ES2967784T3 - Caracterización de la hemostasia sanguínea y los parámetros de transporte de oxígeno - Google Patents

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Abstract

Se divulga un sistema integrado para determinar un parámetro de hemostasia y transporte de oxígeno de una muestra de sangre, tal como sangre. El sistema incluye un sistema de medición, tal como un sensor ultrasónico, configurado para determinar datos que caracterizan la muestra de sangre. Por ejemplo, los datos podrían ser el desplazamiento de la muestra de sangre en respuesta a pulsos ultrasónicos. Un aspecto integrado del sistema puede ser un sensor, una porción de muestra o datos comunes para una determinación rápida y eficiente de ambos parámetros. Los parámetros también se pueden utilizar para corregir o mejorar los parámetros medidos. Por ejemplo, se pueden aplicar ajustes fisiológicos a los parámetros hemostáticos usando una medición de HCT. Además, se pueden aplicar ajustes físicos, tales como mediante calibración usando una velocidad o atenuación del pulso de sonido a través de la muestra de sangre o mediante ella. Estos parámetros pueden mostrarse en una GUI para guiar el tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Caracterización de la hemostasia sanguínea y los parámetros de transporte de oxígeno
Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos Núm. 61/443,084, presentada el 15 de febrero de 2011.
Antecedentes de la invención
La formación de un coágulo de sangre y su disolución sucesiva, denominada el proceso hemostático, es necesaria para detener la pérdida de sangre de un vaso lesionado. Este proceso es el resultado de un delicado equilibrio funcional entre los factores de coagulación plasmática, las plaquetas, y las proteínas fibrinolíticas. Cada uno de estos elementos juega un papel importante en la activación/desactivación de los otros, y son necesarios los estímulos adecuados para evitar la pérdida de sangre excesiva sin provocar una trombosis inadecuada. La alteración de este equilibrio juega un papel significativo en la aparición de enfermedades potencialmente mortales, que incluyen infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, y hemorragia.
El proceso hemostático se inicia mediante la activación y adhesión subsecuente de plaquetas al sitio de la lesión dentro de la pared del vaso. Las plaquetas activadas reclutan otras plaquetas e interactúan con el fibrinógeno en el plasma sanguíneo para formar un tapón de plaquetas que sirve como la respuesta inicial para detener la pérdida de sangre. Entonces la hemostasia procede con una cascada de reacciones proteolíticas de las proteínas de coagulación plasmática que forman finalmente una red tridimensional de fibrina que fortalece el tapón de plaquetas. Las cadenas de fibrina se entrecruzan y estabilizan mediante el factor plasmático Xllla (FXIIIa). Las plaquetas tienen además un papel central en la regulación del proceso de polimerización de la fibrina. La etapa final de la hemostasia (es decir, la fibrinólisis o disolución de coágulos) implica la activación de la proteína plasmática plasmina, la cual disuelve el coágulo de sangre cuando termina su vida útil. Este modelo de hemostasia basado en células refleja estrechamente el proceso fisiológicoin vivo.Un sistema para determinar los parámetros de hemostasia en base a monitorear el movimiento de las células en una muestra de sangre se conoce del documento WO2009123555. Resumen de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención supera los problemas de la técnica anterior al proporcionar un sistema para medir un parámetro de una muestra de sangre. El sistema incluye un generador de señales ultrasónicas, un receptor y un procesador. El generador de señales ultrasónicas se configura para generar y dirigir una señal ultrasónica para interactuar con la muestra de sangre. El receptor se configura para determinar al menos una característica de la señal ultrasónica que interactuó con la muestra de sangre. El procesador se configura para determinar, mediante el uso de la característica, al menos un parámetro de hemostasia y al menos un parámetro de transporte de oxígeno.
El parámetro de transporte de oxígeno se selecciona de un grupo que consiste en HCT, HGB, MCV, RBC, MCHC, MCH y sus combinaciones. El procesador puede configurarse además para generar un parámetro de hemostasia corregido mediante el uso del parámetro de transporte de oxígeno.
El parámetro de hemostasia puede ser un TC1, TC2, un ángulo, y una rigidez estimada S. Además, el parámetro de hemostasia puede ser un índice para un parámetro clínico, tal como (1) factores de coagulación (intrínsecos y/o extrínsecos), (2) función plaquetaria, (3) fibrinógeno y (4) fibrinólisis.
El procesador puede configurarse además para comunicar el parámetro clínico para guiar la transfusión, tal como a través de una interfaz gráfica del usuario (GUI). El parámetro clínico puede ser (1) plasma fresco congelado, (2) concentrados de plaquetas, (3) crioprecipitado, (4) antifibrinolíticos, y (5) RBC concentrados.
El procesador puede configurarse además para comunicar el HCT u otro parámetro de transporte de oxígeno. Podría comparar además el HCT con un HCT supuesto y comunicar una diferencia entre ellos. O, podría determinar cuándo el HCT está dentro de un intervalo que afecta el parámetro y comunicar una advertencia sobre el parámetro. En adición, un sistema para evaluar una muestra de sangre podría incluir un procesador configurado para determinar un parámetro de hemostasia a partir de la muestra de sangre y para determinar al menos un parámetro de transporte de oxígeno a partir de la misma muestra de sangre. El sistema puede incluir además un generador de ultrasonidos y un receptor. El receptor se configura para recibir el sonido reflejado desde la muestra de sangre y para convertir el sonido recibido en señales eléctricas. El parámetro de hemostasia se mide al cuantificar el desplazamiento inducido dentro de la muestra de sangre mediante la aplicación de al menos un pulso de ultrasonidos de intensidad suficiente para inducir el desplazamiento medible dentro de la muestra de sangre.
Un método que no está de acuerdo con la invención reivindicada, incluye medir al menos un parámetro de hemostasia a partir de la muestra de sangre. Además, el método incluye medir al menos un parámetro de transporte de oxígeno a partir de la misma muestra de sangre.
Un sistema para determinar las propiedades de al menos una muestra de tejido incluye un sistema de medición, un procesador y un aspecto integrado. El sistema de medición se configura para determinar la fecha que caracteriza la muestra de tejido. El procesador se configura para recibir los datos y para determinar al menos un parámetro de hemostasia y al menos un parámetro de transporte de oxígeno mediante el uso de los datos. El aspecto integrado se configura para facilitar la determinación del al menos un parámetro de hemostasia y al menos un parámetro de transporte de oxígeno. Los datos se generan mediante una aplicación de fuerza a la muestra de tejido.
El aspecto integrado es una porción de muestra común. La porción de muestra común se caracteriza por el parámetro de hemostasia y el parámetro de transporte de oxígeno. Puede incluirse un contenedor de muestra para contener la porción de muestra común. La porción de muestra común puede ser, por ejemplo una muestra de sangre.
El sistema de medición comprende un receptor, en donde el receptor se configura para determinar el desplazamiento de la muestra de tejido.
El sistema de medición incluye un generador de señales ultrasónicas. Se configura para generar y dirigir una señal ultrasónica a la muestra de tejido para inducir el desplazamiento. El procesador puede configurarse para determinar una rigidez de la muestra de tejido mediante el uso del desplazamiento. La rigidez puede usarse para determinar el parámetro de hemostasia.
Los datos pueden incluir además una velocidad del sonido a través de la muestra de tejido. El procesador se configura para usar la velocidad del sonido para determinar el parámetro de transporte de oxígeno. Los datos pueden incluir además la atenuación de la señal ultrasónica a través de la muestra de tejido y usar la atenuación para determinar el parámetro de transporte de oxígeno. La velocidad del sonido y/o la atenuación pueden usarse además para calibrar el sistema.
El generador de señales ultrasónicas puede configurarse para ajustar adaptativamente la señal ultrasónica. Por ejemplo, puede generar un pulso convolucionado y el proceso puede configurarse para procesar una función de correlación correspondiente. Por ejemplo, el pulso convolucionado puede convolucionarse con un código Barker. Además, el sistema de medición puede operar en dos fases. Una primera fase determina los datos de la primera fase y una segunda fase determina los datos de la segunda fase. Los datos de la primera fase se usan para determinar el parámetro de hemostasia. Los datos de la segunda fase se usan para determinar el parámetro de transporte de oxígeno. Las fases pueden ocurrir en serie.
Además, el sistema de medición puede configurarse para determinar los datos al consultar una pluralidad de canales. Y, el sistema puede configurarse para operar en una pluralidad de ciclos. Cada ciclo incluye la adquisición de los datos mediante el sistema de medición y el procesamiento de los datos mediante el procesador.
El procesador puede configurarse además para ajustar el parámetro de hemostasia mediante el uso del parámetro de transporte de oxígeno.
El aspecto integrado puede incluir además una porción común de los datos usados por el procesador para determinar el parámetro de transporte de oxígeno y el parámetro de hemostasia.
El parámetro de transporte de oxígeno puede ser, por ejemplo, uno o más de HCT, HGB, MCV, RBC, MCHC y MCH. El aspecto integrado puede incluir además un transductor de ultrasonidos y un receptor del sistema de medición. El transductor y el receptor pueden colocarse en lados opuestos de la muestra de tejido.
Además, el procesador puede configurarse para realizar un ajuste fisiológico al parámetro de hemostasia. Por ejemplo, el ajuste fisiológico puede basarse en el parámetro de transporte de oxígeno. Además, el procesador puede configurarse para realizar un ajuste físico al parámetro de hemostasia. Por ejemplo, el ajuste físico puede basarse en uno de una velocidad o atenuación de una señal de sonido a través de la muestra de tejido.
El sistema puede incluir además una GUI configurada para mostrar simultáneamente tanto el parámetro de hemostasia como el parámetro de oxígeno.
Estas y otras características y ventajas de la presente invención resultarán más evidentes para los expertos en la técnica tras la consideración de la siguiente descripción detallada y los dibujos acompañantes, los cuales describen tanto las modalidades preferidas como alternativas de la presente invención.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1A es una representación esquemática de la presente invención útil para la caracterización in vitro de una muestra de tejido blando tal como la sangre;
La Figura 1B es una modificación de la disposición mostrada en la Figura 1A en la cual se coloca un transductor adicional en un lado del contenedor opuesto al dispositivo que se muestra además en la Figura 1A;
La Figura 1C ilustra esquemáticamente un uso no invasivo de la presente invención;
La Figura 2 es una representación esquemática de un sistema para la caracterización de al menos una propiedad física del tejido blando;
La Figura 3 muestra una serie de curvas de tiempo-desplazamiento que comparan valores encontrados al ajustar un modelo con valores obtenidos mediante el uso de una modalidad del presente aparato;
La Figura 4 es una representación simbólica de un modelo de Voigt modificado usado como un modelo para caracterizar el comportamiento representado en la Figura 3;
La Figura 5 es un esquema de la electrónica de un sistema para determinar el HCT y parámetros sanguíneos similares;
La Figura 6 es un esquema de un sistema de dos reflectores para determinar el HCT y parámetros sanguíneos similares;
La Figura 7 es un esquema de los componentes de un sistema para determinar el HCT y parámetros sanguíneos similares;
La Figura 8 es un esquema de un sistema de dos transductores para determinar el HCT y parámetros similares; La Figura 9 es un gráfico de una curva que muestra la evolución de la rigidez del coágulo a lo largo del tiempo durante la hemostasia;
La Figura 10 es un gráfico de una curva que muestra la rigidez del coágulo medida por sonorreometría en un intervalo de concentración de GPRP;
La Figura 11 es un gráfico de una curva que muestra los tiempos de coagulación inicial (TC1) y final (TC2) que aumentan con la concentración de GPRP;
La Figura 12 es un gráfico que muestra la tasa de formación de coágulos con concentraciones de GPRP variables;
La Figura 13 es un gráfico que muestra la rigidez;
La Figura 14 es un gráfico que muestra el efecto de las concentraciones de abciximab;
La Figura 15 es un gráfico que muestra cambios de porcentaje de S<máx>en función de la concentración de abciximab
La Figura 16 es un gráfico que muestra la rigidez relativa en función de la concentración de uroquinasa;
La Figura 17 es un gráfico que muestra el efecto de la uroquinasa en los tiempos de lisis del coágulo;
La Figura 18 es un gráfico del efecto de la hemodilución en los parámetros de sonorreometría;
La Figura 19 es un diagrama de flujo de un sistema integrado para determinar la hemostasia y los parámetros de HCT;
Las Figuras 20 y 21 son un pulso ultrasónico corto con una función de correlación tal como puede usarse en el sistema de la Figura 19;
Las Figuras 22 y 23 son un pulso ultrasónico más largo con una función de correlación tal como puede usarse en el sistema de la Figura 19;
La Figura 24 es un gráfico de desplazamiento a lo largo del tiempo de un coágulo medido mediante el sistema de la Figura 19;
La Figura 25 es un gráfico de un pulso corto y una respuesta durante la calibración del sistema de la Figura 19; La Figura 26 es un gráfico que compara la sensibilidad de un sistema TEG de la técnica anterior con el presente sistema;
Las Figuras 27 y 28 son diagramas de flujo de aplicación de fuerza adaptativa a una muestra de tejido; y La Figura 29 es una entidad de red para caracterizar parámetros de tejido blando.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describirá ahora más detalladamente en lo sucesivo con referencia a las modalidades de la invención específicas. De hecho, la invención puede llevarse a la práctica de muchas formas diferentes y no debe considerarse como limitada a las modalidades expuestas en la presente descripción; más bien, estas modalidades se proporcionan de manera que esta descripción satisfaga los requisitos legales aplicables. Como se usa en la descripción, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una/uno", "el/la", incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente de cualquier otra manera. El término "que comprende" y sus variaciones como se usa en la presente descripción se usa como sinónimo del término "que incluye" y sus variaciones y son términos abiertos, no limitantes.
La presente invención proporciona sistemas para realizar lo que los presentes inventores han denominado sonorreometría. La sonorreometría proporciona datos sobre las propiedades mecánicas del tejido blando. Además, las mediciones repetidas mediante el uso de la sonorreometría permiten la caracterización de propiedades de cambio a lo largo del tiempo. La sonorreometría es particularmente adecuada para caracterizar la coagulación sanguínea y la disolución de coágulos (es decir, el proceso hemostático). La presente invención proporciona datos sobre las propiedades mecánicas de un coágulo en desarrollo y posterior disolución sin alterar los procesos subyacentes. Los métodos y técnicas pueden ser no invasivos o llevarse a cabo en un entorno de laboratorio después de obtener una muestra de un paciente, y se basan en la aplicación de fuerza de radiación acústica al tejido a caracterizar.
Puede evaluarse una propensión aumentada o disminuida a la coagulación al observar la velocidad de coagulación y las características mecánicas del coágulo en desarrollo en cualquier momento durante la formación y disolución. Esta información a su vez puede permitir que los médicos evalúen el comportamiento de la coagulación de un individuo y que traten los trastornos de la coagulación adecuadamente. Esta información puede usarse además para evaluar si un tratamiento y/o dosis particular es efectivo o necesita cambiarse, ya que pueden llevarse a cabo pruebas subsecuentes de acuerdo con los presentes métodos (es decir, después de que se haya administrado un tratamiento) para comparar los resultados, lo que indica de esta manera el efecto del tratamiento.
I. Determinación de los índices de hemostasia
Con referencia ahora a la Figura 1A, se muestra esquemáticamente un conjunto 1 que se configura para probar el tejido blando de acuerdo con la presente invención. Un dispositivo de generación de ondas acústicas 10 se coloca alineado con el contenedor 30 para permitir que el dispositivo 10 irradie un tejido blando contenido dentro del contenedor 30. El dispositivo 10 puede montarse o fijarse a una distancia predeterminada para que el contenido del contenedor 30 reciba ondas acústicas enfocadas desde el dispositivo 10. Por lo tanto, el dispositivo 10 y el contenedor 30 se orientan para alinear la emisión de ondas acústicas desde el dispositivo 10 con una muestra contenida en el contenedor 30.
El contenedor 30 puede ser completamente acústicamente transparente, o contener al menos una ventana 32a que es acústicamente transparente y que se alinea con la trayectoria de emisión del dispositivo 10. Como un ejemplo no limitante, el contenedor 30 puede incluir una cubeta de plástico que tiene ventanas 32a y 32d, como se muestra en la Figura 1B, cortada a través de la misma y cubierta con una película de KAPTON® (poliimida) u otro material permisivo acústicamente al menos parcialmente.
Puede ser ventajoso colocar la ventana o ventanas acústicas del contenedor de muestra en algún ángulo no perpendicular con relación a la dirección de propagación de la onda para reducir la magnitud de los ecos recibidos desde las interfaces con la(s) ventana(s). Pueden realizarse múltiples mediciones al mismo tiempo mediante el uso de una serie de contenedores de muestra 30.
Una serie puede incluir múltiples contenedores individuales o un solo contenedor con múltiples compartimentos de muestra. Adicional o alternativamente, puede incluirse una serie de transductores en el dispositivo 10, o puede usarse una serie de dispositivos 10 para realizar múltiples mediciones. Por lo tanto, por ejemplo, pueden proporcionarse múltiples transductores y/o múltiples dispositivos 10 para analizar múltiples muestras en paralelo, en donde las múltiples muestras se contienen en múltiples contenedores individuales o en un solo contenedor con múltiples compartimentos de muestra.
El conjunto I puede sumergirse en un tanque de agua u otro medio de acoplamiento para facilitar la transmisión de las ondas acústicas. Alternativamente, el dispositivo 10 (u otro emisor y receptor acústico) puede colocarse en contacto directo con la muestra. Aún más, el dispositivo 10 puede adaptarse para depositar la muestra directamente en contacto con el mismo, por ejemplo al colocar una gota (u otra cantidad) de sangre en un transductor contenido en el dispositivo 10 u otra característica de aplicación del dispositivo 10. En el caso en el que se proporciona un baño (de agua u otro medio de acoplamiento), el baño puede ser un baño de temperatura constante o pueden proporcionarse otros medios para mantener una temperatura de muestra constante.
En los casos donde no se usa ningún baño, puede ser ventajoso colocar la muestra en contacto con un material de temperatura controlada, para controlar la temperatura de la muestra. Otra alternativa es el uso del dispositivo 10 de manera invasiva. Por ejemplo, el dispositivo 10 puede insertarse intravascularmente y suministrarse en la ubicación de un stent para caracterizar cualquier coagulación que puede ocurrir así como también caracterizar la progresión o etapa de un coágulo que pueda estar presente.
Pueden aplicarse técnicas intravasculares similares para identificar y/o caracterizar los procesos de coagulación con respecto a la Trombosis venosa profunda (DVT), así como también para otros eventos de coagulación en todo el cuerpo, siempre que la ubicación sea accesible mediante catéter u otro instrumento de administración, por ejemplo. Por lo tanto, el dispositivo no sólo hace posibles las inserciones, administraciones o ubicaciones intravasculares, sino que el dispositivo puede colocarse además en una ubicación dentro de la cavidad u otra ubicación dentro del cuerpo.
Podría aplicarse además la invención desde fuera del cuerpo y en lugar de observar el desplazamiento máximo, observar la constante de tiempo del desplazamiento para caracterizar las características o evolución del coágulo. El dispositivo 10 incluye una fuente de generación de ondas acústicas capaz de generar uno o más pulsos, al menos uno de los cuales tiene intensidad suficiente para inducir un desplazamiento físico medible en el tejido blando contenido en el contenedor 30. Por ejemplo, el dispositivo 10 puede incluir uno o más transductores piezoeléctricos capaces de generar ondas ultrasónicas. Alternativamente, el dispositivo 10 puede utilizar un circuito eléctrico para generar un calentamiento rápido y generar de esta manera energía acústica.
Pueden emplearse alternativas adicionales para generar energía acústica, que incluyen, pero no se limitan a: un generador ultrasónico fabricado mediante el uso de sistemas microelectromecánicos (MEMS); un transductor de ultrasonidos capacitivo micromecanizado; un láser usado para calentar un material objetivo lo que genera de esta manera energía acústica, donde el láser puede apuntar a un componente permanente del conjunto, o a una superficie de la muestra, por ejemplo. Aún más alternativamente, puede incorporarse un transductor en el contenedor de muestra 30 en lugar de proporcionarlo en el dispositivo 10, como en el caso, por ejemplo, donde un material transductor polimérico tal como PVDF puede pegarse directamente sobre la superficie del contenedor de muestra 30.
El dispositivo 10 incluye además al menos un sensor capaz de medir el desplazamiento o la deformación inducida por las ondas acústicas a medida que se aplican a la muestra de tejido blando y se reflejan por la muestra de tejido blando de regreso al dispositivo 10. En esta configuración, puede usarse un sensor de ultrasonidos para rastrear el movimiento de la muestra inducido por al menos una onda ultrasónica de suficiente intensidad para inducir el desplazamiento del tejido.
Alternativamente, el seguimiento del movimiento puede lograrse por medios distintos a la detección de ondas acústicas reflejadas. Por ejemplo, puede usarse tomografía de coherencia óptica, un interferómetro de luz enfocada o Doppler láser para detectar ópticamente el desplazamiento del tejido inducido por la una o más ondas ultrasónicas. El dispositivo 10 puede incluir uno o más sensores para llevar a cabo cualquiera de estos métodos ópticos o tales sensores pueden proporcionarse en equipos que estén separados del dispositivo 10. Igualmente, para la detección acústica, el uno o más sensores puede ser uno y el mismo que el generador de ondas acústicas, o puede ser un(os) componente(s) separado(s) y puede tomar cualquiera de las formas descritas anteriormente con respecto al componente de generación de ondas acústicas. Puede usarse un transductor ultrasónico tanto para aplicar ondas ultrasónicas al tejido blando así como también para detectar ondas ultrasónicas reflejadas de regreso desde el tejido. Puede proporcionarse un procesador contiguo (no mostrado en la Figura 1A) para controlar la sincronización de la transmisión de pulsos y de la recepción de ecos (pulsos reflejados) por el dispositivo 10.
La Figura 1B muestra un ejemplo en donde un segundo dispositivo 10' se coloca en alineación con el dispositivo 10, pero en el lado opuesto del contenedor 30 en comparación con la ubicación del dispositivo 10. En este ejemplo, el contenedor 30 puede ser completamente acústicamente transparente, o contener al menos dos ventanas 32a y 32d que son acústicamente transparentes y que se alinean con la trayectoria de emisión del dispositivo 10 para permitir que las emisiones pasen a través de ambas ventanas 32a y 32d para recibirse por el dispositivo 10', el Sistema 1 mostrado en la Figura 1B, en adición a realizar las mediciones que realiza el sistema de la Figura 1A, puede medir además propiedades acústicas, que incluyen la velocidad del sonido y la atenuación, que proporcionan medidas indirectas de la microestructura del tejido y que pueden usarse con fines de calibración.
La fuerza de radiación acústica surge de dos fuentes: una presión del sonido promediada en el tiempo distinta de cero en el haz ultrasónico, y el impulso transportado por el haz. El componente de transferencia de impulso de esta fuerza domina en la mayoría de las condiciones. Esta transferencia de impulso resulta de la atenuación del haz de ultrasonidos que se propaga a través de tanto la absorción como la dispersión. Para el caso de la absorción total la fuerza de radiación aplicada es simplemente:
F=W/c (1) donde W es la potencia acústica y c es la velocidad del sonido en el medio. En el caso de la reflexión perfecta esta fuerza de radiación se duplica. En ambos casos, la fuerza de radiación actúa a lo largo de la dirección de propagación de la onda.
En los medios biológicos la absorción y la reflexión no son totales, ni se aíslan en las interfaces. Más bien, la atenuación y la reflexión (en la forma de dispersión) ocurren en todos los volúmenes de tejido. En estos casos la fuerza de radiación actúa como una fuerza corporal, con la fuerza sobre un volumen dado que es simplemente igual a la suma de la fuerza de la absorción y de la dispersión. Si asumimos que la dispersión en el tejido consiste puramente en retrodispersión, lo que por supuesto es demasiado simplista, entonces la fuerza de radiación aplicada a un volumen dado de tejido es:
F= Wa /c+2 Ws/c (2) donde Wa es la potencia del ultrasonido absorbida y Ws es la potencia del ultrasonido dispersa dentro del volumen. Si simplificamos aún más al reconocer que sólo una fracción de la energía dispersa se devuelve como retrodispersión, y que la atenuación se domina por la absorción en lugar de la dispersión, entonces (2) puede simplificarse como:
F= Wa /c= (A/c)I0(e"2arz,-e '2urz2) (3) donde A es el área de sección transversal del volumen de interés (perpendicular al eje de propagación), lo es la intensidad del ultrasonido que se observaría en la ausencia de atenuación, a es el coeficiente de atenuación de amplitud en Nepers por centímetro por MHz, f es la frecuencia central ultrasónica en MHz, y z<1>y z<2>son los intervalos de la parte frontal y la parte posterior del volumen en unidades de centímetros.
Al utilizar dos dispositivos 10 y 10', en donde el dispositivo 10 contiene al menos un emisor y el dispositivo 10' contiene al menos un sensor para recibir las ondas/pulsos que pasan a través de las ventanas 32a, 32d el sistema puede medir además las ondas que pasan desde el dispositivo 10 al dispositivo 10' y estimar las propiedades acústicas de la muestra que se analiza. Ejemplos de propiedades acústicas que pueden estimarse incluyen la atenuación, la dispersión, y la velocidad del sonido durante los procedimientos de sonorreometría. Los datos recibidos por el dispositivo 10' pueden usarse para hacer predicciones/estimaciones de la fuerza de radiación aplicada y comparar desplazamientos determinados experimentalmente con desplazamientos previstos.
Se debe señalar que aunque la Figura 1A muestra un ejemplo del aparato para realizar el análisis in vitro (tal como en un entorno de laboratorio, o desde un kit de prueba autooperado, por ejemplo) después de tomar una muestra para analizar de un paciente y depositarla en el contenedor 30. Alternativamente, la presente invención puede practicarse además de manera no invasiva, tal como al aplicar transdérmicamente ondas acústicas desde un dispositivo 10 a través de un paciente (in vivo) al tejido objetivo que se analiza, ver la Figura 1C.
Puede realizarse un solo análisis de marco de tiempo de una o más propiedades físicas del tejido, o pueden realizarse estudios de series de tiempo al aplicar transdérmicamente las ondas en diferentes períodos de tiempo, mediante el uso de las técnicas descritas en la presente descripción para los estudios in vitro. Generalmente, los análisis in vivo no implicarían la administración de trombina u otro coagulante a un paciente. Sin embargo pueden realizarse estudios de tiempo para probar la efectividad de un régimen de tratamiento anticoagulante por ejemplo. De manera similar, pueden realizarse estudios de tiempo para probar la efectividad de un régimen procoagulante dado a un paciente para aumentar la capacidad de coagulación de la sangre, tal como en el caso de un hemofílico, por ejemplo. Igualmente, para los estudios de tiempo in vitro no se requiere necesariamente la administración de trombina, ya que existen otras técnicas que pueden sustituirse para iniciar la coagulación, tal como el veneno de serpiente, el caolín, la celita, el factor de tejido, el uso de vidrio esmerilado para iniciar la coagulación, etc.
Las aplicaciones no invasivas de la invención actual incluyen caracterizar una etapa de desarrollo de un coágulo de sangre al generar una serie de pulsos acústicos y dirigir transdérmicamente la serie de pulsos hacia la sangre de manera que al menos uno de los pulsos tiene una intensidad suficientemente alta para inducir el desplazamiento físico de la sangre, recibir al menos dos pulsos, que incluye al menos un pulso reflejado desde la sangre para establecer una línea base y otro pulso reflejado desde la sangre para estimar al menos una característica del desplazamiento físico inducido por las ondas.
Alternativamente, los al menos dos pulsos identificados anteriormente como usados para establecer la línea base y estimar una característica resultante del desplazamiento físico de la muestra, no tienen que reflejarse necesariamente desde la sangre/muestra. Por ejemplo, si la muestra se contiene dentro de membranas que se mueven con el movimiento de la sangre/muestra o en un contenedor 30 que es suficientemente flexible (tal como un contenedor membranoso, por ejemplo) para moverse con los movimientos de la sangre/muestra, entonces los al menos dos pulsos podrían ser alternativamente los reflejados desde las superficies del contenedor de muestra flexible u otras membranas colocadas dentro de la muestra, ya que el movimiento de la muestra (por ejemplo, el desarrollo del coágulo) alterará la posición de las superficies o membranas.
La al menos una estimación puede compararse con datos generados anteriormente para medir la etapa de desarrollo del coágulo de sangre que se analiza. Los datos generados anteriormente pueden ser datos de referencia, tal como los generados en un número más grande de pacientes y entonces promediarse para determinar las características normales, así como también para encontrar niveles promedio para caracterizar diferentes etapas de la coagulación por ejemplo. Opcionalmente, pueden aplicarse uno o más algoritmos, técnicas o procesos estadísticos a al menos una estimación para corregir la atenuación, dispersión y/u otras variables antes de realizar comparaciones con los datos y/o la base de datos generados anteriormente.
Adicional, o alternativamente, los datos anteriores o los datos generados anteriormente pueden ser datos generados a partir de una o más aplicaciones anteriores de la presente invención al mismo paciente para el mismo tejido en momentos anteriores. Este enfoque puede usarse para desarrollar una historia, para mostrar la progresión del desarrollo del coágulo por ejemplo. Por supuesto, el aparato in vitro descrito en la presente descripción podría usarse para llevar a cabo las mismas pruebas fuera del cuerpo, tal como en un laboratorio o en el kit de pruebas casero de un paciente.
Aún puede realizarse una evaluación adicional de la efectividad de un tratamiento anticoagulante, tal como al evaluar la sangre antes de la aplicación del tratamiento al generar una serie de pulsos acústicos y dirigir la serie de pulsos hacia la sangre de manera que al menos uno de los pulsos tiene una intensidad suficientemente alta para inducir el desplazamiento físico de la sangre, recibir al menos dos pulsos reflejados desde la sangre para establecer una línea base y estimar al menos una característica del desplazamiento físico inducido por las ondas, y entonces repetir estas etapas al menos una vez después de la administración del tratamiento.
Como se señaló anteriormente, pueden tomarse etapas de detección o recepción alternativas para rastrear el movimiento de la sangre, tal como mediante el uso de cualquiera de las técnicas de detección alternativas descritas anteriormente, por ejemplo, láser Doppler, tomografía de coherencia óptica, etc. Pueden realizarse aplicaciones repetidas de las etapas en intervalos de tiempo predeterminados si es necesario para garantizar una estabilización de las propiedades medidas, como un resultado del tratamiento. Alternativamente, el análisis puede indicar que se necesita una dosis más grande o más pequeña de tratamiento, o que el tratamiento es inefectivo para un paciente en particular.
Alternativamente, la evaluación de la efectividad de un tratamiento anticoagulante puede realizarse al llevar a cabo las etapas de análisis varias veces después del tratamiento, en períodos de tiempo predeterminados después de la administración del tratamiento, por ejemplo. Los resultados generados a partir de cada iteración pueden entonces compararse y analizarse para señalar cualquier cambio en la al menos una característica física que se mide/estima. El monitoreo de mantenimiento puede llevarse a cabo mediante las mismas técnicas señaladas, en donde un paciente puede probarse periódicamente para garantizar que un coágulo no haya progresado más y/o se disuelva. La Figura 2 muestra una representación esquemática de un ejemplo de un sistema 50 para la caracterización de cambios en las propiedades físicas del tejido blando a lo largo del tiempo. En este ejemplo, un transductor 52, tal como puede contenerse en un dispositivo 10 como se describió anteriormente, o montarse directamente, fijado a o integral con un contenedor que contiene una muestra 51, por ejemplo, se conecta a un transmisor 54 así como también a un receptor 56, los cuales se controlan por el procesador 58 y se sincronizan por el reloj 60.
El reloj 60 se proporciona para controlar la sincronización de la aplicación de radiación a la muestra a medida que se genera por el transmisor y se convierte a la energía acústica en el transductor 52, así como también la sincronización para recibir e interpretar las ondas reflejadas (ecos), mediante la conversión a través del transductor 52 y la recepción de las señales convertidas en el receptor 56, todo lo cual se controla por uno o más procesadores/microprocesadores 58.
Los desplazamientos del tejido blando pueden inducirse al suministrar uno o más pulsos acústicos de acuerdo con una frecuencia predeterminada a través del dispositivo 10.
Los desplazamientos pueden estimarse al aplicar uno o más algoritmos de procesamiento de señales (por ejemplo, algoritmo de seguimiento de movimiento de diferencia mínima de suma cuadrada, etc.) a los ecos adquiridos de cada enésimo pulso suministrado donde "n" es un número entero predefinido. Alternativamente, los algoritmos de procesamiento de señales pueden aplicarse a cada pulso recibido. De manera similar, pueden aplicarse algoritmos en cada enésimo intervalo de tiempo para las ondas ópticas recibidas.
La medición de parámetros puede iniciarse en un momento predeterminado después de que se añaden uno o más reactivos de coagulación a la muestra, y tales mediciones pueden realizarse repetidamente, por ejemplo, una vez después de cada paso de un período de tiempo predeterminado o de acuerdo con intervalos de tiempo predefinidos para la medición. En cada lapso de tiempo adquirido, puede generarse una curva de tiempo-desplazamiento a partir de la cual pueden determinarse los parámetros viscoelásticos de la muestra.
La Figura 3 es un gráfico 100 que muestra un conjunto de curvas de tiempo-desplazamiento 110, 120, 130 obtenidas durante la coagulación de una muestra de sangre mediante el uso de las técnicas descritas. Las curvas 110, 120 y 130 se superponen a las predicciones del modelo acompañante, donde las propiedades mecánicas del trombo en formación se modelan mediante un modelo de Voigt 150 modificado como se muestra en la Figura 4. Los resultados experimentales y las predicciones teóricas muestran una excelente concordancia. La base del modelo a partir del cual se derivan los parámetros mecánicos es el modelo de Voigt en serie con un componente inercial. Se debe señalar que este no es un modelo independiente. Más bien, es un ajuste paramétrico. El modelo se aplica para determinar los valores de los parámetros que dan el mejor ajuste.
La versión modificada 150 del modelo de Voigt puede usarse para modelar la respuesta viscoelástica de la sangre a la fuerza de radiación acústica a partir de la cual pueden estimarse los parámetros mecánicos de la sangre. El modelo 150 incluye un componente inercial "m" en serie con el modelo de Voigt tradicional, el cual incluye un resorte k en paralelo con un amortiguador p, como se muestra en la Figura 4. La ecuación diferencial que rige el modelo es:
F(t) = kx(t) [tdx(t)/dt m d2x(t)/dt2 (4)
donde F(t) es la fuerza aplicada en función del tiempo, x(t) es el desplazamiento inducido en función del tiempo, k es la constante elástica, p es la constante viscosa, y m es el componente inercial.
El sistema 50 aplica la fuerza de radiación al transmitir una serie de pulsos a la misma ubicación en la muestra de sangre. Al suponer que el intervalo pulso a pulso es mucho más corto que la constante de tiempo de la respuesta mecánica de la sangre, la función de forzamiento puede modelarse como una función de etapa temporal como sigue:
F(t)=Au(t) (5) donde A es la amplitud de fuerza. Al sustituir la ecuación (5) en la ecuación (4) y resolver el desplazamiento da como resultado:
donde Z es la relación de amortiguación, w es la frecuencia natural (en radianes por segundo) y s es la sensibilidad estática. Estos parámetros se definen como:
En los ejemplos descritos en la presente descripción, no se midió la constante de escalado de fuerza A. Por lo tanto los datos de tiempo-desplazamiento en esta situación sólo pueden usarse para resolver parámetros relativos. Para abordar esta limitación, las ecuaciones (7), (8) y (9) se redefinen de acuerdo con las siguientes ecuaciones (10), (11) y (12) mediante el uso de mediciones relativas de elasticidad kr, viscosidad pr, y masa mr
donde kr=k/A, pr=p/A y mr=m/A.
Aunque la viscosidad, la elasticidad y la inercia se miden como parámetros dependientes de la fuerza, la frecuencia natural y la relación de amortiguación aún permanecen como parámetros libres de fuerza o independientes de la fuerza. Es posible definir además un tercer parámetro independiente de la fuerza, es decir, la constante de tiempo<t>como:
(13)
El hecho de que los datos reales mostrados en la Figura 3 fluctúen u oscilen un poco con respecto a las curvas de datos del modelo sugiere que podría usarse un modelo diferente para modelar aún más estrechamente el comportamiento. En una modificación posible, se colocaría un amortiguador en serie con el modelo mostrado en la Figura 4. Sin embargo, el modelo de la Figura 4 describió con precisión la respuesta de la sangre durante la formación de un coágulo con la correlación entre los datos y el modelo de la Figura 3 que es mayor que el 99 % en la mayoría de los casos analizados.
Alternativamente, entre los parámetros obtenidos mediante el ajuste de la curva, es posible usar la magnitud de desplazamiento estimada en 1 segundo como una medición cualitativa de las propiedades mecánicas (es decir, la rigidez) de la muestra. Cuando la sangre está en estado de fluido viscoso, el desplazamiento en 1 segundo es alto. A medida que la sangre se coagula este desplazamiento disminuye con relación a la generación de la malla de fibrina y la actividad de las plaquetas. El valor aumenta de nuevo durante el proceso de fibrinólisis.
Los valores de desplazamiento obtenidos en 1 segundo para cada adquisición de datos se compilan para formar una curva que muestra la rigidez relativa en función del tiempo. Esta curva caracteriza la hemostasia y puede procesarse además para estimar índices directos de la función hemostática (Ver, por ejemplo, la Figura 9). Pueden emplearse además otras curvas, mediante el uso de otros reactivos, para facilitar la estimación de, o determinar por separado, los índices hemostáticos.
Los índices de hemostasia se calculan al ajustar una curva sigmoidea a la curva de rigidez-tiempo y evaluar la primera derivada de la curva como se describió en el documento de Mauldin FW, Viola F y otros Adaptive force sonorheometry for assessment of whole blood coagulation. Clínica Chimica Acta 2010; 411 :638-644. Por ejemplo, los tiempos para coagular TC<1>y TC<2>se calculan en base a un valor umbral de la curva derivada (20 % del valor mínimo), y son indicativos de la fase inicial y final de la polimerización de la fibrina. La pendiente de coagulación de CFR es el máximo de la curva derivada y es indicativa de la velocidad de polimerización de la fibrina. Adicional o alternativamente al cálculo de CFR como se describió, puede definirse un ángulo 0 como la pendiente de la línea entre TC<1>y TC<2>. La rigidez S se estima a partir de la curva de rigidez 3 minutos después de TC<2>. S depende de la función plaquetaria y de la rigidez final de la red de fibrina. Se calculan métodos e índices idénticos para el proceso fibrinolítico. En particular los tiempos TL<1>y TL<2>pueden definirse para representar las fases inicial y final del proceso fibrinolítico y la disolución de la red de fibrina (tiempo de lisis).
En la tabla más abajo se presenta un resumen de los parámetros generados para cada pocillo de prueba:
Para aislar los cuatro componentes principales de la hemostasia, se realizan cuatro mediciones de sonorreometría en paralelo mediante el uso de una combinación de reactivos agonistas y antagonistas. En una posible modalidad, el pocillo de prueba 1 podría tener polvo de caolín para activar la coagulación a través de la trayectoria intrínseca. El pocillo de prueba 2 podría tener una combinación de caolín y abciximab (ReoPro) para inhibir la agregación plaquetaria. El pocillo de prueba 3 podría tener abciximab y trombina para activar la coagulación a través de la trayectoria común. El pocillo de prueba 4 podría tener factor de tejido para activar la coagulación a través de la trayectoria extrínseca. Las mediciones en cada pocillo se combinan para formar índices de hemostasia como se muestra en la tabla más abajo:
Ejemplo
Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción completa de cómo hacer y usar la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención ni pretenden representar que los experimentos más abajo son todos o los únicos experimentos realizados. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de cualquier otra manera, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados, y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
Se obtuvieron muestras de sangre de una vena periférica del brazo de un paciente en seis Vacutainers de 1,8 ml (Becton Dickinson, Franklin Lakes, Nueva Jersey) que contenían citrato de sodio al 3,2 % (0,105 M) para evitar la coagulación dentro de los tubos. El primer tubo se descartó, mientras que los tubos restantes se colocaron en una mesa basculante y se analizaron secuencialmente a partir de treinta minutos después de la extracción. Para todos los experimentos descritos aquí, se obtuvieron muestras de un total de ocho voluntarios (cuatro hombres y cuatro mujeres) con un intervalo de edad de veintitrés a treinta años (media y desviación estándar de 25,75 ± 3,3 años) y sin antecedentes de trastornos trombóticos o hemorrágicos. Se aplicaron pulsos de ultrasonido que tenían una frecuencia central de 10 MHz, la frecuencia de repetición de pulsos (PRF) se ajustó adaptativamente con el intervalo de aproximadamente 25 Hz a aproximadamente 12,8 kHz. Cada seis segundos se realizaron mediciones automatizadas que tenían un tiempo de adquisición de un segundo.
En un experimento típico, se pipeteó 1 ml de sangre citratada en una cubeta de poliestireno transparente de 4 ml junto con 0,5 mg de activador de caolín para iniciar la coagulación a través de la activación de la trayectoria intrínseca y 62 pl de 0,2 M de CaCh para revertir el efecto anticoagulante del citrato de sodio. Se añadieron además otros reactivos según lo requerido por el estudio específico realizado. Se añadió solución salina de tampón de fosfato (PBS) para mantener una dilución sanguínea idéntica. La adquisición de datos de sonorreometría se inició un minuto después de que se pipetearon todos los reactivos en la muestra, y las mediciones se realizaron cada seis segundos.
Gly-Pro-Arg-Pro (GPRP) se obtuvo de Calbiochem (EMD Chemicals Inc., Gibbstown, Nueva Jersey) con una pureza del 99,1 % como se determinó por HPLC. Se disolvió GPRP en PBS en una solución madre de 100 mM. El caolín se obtuvo en forma de polvo (Sigma Aldrich, St. Louis, Missouri) y se suspendió en una solución estéril de cloruro de sodio (Becton Dickinson, Franklin Lakes, Nueva Jersey). Se obtuvo el anticuerpo monoclonal abciximab (ReoPro, Eli Lilly and Company, Indianápolis, IN) en una concentración de 2 mg/ml. La solución original se diluyó en un factor de cinco al añadir 200 pl de PBS en 50 pl de la solución ReoPro original. La serina proteasa aboquinasa (Activador de plasminógeno de tipo uroquinasa, o uPA, Hyphen Biomed, Neuville-sur-Oise, Francia) se obtuvo en una concentración de 1 unidad/p).
Los retrasos de tiempo de pulso a pulso se estimaron mediante el uso de un estimador basado en splines como se describió en el documento de Viola F, Walker WF. A Spline Based Algorithm for Continuous Time Delay Estimation Using Sampled Data. IEEE Trans Ultrason Ferroelect Freq Cont 2005; 52:80-93 y se ensamblaron para generar curvas de tiempo-desplazamiento, similares a las representadas en la Figura 3. El valor del desplazamiento inducido en 1 segundo se extrapoló desde cada curva, y los valores de desplazamiento extrapolados entonces se normalizaron mediante su PRF correspondiente y se combinaron para formar una curva de rigidez contra tiempo similar a la mostrada en la Figura 9.
Resultados
Evaluación de factores plasmáticos de coagulación y polimerización de la fibrina.
Estos experimentos se realizaron para caracterizar la función de los factores de coagulación plasmática y la generación consecuente de una estructura de fibrina viscoelástica mediante el uso de sonorreometría. La fibrina es el componente básico de los coágulos de sangre. Se obtuvieron muestras de sangre de 5 voluntarios y se añadió el péptido Gly-Pro-Arg-Pro (GPRP) en cantidades tituladas para lograr concentraciones finales de 0, 1, 2, 4, y 8 mM. El GPRP es un fuerte inhibidor de polimerización de la fibrina que bloquea los sitios ubicados en las cadenas © en los dos dominios del extremo D de la molécula de fibrinógeno, como se describió con más detalle por Laudano y otros, en el documento Studies on synthetic peptides that bind to fibrinogen and prevent fibrin polymerization. Structural requirements, number of binding sites, and species differences. Biochem 1980; 19:1013-1019. Aumentar las concentraciones de GPRP produjo cambios distintivos en las propiedades mecánicas, como se muestra en las curvas de rigidez de sonorreometría en la Figura 10, que corresponden a concentraciones de GPRP de 0, 1, 2, 4, y 8 mM, respectivamente. Los tiempos de coagulación tanto inicial como finalTCiyTC2aumentan con la concentración de GPRP, como se muestra en la Figura 11. Estos resultados sugieren queT eyTC2son representativos de las fases inicial y final de la polimerización de la fibrina provocado por los factores de coagulación en el plasma. Se observaron además cambios significativos tanto en la velocidad de formación de coágulosCFR(Figura 12) como la rigidez S (Figura 13) con aumentos en la concentración de GPRP. Como se esperaba, el proceso de polimerización de la fibrina fue un componente clave para determinar la dinámica de la formación de coágulos y la rigidez del coágulo. Aumentar los niveles de GPRP disminuyó tanto la velocidad de polimerización de la fibrina como la rigidez final del coágulo formado.
Evaluación de la función plaquetaria
Las plaquetas juegan varios papeles importantes durante la hemostasia. Estas funciones complejas incluyen: adhesión al sitio de la lesión, activación y cambio de forma, secreción de gránulos internos para reclutar plaquetas adicionales, agregación con las plaquetas circundantes a través de enlaces de fibrinógeno, interacción con la malla de fibrina, y retracción del coágulo para reducir el volumen del coágulo, ver además documentos de Carr, "In Vitro Assessment of Platelet Function", Trans. Med. Revisión de 1997; 11:106-115 y de Packham, "Role of platelets in thrombosis and hemostasis", Can. J. Physiol. Pharmacol. 1994; 72:278-284. De particular importancia es el mecanismo de agregación, que en última instancia determina la capacidad de formar un tapón de plaquetas que puede detener el sangrado. La agregación se media por el fibrinógeno que se une a la glicoproteína (GP) IIb/IIIa, que forma puentes entre plaquetas activadas adyacentes. Se realizaron experimentos para investigar la contribución de las plaquetas en las mediciones de sonorreometría. Se agregaron cantidades tituladas de anticuerpo monoclonal abciximab a muestras de sangre de cinco individuos para lograr concentraciones finales de 0, 2, 4, 6, 8, y 12 pg/ml. El abciximab es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria que evita que las plaquetas se unan al fibrinógeno al bloquear el receptor IIb/IIIa en la superficie de las plaquetas, ver los documentos de The EPIC Investigators, "Use of monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa, receptor in high-risk coronary angioplasty", Nueva Inglaterra. J. Med. 1994; 330:956-961 y de Collier y otros, "A murine monoclonal antibody that completely blocks the binding of fibrinogen to platelets produces a thromastenic-like state in normal platelets and binds to glycoproteins IIb and/or IIIa'', J. Clin. Invest. 1983; 72:325-338.
Las curvas de sonorreometría resultantes demuestran que aumentar la inhibición de la agregación plaquetaria reduce la rigidezSmáxlo que da como resultado un coágulo más blando, como se muestra en las curvas de la Figura 14, las cuales corresponden a concentraciones de abciximab en las muestras de 0, 2, 4, 6, 8, y 12 pg/ml, respectivamente. Los otros parámetros que describen la dinámica de formación y disolución de coágulos no cambiaron significativamente, pero cayeron dentro de la variabilidad intrínseca. La rigidez final del coágulo varió en más de un orden de magnitud entre las concentraciones usadas para este experimento. La Figura 15 muestra cambios de porcentaje en S<máx>en función de la concentración de abciximab.
Los resultados de los experimentos y gráficos mostrados en las Figuras 14 y 15 sugieren que la rigidez final del coágulo dio como resultado la interacción de las plaquetas agregadas y la red de fibrina. El parámetro de rigidezSmáxes por lo tanto indicativo de las funciones mecánicas combinadas de la red de fibrina y la función de agregación/contráctil plaquetaria. La capacidad de la sonorreometría para caracterizar la agregación plaquetaria es por lo tanto útil, por ejemplo, para determinar la eficacia de terapias basadas en Plavix® o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y para discriminar a los que responden de los que no responden a estos medicamentos.
Evaluación de proteínas fibrinolíticas
Se realizaron experimentos para evaluar la fibrinólisis mediante el uso de sonorreometría. Para este conjunto de experimentos, se agregaron a las muestras cantidades tituladas de activador de plasminógeno de tipo uroquinasa. El activador de plasminógeno de tipo uroquinasa es una serina proteasa que promueve la disolución de la red de fibrina que forma el coágulo de sangre, ver el documento de Lijnen y otros, "The mechanism of plasminogen activation and fibrin dissolution by single chain urokinase-type plasminogen activator in a plasma milieu in vitro", Blood 1989; 73:1864-1872. Las cantidades totales de uroquinasa fueron 0, 100, 150, y 200 unidades por ml de sangre, respectivamente. La uroquinasa muestra efectos significativos en las mediciones realizadas por sonorreometría, como lo indican las curvas de rigidez relativa en la Figura 16 que corresponden a cantidades totales de uroquinasa de 0, 100, 150 y 200 unidades por ml de muestra de sangre, respectivamente. Las muestras de sangre volvieron a convertirse en un fluido viscoso significativamente más rápido con el aumento de las concentraciones de uroquinasa, como se esperaba. Ambos tiempos de lisis del coáguloTLiyTL2disminuyeron en función de la concentración de uroquinasa, como se ilustra en la Figura 17.
Las Figuras 16 y 17 muestran que la actividad fibrinolítica aumentada provocada por la uroquinasa disolvió rápidamente el coágulo de sangre y restableció las condiciones mecánicas originales antes de la formación del coágulo. Los resultados en las Figuras 16 y 17 sugieren que los parámetrosTL1yTL2pueden usarse para caracterizar disfunciones del sistema fibrinolítico, tal como en el caso de la hiperfibrinólisis.
Error de reproducibilidad de mediciones repetidas de sonorreometría.
La variabilidad intrínseca de la sonorreometría se probó mediante el uso de muestras de sangre total de cinco voluntarios. Para cada sujeto, se obtuvieron diez muestras en Vacutainers de 1,8 ml (con citrato de sodio al 3,2 %) y se analizaron secuencialmente mediante el uso de la activación con caolín. Los coeficientes de variación estimados estuvieron más abajo del 6 % (promedios de los cinco sujetos) para todos los parámetros descritos anteriormente, exceptoLT1yLT2(el coeficiente de variación paraLT,yLT2no se estimaron ya que no se observó lisis del coágulo dentro del tiempo del experimento de quince minutos).
II. Determinación de HCT y parámetros asociados
A pesar del éxito de las modalidades descritas anteriormente, los inventores han aprendido que la medición de los parámetros de sangre total para caracterizar la coagulación puede depender o afectarse por el hematocrito (HCT) de la muestra medida. Otras modalidades de la presente invención tienen en cuenta el impacto del HCT al integrar en el mismo la capacidad de cuantificar adicionalmente el HCT y parámetros relacionados para su uso en la corrección o ajuste de los parámetros de coagulación medidos por las modalidades enumeradas anteriormente.
Un sistema ultrasónico integrado de la presente invención puede proporcionar mediciones de HCT, concentración de hemoglobina (HGB), volumen corpuscular medio (MCV), recuento de glóbulos rojos (RBC), concentración de proteína total (TPC), hemoglobina celular media (<m>C<h>), y concentración de hemoglobina celular media (MCHC) y usar esas mediciones para corregir o ajustar los parámetros de coagulación. Estos parámetros se denominan colectivamente en la presente descripción parámetros de transporte de oxígeno los cuales son cualquier parámetro que caracteriza la capacidad de un fluido para transportar oxígeno por todo un organismo.
Las mediciones de ultrasonidos de HCT y parámetros relacionados pueden incluir la retrodispersión--que mide la energía reflejada desde una muestra de sangre, el coeficiente de atenuación--que mide la atenuación de energía por unidad de longitud a través de una muestra de sangre, la velocidad del sonido--que mide la velocidad del sonido a través de una muestra de sangre, el análisis de frecuencia--que mide la respuesta de la cámara sanguínea al ultrasonido en más de una frecuencia.
El HCT y el aspecto del parámetro relacionado de la modalidad envía una o más señales ultrasónicas a una muestra de sangre; detecta y analiza el sonido repetido; calcula coeficientes de retrodispersión, velocidad del sonido, y/o coeficiente de atenuación para frecuencias de interés; determina uno o más de HCT, MCV, HGB, TPC mediante el uso de las correlaciones que relacionan la velocidad del sonido, el coeficiente de atenuación, los coeficientes de frecuencia y/o retrodispersión de dichas propiedades de la sangre. A partir de estos resultados, pueden calcularse los valores de RBC, MCH, y MCHC, en algunos casos en dependencia de la disponibilidad de otro parámetro, mediante el uso de las definiciones RBC=HCT/MCV, MCH=HGB/RBC, y MCHC=MCH/MCV.
El equipo incluye preferentemente, o usa de manera duplicada de las modalidades anteriores, un subsistema electrónico y un subsistema de hardware. La electrónica genera la ráfaga de señal y registra y analiza los ecos resultantes. El hardware contiene la muestra y mantiene la alineación de los varios componentes.
Preferentemente, el aspecto de medición de HCT del aparato incluye, o usa de manera duplicada de las modalidades anteriores, un mecanismo de recolección de muestras, una cámara de muestras, un transductor, un acoplamiento del transductor a la muestra, y un procesamiento de señales automatizado.
El hematocrito se define como la fracción de volumen de glóbulos rojos en una muestra de sangre. La velocidad del sonido en la sangre es una función directa del hematocrito (<h>C<t>) y una función directa de la cantidad de hemoglobina en la sangre (HGB). Esta relación surge debido a que los glóbulos rojos y la hemoglobina tienen composiciones materiales diferentes a las del plasma circundante y por lo tanto diferentes velocidades del sonido. La velocidad del sonido de la sangre total es aproximadamente el promedio general de las velocidades de los sonidos de sus componentes. En otras palabras, cuanto mayor sea la concentración de glóbulos rojos, más se aproximará la velocidad del sonido de la sangre a la de los glóbulos rojos en lugar de la del plasma. Debido a que los glóbulos rojos componen cerca del 50%del volumen sanguíneo, el HCT y la HGB son con diferencia los impulsores más fuertes de la velocidad del sonido. Las variaciones de otros componentes sanguíneos (glóbulos blancos, plaquetas, proteínas extracelulares) pueden cambiar ligeramente la velocidad del sonido y limitar la precisión de las mediciones, pero su influencia es tan pequeña que hasta la fecha no se ha identificado en experimentos.
Dado que la mayor parte de la hemoglobina está en los glóbulos rojos en condiciones fisiológicas normales, los resultados de HGB y HCT proporcionan típicamente información equivalente al médico. Ambos indican la capacidad de la sangre para transportar oxígeno.
Cf=g(HCT, T) (14)
Cf=f(HGB, T) (15)
Donde Cf es la velocidad del sonido en la sangre, HGB es la concentración de hemoglobina, HCT es el hematocrito, T es la temperatura, y f y g son funciones que pueden determinarse empíricamente.
Debido a que la velocidad del sonido es una función de HGB y HCT, puede medirse la velocidad del sonido y aplicarla como una indicación de HGB y/o HCT al invertir el cálculo.
De manera similar, el coeficiente de atenuación en la sangre es una función directa de la HGB y el HCT de la sangre debido a que el ultrasonido se atenúa en diferentes grados en los glóbulos rojos que en la hemoglobina pura o en el plasma. Esta atenuación se provoca en parte por las pérdidas viscosas de las varias sustancias que componen la sangre total. La atenuación se provoca además en parte por los ultrasonidos que se dispersan fuera de los límites materiales tal como las membranas de los glóbulos rojos. Por esta razón, la atenuación es además una función del MCV de la sangre, aunque la relación es lo suficientemente débil como para que en algunos casos pueda descuidarse.
a=f(HCT, MCV, T, F) * f(HCT, T, F) (16) ;donde a es el coeficiente de atenuación, HCT es el hematocrito, MCV es el volumen celular medio, T es la temperatura, F es la frecuencia, y f es una función que puede determinarse empíricamente. ;;Para modalidades en las cuales la relación entre el coeficiente de atenuación y el MCV puede despreciarse sin sacrificar una precisión excesiva, pueden realizarse mediciones redundantes. El coeficiente de atenuación y la velocidad del sonido pueden usarse ambos para calcular independientemente la concentración del hematocrito y la hemoglobina. Entonces, los dos cálculos pueden compararse para la detección de errores y/o promediarse para mejorar la precisión. Alternativamente, las dos mediciones pueden usarse juntas para eliminar otra variable común tal como la distancia que recorre el sonido en la sangre o la temperatura. ;;La retrodispersión es la energía acústica reflejada desde la sangre. Dado que esta reflexión se origina casi completamente a partir de la dispersión de los glóbulos rojos, la energía retrodispersa es una función compleja del MCV y el HCT de la muestra de sangre. Sin embargo, la función sólo es monótona y se comporta bien para niveles de h Ct más abajo del 15 %. Preferentemente, para usar energía retrodispersa para determinar con precisión el MCV y el HCT de una muestra, primero puede diluirse la muestra de sangre para llevar el HCT a la región lineal más abajo del 15 % y entonces el dispositivo compensa preferentemente la dilución en sus cálculos. ;;Bks=f(HCT, MCV, T, F) (17) ;donde Bks es la energía retrodispersa, HCT es el hematocrito, MCV es el volumen celular medio, T es la temperatura, F es la frecuencia, y f es una función que puede determinarse empíricamente. Se debe señalar que la dispersión es un parámetro "ruidoso" y puede ser difícil de medir mientras que la velocidad del sonido es una medición clara. La atenuación ocurre entre los dos. ;;Al medir el coeficiente de retrodispersión ultrasónica y usar una correlación con el HCT, puede determinarse el HCT de la muestra diluida, y por lo tanto el hematocrito de la muestra original. El método de retrodispersión puede usarse además en una muestra no diluida aunque la relación es más complicada. Una motivación para medir la retrodispersión en una muestra sin diluir es determinar los parámetros sanguíneos de manera no invasiva al enviar y recibir el ultrasonido en el cuerpo. ;;En una modalidad, el método incluye someter una muestra de sangre total a uno o más pulsos ultrasónicos, entonces medir las características ultrasónicas enumeradas anteriormente: (a) retrodispersión desde la muestra de sangre, (b) atenuación del pulso ultrasónico a través de la muestra de sangre, o (c) la velocidad del sonido a través de la muestra de sangre. La medición de (a), (b) o (c) puede usarse sola o en combinación para determinar uno o más de los parámetros clínicos relacionados: HCT, HGB, MCV, RBC, MCH, MCHC, TPC. ;;El modo preferente de calcular la velocidad del sonido es al medir el tiempo de vuelo de los pulsos ultrasónicos cortos a lo largo de una distancia conocida. ;;C f=d /t (18) ;donde Cf es la velocidad del sonido, d es la distancia a la que el sonido atraviesa la muestra, y t es el tiempo medido que tarda el sonido en recorrer esa distancia. ;;El tiempo entre la transmisión y la recepción generalmente es considerablemente más largo que el tiempo de tránsito a través de la muestra debido a que incluye retrasos en la electrónica y retrasos a medida que la onda ultrasónica pasa a través de materiales que no se estudian tal como las paredes del contenedor. Preferentemente, el tiempo de tránsito a través de la muestra no se mide directamente sino que en su lugar se determina como la diferencia entre otras dos mediciones: el tiempo de tránsito total (el cual incluye tanto el tiempo en la sangre como los retrasos no deseados) menos el tiempo de tránsito sólo a través de retrasos no deseados. ;;^sangre- t|oia)_t retrasos(19) ;donde tsangre es el tiempo de tránsito que tarda el ultrasonido en atravesar la muestra, ttotal es el tiempo medido desde el envío hasta la recepción que incluye retrasos no deseados, y Wasos es el tiempo medido de todos los retrasos excepto para el tránsito a través de la muestra. ;;Un modo preferente de medir esta diferencia de tiempo es medir los tiempos de vuelo de ida y vuelta desde dos o más reflectores separados por una distancia conocida a lo largo del eje de vuelo (ver Figura 6). El ultrasonido se transmite en un solo haz. Una porción del ultrasonido hace eco desde el reflector más cercano mientras que el resto del haz continúa su recorrido para hacer eco en el segundo reflector. La diferencia entre estos tiempos de ida y vuelta, divididos por dos veces la distancia entre reflectores, es la velocidad del sonido en la muestra. ;;Otra modalidad preferida usa una cámara de un tamaño conocido con precisión a través de la cual los transductores envían pulsos en modo de tono-captura (ver Figura 8). Usar mediciones de pulso-eco desde los bordes de la cámara permite restar todos los retrasos de tiempo excepto el tiempo que el sonido atravesó la sangre. ;En otra modalidad preferente, la sangre está en una cámara flexible, y las mediciones del tiempo de vuelo se realizan tanto antes como después de deformar la cámara en una distancia conocida o medible. En otra modalidad, la sangre está en un contenedor flexible que rellena el espacio entre dos paredes ubicadas con precisión. El material del contenedor se controla bien de manera que su retraso de tiempo se conoce bien y puede restarse. Preferentemente, la velocidad del sonido a través de esta pared flexible coincide aproximadamente con la velocidad del sonido a través de la sangre, de manera que el error provocado por imprecisiones en la estimación del grosor de la pared afectará de manera insignificante el tiempo de tránsito. ;;La temperatura afecta la velocidad del sonido, el coeficiente de atenuación, y la retrodispersión de modo que los resultados se ajustan preferentemente para tener en cuenta la temperatura, tal como mediante el uso de las modalidades descritas anteriormente. Además, en dependencia de los materiales seleccionados, puede ser necesario tener en cuenta que la temperatura afecta los tamaños y formas de sus partes componentes. ;;La técnica usada para medir el coeficiente de atenuación en la sangre es similar a la técnica usada para medir la velocidad del sonido. Se mide la amplitud de RMS de las reflexiones. Si se trata de un reflector conocido, se medirá la amplitud absoluta del eco. La relación de las amplitudes de dos trayectorias a través de la sangre de diferentes longitudes se expresa en decibeles y se divide por la diferencia de las longitudes de las trayectorias. ;;A=20Log( V2/V1 )/(D2-D 1) (20) ;donde A es el coeficiente de atenuación en dB/in, V2 y V1 son las amplitudes de las dos señales recibidas, y D2 y D1 son las distancias a la que las dos señales atravesaron la muestra. ;;Los datos de la velocidad del sonido y los datos del coeficiente de atenuación generalmente se recolectan al mismo tiempo para cada muestra. Además, los cálculos pueden compensarse para la temperatura de la sangre y la frecuencia de las señales. ;;La medición de la retrodispersión se realiza al analizar el eco ultrasónico a partir de una muestra de sangre diluida y al medir la tensión de RMS de una ventana de tiempo específica dentro de la señal devuelta. El transductor genera preferentemente una ráfaga que contiene de 2-10 ciclos de la frecuencia central del transductor de interrogación. La energía se refleja de regreso desde la interfaz de la cámara sanguínea, seguida inmediatamente por la energía dispersa de regreso por los componentes de la muestra de sangre. Al activar el tiempo de la medición de RMS para medir la energía dispersa sólo por la muestra, y promediar más de 50 señales muestreadas o más, se mide la potencia retrodispersa promedio. ;;Los parámetros clínicos (HCT, HGB, MCV, RBC, MCHC, MCH o TPC) pueden determinarse además al excitar la cámara con ondas continuas. La frecuencia de esta onda continua se varía lentamente para analizar la respuesta de la sangre en cada frecuencia. En la frecuencia de resonancia, se configura una onda estacionaria que indica que la longitud de onda se relaciona directamente con las dimensiones de la cámara. Determinar las frecuencias de resonancia permite calcular la longitud de onda y correlacionarla con el hematocrito. Además, el ancho de banda (es decir, el ancho de relleno a la mitad del máximo) de los picos de frecuencia de resonancia es efectivamente otra indicación de la atenuación. Cuanto más amplio sea el pico de frecuencia, mayor será el coeficiente de atenuación. Otras mediciones ultrasónicas relacionadas que proporcionan información similar incluyen el cambio de fase o la amplitud de la señal. ;;La impedancia acústica es además un indicador del hematocrito y/o la hemoglobina debido a que la impedancia acústica de la hemoglobina y otros componentes de la sangre es mayor que la impedancia acústica del plasma puro. Por lo tanto, concentraciones mayores de hemoglobina y glóbulos rojos aumentarán la impedancia acústica de la sustancia en general de la del plasma puro. La impedancia acústica puede calcularse al medir cuánto ultrasonido se refleja desde una interfaz. Si la impedancia acústica de la sangre coincide con la impedancia acústica de la pared del contenedor, entonces no se reflejará energía ultrasónica desde la interfaz. Cuanto mayor sea la falta de coincidencia de las impedancias acústicas, más energía se reflejará desde la interfaz. El aparato disuelve preferentemente los glóbulos rojos antes de implementar este método para garantizar que la hemoglobina y otros componentes de la sangre se distribuyan uniformemente por toda la sangre y a lo largo de la interfaz del material que se usa para medir la impedancia acústica. ;;Otra medición ultrasónica que indica los parámetros fisiológicos es el ángulo de refracción. El ángulo de refracción de la onda ultrasónica en una interfaz del material es un indicador de la velocidad del sonido como se muestra en la Ley de Snell. Por lo tanto, el ángulo de refracción se afectará directamente por el hematocrito y/o la hemoglobina fisiológicos. Un modo preferido de implementar la medición de la refracción es enviar el ultrasonido a través de un contenedor de sangre triangular que actúa como un "prisma". La onda ultrasónica ingresa a la sangre perpendicular a la superficie del contenedor. Pero, debido a la forma triangular del contenedor, el ultrasonido incide en la pared más alejada de la cámara en un ángulo de incidencia conocido. De acuerdo con la ley de Snell, la onda atravesará la pared del contenedor en un ángulo que depende de la velocidad del sonido en la sangre. Medir ese ángulo (preferentemente mediante el uso de un transductor de serie dirigida) permite que el aparato vuelva a calcular la velocidad del sonido en la sangre y use una correlación empírica para calcular el hematocrito y/o la hemoglobina. ;Ley de Snell :Sen(©l)/Cl=Sen(©2)/C2 (21) donde 01 es el ángulo de incidencia, C1 es la velocidad del sonido en el material 1, 02 es el ángulo de refracción, y C2 es la velocidad del sonido en el material 2 ;La electrónica incluye preferentemente medios para la generación de señales, captura de señales, y el análisis. Preferentemente, la electrónica es responsable de cuatro funciones (mostradas en la Figura 5): generar una señal controlada con precisión, enviar y recibir ondas ultrasónicas, analizar las ondas recibidas, y calcular los resultados clínicamente relevantes. Estas funciones se dividen en la etapa de entrada y la etapa de recepción. Cada etapa puede existir como un dispositivo separado, o preferentemente, algunas o todas las etapas pueden integrarse juntas como un solo componente. ;La etapa de envío incluye preferentemente un generador de señales programable, componentes de acondicionamiento de señales (para amplificar, filtrar, y/o reducir el ruido), y un amplificador de potencia. El generador de señales funciona para generar una o más señales acústicas. Las señales pueden ser una sinusoide sincronizada, un pulso cuadrado, un pico con retraso exponencial u otra función. La señal tendría normalmente una frecuencia central coincidente con la frecuencia central del transductor en uso para maximizar la cantidad de energía suministrada a la muestra. Para barridos de frecuencia, el intervalo de frecuencia se selecciona preferentemente para encontrarse dentro del ancho de banda que se puede usar del transductor. ;El generador de pulsos generará preferentemente un pulso electrónico para operar los transductores en modo de tono-captura o de pulso-eco. La frecuencia de la señal puede ser desde 1 a 50 MHz, preferentemente desde 5 a 20 MHz, en dependencia del tipo de medición que se realice. Podrían seleccionarse frecuencias mayores si el sonido sólo recorre una distancia corta a través de la sangre para aumentar la resolución de tiempo o para lograr longitudes de onda cerca de la longitud al diámetro de un glóbulo rojo. Podrían seleccionarse frecuencias más bajas para trayectorias largas para minimizar la atenuación. La longitud de la ráfaga puede ser, por ejemplo, de 0-5 ciclos, con la máxima preferencia particularmente de 1-2 ciclos para mediciones de la velocidad del sonido y el coeficiente de atenuación. La amplitud del generador de señales se mantiene preferentemente en un ajuste suficiente para proporcionar una relación señal-ruido alta. ;La señal desde la etapa de entrada pasa al transductor. El (Los) transductor(es) es(son) preferentemente transductores de un solo elemento, de alta eficiencia. Una variedad de transductores disponibles comercialmente es adecuada para su uso en el aparato. Cada transductor puede seleccionarse para coincidir con la geometría de la cámara en base a la frecuencia central, el ancho de banda, el enfoque, la sensibilidad, y el patrón del haz. Para las mediciones de retrodispersión, el intervalo de frecuencias se selecciona para incluir valores tanto por encima como más abajo del umbral de 15 MHz para la dispersión de Rayleigh. Las frecuencias de interrogación preferidas incluyen 6,5; 10; 20; 30; y 40 MHz. En general, son preferentes frecuencias mayores si el sonido sólo recorre una distancia corta a través de la sangre para aumentar la resolución de tiempo y estrechar el haz acústico. Para trayectorias largas son preferentes frecuencias más bajas para minimizar la atenuación. ;Para todas las configuraciones y mediciones, el diámetro del elemento transductor se selecciona preferentemente para garantizar que los ángulos del haz sean adecuados para la forma de la cámara. Los anchos del haz deben ser lo suficientemente estrechos para minimizar la posibilidad de que trayectorias de sonido no deseadas interfieran con la medición. Además, el diámetro del elemento afecta la distancia a la que puede estar el transductor de la muestra (distancia de campo lejano). Los transductores enfocados pueden ayudar a reducir el ancho del haz y la distancia de campo lejano. Algunos diámetros del transductor preferidos incluyen 3 mm, 6 mm, y 12 mm. Los transductores pueden usarse en modo de eco de pulso y/o en modo de captura de tono en dependencia de cómo se disponen con relación a la cámara. Medir la diferencia de tiempo entre trayectorias o entre estos dos modos de operación puede eliminar incógnitas tal como los retrasos en la electrónica o el contenedor de muestras. Podría usarse una serie anular de transductores para permitir una mayor profundidad de campo. ;La señal devuelta desde la muestra provoca que el transductor genere una señal eléctrica que pasa a lo largo de la etapa de recepción. La etapa de recepción incluye preferentemente acondicionamiento de señales, un amplificador, un digitalizador, y un medio para recolectar y analizar datos, tal como un microprocesador o microcontrolador y la RAM, el almacenamiento magnético o CD (ver Figura 7). En esta configuración, las mediciones y cálculos de señales que incluyen los tiempos de tránsito y la amplitud se calculan en base a la señal digitalizada por el microprocesador. ;Otra configuración de la etapa de recepción preferente incluye el acondicionamiento de señales, un amplificador, un circuito analógico de detección de picos y un circuito de sincronización. El circuito de detección de picos se usa para medir la amplitud pico de la señal y el circuito de sincronización se usa para determinar el tiempo desde la transmisión de la señal hasta su recepción. ;El amplificador se usa para llevar la amplitud de la señal a un nivel que pueda capturarse fácilmente mediante un digitalizador y/o analizarse mediante electrónica analógica. Por lo tanto, debe seleccionarse un amplificador que tenga la ganancia necesaria. Debe seleccionarse además un amplificador que tenga el ancho de banda adecuado para las mediciones planificadas. El (Los) amplificador(es) puede(n) incluir además uno o más filtros incorporados. Los filtros se usan para eliminar el ruido que se encuentra fuera de la banda de frecuencia que se mide. Los filtros adecuados incluyen filtros activos y pasivos, filtros de RC. ;El aspecto de detección de HCT incluye además preferentemente el control del dispositivo, el procesamiento de señales y la lógica de detección adecuados. El control del dispositivo puede realizarse a través de un procesador integrado, un controlador lógico programable o a través de bloques lógicos discretos. Los algoritmos de procesamiento de señales incluyen preferentemente uno o más de los siguientes: filtrado de ruido analógico y digital, promedio, activación y control automático de ganancia. La lógica de detección puede incluir detección de cruce por cero, la cual mide automáticamente el momento exacto en el que una señal cruza por cero para calcular el tiempo de tránsito de una señal, y la medición de amplitud o potencia. Podría usarse además, un método de estimación del retraso de tiempo, similar al usado para la estimación del movimiento bajo la fuerza de radiación. ;El hardware incluye preferentemente la cámara de muestra y el transductor. La cámara o contenedor de muestra se diseña para contener la muestra de sangre, permitir la agitación de la muestra (en el caso de mediciones de retrodispersión), y mantener la alineación y la distancia entre el transductor y la muestra. La agitación podría realizarse mediante el uso de pulsos de alta intensidad para generar una corriente inducida por la fuerza de radiación acústica. En algunas modalidades del aparato, la cámara es realmente un segmento de un tubo a través del cual la sangre fluye continuamente (ex vivo). En otras modalidades la cámara se fabrica de materiales flexibles tal como caucho de modo que el tamaño o la forma de la muestra de sangre puede controlarse o ajustarse. Alternativamente, la cámara de sangre puede comprender el propio cuerpo del paciente en el caso de una medición in vivo o no invasiva. ;Los medios de recolección incluyen prestaciones para realizar extracciones de sangre en vivo. El método de recolección puede ser una jeringa disponible en el mercado, una lanza disponible en el mercado, o un dispositivo personalizado que actúa como un dispositivo de recolección y una cámara de muestra combinados. Además, la cámara puede ser un tubo a través del cual fluye la sangre. ;La cámara de muestra es preferentemente desechable y compacta. Los materiales preferidos de la cámara de muestra incluyen vidrio, poliestireno, poliamida, cloruro de polivinilo, silicona, polipropileno, látex o polietileno. La cámara y/o los reflectores añadidos (si se usan) se fabrican preferentemente con dimensiones conocidas con precisión de manera que la longitud de la trayectoria del sonido se conoce preferentemente en /-0,2 %, con mayor preferencia en /-1-0,05 %, cuyos intervalos incluyen / -0,15, 0,125, 0,1, 0,09, 0,075, y 0,065 %. Se prefiere una longitud de la trayectoria conocida con precisión para calcular con más precisión la velocidad del sonido a partir de la medición del tiempo de vuelo. Si la cámara no puede fabricarse con precisión, entonces la longitud de la trayectoria se mide preferentemente ya sea mediante el propio aparato o mediante un dispositivo independiente. Los resultados a partir de dicho dispositivo independiente se introducirían preferentemente en el aparato automáticamente por un medio tal como códigos de barras. ;La cámara de muestra y/o las partes del aparato en contacto acústico con la sangre y/o la cámara de muestra tienen preferentemente una velocidad del sonido coincidente con la velocidad del sonido en la sangre entre 1000 m/s y 2 500 m/s, cuyo intervalo incluye 1200, 1400, 1600, 1800, 2000, 2200, y 2400 m/s. Los materiales preferentes incluyen plástico, caucho, aluminio, y sus combinaciones. ;La cámara de muestra contiene preferentemente de 0,05 a 10 ml de sangre, cuyo intervalo incluye 0,075, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y 9 ml de sangre. ;La temperatura de la muestra puede medirse directa o indirectamente. Los medios indirectos pueden incluir esperar a que la muestra se equilibre con su entorno y medir la temperatura ambiente o del contenedor en lugar de la temperatura de la sangre. Si la temperatura de la sangre cambia rápidamente (por ejemplo debido a que se ha extraído recientemente) las mediciones ultrasónicas repetidas permiten que el aparato infiera una tendencia y prediga cuáles serían las lecturas finales una vez que la muestra haya alcanzado el equilibrio térmico con su entorno. Dado que la velocidad del sonido en cualquier aparato o contenedor cambia con respecto a la temperatura, la temperatura de las paredes del contenedor puede inferirse al medir la velocidad del sonido a través de las paredes. La temperatura puede controlarse además (tal como mediante un controlador de temperatura mostrado en la Figura 7) de manera que ninguna variación de temperatura afecta la medición. ;La cámara de muestras y los medios de recolección pueden combinarse además en un solo componente, en donde la muestra de sangre se recolecta en los medios de recolección, los cuales entonces actúan como la cámara de muestras tras lo cual se usa el método del ultrasonido. Además, los medios de recolección y la cámara de muestra pueden comprender una disposición tubular de manera que la sangre se recolecte del paciente mediante el uso de una aguja de punción venosa u otro dispositivo de aguja, con lo cual la sangre fluye a través de una longitud del tubo. La longitud del tubo puede actuar como la cámara de muestra, particularmente para los métodos de medición de coeficiente de atenuación y la velocidad del sonido realizados en una muestra que fluye a través de la longitud del tubo. Los métodos basados en retrodispersión son menos convenientes mediante el uso de una muestra fluida debido al movimiento de los glóbulos rojos a través del tubo. En cualquier caso, puede obtenerse una calibración mediante el uso de muestras de hematocrito medido independientemente, lo que permite la medición del HCT, MCV y/o RBC de la muestra, incluso cuando fluye a través de la cámara de muestra. ;Una modalidad preferida de la cámara de muestra incluye un transductor de un solo elemento o doble que proyecta haz(ces) a través de la muestra de sangre, que devuelve reflejos desde un reflector escalonado en el otro extremo de la cámara de muestra (ver Figura 6). La diferencia en el tiempo de ida y vuelta de estas etapas puede usarse para calcular la velocidad del sonido en la muestra de prueba. ;Se prefiere el diseño del reflector escalonado ya que no tiene partes móviles, y no es susceptible a retrasos de tiempo variables fuera de la cámara de muestra, tal como el retraso del acoplador del transductor. ;Otra cámara de muestra preferida incluye una cámara pequeña con paredes paralelas rígidas y una profundidad de manera que sólo unas pocas gotas de sangre pueden rellenar la cámara. El sonido se transmite a través de la cámara a lo largo de una trayectoria perpendicular a las paredes como en la Figura 8. ;Otra cámara de muestra preferida consiste en una vejiga de caucho. Esto se configura de manera que cuando se coloca en la unidad electrónica y se rellena con sangre, se expande para rellenar el espacio entre un solo transductor fijo y un reflector o entre dos transductores fijos en la unidad electrónica. ;El reflector podría estar dentro o fuera de la cámara. Con la máxima preferencia, la propia forma de la cámara actuaría como el reflector para facilitar la fabricación. El material del reflector no se limita particularmente. La diferencia de longitud de la trayectoria igualmente no se limita particularmente, y podría variar preferentemente desde 1 mm a 10 cm, cuyo intervalo incluye 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y 9 mm, y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, y 9 cm. Se prefieren trayectorias más largas para realizar una medición más precisa, pero las trayectorias más cortas requieren menos sangre. Son posibles reflectores móviles. En todas las configuraciones, se prefieren las trayectorias de ultrasonidos verticales de manera que si los glóbulos rojos se asientan, su concentración promedio en el haz permanece constante. ;En el caso de un haz horizontal, las células podrían asentarse preferentemente dentro o fuera del haz lo que provoca una lectura errónea. O, diferentes porciones del haz podrían atravesar diferentes concentraciones de células lo que provoca una respuesta distorsionada. Del mismo modo, una trayectoria del sonido vertical garantiza que incluso si ocurre una estratificación térmica, el ultrasonido atravesará todas las capas de temperatura de la sangre en lugar de medir preferentemente a través de una región más cálida o más fría. Los transductores pueden usar líquido o grasa como un acoplador acústico a un contenedor de sangre sólido, pueden acoplarse directamente al contenedor de muestra (acoplamiento en seco), o pueden transmitir el sonido directamente a un líquido o gas en lugar de a un sólido. Los transductores pueden contenerse en un dispositivo para garantizar un acoplamiento acústico confiable a la muestra. En una modalidad preferida, los transductores son desechables y se integran en la cámara de muestra. Cuando los transductores desechables se integran en una cámara desechable, la cámara se conecta preferentemente al dispositivo de prueba eléctricamente en lugar de acústicamente. ;Los transductores tienen preferentemente un ancho del haz estrecho y con mayor preferencia se enfocan para evitar el ruido coherente provocado por reflexiones parásitas en dependencia de la geometría de la cámara de muestra. Preferentemente, pueden usarse transductores que tienen frecuencias centrales de aproximadamente 1 MHz a 50 MHz, con mayor preferencia de 5 a 20 MHz. Sin embargo, los transductores de 10 MHz son los más preferidos. Los transductores de mayor frecuencia se adaptan a una longitud de trayectoria más corta y una sincronización más precisa. Con la máxima preferencia se usan un par de transductores, uno en cada lado de la muestra recolectada como en la Figura 8. ;Para este dispositivo son preferentes tres tipos de cámaras de prueba y todas usan una gota o varias gotas de sangre. El hecho de que usen unas pocas gotas de sangre limita en consecuencia el tamaño de la cámara. El primero será un tubo capilar pequeño, preferentemente tapado en un extremo. Este tipo de tubo es similar o idéntico al que se usa actualmente en entornos médicos como parte de una prueba de microhematocrito. La segunda modalidad preferida es una tarjeta de muestra, que recolecta una gota de sangre en un pequeño orificio rectangular a través del cual pueden realizarse mediciones ultrasónicas. La tercera modalidad preferida es una tarjeta de muestra, que recopila una gota de sangre en una cámara flexible de paredes delgadas que rellena el espacio entre dos paredes ubicadas con precisión dentro del medidor. Además, podría usarse un cartucho con pocillos predefinidos configurados para el relleno de la muestras mediante el uso de succión, tal como el cartucho preferido descrito en la solicitud de patente de Estados Unidos Núm. de serie 13/397,398 presentada el 15 de febrero de 2012 y titulada DEVICES, SYSTEMS AND METHODS FOR EVALUATION OF HEMOSTASIS la cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente descripción. Esta solicitud describe además hardware y procesos preferidos para determinar los parámetros de hemostasia mediante el uso de múltiples muestras con diferentes reactivos. ;Los transductores en esta modalidad preferida están preferentemente en el intervalo de 10 a 100 MHz, con mayor preferencia de 20 MHz. Aunque la medición puede realizarse con un sólo transductor, se usa con la máxima preferencia un par, uno en cada lado de la muestra recolectada. Ubicar el par de esta manera permite medir tanto señales de tono-captura como pulso-eco como se muestra en la Figura 8. El dispositivo que contiene estos transductores garantiza preferentemente un acoplamiento acústico confiable entre la cámara de muestra y los transductores. ;El generador de señales genera una señal electrónica simple de duración y amplitud suficientes para operar los transductores. La frecuencia de la señal es adecuada para el transductor seleccionado, y tiene preferentemente una longitud desde 1 a 3 ciclos. La amplitud de la señal debe ser lo más alta posible sin superar las clasificaciones del transductor. Es posible que se necesite otro circuito amplificador para maximizar la relación señal-ruido. Con la electrónica adecuada (analizada anteriormente) este hardware puede determinar además los parámetros clínicos relevantes mediante el uso de otras mediciones tal como medir la respuesta de frecuencia de la cámara para determinar cuánto resuena en cada frecuencia. ;El control del dispositivo puede realizarse a través de un procesador integrado, o a través de un controlador lógico programable que puede compartirse con las otras modalidades para determinar los parámetros de coagulación. Los algoritmos de procesamiento de señales incluyen preferentemente uno o más de los siguientes: filtrado de ruido, promedio, y control automático de ganancia. La lógica de detección incluye preferentemente una detección de cruce por cero. La detección de cruce por cero es un método para medir con precisión el momento en que cual llega una señal similar a una ráfaga de onda. En este método, la onda se sincroniza al detectar con precisión cuándo la señal cruza por cero. Debido a que la mayoría de las ráfagas típicas duran, varios ciclos y por lo tanto cruzan por cero múltiples veces, se usa preferentemente un solo cruce de manera consistente en una aplicación dada del método. Por ejemplo, una modalidad es usar el 2do (o 3er o 5to) cruce por cero de cada ráfaga como el punto de sincronización consistente. ;Puede usarse además como lógica de detección un método basado en spline o un método de componente principal. Otra modalidad preferida (B) proporciona un dispositivo portátil adecuado para su uso con una gota de sangre y usa transductores desechables. Al igual que la modalidad (A), esta modalidad, descrita más abajo, incluye un dispositivo portátil y medirá el hematocrito, el contenido de hemoglobina, y/o los otros índices de glóbulos rojos. A diferencia de la modalidad (A), sin embargo, la modalidad (B) incluye preferentemente transductores desechables, los cuales se integran preferentemente en la cámara de muestra. ;La cámara de prueba de esta modalidad puede tener cualquiera de los formatos descritos en la Modalidad (A) con la excepción de que las cámaras de prueba en la Modalidad (B) incluyen preferentemente uno o dos transductores desechables integrados en la cámara de prueba. Esta cámara entonces usaría una conexión eléctrica al dispositivo de prueba en lugar de un acoplamiento acústico. Estos transductores desechables pueden fabricarse preferentemente mediante el uso de elementos capacitivos micromaquinados (MEMS) para minimizar el costo. Los transductores desechables están preferentemente en el intervalo de 10 a 100 MHz, con mayor preferencia de 20 MHz. Se usa preferentemente un par de estos transductores, uno en cada lado de la muestra recolectada. Estos transductores desechables pueden o no estar en contacto con la muestra de sangre extraída. ;Otra modalidad preferida (C), descrita más abajo, proporciona un dispositivo portátil adecuado para su uso con un tubo de sangre y mediante el uso de transductores permanentes. Esta modalidad varía de (A) y (B) en que se usa un volumen más grande de sangre. En esta modalidad, el usuario extrae un tubo de sangre del paciente a través de la punción venosa. La muestra se coloca en el dispositivo y el dispositivo muestra el hematocrito, el contenido de hemoglobina, y/o el volumen celular medio. El dispositivo es preferentemente portátil, funciona con baterías, y es portable. La cámara de muestra es preferentemente desechable. ;La cámara de prueba puede ser un tubo médico configurado para la introducción de reactivos. El tubo se inserta en la invención y los transductores se acoplan directamente a su superficie exterior. Son preferentes dos modos de propagación de la señal. En el primero, las señales se transmiten perpendicularmente al eje del tubo y se transmiten a través del tubo para mediciones de tono-captura y se reflejan en las paredes para mediciones de pulso-eco, como se muestra en la Figura 8. En el segundo modo, la señal recorre a lo largo del eje del tubo o perpendicularmente pero se refleja desde un reflector desechable, de dos etapas de tamaño conocido que se ha insertado anteriormente en el tubo como se muestra en la Figura 6. ;En otra modalidad preferida, la medición se realiza in vivo, sin extraer ninguna sangre del paciente. El dispositivo se contiene contra la piel del paciente y envía el ultrasonido al paciente. La retrodispersión, la velocidad del sonido, la atenuación, y otras mediciones ultrasónicas se calculan a partir de las señales recibidas y se usan para inferir las propiedades de la sangre. Es preferente un transductor de serie de manera que el dispositivo pueda dirigir dinámicamente el haz de sonido y alterar la longitud del foco para buscar una arteria o vena grande. Si se selecciona un transductor de serie, se prefiere un generador de señales adecuado para controlar la serie y permitir la dirección del haz. ;III. Uso de HCT para una caracterización de la hemostasia mejorada ;En otra modalidad, el HCT y los parámetros asociados se usan junto con mediciones convencionales de hemostasia, como resultado de la sonorreometría. Las variaciones del nivel de HCT, tal como en el caso de la hemodilución, afectan los resultados de las pruebas de coagulación convencionales tal como el PT, PTT y ACT. ;La Figura 18 muestra cómo los parámetros de sonorreometría TC1, TC2, el ángulo, y la rigidez estimada S varían en función de la hemodilución, lo cual provoca que el HCT cambie. Los datos mostrados en esta figura se obtuvieron a partir de muestras de sangre total de 5 individuos sanos. Se añadieron cantidades crecientes de solución salina normal a las muestras de sangre total para reducir el HCT. Dado que la sonorreometría usa señales de ultrasonido para realizar las mediciones de hemostasia y las mismas señales del ultrasonido pueden usarse para estimar el HCT, los parámetros generados por la sonorreometría pueden corregirse para ajustarlos a los efectos del HCT mostrados en la Figura 18. ;En otra modalidad, la sonorreometría puede modificarse además para generar y mostrar el nivel de HCT en adición a los índices hemostáticos presentados en la Tabla II. Los protocolos de transfusión a menudo usan el valor de HCT como un desencadenante para transfundir unidades de glóbulos rojos (RBC) concentrados. Por lo tanto, en un solo dispositivo la sonorreometría puede generar un índice para (1) factores de coagulación (intrínsecos y/o extrínsecos), (2) función plaquetaria, (3) fibrinógeno, (4) fibrinólisis, y (5) HCT de manera que pueda proporcionar orientación para la transfusión de: (1) plasma fresco congelado, (2) concentrados de plaquetas, (3) crioprecipitado, (4) antifibrinolíticos, y (5) RBC concentrados, respectivamente. ;En una modalidad adicional, las mediciones de HCT pueden usarse para mejorar o corregir los parámetros de coagulación para que estén más cerca de los obtenidos para mediciones de plasma tal como se describió por Amukele TK y otros en el documento Comparison of Plasma With Whole Blood Prothrombin Time and Fibrinogen on the Same Instrument. American Journal of Pathology 2010. Por ejemplo, el tiempo de protrombina (PT), la relación internacional normalizada (INR) y los ensayos viscoelásticos de fibrinógeno pueden variar debido al impacto del HCT cuando se encuentran en ciertos intervalos. ;En una modalidad, la presente invención tiene en cuenta el impacto del HCT al comparar el HCT con un valor supuesto (si lo hay) o al determinar un intervalo en un parámetro de coagulación en el cual el parámetro medido es particularmente sensible al HCT y al comunicar esto al personal de salud. ;Además, el presente sistema o proceso puede usar relaciones determinadas empíricamente que caracterizan la variación de los parámetros de hemostasia con cambios en el HCT y otros parámetros de transporte de oxígeno para corregir o ajustar el parámetro de hemostasia estimado. Por ejemplo, el sistema podría aplicar regresión lineal a los datos empíricos para determinar un parámetro de hemostasia corregido. Además, el sistema podría usar una curva de mayor orden, tal como una parábola, para determinar un parámetro de hemostasia corregido. ;Los ajustes fisiológicos como se definen en la presente descripción usan las relaciones dentro de los sistemas vivos o biológicos para corregir o ajustar las mediciones. Por ejemplo, el uso descrito anteriormente de una relación fisiológica conocida entre el HCT y parámetros hemostáticos es un ajuste fisiológico. ;Los ajustes físicos como se definen en la presente descripción usan principios físicos puros independientes de los sistemas vivos para corregir o ajustar las mediciones. Por ejemplo, el uso de la velocidad del sonido para calibrar la fuerza de radiación aplicada es un ajuste físico. ;IV. Sistema integrado para la determinación de parámetros de hemostasia y de transporte de oxígeno ;La integración de la determinación de los parámetros de transporte de oxígeno y los parámetros de hemostasia se facilita mediante varias mejoras con relación a la técnica anterior. El término "integrado" como se usa en la presente descripción se refiere a un sistema o proceso que usa hardware común o compartido o una muestra común. Además, podrían usarse datos de la misma transmisión como una forma de integración. ;Por lo tanto, el sistema puede determinar los parámetros hemostáticos y de transporte de oxígeno mediante el uso de la misma muestra de sangre y/o el mismo transductor o transductores, o al menos hardware y/o porciones de muestra comunes. Por lo tanto la integración reduce el tiempo, el costo y la complejidad de determinar estos importantes parámetros clínicos hemostáticos y de transporte de oxígeno. ;El sistema o dispositivo logra esto al ser capaz de operar en dos modos sin cambiar completamente o en absoluto el sensor o la configuración de la muestra. Por otra parte, los sistemas de la técnica anterior pueden usar por ejemplo un peso giratorio soportado por un cable para determinar la rigidez del coágulo. Estos sistemas son incapaces de transmitir o medir el sonido a través de una muestra de sangre. Por el contrario, los sistemas de la técnica anterior para medir la velocidad del sonido a través de la sangre son incapaces de determinar parámetros hemostáticos. No pueden, por ejemplo, inducir desplazamientos de coágulos ni medir el desplazamiento inducido. ;Además, los sistemas de la técnica anterior no tienen las capacidades del presente sistema o dispositivo para determinar parámetros hemostáticos. El presente sistema o dispositivo puede tener además la capacidad de adaptarse dinámicamente a las propiedades de la muestra a través de un gran intervalo de rigidez. La Figura 26 ilustra esquemáticamente el impacto del intervalo dinámico mejorado en las mediciones de la rigidez del coágulo en comparación con un dispositivo convencional. ;Otra ventaja es que el sistema puede configurarse además para adaptarse a o ajustarse a las características del coágulo. La capacidad de adaptación puede aplicar un "toque ligero" al coágulo al cambiar la señal del sonido emitida para ajustarse a las propiedades del coágulo. Esto evita el desgarro del coágulo. Los sistemas pendulares de la técnica anterior son relativamente insensibles a los coágulos más blandos y/o pueden desgarrar o dañar un coágulo durante la prueba, lo que distorsiona las mediciones. ;En adición, la capacidad del sistema integrado para adaptarse reduce el ruido electrónico para una mayor sensibilidad a los ecos pequeños. El presente sistema o dispositivo tiene una sensibilidad relativamente alta en todo el gran intervalo de rigidez. ;Además, el sistema es capaz de una velocidad aumentada de los pulsos, lo que da como resultado mayores fuerzas, además de expandir el intervalo dinámico. El intervalo de frecuencia de pulsos puede ser, por ejemplo, desde 1 Hz a 50 kHz. En general, el sistema o dispositivo puede ser capaz de medir la rigidez del tejido en un intervalo de cinco o más (105 o mayor desde el más suave al más duro) órdenes de magnitud. ;Otra ventaja del sistema o dispositivo es su bajo número de partes móviles en comparación con los sistemas mecánicos de la técnica anterior que emplean pesas o voladizos. Estos atributos ofrecen otra ventaja al facilitar la miniaturización del sistema o dispositivo. Además, debido a que el sistema de detección no requiere partes móviles, el sistema de detección funciona mejor cuando se somete a vibraciones ambientales. ;En la Figura 19 se muestra un proceso o sistema 200 ilustrativo para la determinación integrada de uno o más parámetros de hemostasia y uno o más parámetros de transporte de oxígeno. El usuario inserta 202 un cartucho consumible u otro contenedor 30 en el conjunto del sistema de hemostasia 1. Entonces se conecta manualmente al consumible una jeringa que contiene una muestra de sangre 51. ;La entrada del usuario se proporciona 204 al conjunto del sistema de hemostasia 1. Por ejemplo, el usuario puede confirmar que el consumible 30 está en su lugar al presionar un botón de "inicio". Pueden proporcionarse otras entradas que faciliten o mejoren la determinación de los parámetros. Por ejemplo, la entrada puede incluir la identificación del paciente asociado con la muestra. ;El dispositivo 1 sujeta 206 el consumible al aplicar presión al consumible. Esta presión puede formar un acoplamiento acústico entre el consumible y un transductor o dispositivo de generación de ondas acústicas 10. El consumible 30 puede incluir aspectos del dispositivo de generación de ondas acústicas 10, tal como lentes consumibles. ;El consumible 30 se calienta 208 a una temperatura que facilita la coagulación de la sangre. Un mecanismo de bombeo bidireccional del conjunto I extrae o aspira 210 sangre desde la muestra 51 hacia el consumible 30. ;La muestra de sangre 51 se mezcla acústicamente 211 con un reactivo en un pocillo del consumible. ;Los parámetros se miden 212 al ciclar repetidamente los procesos de adquisición de datos en cada canal del transductor (por ejemplo, 4 canales del transductor) mientras que la sangre se coagula en el consumible 30. ;Los datos se adquieren 222 y se procesan 224 desde cada canal del transductor 10. Cada canal puede tener adquisición 222 y procesamiento 224 dedicados antes de que el sistema 1 se mueva al siguiente canal. ;La adquisición 222 puede incluir dos etapas, la adquisición de datos de la fuerza de radiación (RadFor) 226 y la adquisición de datos de calibración 228. ;Como se muestra en la Figura 20, la adquisición de datos de la fuerza de radiación 226 incluye la transmisión de un conjunto de pulsos acústicos de intensidad relativamente alta hacia la muestra de sangre. Entonces el sistema 1 recibe datos de eco acústico de regreso de cada pulso individual o desde un subconjunto seleccionado de los pulsos transmitidos. Cada conjunto de pulsos acústicos puede controlarse adaptativamente. ;La adquisición de datos de calibración 228 incluye la transmisión de un solo pulso acústico que se dirige a la parte posterior del consumible 30. A partir de este pulso el sistema 1 deriva valores para la velocidad del sonido en la muestra de sangre y la atenuación acústica. Se describen más abajo más detalles sobre la adquisición de datos de la fuerza de radiación 226 y la adquisición de datos de calibración 228. ;Los datos adquiridos se procesan 230 mediante la aplicación de varios subprocesos, que incluyen estimar la rigidez 232, estimar el HCT (u otro parámetro de transporte de oxígeno) 234, actualizar la configuración 236, estimar los parámetros de firma 238 y estimar los índices 240. ;Estimar la rigidez 232 incluye aceptar datos sin procesar adquiridos a partir de la adquisición de la fuerza de radiación 226 y procesarlos para dar como resultado una sola estimación de rigidez en base a los parámetros del conjunto de fuerza de radiación transmitida y los parámetros de calibración. ;Estimar el HCT 234 incluye derivar una velocidad del sonido y la atenuación acústica a partir de la adquisición de datos de calibración 228 al aplicar un modelo matemático. Por ejemplo, el subproceso de estimación podría usar un modelo matemático lineal que correlacione la velocidad del sonido con el hematocrito. ;Actualizar la configuración 236 es parte del sistema acústico adaptativo e incluye aceptar los desplazamientos máximos adquiridos durante la adquisición de la fuerza de radiación 226 y la configuración del conjunto transmitida para determinar la configuración que se usará para el siguiente conjunto de pulsos. El proceso adaptativo se describe con más detalle más abajo. ;Estimar los parámetros de firma 238 incluye aceptar el único valor de rigidez del subproceso de estimación de rigidez 232 en una matriz que contiene todos los valores de rigidez medidos para ese canal. Este subproceso combina todos los datos de rigidez adquiridos hasta el momento y ajusta una curva no lineal a los datos. Los parámetros de firma se determinan a partir de la curva no lineal. Los parámetros de firma, por ejemplo, son la rigidez inicial, el tiempo de coagulación, la velocidad de formación de coágulos, el tiempo de lisis, y la rigidez posterior a la lisis. ;Estimar los índices 240 incluye calcular índices hemostáticos en base a los parámetros de firma. ;Las etapas de adquisición 222 y procesamiento 224 se ciclan continuamente para cada uno de los cuatro canales hasta que se completa el proceso de coagulación de la sangre. ;En una descripción más detallada del proceso de adquisición de la fuerza de radiación, cada uno de una pluralidad de canales se configura para transmitir Tx y recibir Rx energía sónica para determinar un punto en una curva de desplazamiento en el tiempo. Los cuatro canales generan cuatro transmisiones Tx0, Tx1, Tx2, Tx3 y reciben cuatro señales Rx0, Rx1, Rx2, Rx3. ;Entonces los datos adquiridos se filtran para determinar una curva de tiempo-desplazamiento en cuatro períodos iguales, como se muestra en la Figura 24. La filtración, por ejemplo, puede realizarse mediante un filtro de componentes principales, tal como se describe en la Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos Núm. ;2009/0304246 de Walker y otros titulada REDUCTION OF ECHO DECORRELATION FACILITATING MOTION ESTIMATION la cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente descripción. ;Entonces los puntos filtrados se ajustan a la curva mediante el uso de un modelo, tal como un modelo viscoelástico descrito anteriormente, para estimar un desplazamiento en un tiempo de interés. Por ejemplo, los desplazamientos podrían determinarse en un intervalo de tiempo de un segundo. ;Estas curvas entonces se usan para determinar un valor de rigidez en todo el ciclo de hemostasia, como se muestra por ejemplo en la Figura 9. La rigidez podría calcularse en varios intervalos en dependencia del uso disponible o deseado de la potencia computacional. Por ejemplo, un intervalo de 6 segundos da como resultado curvas bastante robustas mientras que conserva la potencia de procesamiento. ;Dado que la cantidad de fuerza aplicada es una función de la frecuencia de repetición de pulsos (PRF), la fuerza aplicada puede ajustarse al cambiar la PRF. La sensibilidad podría ajustarse además al cambiar el tiempo en el cual se proyecta el desplazamiento, tal como desde 1 segundo a 1/2 segundo. ;La adaptabilidad dinámica del presente sistema o dispositivo se muestra en la Publicación de solicitud de patente PCT Núm. WO 2011/035162 de Walker y otros titulada ULTRASOUND-BASED METHOD AND RELATED SYSTEM TO EVAULATE HEMOSTATIC FUNCTION OF WHOLE BLOOD la cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente descripción. Las Figuras 27 y 28 muestran un principio y un proceso para aplicar fuerza adaptativa a una muestra para una medición de alto intervalo dinámico realizada a bajos niveles de deformación de acuerdo con una modalidad de la presente invención. ;La Figura 27 es un diagrama de flujo que ilustra un ejemplo del principio de aplicar fuerza adaptativa a una muestra para una medición de alto intervalo dinámico realizada a bajos niveles de deformación de acuerdo con una modalidad de la presente invención. En esta modalidad, un nivel umbral de desplazamiento mínimo "a" y un nivel umbral de desplazamiento máximo "b" se preestablecen antes de la aplicación de fuerza. En el evento 302, se aplica fuerza F al objetivo que se mide de acuerdo con una modalidad de la presente invención. En el evento 304 se mide un desplazamiento del objetivo que dio como resultado aplicación de la fuerza F al objetivo en el evento 302. En el evento 306, el desplazamiento medido se compara con el nivel umbral de desplazamiento mínimo "a". ;Si el desplazamiento medido es menor que "a", entonces la fuerza F aumenta en el evento 308 (por ejemplo, se duplica, en la modalidad mostrada en la Figura 2) y esta fuerza mayor entonces se aplica en el evento 302 para tomar la siguiente medición en el evento 304. ;Si, por otra parte, el desplazamiento medido no es menor que "a", entonces se realiza una comparación en el evento 310 para determinar si el desplazamiento medido es mayor que el nivel umbral de desplazamiento máximo "b". Si el desplazamiento medido es mayor que "b", entonces la fuerza se reduce en el evento 312 (por ejemplo, se reduce a la mitad, en la modalidad mostrada en la Figura 2) y esta fuerza menor entonces se aplica en el evento 302 para tomar la siguiente medición en el evento 304. Si, por otra parte, el desplazamiento medido no es mayor que "b", entonces la fuerza se mantiene en su nivel actual en el evento 314 y se aplica la misma fuerza en el evento 302 para tomar la siguiente medición. ;En el sistema o dispositivo, puede lograrse un aumento de la fuerza F al aumentar la PRF. Por el contrario, puede lograrse una disminución de la fuerza F al disminuir la PRF. ;Al usar el principio descrito con respecto a la Figura 27, la presente invención puede llevar a cabo la sonorreometría a deformaciones bajas con un intervalo dinámico de mediciones de rigidez de aproximadamente cinco órdenes de magnitud. Por supuesto, la presente invención no se limita a aumentar al duplicar o disminuir a la mitad, ya que puede implementarse cualquier multiplicador arbitrario para llevar a cabo el principio descrito. Las posibilidades incluyen mayor que uno para aumentar, y menor que uno, pero mayor que cero, para disminuir. Igualmente, como indicó anteriormente, aumentar y disminuir las funciones no debe limitarse a cambiar la PRF. Pueden llevarse a cabo alternativamente al cambiar la integral de intensidad de pulsos (PII) o al cambiartanto la PRF como la PII. ;La Figura 28 es un diagrama de flujo que ilustra el uso de sonorreometría de la fuerza de radiación adaptativa para ajustar adaptativamente la fuerza de radiación aplicada para mantener deformaciones bajas y mejorar los intervalos dinámicos (lo que aumenta de esta manera la relación señal a ruido) de la medición de rigidez de acuerdo con una modalidad de la presente invención. En el evento 402, se establecen los parámetros iniciales para la PRF y la PII, por lo tanto se definen los parámetros iniciales de generación de pulsos. ;La PRF inicial se establece en un valor con el intervalo de aproximadamente 4 Hz a aproximadamente 12 kHz, o menor que o igual a 100 Hz, aunque la presente invención no se limita a estos ajustes. Pueden usarse pulsos con tan solo un ciclo hasta pulsos con dieciséis o más ciclos. La amplitud puede variar tal como aumentar (hasta duplicar, o más) o disminuir (hasta reducir a la mitad, o menos). En los casos donde se usa un transductor de emisiones de eficiencia relativamente baja, pueden establecerse PRF y PII relativamente mayores. Para aplicaciones de plasma, que tiene una viscosidad más baja que la sangre total, pueden establecerse PII y PRF relativamente más bajas. Además, al examinar el plasma, puede ser necesario añadir un agente de dispersión acústica, tal como microesferas de poliestireno. ;En el evento 404, los pulsos de la fuerza de radiación acústica se transmiten al objetivo de acuerdo con la PRF y la PII que se establecieron inicialmente en el evento 402. En el evento 406 se estima o mide un desplazamiento del objetivo mediante sonorreometría, mediante el uso de ecos devueltos desde el objetivo. En el evento 408, el valor de desplazamiento estimado se compara con el valor umbral de desplazamiento máximo "b". Si el valor de desplazamiento estimado es mayor que "b", entonces la fuerza que se aplicará al objetivo en la siguiente iteración disminuirá al disminuir la PRF y/o al disminuir la PII en el evento 414 y un valor de rigidez relativa (o el valor de rigidez absoluta en modalidades donde se miden las constantes a y c) se calcula en el evento 412, mediante el uso del valor de desplazamiento estimado. A continuación, el evento 404 se lleva a cabo de nuevo al transmitir la fuerza disminuida generada mediante el uso de los parámetros del evento 414. ;Si, por otra parte, el valor de desplazamiento estimado o medido no es mayor que "b" en el evento 408, entonces en el evento 410 el valor de desplazamiento estimado se compara con el valor umbral de desplazamiento mínimo "a". Si el valor de desplazamiento estimado es menor que "a", entonces la fuerza que se aplicará al objetivo en la siguiente iteración aumentará al aumentar la PRF y/o al aumentar la PII en el evento 416 y un valor de rigidez relativa (o el valor de rigidez absoluta en modalidades donde se miden las constantes a y c) se calcula en el evento 412, mediante el uso del valor de desplazamiento estimado. A continuación, el evento 404 se lleva a cabo de nuevo al transmitir una fuerza aumentada generada mediante el uso de los parámetros del evento 414. Las iteraciones pueden llevarse a cabo hasta que se hayan realizado todas las observaciones fisiológicas que interesan al observador, por ejemplo, hasta que finaliza un experimento, hasta que un paciente es dado de alta a otro centro de atención, hasta que un coágulo se disuelve completamente, etc. ;Como otra opción, los sistemas de las Figuras 27 y 28 pueden incluir una etapa de comparación de curvas en lugar de, o en adición a, o como parte de, las etapas 306, 310, 408 o 410. Esta etapa de desplazamiento de la curva compara la curva de tiempo-desplazamiento medida con una curva modelo esperada. Se cuantifica el ajuste de la curva medida a la curva modelo esperada. Si está más abajo del umbral la fuerza se reduce. Sin apegarnos a la teoría, se supone que el mal ajuste se debe a que los grandes desplazamientos provocan una descorrelación de la señal. ;La sensibilidad se relaciona con la cantidad de fuerza aplicada a la muestra, lo que da como resultado mayores desplazamientos. ;Ventajosamente, como se mostró anteriormente, los pulsos cortos no se manchan tanto debido a la falta de superposición en la señal de retorno. Sin embargo, la amplitud general de la respuesta puede ser algo pequeña. La amplitud de la señal de retorno podría aumentarse a través de un aumento en la amplitud del pulso transmitido. Sin embargo, las limitaciones de potencia pueden reducir el tamaño de la amplitud, especialmente en sistemas donde el potencial de potencia de pico a pico se limita a 200 V debido a los componentes electrónicos usados. Los pulsos más largos pueden dar como resultado además un "impulso" más fuerte, pero pueden dar como resultado manchas debido a la superposición en la señal de retorno. ;Sin embargo, ventajosamente además, el presente sistema y dispositivo pueden incluir procesos para mejorar los efectos de manchas. Por ejemplo, la excitación codificada podría usarse para mejorar la medición de fuerza y la obtención de imágenes. ;La detección basada en la fuerza de radiación se limita por la relación señal a ruido disponible. Para la sonorreometría, la señal fundamental es el desplazamiento inducido por la fuerza de radiación. El ruido es el error en la estimación de ese desplazamiento. La señal (desplazamiento) se determina, en una rigidez dada del material, mediante la fuerza de radiación aplicada: ;; ;; En donde W es la potencia acústica y c es la velocidad del sonido. Aumentar la fuerza da como resultado un aumento del desplazamiento, lo que mejora la precisión de las estimaciones de desplazamiento. Aunque la velocidad del sonido, al igual que la rigidez, es en gran medida una propiedad intrínseca, el sistema puede controlar la potencia acústica aplicada. ;La potencia acústica aplicada emitida por un sistema pulsado es una función de la frecuencia de repetición de pulsos (PRF) y la Integral de intensidad de pulsos acústica por pulso: ;;W = PRJF * PI1
La PRF puede aumentarse en gran manera para aumentar la fuerza aplicada a la muestra. Sin embargo, los aumentos de potencia pueden limitarse. La aplicación de una PRF alta puede provocar que los ecos de pulsos anteriores se superpongan en el tiempo con los ecos deseados del pulso transmitido más recientemente. Esto hace que sea difícil estimar claramente el desplazamiento. Además, si la PRF es demasiado alta entonces representa un desafío transferir los datos de eco digitalizados desde una transmisión antes de que se digitalicen los datos de eco desde la siguiente transmisión. Por estas razones es conveniente aumentar la potencia por pulso transmitido (Integral de intensidad de pulsos).
La PII en cada pulso transmitido es proporcional a la integral del cuadrado de la presión acústica en ese pulso. Una primera estrategia es aumentar la amplitud del pulso acústico. Esto puede lograrse al aumentar la tensión de alimentación del circuito de transmisión. Sin embargo, el circuito del emisor generalmente se limita a /- 100 V para evitar daños.
Podría aumentarse además la longitud del pulso emitido. Se mantendría la misma frecuencia central pero se aumentaría el número de ciclos en la transmisión. Sin embargo este enfoque reducirá el ancho de banda de la señal y la resolución axial del sistema. Estos cambios pueden reducir la ventana disponible para medir el desplazamiento al superponer la región deseada con señales desde la región no deseada. Además, la precisión de las estimaciones de desplazamiento se reduce como se describió en el límite inferior de Cramér-Rao.
La detección de la fuerza de radiación podría mejorarse si se pudiera aumentar la longitud del pulso sin degradar la resolución axial o el ancho de banda, tal como mediante el uso de excitación codificada. Por ejemplo, podrían usarse códigos Barker. Los códigos Barker son códigos binarios simples que tienen la propiedad de tener longitudes de correlación muy cortas cuando se convolucionan con el código coincidente adecuado. Estos códigos preservan el ancho de banda y la resolución espacial mientras que aún alargan el pulso transmitido.
Por ejemplo, en la Figura 20 se muestra un pulso de transmisión de dos ciclos. La función de correlación asociada mostrada en la Figura 21 es bastante corta, lo que indica que se mantiene esa buena resolución espacial. Sin embargo, tiene además una amplitud bastante baja, lo que indica una energía de transmisión bastante baja.
Como se muestra en la Figura 22, el pulso de transmisión de dos ciclos original se reemplaza por una versión de ese pulso convolucionado con un código Barker de 5 muestras (+ - ). El pulso transmitido es ahora cinco veces más largo, lo que genera un pico significativamente mayor (5x) en la función de autocorrelación. La transmisión es mucho más enérgica. Sin embargo, la función de correlación en sí misma permanece con una duración bastante corta, como se muestra en la Figura 23, lo que indica que la resolución axial se conserva en gran medida. Se introduce un timbre modesto, pero esto es una compensación razonable por el gran aumento en el desplazamiento que se logrará.
Como pudo verse anteriormente mediante el proceso adaptativo, mejorar el intervalo dinámico puede ser una cuestión de mejorar incrementalmente la relación señal-ruido electrónica, lo que aumenta la fuerza aplicada en un extremo (alta rigidez) y reduce la fuerza aplicada en el otro extremo (baja rigidez). En el extremo inferior puede haber una transmisión de 2 ciclos a 4 Hz PRF. En el extremo superior, puede emplearse un código Barker de 13 puntos con respuesta de impulso de 2 ciclos para una transmisión de 26 ciclos a 32 KHz PRF. La variación de fuerza de mayor a menor es mediante un factor de 212,992.
Prospectivamente, los inventores creen que podría construirse un sistema con dos tensiones de formas de onda de transmisión, tal como /- 100 V y /- 25 V. Dado que la fuerza depende del cuadrado de la tensión, el intervalo aumentaría mediante un factor de 8 a 1703936.
Además, los inventores han observado el impacto del intervalo de sensibilidad al movimiento. En el extremo superior, pueden estimarse desplazamientos tan pequeños como 0,1 micras. En el extremo inferior, los desplazamientos pueden ser tan altos como 75 micras (media longitud de onda). Esto da como resultado un intervalo de desplazamiento de 750 X. Los estimadores de desplazamiento de algoritmos basados en splines pueden dar como resultado una medición de 750 micras. Por lo tanto una estimación de movimiento conservadora es 1277952000 e incluso tan alta como 12779520000.
Por lo tanto el intervalo dinámico con un procesamiento de señales "simple" es de poco más de 9 órdenes de magnitud. Con un procesamiento de señales más sofisticado pueden lograrse poco más de 10 órdenes de magnitud. Por lo tanto, en el presente sistema o dispositivo pueden superar incluso 5 órdenes de magnitud a través de varias mejoras. Primero, el uso de dos niveles de transmisión diferentes nos da casi un orden de magnitud. En segundo lugar, usar códigos barker nos da más de un orden de magnitud. Además, se usa un amplio intervalo de frecuencias de repetición de pulsos de transmisión. Además el ruido de la estimación del desplazamiento se mantiene en una línea base baja, que aunque no es fácil, puede lograrse. Generalmente, 5 órdenes de magnitud son suficientes para capturar el intervalo de rigidez de la sangre en la mayoría de los casos.
El presente sistema o dispositivo puede mejorar además la sensibilidad a través del uso de múltiples muestras. Por ejemplo, podrían usarse cuatro pocillos con diferentes reactivos para determinar mediciones dentro de períodos de tiempo superpuestos.
El uso del proceso de adquisición de calibración facilita la recolección de parámetros de transporte de oxígeno tal como el hCt . Como se muestra en la Figura 25, se generan pulsos más cortos durante la calibración lo que da como resultado una respuesta retrasada en comparación con los ecos devueltos por la sangre. Esto puede deberse por ejemplo, a la distancia adicional de la pared posterior del contenedor de muestras. El sistema o dispositivo se configura para medir, lo que incluye la amplitud y el tiempo, tanto desde la sangre como de la pared posterior del contenedor. El HCT puede determinarse mediante el uso de un modelo lineal en donde:
H C T (x<+ P a m p Ytiempo>
Alfa (a) es una constante fija. Beta (P<amp>) se relaciona con la amplitud y gamma (y<tiempo>) se relaciona con la duración de tiempo de la señal de retorno en base a su hora de llegada.
Con referencia ahora a la Figura 19, se proporciona un diagrama esquemático de un servidor central 500, o entidad de red similar, configurado para implementar un sistema o proceso descrito en la presente descripción. Como se usa en la presente descripción, la designación "central" sirve simplemente para describir la funcionalidad común que el servidor proporciona para múltiples clientes u otros dispositivos informáticos y no requiere ni infiere ningún posicionamiento centralizado del servidor con relación a otros dispositivos informáticos.
Como puede entenderse en la Figura 19, en esta modalidad, el servidor central 500 puede incluir un procesador 510 que se comunica con otros elementos dentro del servidor central 500 a través de una interfaz del sistema o bus 545. Incluido además en el servidor central 500 puede haber un dispositivo de visualización/dispositivo de entrada 520 para recibir y mostrar datos. Este dispositivo de visualización/dispositivo de entrada 520 puede ser, por ejemplo, un teclado o dispositivo señalador que se usa en combinación con un monitor. El servidor central 500 puede incluir además la memoria 505, la cual puede incluir tanto la memoria de sólo lectura (ROM) 535 como la memoria de acceso aleatorio (RAM) 530. La ROM del servidor 535 puede usarse para almacenar un sistema básico de entrada/salida 540 (BIOS), que contiene las rutinas básicas que ayudan a transferir información a través de la una o más redes.
En adición, el servidor central 500 puede incluir al menos un dispositivo de almacenamiento 515, tal como una unidad de disco duro, una unidad de disquete, una unidad de CD Rom, o una unidad de disco óptico, para almacenar información en varios medios legibles por computadora, tal como un disco duro, un disco magnético extraíble, o un disco CD-ROM. Como apreciará un experto en la técnica, cada uno de estos dispositivos de almacenamiento 515 puede conectarse al bus del sistema 545 mediante una interfaz adecuada. Los dispositivos de almacenamiento 515 y sus medios legibles por computadora asociados pueden proporcionar almacenamiento no volátil para un servidor central. Es importante señalar que los medios legibles por computadora descritos anteriormente podrían reemplazarse por cualquier otro tipo de medio legible por ordenador conocido en la técnica. Tales medios incluyen, por ejemplo, casetes magnéticos, tarjetas de memoria flash y discos de vídeo digitales. Pueden almacenarse varios módulos de programa mediante los varios dispositivos de almacenamiento y dentro de la RAM 530. Tales módulos de programa pueden incluir un sistema operativo 550 y una pluralidad de uno o más (N) módulos 560. Los módulos 560 pueden controlar ciertos aspectos de la operación del servidor central 500, con la ayuda del procesador 510 y el sistema operativo 550. Por ejemplo, los módulos pueden realizar las funciones descritas anteriormente e ilustradas por las figuras, tal como las Figuras 19, 27 y 18, y otros materiales descritos en la presente descripción. Los módulos pueden incluir, por ejemplo, un módulo de adquisición 570 y un módulo de procesamiento 580 para realizar las operaciones descritas con referencia a la Figura 19.
El diagrama de flujo y los diagramas de bloques en las figuras ilustran la arquitectura, funcionalidad, y operación de posibles implementaciones de sistemas, métodos y productos de programa de computadora de acuerdo con varias modalidades de la presente invención. Con respecto a esto, cada bloque en el diagrama de flujo o los diagramas de bloques puede representar un módulo, segmento, o porción de código, los cuales comprenden una o más instrucciones ejecutables para implementar la(s) función(ones) lógica(s) específica(s). Se debe señalar además que, en algunas implementaciones alternativas, las funciones señaladas en el bloque pueden ocurrir fuera del orden señalado en las figuras. Por ejemplo, dos bloques mostrados en sucesión pueden, de hecho, ejecutarse sustancialmente simultáneamente, o los bloques pueden algunas veces ejecutarse en el orden inverso, en dependencia de la funcionalidad implicada. Se señalará además que cada bloque de los diagramas de bloques y/o la ilustración del diagrama de flujo, y las combinaciones de bloques en los diagramas de bloques y/o la ilustración del diagrama de flujo, pueden implementarse por sistemas basados en hardware de propósito especial que realizan las funciones o acciones específicas, o combinaciones de hardware de propósito especial e instrucciones de computadora.
Las modalidades se seleccionaron y se describieron para explicar mejor los principios de la invención y su aplicación práctica, y para permitir que otros expertos en la técnica entiendan la invención para varias modalidades con varias modificaciones como sean adecuadas al uso particular contemplado.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema (50) para determinar las propiedades de una muestra de sangre, el sistema (50) que comprende: una porción de muestra común;
un sistema de medición configurado para facilitar la determinación de al menos un parámetro de hemostasia y al menos un parámetro de transporte de oxígeno de una muestra de sangre en la porción de muestra común, el sistema de medición que comprende un receptor (56) configurado para determinar un desplazamiento de la muestra de sangre generado por una aplicación de fuerza a la muestra de sangre; y un procesador (58), configurado para recibir datos que incluyen el desplazamiento de la muestra de sangre desde el sistema de medición y determinar, mediante el uso de los datos, el al menos un parámetro de hemostasia y el al menos un parámetro de transporte de oxígeno,
en donde al menos un parámetro de transporte de oxígeno se selecciona de un grupo que consiste en HCT, HGB, MCV, RBC, MCHC, MCH y sus combinaciones,
en donde determinar el parámetro de hemostasia comprende ajustar el parámetro de hemostasia mediante el uso del parámetro de transporte de oxígeno,
en donde el sistema de medición comprende:
un generador de señales ultrasónicas configurado para generar y dirigir una señal ultrasónica para interactuar con la muestra de sangre, aplicando de esta manera dicha fuerza a la muestra de sangre; y en donde dicho receptor (56) se configura para determinar al menos una característica de la señal ultrasónica que interactuó con la muestra de sangre, dicha característica que comprende dichos datos.
2. El sistema como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde el parámetro de hemostasia se selecciona del grupo que consiste en TC1, TC2, ángulo, rigidez estimada S, viscosidad inicial, y viscosidad posteriora la lisis.
3. El sistema (50) como se reivindicó en la reivindicación 2, en donde el parámetro de hemostasia es un índice para un parámetro clínico seleccionado del grupo que consiste en (1) factores de coagulación (intrínsecos y/o extrínsecos), (2) función plaquetaria, (3) fibrinógeno y (4) fibrinólisis.
4. El sistema (50) como se reivindicó en la reivindicación 2, en donde el procesador se configura para comunicar el parámetro clínico y el parámetro clínico se configura para guiar la transfusión de al menos uno del grupo que consiste en (1) plasma fresco congelado, (2) concentrados de plaquetas, (3) crioprecipitado, (4) antifibrinolíticos, y (5) RBC concentrados.
5. El sistema (50) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde determinar el parámetro de hemostasia comprende la cuantificación del desplazamiento inducido dentro de la muestra de sangre mediante la aplicación de al menos un pulso de ultrasonido de intensidad suficiente para inducir el desplazamiento medible dentro de la muestra de sangre.
6. El sistema (50) como se reivindicó en la reivindicación 5, en donde el procesador (58) se configura para determinar una rigidez de la muestra de sangre mediante el uso del desplazamiento y para usar la rigidez para determinar el parámetro de hemostasia.
7. El sistema (50) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los datos comprenden la velocidad del sonido a través de la muestra de sangre y en donde el procesador (58) se configura para usar la velocidad del sonido para determinar el parámetro de transporte de oxígeno.
8. El sistema (50) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los datos comprenden la atenuación de la señal ultrasónica a través de la muestra de sangre y en donde el procesador (58) se configura además para usar la atenuación para determinar el parámetro de transporte de oxígeno.
9. El sistema (50) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los datos comprenden la retrodispersión de la señal ultrasónica a partir de la muestra de sangre y en donde el procesador (58) se configura además para usar la retrodispersión para determinar el parámetro de transporte de oxígeno.
10. El sistema (50) como se reivindicó en la reivindicación 2, en donde el procesador (58) se configura para comunicar el parámetro clínico para guiar la transfusión.
11. El sistema (50) como se reivindicó en la reivindicación 2, en donde el procesador (58) se configura para informar el HCT o el parámetro relacionado.
12. El sistema (50) como se reivindicó en la reivindicación 1, que comprende además una interfaz gráfica del usuario configurada para mostrar simultáneamente tanto el al menos un parámetro de hemostasia como el al menos un parámetro de oxígeno.
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