离(例如，经由阀来阻塞)计量室中的测试流体，以防止测试流体在填充计量室期间接触一种或多种试剂。
在一些实施例中，第二施加的正压或负压由测量系统在与蛇形路径连通的第二端口处施加或产生(例如，在与连通的第二压力端口处施加)，以便在第二方向上移动至少一个等分试样。
在一些实施例中，第一施加的正压或负压由测量系统反向施加或产生，以便在第二方向上移动至少一个等分试样。
在一些实施例中，在测试室中接收经混合的等分试样的操作进一步包括经由第三压力端口接受负压，其中第三压力端口进一步与测试室流体连通。
在一些实施例中，测试室在蛇形路径的下游，并且第三压力端口在测试室的下游。
通过考虑以下详细描述和附图，本发明的这些和其它特征和优点对于本领域技术人员来说将变得更加显而易见，以下详细描述和附图描述了本发明的优选和替代实施例。
附图说明
结合在本说明书中并构成本说明书的一部分的附图示出了实施例，并与说明书一起用于解释方法和系统的原理。
图1示出了根据说明性实施例的，用于一次性系统的药筒的示例生物样本输入的透视图。
图2示出了根据说明性实施例的，具有外壳的，图1的示例生物样本输入的侧视截面图。
图3示出了根据说明性实施例的，样本保持管附接在其上的，图2的示例生物样本输入的侧视截面图。
图4示出了根据说明性实施例的图3的示例生物样本输入的详细视图。
图5A和图5B各自示出了根据说明性实施例的，位于样本制备平面上的四个测试回路(例如止血测试回路)的生物流体路径。图5B进一步示出了根据说明性实施例的，进一步耦合到样本保持管的图5A的药筒体。
图6A和图6B示出了图5A、图5B和图8的前透视图和后透视图，其中标记对应于加热室填充。
图6C和图6D示出了图5A、图5B和图8的前透视图和后透视图，其中标记对应于样本室填充。
图6E和图6F示出了图5A、图5B和图8的前透视图和后透视图，其中标记对应于样本混合和测试室填充。
图7示出了根据说明性实施例的图5A的药筒的背面，并且包括与样本制备平面接合的互连平面，其共同形成用于测试回路的生物流体路径。
图8示出了根据说明性实施例的，在图7的互连平面上的生物流体路径的部分。
图9示出了根据说明性实施例的，与示例药筒一起使用的示例测试室部分。
图10示出了根据说明性实施例的，示例测试室部分中的示例测试室的横截面图。
图11示出了根据说明性实施例的，图10的示例测试室的详细横截面图。
图12示出了根据说明性实施例的，可操作地耦合到测量系统的一次性系统的横截面图。
图13示出了根据说明性实施例的示例剪切模量对时间曲线。
图14示出了用凝血激活剂以及用和不用纤维蛋白溶解抑制剂获得的剪切模量曲线的示例。这些曲线的差异比较可以提供关于样本的纤溶活性的信息。
图15示出了差异度量的可能实施例，该差异度量可以根据用凝血激活剂和用或不用纤维蛋白溶解抑制剂获得的剪切模量曲线来测量。
图16示出了根据说明性实施例的，在一次性系统中使用的，图1、图2、图3、图4、图5A、图5B、图7、图8和图9的示例性药筒的照片。
图17示出了根据说明性实施例的，图1、图2、图3、图4、图5A、图5B、图7、图8和图9的示例性药筒的前视图。
图18示出了根据说明性实施例的，图1、图2、图3、图4、图5A、图5B、图7、图8和图9的示例性药筒的前视图。
具体实施方式
现在将在下文中参照本发明的具体实施例更全面地描述本发明。事实上，本发明可以以许多不同的形式实施，并且不应该被解释为局限于本文阐述的实施例；相反，提供这些实施例是为了使得本公开满足适用的法律要求。
如说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”、“该/所述(the)”包括复数个指代物，除非上下文另有明确指示。
本文使用的术语“包括”及其变体与术语“包含”及其变体同义使用，并且是开放式的非限制性术语。
如全文所使用，“受试者”是指个体。受试者可以是脊椎动物，更具体地说是哺乳动物(例如，人、马、猪、兔、狗、羊、山羊、非人灵长类动物、牛、猫、豚鼠或啮齿动物)，鱼，鸟或爬行动物或两栖动物。该术语并不表示特定的年龄或性别。
这里描述的装置包括一次性使用的药筒装置，其被配置为便于体外评定一种或多种止血功能。止血功能指各种血液成分(如凝血因子、纤维蛋白原、血小板、纤维蛋白溶解因子和脉管系统的成分)的功能作用。在一些实施例中，药筒装置和相关联的测量系统被配置为当被测试的样本暴露于一种或多种试剂时通过测量该样本的至少一种机械性能的变化来评定止血功能。在一些实施例中，药筒装置及其测试室被配置成便于粘弹性的测量，例如基于使用超声脉冲或超声能量的询问。然而，其它询问系统可以与具有本文描述的特征的药筒装置一起使用。其它询问系统的示例包括，例如，但不限于，采用杯/刺针技术(如在血栓弹性成像和血栓弹性测量的情况下)、振动活塞来测量机械阻抗的变化、光学感测、荧光感测、比色感测、聚集测量、共振感测或电阻抗感测等的系统。
药筒装置中可以使用多种试剂，包括内在途径激活剂(不限于高岭土、海格曼因子、硅藻土、玻璃、鞣花酸、微粉化二氧化硅等)、外源途径激活剂(不限于组织因子、重组组织因子、凝血活酶等)、其它凝血激活剂(不限于凝血酶、Xa因子、立止血、蛇静脉酶、罗素毒蛇毒液或其它蛇毒等)、血小板激活剂或血小板抑制剂(不限于GPIIb/IIIa抑制剂(如阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班、罗西非班、奥波非班)、细胞松弛素D、布莱司他丁、PAR1抑制剂、PAR4抑制剂、糖蛋白IB抑制剂、TRAP、ADP、花生四烯酸、ADP抑制剂、非甾体抗炎药等)、纤溶功能激活剂或纤溶功能抑制剂(不限于tPA、uKA、链激酶、TAFIa、纤溶酶/纤溶酶原、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸、纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI1)、α2-抗纤溶酶(α2-AP)或纤溶酶-抗纤溶酶复合物、羧肽酶抑制剂等)，以及其它(FXIIIa抑制剂、海美溴胺(聚凝胺)、肝素酶(例如肝素酶I)、瑞斯托菌素、肝素、低分子量肝素、玉米胰蛋白酶抑制剂、腺苷、GPRP、钙、纤连蛋白、胶原、肾上腺素、免疫检测试剂、直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、旨在逆转或消除新口服抗凝血剂(如直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂)效果的试剂、血栓调节素等)。附加的非功能性试剂也可用于保存其它试剂(用于冻干或干燥的缓冲剂和稳定剂、染料等)的功能性。
在一些实施例中，试剂放置和存储在药筒装置的室(例如，位于流体回路中的袋)中，但是在替代实施例中，试剂可以放置和存储在药筒装置的流体回路中的各种室或流体通道中。流体回路通常指在样本制备和最终测量样本的一个或多个测试室之间建立的一个或多个流体路径。
在一些实施例中，试剂以液体形式放置和储存在药筒装置中，或者可以在球体中冻干(如在BioLyph LLC生产的LyopheresTM的情况下)，在薄膜中冻干，在塑料表面上冻干，在塑料表面上干燥，或者喷涂等，以提高在保质期中的稳定性。本领域普通技术人员应该认识到，这些试剂不是完全包括在内的，作为一种或多种止血功能的抑制剂或激活剂的其它试剂或试剂组合可以在该药筒中使用。
这里公开的药筒装置是测量系统(例如止血测量系统)的组件。测量系统(也称为仪器)包括耦合在药筒装置和测量元件之间的至少一个接口元件，该测量元件被配置为测量在药筒装置内处理的样本的粘弹性或机械性。经测量的粘弹性或机械性作为结果输出到用户界面。在授予Viola等人的共同转让的美国公开第2011/0252352号中描述了示例用户界面，该公开通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，接口元件包括一个或多个加热和/或冷却元件。
在一些实施例中，接口元件包括有助于连接到一个或多个泵元件和一个或多个阀的流体歧管。
在一些实施例中，接口元件包括例如被配置为执行止血测量的一个或多个传感器。在一些实施例中，一个或多个传感器包括超声波传感器。在其它实施例中，一个或多个传感器包括其它询问设备，其基于血栓弹性成像、血栓弹性测量(例如，基于血栓弹性成像的系统或基于血栓弹性测量的系统)，或者其测量机械阻抗的变化、经由基于光学的系统(例如，具有光学传感器)、荧光、基于色度的系统、基于聚集测量的系统(例如，具有光学传感器、声学传感器或测量与测试样本的聚集的电极)、基于共振的系统(例如，具有光学、声学或机械位置传感器，其在样本处于共振或接近共振时测量样本)、基于电阻抗的系统(例如，具有被配置为测量电阻抗的电极)或其组合观察到的扰动的变化。
在一些实施例中，接口元件包括机械夹具，该机械夹具被配置为将药筒装置相对于测量系统的部件(一个或多个传感器、流体歧管、加热和/或冷却元件等)定位在期望的方向。当接口元件与测量系统的部件接合时，在一些实施例中，经由由测量系统协调的一系列受控动作来驱动药筒装置，以准备用于测量的测试样本。在一些实施例中，制备操作包括从样本容器(也称为样本保持管)中抽吸样本、加热和/或冷却样本、进行样本计量、混合样本与试剂以及测量样本。参照各种实施例，下面描述每个步骤。测量完成后，将在仪器用户界面中输出结果。
在一些实施例中，药筒装置及其内部部件是与待分析样本直接接触的唯一部件。
在一些实施例中，药筒包括可以被光学或通信询问的计算机可读信息(例如，射频识别标签、诸如闪存集成电路的计算机可读介质、二维码、条形码等)和/或人类可读信息(例如标记)。
下面描述的各种实施例在药筒设计中不使用任何主动阀元件，而是依赖于流体歧管和放置在仪器中的一个或多个阀。流体经由压差和/或重力和/或材料特性(如在疏水性或亲水性的情况下)和/或毛细管力移动通过各种筒部件。
在这些实施例中，药筒被配置为通过经由对准槽对准的一个或多个连接端口与仪器耦合。连接端口包括一个或多个压力端口和一个或多个排气端口。然而，在替代实施例中，致动阀(如在弹性体阀的情况下)可以包括在药筒设计中，以控制流体流动。在一些实施例中，这些阀由测量系统中相应的硬件和软件组件驱动。
可以优化与样本直接接触的药筒表面的表面性质和纹理，以促进样本粘附和/或样本流动。在一些实施例中，测试室的内表面和/或药筒装置内流体回路的其它内表面被等离子体处理，以优化表面能和纹理，用于特定等离子体蛋白质的粘附。在其它实施例中，测试室的内表面和/或流体回路的其它内表面用表面粗糙度纹理化、材料涂覆(如在镀金的情况下)、生物材料涂覆(例如在纤连蛋白或胶原涂覆的情况下)、原材料选择(例如，将特定塑料或其它材料用于不需要附加处理的板)等来处理。这种处理可以独立进行，或者与等离子体处理结合进行。类似地，可以选择或操纵药筒材料以获得期望的疏水性或亲水性。这些性能可以通过等离子体处理或表面涂覆来改变。
如下文更详细描述的，药筒和相关联的测量系统可以利用一种或多种类型(例如，光学、压力、超声波等)的一个或多个传感器作为药筒的自动操作的一部分。此外，这种一个或多个传感器的输出可以进一步用于执行质量控制检查。这些检查可以在药筒测试之前、期间或之后进行，以确保一个或多个子系统(例如，超声波或其它询问系统、流体学、液位、夹紧、药筒定位/定向系统或温度控制)的功能，确保药筒功能正常，确保在进行测量之前或完成测量之前正确制备样本，并且还可以用于接受或拒绝测试结果，或者甚至在开始测量之前中止测试。
注意，在下面的讨论中，流体回路包括具有将一个或多个室连接在一起的流体部件的通道。流体回路也称为多个通道中的测试通道，这些通道可以在单个药筒装置中单独和可控地处理。
药筒输入部分
图1、图2、图3和图4是用于评估止血的药筒100的示例生物样本输入部分的示意图。具体地，图1示出了根据说明性实施例的，在一次性系统中使用的药筒的示例生物样本输入的透视图。图2示出了根据说明性实施例的，具有外壳的，图1的示例生物样本输入的侧视图。图3示出了根据说明性实施例的，样本保持管附接在其上的，图2的示例生物样本输入的侧视截面图。图4示出了根据说明性实施例的，图3的示例生物样本输入的详细视图。在替代实施例中，药筒的输入部分包括井，流体样本可以例如通过移液管或试管放置到该井。
在一些实施例中，如图1中所示，药筒100具有用于将药筒100耦合到样本容器引导件1(如图2中所示)的双连接片28a、28b。如图2中所示，当与药筒100配合时，样本容器引导件1将样本容器2对准药筒100的样本输入端口3。药筒100还包括对准凸片29，对准凸片29被配置为滑入样本容器引导件1的对准凹槽30中，以进一步稳定样本容器引导件1与药筒100的耦合。样本容器引导件1还可以提供硬止动件5(如图3中所示)，以将样本容器2保持在适当的高度，从而与药筒100建立流体连通。
在各种实施例中，样本容器2是诸如BD VacutainerTM管的真空管(本文也称为样本保持管2)，并且样本输入端口3包括样本传送3a和排气4所需的一根或多根针(见图1)。尽管在图中显示为同心，但是针可以被配置为同心、并排或集成。在一些实施例中，如图1中所示，样本传送针3a包括入口(3b和3d)和出口3c，出口3c终止于药筒100的样本入口室26。样本入口室26与通向保持/加热室6的入口路径8流体连通(见图5A)。在一些实施例中，如图1中所示，排气针4包括出口4a，出口4a被配置为在附接时终止于样本容器2内，并且与入口3d间隔开，以便使被吸入入口3b和3d的气泡最少。排气针4还具有入口4b，入口4b终止于药筒的排气入口室27。排气入口室27与排气路径9流体连通，在一些实施例中，排气通道9终止于容纳过滤器的过滤室9a(如图5A中所示)。可以使用替代的样本容器2，如注射器，其需要在药筒100上的鲁尔锁连接。并且，如上所述，在其它实施例中，药筒的输入部分包括井，流体样本可以例如通过移液管或管放置到该井。
排气路径
图5A、图5B、图7和图8是根据实施例的示例性药筒100的生物流体路径的示意图。具体而言，图5A和图5B各自示出了根据说明性实施例的,位于样本制备平面上的四个测试回路(对应于图5A所示的测试室16a、16b、16c和16d)的生物流体路径，本文也称为止血测试回路。尽管示出了四个测试回路，但是也可以包括更多或更少的回路，包括例如两个、三个、五个、六个、七个、八个等。图5B进一步示出了根据说明性实施例的图5A的药筒体，该药筒体进一步耦合到样本保持管2。图7示出了根据说明性实施例的图5A的药筒的背面，并且包括与样本制备平面接合的互连平面，其共同形成用于测试回路的生物流体路径。图8示出了根据说明性实施例的，在图7的互连平面上的生物流体路径的部分。
如上所述，生物流体路径形成在药筒100中限定的多个平面上并且穿过这些平面。图5A和5B中示出了药筒100的第一流体路径平面。药筒100的第一流体路径平面可以替换地称为药筒100的前平面。图7和图8各自示出了药筒100的第二流体路径平面，其中为了便于理解，图8示出了与药筒100的结构的其余部分隔离的第二平面中的流体路径。药筒100的第二流体路径平面可以替换地称为药筒100的后平面。第一和第二平面之间的流体路径通过穿过药筒100的不同平面的流体通路连接。
如上结合图1所述，在一些实施例中，排气入口室27与排气路径9流体连通。排气路径9可以终止于过滤室9a(如图5A中所示)，过滤室9a中可以容纳过滤器。药筒100的第一流体路径平面中的过滤室9a与药筒100的第二流体路径平面中的排气端口22i(如图8中所示)流体连通。如下文更详细讨论的，药筒100经由排气端口22i与测量系统(本文也称为仪器)耦合，以向排气路径9提供大气压力。
加热室路径
如以上结合图1所讨论的，在一些实施例中，样本传送针出口3c终止于药筒100的样本入口室26。样本入口室26与入口路径8流体连通。样本入口路径8在样本入口室26和保持/加热室6(本文也称为加热室6或“第一室”)之间提供流体连通路径(如图5A中所示)。如本文使用的标记“第一”、“第二”和“第三”仅仅作为标记而被提供，并不旨在暗示顺序。加热室6被配置为与测量系统中相应的热调节(例如，加热/冷却)系统配合，以将样本加热或冷却到或接近预定温度。
如本文所提供的，加热室6有助于在流体被计量或等分到它们各自的测试之前均匀地调节测试流体，从而减少测试样本中可能影响后续测量和分析的可变性。可以将加热室6的形状优化用于加热/冷却传送，如这里使用具有薄壁的薄横截面的情况。也可以优化药筒100的材料以促进加热/冷却。在一些实施例中，样本加热/冷却调节阶段也可以在药筒设计的一个或多个室/通道中实现，并且不限于仅在加热室6中发生。在一些实施例中，可以将搅拌、旋转或振荡元件(未示出)放置在加热室6中，加热室6可以由测量系统控制以促进均匀的温度加热或冷却。在其它实施例中，加热室6中的测试流体可以通过测量系统振动药筒100来振动，以促进测试流体的均匀温度调节。
在一些实施例中，对药筒100中的测试样本进行温度测量。为了测量温度，传感器可以结合在测量系统或药筒100中。在一些实施例中，热敏电阻或热电偶可以放置成与药筒100或生物样本(如血液)物理接触。在其它实施例中，红外温度计指向药筒100或生物样本。在任一种情况下，药筒100可以包括供输入血液通过的小井，而不是与血液直接接触。在一些实施例中，可以在加热室6处或其附近评定测试样本的温度。在其它实施例中，当将测试样本向测试室16引导时，可以在测试样本流经通道的同时评定测试样本的温度
现在参照图5A、图5B和图8，样本入口路径8终止于加热室6的第一角6a，如图5A和图5B中加热室6的左上角所示。在一些实施例中，沿着流体路径的室通常从顶部填充，以防止血液回流到入口。填充出口通道10a从加热室6的与第一角6a相对的第二角6b延伸。
填充出口通道10a延伸至其中具有过滤器的过滤室10。药筒100的第一流体路径平面中的过滤室10(例如，如图5A和图5B中所示)与药筒100的第二流体路径平面中所示的加热室填充通道10b流体连通(见图8)。填充导管10b与压力端口22a(也参见图8)流体连通，压力端口22a有助于加热室6的填充。导管10b是导管网络的一部分，该导管网络用于将药筒100的压力端口(例如，如所讨论的22a，以及将在后面讨论的22b-22i)整合到测量系统可以与其压力控制接口耦合的一个或多个区域。这种配置降低了控制药筒100内流体运动的测量系统的复杂性。事实上，处理流体样本在药筒100的第一平面中的运动控制的导管主要放置在药筒100的第二平面中。图6A和图6B示出了图5A、图5B和图8的前透视图和后透视图，具有对应于该部分描述的附加标记。
加热室填充
在操作中，仪器的流体泵经由连接端口22(见图7)(本文也称为压力端口)通过输入端口3(见图1至图2)抽吸样本，并将其吸入药筒100的加热室6(见图5A或图5B)。例如，仪器的流体泵可以与压力端口22a连通并向其施加差压(例如，正或负压)(见图8)。这又产生了沿着填充导管10b、加热室6内以及沿着入口路径8施加的压力，以将样本抽吸到加热室6中。同时，内部排气针4连接到经隔离的路径9，经隔离的路径9经由排气端口22i(见图8)从仪器接收大气压力，以在样本被抽吸到筒100的加热室6中时抵消样本容器2中的压力。在加热室6的填充过程中，所有其它端口(例如，22b-22i)关闭，例如通过测量系统关闭。
当加热室6被填充时，过滤室10内的过滤器被堵塞，并产生由仪器检测到的压力峰值，导致仪器关闭射流泵。该仪器还可以在检测到压力峰值时关闭排气端口22i或者停止经由排气端口22i供应大气压力。也可以使用替代的填充检测技术，即，放置在期望填充水平的光学传感器、体积控制、压力变化的固定时间(负压和/或正压)、放置在期望填充水平的超声波检测器等。样本保留在加热室中，直到达到期望温度，该温度可以例如是(或接近)正常和典型受试者的体温(例如，健康的人约为37℃)。在其它情况下，可能需要其它期望温度。加热室6的形状和通向样本计量室11的通道(如下所述)被配置为使得可能存在于流体样本中的气泡被捕获远离流体回路的其余部分。入口路径8的形状包括防虹吸特征部件8a(见图5A和图5B)，并且被配置为减少在加热室6中形成气泡的事件，并且防止向样本容器2虹吸和从样本容器2虹吸。为此，在加热和/或冷却第一经抽取的测试样本之后，例如，当经处理的测试样本被拉进计量室11(本文也称为样本室11和“第二”室)时，防止附加的未处理的测试样本(例如，未加热的血液)被虹吸到加热室中。图6A和图6B还示出了对应于此部分描述的标记。
样本等分(计量)室路径
参照图5A、图5B和图8，加热室6的第一侧6c(见图5A)在第一角6a和第二角6b之间延伸。
一个或多个出口端口6e-6h(见图5A)沿着加热室的第二侧6d的长度布置。一个或多个出口6e-6h中的每一个可以沿着加热室的第二侧6d布置在不同的一个凹部中，其中凹部将样本引导到通向每个相应测试通道的导管中。在一些实施例中，测试通道是指相关联的流体路径结构和测试室，共同用于对给定等分试样进行测量。在一些实施例中，如图5B中所示，药筒100的第一流体路径平面中的一个或多个出口6e-6h中的每一个都与药筒100的第二流体路径平面中的相应的一个或多个通道20a-20d(见图8)的第一端流体连通，这些通道统称为通道20(见图5B)。药筒100的第二流体路径平面中的一个或多个通道20a-20d(见图8)中的每一个的第二端同样与药筒100的第一流体路径平面中的对应的一个或多个通道11a-11d(见图5B)的第一端流体连通。一个或多个通道11a-11d中的每一个的第二端终止于相应的一个或多个样本室11(在图5B中以“o”符号重复示出(“x4”)。在图5A、图5B、图7和图8所示的示例中，有四个样本室11。在一些配置中，在药筒100上可以存在更多或更少的样本室11以及对应的，具有加热室6的流体连通路径。
样本室11由源自加热室6底部的一个或多个通道20供给。这种几何结构避免了当气泡上升到加热室6的上部时气泡被吸入样本室11。
每个样本室11具有相应的填充通道11e，该填充通道11e与其中具有过滤器的相应的过滤室12(在图5B中用“+”符号重复(“x4”)示出)流体连通。药筒100的第一流体路径平面中的过滤室12与药筒100的第二流体路径平面中的通道12a(见图8)流体连通。通道12a与压力端口22g流体连通(见图8)。
在一些配置中，当在药筒100上实施多于一个的样本室11时，通道12a(见图8)经由相应的填充通道11e和过滤室12与所有样本室11(见图5B)流体连通。因此，通道12a充当歧管，用于经由单个压力端口22g向所有样本室11施加负压。因此，有利的是，不需要单独的压力端口来填充每个样本室11。图6C和图6D示出了图5A、图5B和图8的前透视图和后透视图，具有对应于此部分描述的附加标记。
加热室排气路径
参照图5A、图5B和图8，加热室6包括沿着加热室的第一侧6c的排气路径31a、31b、31c，用于在样本室11被填充时为加热室6排气。排气通道31(未示出)包括通过导管元件31a-31d的流体路经。通道31a-31b沿第一侧6c终止于加热室6的一端，并终止于其中具有过滤器的过滤室31c的另一端。因此，通道31a-b在加热室6和过滤室31c之间提供流体路径。药筒100的第一流体路径平面中的过滤室31c(见图5A)与药筒100的第二流体路径平面中的通道31d(见图8)流体连通，通道31d又与排气端口22c(见图8)流体连通。如下文更详细讨论的，药筒100经由仪器的排气端口22c与仪器耦合，以提供大气压力来为加热室6排气。图6C和图6D还示出了对应于此部分描述的标记。
样本室排气路经
参照图5A、图5B和图8，每个样本室11包括排气路径18，排气路径18终止于相应的样本室11的第一端。药筒100的第一流体路径平面中的排气路径18的第二端与药筒100的第二流体路径平面中的排气歧管18流体连通。当存在多于一个的样本室11时，样本室的所有排气路径18(见图5B)与排气歧管18a(见图8)流体连通。药筒100的第二流体路径平面中的排气歧管18a(见图8)进一步与第一流体路径平面中的通道18b(见图5B)的第一端流体连通。通道18b的第二端(见图5B)与其中具有过滤器的过滤室18c(见图5B)流体连通。药筒100的第一流体路径平面中的过滤室18c(见图5B)与排气端口22e(见图8)流体连通。图6C和图6D还示出了对应于此部分描述的标记。
样本等分(计量)室填充
在操作期间，一旦样本处于或接近期望温度，样本被等分(或计量)到一个或多个独立的样本室11中(见图5B)。参照图5B，除非另有说明，在各种实施例中，通过经由仪器中的泵在压力端口22g(见图8)处施加负压来填充样本室，同时通过排气端口22c(见图8)为加热室6排气。每个过滤室12中具有过滤器，当相应的样本室11被填充时，过滤器将堵塞，并且将触发仪器的压力传感器关闭泵，类似于填充加热室6。如上所述，可以使用替代的填充检测技术。在各种实施例中，所有样本室11经由压力端口22g(见图8)由仪器中的单个阀和流体路径控制。直到所有样本室的过滤器在相应的过滤器室12中堵塞，截止压力才会触发。样本室11用于将样本分离到独立的功能通道中，等分已知体积的样本，并且放置样本以与试剂混合。当样本室11被填充时，压力端口22b、22d、22f和22h(见图8)以及排气端口22e(见图8)被仪器关闭，以防止流体通过布置在样本室11下方的位置19泄漏。一旦样本室11已经被填充，排气端口22e(见图8)向大气压力打开，使得一个或多个样本室11可以彼此流体分离，并且可以与加热室6流体分离。如下所述，排气端口22e(见图8)在样本混合过程中保持对大气开放。图6C和图6D还示出了对应于此部分描述的标记。
混合和测试路径
参照图5B，除非另有说明，每个样本室11与相应的一个或多个试剂袋14(见图5A)流体连通，试剂袋14被配置为容纳至少一个包含试剂的冻干珠。如图5A和图5B所示，提供了两个试剂袋14(在图5A中对于一个测试通道显示为14a和14b)。在其它实施例中，每个测试通道使用单个试剂袋。在其它实施例中，每个测试通道使用多于两个的试剂袋14。试剂袋14又与蛇形通道13流体连通(见图5A，并用重复符号(“x4”)示出)。每个蛇形通道13具有与试剂袋流体连通的第一端和终止于光学检测区15的第二端。如下所述，仪器(即，测量系统)可以用光学方式询问药筒100的光学检测区15，以便于控制泵，该泵便于将各个等分试样与相应的试剂混合。每个蛇形通道13(见图5A)与测试室16(见图5B，重复符号“x4”)流体连通，测试室16又与过滤室17流体连通，过滤室17中具有过滤器。药筒100的第一流体路径平面中的过滤室17与药筒100的第二流体路径平面中的流体通道17a-17d中相应的一个(见图8)的第一端流体连通。流体连通通道17a-17d(见图8)中的每一个的第二端与相应的压力端口22b、22d、22f和22h(见图8)流体连通。药筒100经由压力端口22b、22d、22f和22h(见图8)与仪器耦合，以提供正压和负压，从而有利于样本的混合和测试，如下所述。图6E和图6F还示出了图5A、图5B和图8的前透视图和后透视图，具有对应于此部分描述的附加标记。
样本混合
参照图5B，除非另有说明，否则样本室11中的每个单独的等分试样被拉入单独的贮存器或通道(在各种实施例中为蛇形通道路径13(见图5A))中，并且与位于两个试剂袋14中的一个(或两个)中的通道特异性试剂接触(见图5A)。具体而言，仪器中的泵向压力端口22b、22d、22f和22h(见图8)施加负压，以通过试剂袋14(见图5A)和蛇形通道路径13(见图5A)抽吸样本。试剂和样本在填充样本室11期间保持彼此分离，以避免试剂漂浮在血液上并且被截留在过滤室12中的过滤器中，以及确保一个或多个样本室11与加热室6流体隔离。为此，可以测量测试样本与试剂接触时的精确时间，从而有助于准确且精确地测量凝结时间(例如，从混合开始时)。此外，在一些实施例中，试剂和测试样本保持彼此分离，直到所有通道都被计量，以防止不希望的虹吸，其从其它通道或流体路径中的未处理样本中虹吸测试样本。样本通过蛇形通道13(见图5A)被抽吸，直到它触发仪器中的光学传感器(检测区在光学检测区15(见图5A)附近的蛇形通道的顶部)，该光学传感器将通道与泵隔离。在蛇形通道或区域，或部位中的混合可以由一个或多个独立的阀和路径控制，这些阀和路径允许单独的通道控制。可以使用替代的传感器技术：压力、通过光学传感器、超声波检测、时间、体积控制等。一旦所有通道的光学传感器触发，泵反转并向压力端口22b、22d、22f和22h施加正压(见图8)。正压将生物样本(如血液)沿着蛇形路径13(见图5A)向下推动指定的时间，或者直到仪器中的第二组光学传感器跳闸(在替代实施例中)。重复该过程，将样本沿蛇形路径13(见图5A)向上拉至光学检测区(在该光学检测区，样本被仪器的光学传感器检测并且推回，持续给定时间)，直到实现样本完全混合。图6E和图6F还示出了对应于此部分描述的标记。
可以使用其它传感器(例如，阻抗传感器)、压力传感器等。或者，可以使用附加的传感器来检测光学检测区的两端。备选路径几何形状、产生湍流的障碍物、循环次数和循环速度都是设计备选方案，可用于不同的测试类型，以实现最佳结果。在替代实施例中，混合可以用一个或多个放置在药筒内并且由仪器控制的铁磁珠或棒来实现。
测试室填充
参照图5A、图5B和图8，在混合完成后，填充一个或多个测试室16。使用一个或多个独立的阀和路经，经由在压力端口22b、22d、22f和22h施加的压力扰动(负压和/或正压)而使得每个测试室16被填充样本。具体地，仪器泵将向压力端口22b、22d、22f和22h施加负压，直到所有过滤器在一个或多个过滤室中被堵塞，并且产生压力峰值，从而使仪器关闭泵，类似于填充加热室6。如上所述，可以使用替代的填充检测技术。测试室16具有设计特征部件，如脊24a，其防止填充期间在测试室16中形成气泡。一旦被填充，仪器开始对样本进行粘弹性测试。图6E和图6F还示出了对应于此部分描述的标记。
在一些实施例中，药筒装置包括至少四个独立的流体回路，其配置有不同组的试剂，用于并行执行测量(和/或样本制备)。测量是在药筒的至少四个通道中的每个通道上进行的。在一些实施例中，测量值包括粘弹性，如样本剪切模量。在另一实施例中，测量值包括其它性质，如样本的粘度、弹性模量或任何其它机械性质，或其组合。
表1提供了在示例试剂药筒装置(例如，装置100等)中使用的一组示例试剂和测量参数。如表1中所示，在高岭土(其为内在凝结路径的激活剂)存在的情况下，询问示例药筒装置的通道#1以测量测试样本的凝结时间。如表1中所示，在存在高岭土并且进一步存在肝素酶I(抗凝血肝素的中和剂)的情况下，询问通道#2以测量测试样本的凝结时间。如表1中所示，在存在i)凝血活酶(其为外源凝血路径的激活剂)和ii)聚凝胺(其为抗凝血肝素的中和剂)的情况下，询问通道#3以测量测试样本的整体凝块硬度。如表1中所示，用与通道#3相同的试剂，但添加了血小板聚集/收缩抑制剂阿昔单抗(例如
Figure GDA0003114234290000212
和/或
Figure GDA0003114234290000213
)，询问通道#4以测量测试样本的凝块硬度。如表1中所示，当测定被配置为与柠檬酸化全血样本一起操作时，将钙添加到所有试剂配方中。
表1.优选实施例中使用的试剂
Figure GDA0003114234290000211
表2提供了在示例试剂药筒装置(例如，装置100等)中使用的另一组示例试剂和测量值。如表2中所示，通道#2包括外源途径激活剂，其通过氨甲环酸(TXA)抑制纤维蛋白溶解。除了先前在表1中给出的测量值之外，还询问通道#2、通道#3和通道#4以测量凝块硬度变化，例如，凝块硬度变化可能与纤维蛋白溶解过程有关。在一些实施例中，其它通道可以包括抑制纤维蛋白溶解的试剂，并且还可以被询问以测量凝块硬度变化。例如，通道#4还可以包括TXA或其它纤维蛋白溶解抑制剂，以便在没有纤维蛋白溶解的情况下测量凝块硬度。
表2.优选实施例中使用的试剂
Figure GDA0003114234290000221
在一些实施例中，凝结时间和凝块硬度通过分析在药筒中的每个测量通道内产生的剪切模量(凝块硬度)对时间曲线来测量。图13示出了根据说明性实施例的示例剪切模量对时间曲线。凝结时间可以通过识别凝块硬度何时达到或超过阈值，或者当被测量的这种性质的一阶或更高阶导数达到或超过阈值，或者在凝块硬度比率的最大加速度点，或者上述方法的某种组合来确定。凝块硬度可以通过凝块时间后固定时间的凝块硬度、或在某个时间限制内测量的最大整体凝块硬度、或凝块硬度最大变化速点的凝块硬度、或上述方法的某种组合来估计。类似的方法也可用于测量纤维蛋白溶解(即凝块溶解)的效果和凝块硬度的相应降低。在一些实施例中，凝块硬度变化可以计算为在跨越固定时间窗口的凝块硬度的百分比下降、凝块硬度随时间的变化率、在预定时间窗口内凝块硬度之下或之上的面积对时间曲线、实现凝块硬度的预定下降所需的时间，或其组合。通过绘制被测样本的杨氏模量、粘度或其它粘弹性，可以形成与刚刚描述的曲线和测量值相似的曲线和测量值。
表3.通过结合表1讨论的优选实施例的测量值所报告的参数。
Figure GDA0003114234290000222
Figure GDA0003114234290000231
本领域普通技术人员应该认识到，可以使用多种方法和标准来估计凝结时间和凝块硬度。从至少四个通道/测量值中获得的凝结时间和凝块硬度值可以被组合，以提供至少六个参数来描述患者的止血系统的功能状态。表3中概括了这些指标。来自不同通道的结果(凝结时间、凝块硬度、凝块硬度变化等)之间的关系可被验证为在预期范围内作为附加的质量控制检查指标，以验证仪器、药筒和样本功能。
在其它实施例中，可以使用其它试剂，并且可以获得其它止血指标或输出参数，例如在纤维蛋白溶解指标、对应于抗血小板治疗功能的指标、对应于抗凝血治疗功能的指标等的情况下。
例如，可以使用在表2中所示的任何通道中测量的凝块硬度变化来形成一个或多个纤维蛋白溶解指数，但是优选通道#3和#4。或者，纤维蛋白溶解指数可以通过表2中所示的通道#2和通道#3中测量的凝块硬度变化的差异组合来形成。这种组合可以是比率、差异或其组合的形式。利用使用抗纤维蛋白溶解剂和不使用抗纤维蛋白溶解剂测量的凝块硬度变化的组合的一个益处是能够减轻非纤维蛋白溶解引起的凝块硬度值降低的干扰效应。在一些实施例中，TXA或其它纤溶抑制剂试剂可以包含在表2的示例药筒的通道#2和通道#4中。通过这样的修改，参数凝块硬度、血小板贡献和纤维蛋白原贡献可以通过组合在通道#2和通道#4中获得的凝块硬度测量值在没有纤维蛋白溶解影响的情况下得出。
如上所述，在授予Viola等人的共同转让的美国公开第2011/0252352号中描述了示例用户界面，该公开通过引用整体并入本文。示例用户界面可以用于显示如结合表4所讨论的测量的止血指数，以及其它参数。
表4.通过结合表2讨论的优选实施例的测量值所报告的参数。
Figure GDA0003114234290000232
Figure GDA0003114234290000241
如前所述，在各种实施例中，测试室16被成形为便于对样本的粘弹性进行超声波测试，但是也可以实施替代的几何形状来便于其它类型的测试。这种超声波测试系统在共同转让的美国专利第9,726,647号和美国公开第2016/0139159号中已描述，这两个专利通过引用整体并入本文。测量系统中的超声换能器经由柔性和可变形的弹性体21与药筒100的测试室16连接，并且弹性体21固定在药筒100上的测试块21d上。
示例弹性体材料可选地包括Dynaflex D3202、Versaflex OM 9-802CL、Maxelast54740、RTP 6035、Versaflex CL2003X等。现在参考图9，除非另有说明，测试块21d经由药筒100上的对准槽23和24与测试室16对准(见图5B)。仍参照图9，弹性体21可以经由弹性体21上的凸缘21a固定到测试块21d。凸缘21a可以具有多个对准孔21b，对准孔21b可以从测试块21d接收相应的对准销(未示出)。软弹性体21还可以各自包括透镜21c，透镜21c将超声波能量聚焦在测试室16处的样本内。
图16示出了根据说明性实施例的，在一次性系统中使用的图1、图2、图3、图4、图5A、图5B、图7、图8和图9的示例性药筒的照片。图17示出了根据说明性实施例的，图1、图2、图3、图4、图5A、图5B、图7、图8和图9的示例性药筒的前视图。图18示出了根据说明性实施例的，图1、图2、图3、图4、图5A、图5B、图7、图8和图9的示例性药筒的前视图。
如美国专利第9,272,280号(其通过引用整体并入本文)中所描述的，在各种实施例中，供消耗的药筒包含透镜组件，该透镜组件将超声能量聚集在可用于生成流动和混合的样本内。如图10、图11和图12中所示，透镜组件或声音聚焦组件使用诸如热塑性弹性体134(之前称为21)的软材料结合诸如聚苯乙烯的刚性基板132(例如，由测试块21d形成)来设计。这种组合提供了不需要使用任何流体或凝胶耦合剂的干超声耦合。注意，用于止血测量的相同透镜和超声驱动器可用于此事以提供混合。增加用于混合的声能可以通过例如增加脉冲长度、脉冲幅度或脉冲重复频率来传送。
现在参照图10，示出了测试室116(之前称为测试室16)的顶部横截面视图。为了密封每个测试室，例如测试室116，透镜组件131包括刚性基板132和耦合剂134，耦合剂134可以位于每个测试室的后端。
仍参照图10，每个耦合剂134包括弹性体材料。可选地，弹性体材料是热塑性弹性体(TPE)。示例弹性体材料可选地包括Dynaflex D3202、Versaflex OM 9-802CL、Maxelast54740、RTP 6035、Versaflex CL2003X等。可选地，耦合剂被包覆模制到刚性基板上。可选地，耦合剂被机械锚定到刚性基板上。
仍然参考图10，在每个耦合剂134和每个测试室的开放空间之间存在刚性基板132。刚性基板和耦合剂形成界面，该界面将超声波换能器发射的超声波(例如透镜组件)聚焦到室的开放空间中，并聚焦到在室中的任何生物流体和/或试剂上。透镜的刚性基板可以包括一种材料，其允许声音通过，并且可以将超声波聚焦在空间内的某个水平面。可选地，刚性基板包括苯乙烯。
现在参照图11，透镜组件可以被胶合或焊接到测试块21d的表面101(在图11中显示为元件132)，以将透镜固定在适当的地方，其方位允许对声音进行期望的聚焦。或者，透镜组件可选地与测试块21d的表面101一起制造。在这点上，刚性基板132可以与测试块21d的表面101一起模制，并且耦合剂134可以被包覆模制或机械锚定在刚性基板上。多种材料可用于构造该装置。例如，塑料可用于单次使用的一次性药筒。
仍参照图11，每个测试室116可以具有位于每个室的开放空间的大开口上方的透镜组件。以这种方式，每个室可以通过经聚焦的超声被单独询问。
仍参照图11，当被放置在仪器中时，耦合剂134可以被放置为与换能器声学连通，用于通过透镜组件提供超声波并且进入测试室116。可选地，透声材料的中间层位于超声换能器和耦合剂之间。例如，可以使用
Figure GDA0003114234290000251
或
Figure GDA0003114234290000252
的中间层或块。中间层可以被压向耦合剂，并且可以与换能器声学接触。
仍参照图11，由换能器产生的声音穿过中间层、耦合剂、刚性基底，并聚焦在生物样本(如血液)和测试室中的试剂内。导入室中的一些声音接触由表面126限定的测试室的远端内表面111。可选地，表面是聚苯乙烯。远端内表面具有已知的几何形状，并且位于距超声源已知的距离处。远端内表面111用作经校准的反射器，该校准反射器用来估计基线处的测试室中并且在凝块形成和凝块溶解过程中的声速和声音衰减。例如，这些测量值可以用来估计受试者的血细胞比容以及止血指数。换能器产生的声音可以使用抛物面镜聚焦在测试室中的生物样本内，抛物面镜使用弹性体耦合到生物样本。
美国专利第9,031,701号、美国临时申请第61/443,084号、美国专利第9,272,280号、美国专利第9,410,971号、美国临时申请第61/443,088号、美国公开第2011/0252352号、已公布的PCT公开第WO2011/127436号、美国公开第2012/0294767号、美国专利第7,892,188号、美国专利第8,740,818号和美国公开第2016/0274067号中描述了其它示例药筒装置和测量系统及其方法，每一篇都通过引用整体并入本文。
如上所述，本文所描述的药筒和特征可以被修改以与其它类型的测量系统，如基于血栓弹性成像的系统、基于血栓弹性测量的系统、基于光学的系统、基于荧光的系统、基于色度的系统、基于聚集测量的系统、基于共振的系统和基于电阻抗的系统等一起使用。
受益于前面描述中给出的教导，本发明所属领域的技术人员将想到本文中阐述的本发明的许多修改和其它实施例。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施例，并且修改和其它实施例旨在被包括在所附权利要求书的范围内。
尽管本文使用了特定的术语，但是它们仅在一般和描述性的意义上使用，而不是出于限制的目的。
如权利要求书中所使用的，术语“第一”、“第二”和“第三”仅作为标记提供，并不旨在暗示顺序。

Claims (18)

1.一种在装置中将样本与一种或多种试剂混合并测试所述样本以评定止血的方法，所述方法包括：
从多个计量室接收多个经计量的样本，所述计量室从样本保持管接收了测试流体；
将所述多个经计量的样本中的每一个与相应组的一种或多种试剂混合，或者与试剂组合混合，以形成相应的混合样本，其中第一经计量的样本通过重复流动与试剂的第一一种或多种组合在多个循环周期上混合，以形成第一混合样本，所述第一经计量的样本i）以第一方向沿着混合路径流动，所述混合路径沿着（a）第一计量室限定，（b）通过第一组一个或多个试剂袋限定，其中有所述一种或多种试剂或试剂的组合，并且（c）沿着与所述第一计量室和所述第一组一个或多个试剂袋连通的第一蛇形路径限定，直到所述第一经计量的试样的至少一部分到达位于所述第一蛇形路径之中或之后的第一检测区，以及ii）从所述第一检测区以与所述第一方向相反的第二方向流动，通过所述第一蛇形路径的至少一部分朝向所述第一计量室；以及
将所述第一混合试样驱动到第一测试室中；
通过测量系统询问所述第一测试室，所述测量系统被配置为确定所述第一经混合的试样的一个或多个粘弹性质，其中所述第一经混合的试样的所确定的一个或多个粘弹性质被提供用于评定所述样本的止血。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
在第一室中接收所述测试流体，所述第一室被配置为将所述测试流体的温度基本上朝向体温调节，其中从所述第一室接收在所述计量室中接收的所述第一经计量的样本。
3.根据权利要求1所述的方法，其中响应于由所述测量系统施加或产生的第一施加正压或负压，所述测试流体被移动到所述第一室中。
4.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
将所述第一室中的所述测试流体调节到或基本上接近期望温度。
5.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
隔离所述第一计量室中的所述测试流体的一部分，以防止所述测试流体在填充所述第一计量室期间接触位于所述第一组的一个或多个试剂袋中的所述一种或多种试剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中第二施加的正压或负压由所述测量系统在与所述第一蛇形路径连通的第二端口处施加或产生，以便在所述第二方向上移动所述第一经计量的试样。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一施加的正压或负压由所述测量系统反向施加或产生，以便在所述第二方向上移动所述第一经计量的试样。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在所述第一测试室中接收所述第一经计量的试样进一步包括：
经由第三压力端口接受负压或差压，其中所述第三压力端口与所述第一测试室流体连通。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一测试室在所述第一蛇形路径的下游，并且所述第三压力端口在所述第一测试室的下游。
10.一种用于评定止血的系统，所述系统包括：
药筒，包括：
壳体
输入端口，其与所述壳体一体形成，所述输入端口在结构上被配置为接收样本保持管的内容物；以及
多个计量室，每个计量室与所述输入端口流体连通，包括第一计量室；
多个流体回路，连接到所述多个计量室，其中所述多个流体回路中的一流体回路包括蛇形路径，所述蛇形路径包括第一蛇形路径，其中所述多个流体回路配置成从所述多个计量室接收多个经计量的样本，其中所述流体回路中的至少一个包括试剂或试剂的组合；
第一测试室，与所述第一计量室流体连通，其中所述第一测试室在结构上被配置为由测量系统询问，所述测量系统被配置为确定经混合的试样的属性，并且其中所述测试室的询问由测量系统执行，所述经混合的试样位于所述测试室中；和
测量系统，所述测量系统配置成可操作地耦接到所述药筒，所述测量系统包括：
控制系统，配置成将所述多个经计量的样本中的每一个与相应组的一种或多种试剂混合，或者与试剂组合混合，以形成相应的混合试样，其中第一经计量的样本通过重复流动与试剂的第一一种或多种组合在多个循环周期上混合，以形成第一混合试样，所述第一经计量的样本i）以第一方向沿着混合路径流动，所述混合路径沿着（a）第一计量室限定，（b）通过第一组一个或多个试剂袋限定其中有所述一种或多种试剂或试剂的组合，并且（c）沿着与第一计量室和所述第一组一个或多个试剂袋连通的第一蛇形路径限定，直到所述第一经计量的样本的至少一部分到达位于所述第一蛇形路径之中或之后的第一检测区，以及ii）从所述第一检测区以与所述第一方向相反的第二方向流动，通过所述第一蛇形路径的至少一部分朝向所述第一计量室。
11.根据权利要求10所述的系统，其中，所述药筒包括第一室，所述第一室与所述输入端口流体连通，所述第一室被配置为接收包含在所述样本保持管中的样本，并且在允许接收的所述样本接触位于所述第一室下游的一个或多个流体回路中的一种或多种试剂之前，将接收的所述样本调节到或接近期望温度。
12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述测量系统被配置为将所述样本的温度朝向体温调节。
13.根据权利要求11所述的系统，其中，所述测量系统配置成向所述流体回路施加第一正压或负压，以将所述样本移动到所述第一室中。
14.根据权利要求11所述的系统，其中，所述测量系统配置成将所述第一室中的所述样本调节到或基本上接近期望温度，其中所述样本在从所述第一室离开后与所述一种或多种试剂混合。
15.根据权利要求11或13所述的系统，其中，所述测量系统配置成在与所述蛇形路径连通的第二端口处向所述流体回路施加第二正压或负压，以将所述经计量的样本沿着所述第二方向移动。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所述第一施加的正压或负压由所述测量系统反向施加或产生，以便在所述第二方向上移动所述至少一个等分试样。
17.根据权利要求11所述的系统，其中所述测量系统配置成在与所述蛇形路径连通的第三端口处向所述流体回路施加第三正压或负压，从而将所述混合的等分试样移动到所述测试室中。
18.根据权利要求15所述的系统，其中所述测量系统配置成在与所述蛇形路径连通的第三端口处向所述流体回路施加第三正压或负压，从而将所述混合的等分试样移动到所述测试室中。
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