KR102603778B1 - 바이오 반응기 및 이러한 바이오 반응기의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
내부 챔버를 특정하기 위해, 적어도 하나의 측벽(11), 바닥 벽(12) 및 캡(14)에 의해 폐쇄된 개구(13)로 구성된 용기(1)를 포함하는 바이오 반응기로서, 상기 내부 챔버 내부에는 상부 챔버(31)와 하부 챔버(32)에서 상기 내부 챔버를 분할하도록 중간 벽(2)이 제공되며, 상기 중간 벽(2)은 적어도 하나의 구멍(21)을 가지며, 상기 중간 벽은 상기 바닥 벽 및 상기 측벽 중 적어도 하나 상에 안착되는 적어도 하나의 영역을 가지며, 상기 중간 벽(2)은 상기 구멍(21)에 적어도 하나의 멤브레인(22)을 수용하도록 의도된 적어도 하나의 하우징 시트(26)를 제공한다.
Description
본 발명은 하나 이상의 측벽, 바닥 벽 및 내부 챔버를 식별하기 위한 캡에 의해 폐쇄 된 개구로 구성된 용기를 포함하는 바이오 반응기에 관한 것이다.
내부 챔버 내부에는 상부 챔버와 하부 챔버 내의 내부 챔버를 분할하도록 의도된 중간 벽이 제공되되, 상기 중간 벽은 적어도 하나의 구멍을 구비한다.
전술한 구성은 일부 공지된 선행 기술인 바이오 반응기, 즉 생물학적 샘플의 성장에 적합한 환경을 제공할 수 있는 장치이다.
특히, 본 발명은 생물학적 인터페이스 과정을 에뮬레이션하기 위한 확산 연구(diffusion studies)를 수행하는 데 사용되는 바이오 반응기에 관한 것이다.
공지된 종래 기술의 바이오 반응기는 상부 챔버를 하부 챔버로부터 분할하는 인터페이스 조직을 시뮬레이션하기 위한 멤브레인을 갖는다 : 예를 들어 분자가 상부 챔버에 삽입되고 상부 챔버로부터 하부 챔버로의 그러한 분자의 통과가 연구된다.
널리 사용되지만, 공지된 종래 기술의 바이오 반응기는 수행되는 분석의 여러 가지 구성에 적용하기가 어렵다는 사실 때문에 응용예가 제한되어 있다.
크기가 작기 때문에, 정래의 바이오 반응기는 3차원 생물학적 물질을 수용할 수 없다. 또한 이러한 바이오 반응기에 사용되는 멤브레인은 입자/분자만 통과시킨다.
이러한 제한은 특히 유효한 분석 결과를 보장하기 위해 3차원 임상 적으로 관련된 크기 매트릭스에서 배양된 종양 세포를 사용할 필요가 있는 종양 세포의 확산 분석과 같은 특정 용도에서 중요한 단점이 있어서, 인공 종양을 일으키게 되고, 즉 단순한 세포보다 훨씬 커지게 된다.
또한, 이들의 빈약한 적응성을 확인함에 있어서, 공지된 종래 기술의 바이오 반응기는 "일회용"장치에 비교될 만하며, 분리형, 교체 가능, 멸균 가능 및 재사용 가능한 부품 또는 상이한 작동 구성에 적응 가능한 부품을 제공하지 않는다.
따라서, 전술한 단점을 극복하고 단순히 그 성분을 변형시킴으로써 수행되는 상이한 분석 범위를 충족시킬 수 있은 특성을 갖는 바이오 반응기를 제공하는 것은 공지된 선행 기술 장치에 의해서는 만족되지 않는다.
본 발명이 목적은 전술한 바와 같은 바이오 반응기를 제공하는 것이며, 여기서 상기 중간 벽은 바닥 벽 및/또는 측벽 상에 놓인 적어도 하나의 영역을 가지며, 상기 중간 벽은 홀에서 선택적으로 멤브레인 또는 적어도 하나의 멤브레인을 수용하도록 된 하우징 시트를 제공한다
상기 멤브레인은 세포, 분자, 입자 및/또는 유체가 상부 챔버로부터 하부 챔버로 그리고 그 반대로 통과할 수 있게 하는 것이 명백하다.
따라서, 적용 분야에 따라 교체 가능한, 살균 가능하고 재사용 가능한 또는 일회용 멤브레인을 갖는 바이오 반응기가 제공된다.
상기 중간 벽의 특징적인 구성은 중간 벽에 반드시 고정되지는 않고 멤브레인이 수용되고 쉽게 교체될 수 있는 하우징 시트가 형성되도록 한다.
이러한 구성은 멤브레인을 교체할 수 있게 하며, 응용 분야에 따라 가장 유용한 유형을 선택할 수 있다.
일부 실시예로부터 명백한 바와 같이, 변형된 실시예에서, 상기 멤브레인은 고정 수단의 필요없이 하우징 시트 내부에 놓일 수 있어서, 멤브레인이 쉽게 교체될 수 있을 뿐만 아니라 위치 조정이 되는 것을 보장한다. 또한, 본 발명의 바이오 반응기는 단일 유형의 멤브레인에 제한되지 않고, 대체 가능하기 때문에, 적용 유형에 따라 멤브레인을 특별하게 만들 수 있다.
상기 멤브레인은 종래 기술에 공지된 임의의 방식으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 멤브레인은 전기 방사 공정에 의해 얻어진 중합체 물질로 구성될 수 있다.
마찬가지로, 멤브레인은 3D 프린팅 공정을 통해 얻어진 폴리머, 금속 재료 또는 임의의 재료로 구성될 수 있다. 대안으로, 이것은 시장에서 입수할 수 있는 멤브레인 또는 멤브레인으로 작용할 수 있는 다른 다공성 및/또는 투과성 중격(septum)일 수 있다. 상기 타입의 멤브레인이 상이한 작동 요구에 어떻게 적응될 수 있는지는 명백하다. 개시된 프로세스는 멤브레인의 치수가 변경될 뿐만 아니라 멤브레인의 다공성 및/또는 투과성이 조정되는 것을 허용한다.
따라서, 본 발명의 바이오 반응기의 멤브레인은 조직의 인터페이스에서 발생하는 모든 공정을 시뮬레이션할 수 있게 한다.
또한, 전기 방사 및 3D 프린팅 모두는 적절한 기계적 강도 및 생체 적합성을 유지하면서 다른 다공성을 갖는 멤브레인을 얻을 수 있게 한다.
바람직하게는 젤라틴, 콜라겐 또는 다른 중합체 또는 생물학적 물질(세포 단층)과 같은 단백질 물질로 제조된 멤브레인을 코팅(기능화)하는 것이 가능하다.
예를 들어, 콜라겐 및 상피의 다른 세포 외 기질 단백질로 코팅 될 멤브레인을 제공할 수 있으며, 이 상피 상에 상피 세포를 배양하여 체외에서 내피 층을 재구성한다.
실현에 관계없이, 이 경우의 중요한 측면은 작동 요구 사항을 기준으로 멤브레인을 교체 및 수정할 수 있다는 것이다.
선택적으로 또는 조합하여 멤브레인은 살아있는 조직에 의해 적어도 부분적인 세포로 구성될 수 있다.
예를 들어 멤브레인은 상피 조직으로 구성될 수 있다.
이 경우, 본 발명의 바이오 반응기는 화장용 및/또는 피부과 목적을 위해 세포, 생물학적 분자 또는 조사선(radiation) 또는 세포군(cell cluster)의 통과 및/또는 흡수를 분석하는데 사용될 수 있다.
추가의 실시예에 따르면, 상기 멤브레인은 위장 상피 조직 및/또는 소화계의 관심 조직으로 구성된다.
이 경우, 본 발명의 바이오 반응기는 영양학적, 식품 목적 또는 인간, 동물 또는 식물의 소화 과정을 위한 세포, 생물학적 분자 또는 조사선 또는 세포 클러스터의 통과 및/또는 흡수를 분석하는데 사용될 수 있다.
추가의 실시예에 따르면, 멤브레인은 폐 상피 조직으로 구성될 수 있다.
이 경우, 본 발명의 바이오 반응기는 호흡계 목적으로 세포, 생물학적 분자 또는 조사선 또는 세포 클러스터의 통과 및/또는 흡수를 분석하는데 사용될 수 있다.
또한, 멤브레인은 다른 유형의 상피 조직(각막, 코 점막, 설측 점막) 또는 다른 유형의 조직(모발)으로 구성될 수 있다.
이 경우, 본 발명의 바이오 반응기는 화장품, 생물 공학, 생리학적 목적을 위한 세포, 생물학적 분자 또는 조사선 또는 세포 클러스터의 통과 및/또는 흡수를 분석하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 바이오 반응기에 높은 적응성을 부여하기 위해, 본 발명은 하기에 기술될 본 발명의 바이오 반응기의 2 가지 주요 실시예를 제공한다.
실현에 관계없이, 본 발명의 바이오 반응기는, 전술한 바와 같이 쉽게 교체될 수 있도록 하는 것 이외에, 멤브레인의 전체 높이 위치 위에서 위치가 조절되도록 한다.
멤브레인의 높이 조절 가능성은 바이오 반응기에 더 큰 적응력을 주기 위해 필수적이다.
따라서, 멤브레인은 상부 챔버 및/또는 하부 챔버에 삽입될 시료의 치수 및 적용될 유동 조건으로 된 분석에 기초하여 이동될 수 있다.
아래에서 설명하는 바와 같이, 바이오 반응기의 두 가지 실시예는 각각 멤브레인 및 멤브레인을 가진 중간 벽의 높이 조정을 제공한다.
제 1 실시예에 따르면, 멤브레인이 지지되는 하나 이상의 지지 요소를 제공할 수 있으며, 지지 요소의 두께는 멤브레인의 높이 위치를 변화시킨다.
반대로, 제 2 실시예는 컵 부재를 사용하여 중간 벽을 제조하는데, 이 중간 벽은 멤브레인을 바닥에 가지며, 컵 부재의 높이 변위는 멤브레인이 결과적으로 변위되도록 한다.
따라서, 이것은 멤브레인 및 컵 부재의 일체형 구조를 초래하므로, 멤브레인의 변위는 컵 부재의 높이 변위에 의해서뿐만 아니라, 예를 들어 컵의 측벽을 증가, 감소 또는 폭을 좁게하는 것과 같은 형상 및 치수의 변화에 의해 야기될 수 있어서, 심지어 멤브레인의 형상이 변경될 필요가 있을 수 있다.
바람직하게는, 바람직한 실시예에 따르면, 유체 흐름(공기/액체)에 의해 조직을 더 잘 시뮬레이션하고 "동적"분석을 수행하기 위해 바이오 반응기에 연결된 유체 회로가 제공된다.
이 경우, 상부 챔버 및/또는 캡 및/또는 바닥 벽을 한정하는 측벽 및/또는 하부 챔버를 한정하는 측벽은 대응하는 유체 회로의 접속을 위한 적어도 하나의 유입 포트 및 적어도 하나의 유출 포트를 갖는다.
본 특허 출원에 첨부된 실시예로부터 명백한 바와 같이, 하나는 상부 챔버용이고 다른 하나는 하부 챔버용인 2 개의 개별적인 회로를 제공하는 것이 가능하다.
중간 벽 또는 멤브레인의 높이 조정에 의해 얻어진 챔버의 체적 가변성의 특성을 그대로 유지하기 위해, 상부 챔버에 대한 유입 포트 및 유출 포트가 개구 근처에 배치될 수 있는 반면, 하부 챔버용 유입 포트 및 유출 포트는 바닥 벽 근처에 위치한다.
따라서 중간 벽 또는 멤브레인은 유체 흐름을 방해하지 않고 자유롭게 위치를 바꿀 수 있다.
전술한 바와 같이, 멤브레인의 "자유"위치는 본 발명의 발명 개념이며: 중간 벽의 특정 구성은 멤브레인 고정 수단을 반드시 필요로 하지는 않는다.
따라서 특정 강성 수준의 멤브레인을 사용해야 하는 클램프 또는 클립을 사용할 필요가 없다.
멤브레인을 가스켓으로 고정 유지하거나 외과용 밀봉 제로 접착하거나 상업용 인서트에 삽입할 수 있다. 어쨌든, 본 발명의 바이오 반응기는 임의의 유형의 멤브레인이 요구되는 유체 흐름을 갖도록 수용될 수 있게 한다.
예를 들어, 폐 확산과 관련된 연구에서, 폐의 폐포에 존재하는 생리 조건을 재현하기 위해 세포화된 멤브레인과 동일 높이로 된(flush with) 유체 흐름을 제공할 필요가 있으며, 멤브레인의 높이 조절 만이 이러한 상태를 보장하면서 바이오 반응기의 적응성을 유지한다.
후술하는 실시예에 기초하여, 본 발명의 바이오 반응기는 멤브레인의 상호 교환 및 위치 조정을 보장할 뿐만 아니라, 다양한 형상 및 두께를 갖는 멤브레인을 수용할 수 있게 하고 하나 이상의 멤브레인을 수용할 수 있게 한다.
바이오 반응기는 상부 챔버를 한정하는 적어도 하나의 측벽 및/또는 하부 챔버를 한정하는 적어도 하나의 상기 측벽 및/또는 적어도 하나의 캡 및/또는 바닥 벽은 대응 유압 회로의 연결을 위해 개방되거나 시린지(syringe)를 통하여 유체를 도입하도록 폴리머 중격(septum)에 의해 폐쇄되는 적어도 하나의 유입 포트 및 적어도 하나의 유출 포트를 포함한다.
바이오 반응기는 상부 챔버를 한정하는 적어도 하나의 측벽 및/또는 하부 챔버를 한정하는 적어도 하나의 상기 측벽 및/또는 적어도 하나의 캡 및/또는 바닥 벽은 대응 유압 회로의 연결을 위해 개방되거나 시린지(syringe)를 통하여 유체를 도입하도록 폴리머 중격(septum)에 의해 폐쇄되는 적어도 하나의 유입 포트 및 적어도 하나의 유출 포트를 포함한다.
또 다른 변형예에 따라, 하부 챔버의 체적을 제한하도록 바닥 벽과 접촉하여 배치되도록 의도된 특정한 두께 및 형상을 갖는 플레이트 요소를 제공하는 것이 가능하다.
하부 챔버의 체적 감소는 특히 고가인 성장 인자 또는 약물 양의 감소뿐만 아니라 예를 들어 모세 혈관 회로(작은 구경) 또는 대동맥(큰 구경)과 같은 다양한 생리적 조건을 에뮬레이션 할 수 있게 한다.
하부 챔버의 체적을 미세 조정하기 위해, 챔버 내에서 원하는 체적에 도달할 때까지 서로 적층될 수 있는 복수의 플레이트 요소를 제공하는 것이 가능하다.
이 경우 하부 챔버의 유체 회로에 연결하기 위한 입구 및 유출 포트가 중간 벽 근처에 제공될 수 있다.
전술한 바와 같이, 동적 분석을 수행하기 위해 하부 챔버 및/또는 상부 챔버에 연결된 적어도 하나의 유체 회로가 제공된다.
이 경우, 유체 회로는 적어도 하나의 펌프, 전달 파이프 및 리턴 파이프를 갖는다.
순환 유체를 샘플링하고 분석을 수행하기 위해, 전달 파이프 및/또는 리턴 파이프 상에 배치된 밸브, 예를 들어 3 방향 밸브가 제공된다.
최종적으로, 가능한 실시예에 따라, 바이오 반응기를 구획하는 하부 챔버 및/또는 상부 챔버 및/또는 벽의 내부 또는 외부에 하나 이상의 센서를 갖도록 본 발명의 바이오 반응기를 제공하는 것이 가능하다.
상기 장점들로 인해, 본 발명은 또한 세포, 분자, 입자, 화합물, 물질, 영양분, 오염물, 성장 인자, 세포군(군집), 약물 및/또는 어떤 종류의 물질 또는 전자기 조사선의 통과를 분석하는 시스템에 관한 것이다.
상기 시스템은 임의의 수집 시스템에 유체 회로를 통해 연결된 바이오 반응기를 사용하여, 나중에 분석될 바이오 반응기의 상부 또는 하부 챔버를 통과하는 유체의 수집을 허용한다.
바람직한 변형 실시예에서, 수집 시스템은 추가적 바이오 반응기로 구성된다.
특히, 이러한 구성에 따르면, 시스템은 유체 회로를 통해 연결된 상술 한 특성들 중 하나 이상에 따라 제조된 적어도 2 개의 바이오 반응기를 제공한다.
더욱이, 2 개의 바이오 반응기는 서로 직렬로 연결될 수 있어서, 상기 열거된 물질 및/또는 그 안에 함유된 유체는, 예를 들어, 바이오 반응기의 하부 챔버의 유출 포트가 다른 바이오 반응기의 상부 챔버의 출구 및 유입 포트에 각각 연결된다면, 미리 결정된 경로를 따라 멤브레인 및/또는 챔버를 통과해야 한다.
선택적으로, 2 개의 바이오 반응기는 서로 병렬로 연결될 수 있어서, 상기 열거된 물질 및/또는 유체는, 예를 들어, 바이오 반응기의 상부 챔버의 유입 및 유출 포트가 다른 바이오 반응기의 상부 챔버의 유출 포트 및 유입 포트에 각각 연결되고, 하부 챔버는 서로 연결되지 않고 자신의 상부 챔버에서만 물질을 수용한다면, 멤브레인 및/또는 챔버를 통해 상이한 가능한 경로를 따를 수 있다.
바이오 반응기와 관련된 유리한 측면뿐만 아니라 이하에 기술되고 도시된 실시예로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 시스템과 관련하여, 이러한 시스템은 또한 세포의 이동 및 분석될 제 2 바이오 반응기의 하부 챔버에 존재하는 샘플로의 이동 및/또는 부착을 허용한다.
또한, 본 발명의 방법에 의해 명백해질 것이기 때문에, 2 개의 바이오 반응기를 직렬로 가질 수 있는 가능성은 선행 기술에서 현재 이용 가능하지 않은 임상 모델을 얻기 위해 시험 관내에서 전이를 재현하는 유일한 방법이며, 2 개의 상피 세포막의 통로인 혈관 내 및 혈관 외 유출 현상을 연구하게 된다.
생체 반응기의 상부 챔버에서 종양 세포가 체외/시험과 내 (ex vivo/in vitro) 상태에서 배양되고 성장한 원발 종양의 환경, 예를 들어 진단 및/또는 치료 및/또는 연구 용도의 인간 종양 생검(tumor biopsy), 또는 일차 전지 또는 액체 생검 또는 안정화된 라인 또는 기타 천연 또는 인공 생물 조직 내부에 존재하는 다른 것을 재생하는 것이 가능하다.
이러한 일차 종양 모델은 상이한 다공성 및/또는 투과 수준을 가질 수 있으며, 무기 또는 유기 물질로 이루어 지거나, 혈관 벽을 재생하도록 세포(예를 들어, 내피 세포)로 기능화되거나 기능화되지 않을 수 있는 멤브레인과 접촉하는 바이오 반응기에서 배양된다.
마찬가지로, 다른 생물 반응조는 동일한 멤브레인을 수용할 수 있고, 하부 챔버는 전이성 미세 환경을 재현할 수 있다. 이러한 구성은 체외/시험관 내 상태에서 원발 종양의 종양 세포 이동, 내피 장벽을 통과하는 혈관, 혈액 순환을 재현하는 두 바이오 반응기 사이에서의 유동의 순환, 전이 장소에 도달하기 위한 내피 장벽을 통과하는 통로인 유출을 관찰하는 것을 가능하게 한다. 이러한 전이 모델은 물리적으로 고립된 환경에서 여러 유형의 세포를 유지 관리할 수 있으며 원발 종양의 전이를 관찰할 수 있으므로 다음과 같은 플랫폼을 제공한다.
- 새로운 치료제, 새로운 화학 요법제의 독성, 안전성 및 효능 시험
- 약물 발견 및 약물 동태 시험
이러한 구성은 바이오 반응기의 사용 방법과 함께 약물 재배치를 수행할 수도 있다. 특히, 본 발명의 바이오 반응기에서 체외/시험관 내 상태에서 재생된 새로운 병리학에서 연구될 다른 병태에 대한 선행 기술에서 이미 공지된 약물의 효능 연구를 가능하게 한다.
상이한 생리학적/병리학적 맥락을 재현하여 상이한 유동 및 점도 조건에서 작동하는 것이 또한 가능하다.
또한, 예를 들어 종양 환자의 생검이 바이오 반응기에서 배양되고 상이한 약제 및/또는 실험적 치료법이 시험되고 그 효능이 체외/시험관 내 상태에서 검증될 때, 치료를 수행하는 것이 가능하다.
방금 설명한 바에 따라, 본 발명은 최종적으로 세포, 분자, 입자, 화합물, 물질, 영양물, 오염 물질, 성장 인자, 세포군(군집), 약물 및/또는 물질 또는 전자기 조사선의 통과의 분석 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 전술한 바와 같이 적어도 하나의 바이오 반응기를 사용하는 것을 제공한다.
상기 방법은 다음 단계들을 추가적으로 제공한다:
a) 하부 및/또는 상부 챔버에서의 유체 유동의 생성하는 단계;
b) 챔버에서 유동하는 유체의 일부 및 그 안에 포함된 물질(위에서 열거된 것)의 일부 또는 투과된 조사선의 일부를 수집하고 분석하는 단계.
본 발명의 방법 및 바이오 반응기는, 용질 및 물질의 통과를 처리하는 종래 기술의 공지된 시스템 및 방법과 달리, 바이오 반응기에 놓여져서 복수의 세포가 존재하는 3 차원 생물학적 물질, 즉 세포화된 3D 물질을 사용함으로써 세포의 통과를 분석하는 것을 허용한다.
따라서 원발 종양을 대표하는 조직으로부터 혈류(혈관 내막) 및 전이(표류)의 표적 조직으로 종양 세포가 통과하는 것과 같은 세포 통과를 수반하는 기전을 연구하는 것이 가능하게 되었다.
가능한 실시예에 따르면, 상부 챔버 및/또는 하부 챔버에 생물학적 물질을 삽입하는 단계가 제공되며, 내부에 포함된 유체 및/또는 분자 및/또는 조사선의 통과 후에 생물학적 물질을 분석하는 단계가 제공된다.
생물학적 물질은 생물학적 물질(생검) 시료 또는 세포를 첨가하여 인위적으로 재현된 물질로 구성될 수 있다.
종양 세포의 통과 분석과 같은 경우, 부유 및/또는 부착 종양 세포를 갖는 담체 물질을 통해 종양이 있는 조직 또는 기관을 재생하는 것이 가능하다.
이러한 물질은 멤브레인과 접촉하여 상부 챔버에 삽입된다.
그런 다음 장치에 유체 흐름이 형성되고, 멤브레인을 통과하여 유체 회로에 도착하는 종양을 떠나는 다수의 세포를 3 방 밸브를 통해 그 일부를 도입하여 평가하게 된다.
바람직한 환경에 기초하여, 상부 챔버에서도 유체 흐름을 생성하도록 제공하는 것이 가능하다.
바람직하게는, 두 개의 챔버에 대해 서로 상이한 시간 경과에 따라 일정하지 않더라도, 유체 유동의 속도를 조정하는 단계가 제공된다.
이러한 배치는 세포 통로가 연구되어야 하는 다양한 환경을 시뮬레이션 할 가능성을 증가시킬 수 있게 한다.
본 발명의 방법 및 시스템의 바이오 반응기의 선택적인 특징은 첨부된 종속항에 있으며, 이는 본 명세서의 필수적인 부분이다.
결국, 본 발명의 방법은 바이오 반응기로 구성된 동적 시스템 내에서 종양 및 내피와 같은 인터페이스 조직에 실제로 상응할 수 있도록 물질 및 멤브레인을 접촉 상태로 유지하게 한다.
방금 서술한 방법은 본 발명의 물질(예를 들어, 세포)의 통과를 분석하는 시스템과 조합하여 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 시스템 및 방법이 세포 통행의 연구 및 분석에 어떻게 제한적이지 않은지는 명확하다.
바이오 반응기의 실시예로 인하여, 본 발명의 시스템 및 방법은 특히 다음의 응용예를 제공할 수 있다 :
- 로션 흡수 시험(화장품)
- 위장 시스템의 영양 흡수 시험(nutraceutics)
- 입자 크기가 다른 미립자에 대한 세포 독성 시험(독성학)
- 약물 흡수 시험(약물 전달).
본 발명의 이들 및 다른 특징 및 이점은 첨부된 도면에 도시된 일부 실시예에 대한 이하의 설명으로부터 더욱 명확해질 것이다.
본 발명에 의하면, 종래기술의 단점을 극복하고 단순히 그 성분을 변형시킴으로써 수행되는 상이한 분석 범위를 충족시킬 수 있은 특성을 갖는 바이오 반응기를 제공할 수 있게 된다.
도 1은 일 실시예에 따른 본 발명의 바이오 반응기의 개략도이다.
도 2a 및 2b는 가능한 실시예에 따른 본 발명의 바이오 반응기의 2 개의 분해도이다.
도 3은 가능한 실시예에 따른 본 발명의 바이오 반응기의 분해도이다.
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 바이오 반응기의 성분의 일부 세부 사항에 대한 도면이다.
도 5a 및 도 5b는 폐쇄 상태의 바이오 반응기의 2 개의 도면이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 유압 회로와 바이오 반응기 사이의 연결의 두 가지 가능한 구성에 대한 도면이다.
도 7a 및 도 7b는 가능한 변형예에 따른 본 발명의 바이오 반응기다.
도 8은 유압 회로와 조합된 본 발명의 바이오 반응기다.
도 9는 본 발명의 전이 모델에서 세포의 통과를 해석하는 시스템이다.
도 2a 및 2b는 가능한 실시예에 따른 본 발명의 바이오 반응기의 2 개의 분해도이다.
도 3은 가능한 실시예에 따른 본 발명의 바이오 반응기의 분해도이다.
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 바이오 반응기의 성분의 일부 세부 사항에 대한 도면이다.
도 5a 및 도 5b는 폐쇄 상태의 바이오 반응기의 2 개의 도면이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 유압 회로와 바이오 반응기 사이의 연결의 두 가지 가능한 구성에 대한 도면이다.
도 7a 및 도 7b는 가능한 변형예에 따른 본 발명의 바이오 반응기다.
도 8은 유압 회로와 조합된 본 발명의 바이오 반응기다.
도 9는 본 발명의 전이 모델에서 세포의 통과를 해석하는 시스템이다.
본 특허 출원에 첨부된 도면은 본 발명의 바이오 반응기의 일부 실시예를 기술하고 그 특성 및 이점을 보다 잘 이해하도록 도시되어 있다.
따라서, 대체 가능한 구성 요소를 갖는 바이오 반응기의 제공 및 상이한 작동 필요성에 대한 적응이 용이하도록, 이러한 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 발명 개념에 대한 제한으로서 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 가능한 실시예에 따른 본 발명의 바이오 반응기의 단면을 도시한다.
상기 바이오 반응기(1)는 적어도 측벽(11), 바닥 벽(12) 및 내부 챔버를 특정하기 위해 캡(14)에 의해 폐쇄된 개구(13)로 구성된 용기(1)를 포함한다.
또한, 상부 챔버(31)와 하부 챔버(32) 내의서 내부 챔버를 분할하도록 내부 챔버 내부에 중간 벽(2)이 배치되어 제공된다.
중간 벽(2)은 도 1 내지 도 4d에 도시된 다른 실시예에 따라 제조될 수 있다.
이러한 실시예는 중간 벽이 멤브레인(22)을 수용하기 위한 구멍(21)을 갖는다는 사실을 공유한다.
상기 멤브레인(22)은 세포, 분자, 입자, 화합물, 물질, 영양물, 오염물, 성장 인자, 세포군(클러스터), 약물 및/ 다른 종류의 물질 또는 전자기적 조사선이 상부 챔버(31)로부터 하부 챔버(32)로 또는 그 반대로 통과하게 한다.
관련 분석 및 하기에서 설명되는 바와 같이, 가능한 실시예에 따르면, 생물학적 물질(3)의 샘플은 멤브레인(22)과 접촉하여, 멤브레인(22)을 통하여 상부 챔버(31)로부터 하부 챔버(32)로 통과하는 샘플(3)에 속하는 세포를 분석한다.
실제적인 목적을 위해, 구멍(21)은 중간 벽(2)의 중심에 배치되지만 편향되어 배치될 수도 있다.
또한, 구조의 편리성의 관점에서, 용기(1)는 원통형상인 것이 바람직하지만, 이하에 설명하는 구성 요소의 특성을 변경하지 않고, 임의의 형상으로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 용기(1)는 플라스틱 물질, 바람직하게는 폴리카보네이트 등과 같은 오토 클레이브 내에서 살균되기 쉬운 생체 적합성 중합체로 구성된다.
바람직하게는, 상기 내부 챔버는 3 센티미터 내지 5 센티미터 범위의 직경을 가지며, 측벽(11)은 0.7 내지 7 밀리미터 범위의 두께를 가져서, 아래에서 설명하게 되는 바와 같이, 시스템에서 유압 파이프를 연결하는데 사용되는 방법에 따라 기계적 강도, 경량성(lightness) 사이에서 최적의 절충을 얻을 수 있다.
또한 바람직하게는 캡(14)과 중간 벽(2)은 생체적합성 중합체 재료로 구성된다.
전술한 바와 같이, 상기 멤브레인(22)은 전기 방사 공정에 의해 수득 된 중합체 물질로 구성될 수 있다.
중간 벽(2)은 수평으로 배열된 것처럼 도 1에 도시되어 있지만, 작동 요구 사항에 따라 경사지게 되는 것이 명백할 수도 있다.
특히 도 1 및 도 4a 내지 도 4d를 참조하면, 중간 벽(2)은 용기(1)의 측벽(11)에 고정된 플레이트 요소로 구성된다.
특히, 중간 벽(2)은 중앙에 구멍(21)을 제공하는 환형 요소로 구성된다.
또한, 중간 벽(2)은 중간 벽(2)을 용기(1)로부터 제거하기 위해 스크류(도시되지 않음)가 고정될 수 있게 하는 2 개의 쓰레드된 구멍(23)을 갖는다.
가능한 실시예에 따르면, 예를 들어 하부 챔버(32)(도시되지 않음)에 제공된 2 개의 쐐기에 안착 및/또는 접착하기 위해 고정될 중간 벽(2)을 제공하는 것이 가능하다.
이러한 쐐기는 중간 벽(2)과 일체로 제조될 수 있다.
도 4a 내지 도 4d에 도시된 변형예에 따르면, 상기 중간 벽(2)은 중간 벽(2)의 외벽과 용기(1)의 내벽 사이에 개재 된 "O- 링"유형의 개스킷(24)을 추가로 구비한다.
이러한 개스킷은 고온에 견디며 오토 클레이브 가능한 재료로 제조되며, 상부 챔버(31)와 하부 챔버(32)가 기밀되어 분리되도록 한다.
도 4a 및 도 4b는 중간 벽의 두개의 단면을 도시한다.
도 3에 도시된 바와 같이, 구멍(21)은 멤브레인(22)이 삽입되는 하우징 시트(26)를 형성하기 위한 숄더를 얻도록 제조된다.
멤브레인(22)은 하우징 시트에 삽입될 수 있고 가능하게는 예를 들어 멤브레인(22)을 접착함으로써 고정될 수 있다.
대안으로서, 도시된 실시예에 따르면, 멤브레인(22)은 멤브레인(22)을 제 위치에 고정시키는 2 개의 지지 요소(25)로 구성된 제거가능한 체결 수단을 사용함으로써 하우징 시트(26)에 삽입된다.
2 개의 죠오(jaw) 요소(25)는 멤브레인(22)이 환형 요소(25)의 구멍을 덮을 수 있도록 멤브레인(22)이 그 사이에 체결되는 멤브레인(22)과 중복되는, 도 4c 및 도 4d의 2 개의 환형 요소(25)로 구성되는 것이 바람직하며, 챔버(32)와 상부 챔버(31)는 유체 연통하게 된다.
환형 요소(25)는 종래 기술에 공지된 임의의 방식으로 중간 벽(2)에 고정될 수 있다.
환형 요소(25)는 중간 벽(2)상에, 하우징 시트(26) 내부에 더 간단하게 배치되거나 특정 접착제에 의해 고정될 수 있다.
가능한 실시예에 따르면 환형 요소는 실리콘으로 제조될 수 있다.
작동 요구 사항에 기초하여 배치된 임의의 수의 환형 요소(25)를 제공하는 것이 가능하다.
전술한 바와 같이, 멤브레인(22)이 배치되는 하우징 시트(26)에 삽입 된 단지 하나의 환형 지지 요소(25)를 제공하는 것이 가능한데: 이 경우 멤브레인은 환형 지지 요소(25)에 간단하게 부착되거나 접착될 수 있다.
대신에, 도 4a에 도시된 바와 같이, 멤브레인(22)이 그 사이에 삽입되는 적어도 두 개의 환형 지지 요소(25), 하우징 시트(26) 내로 삽입되는 "샌드위치"배열을 제공하는 것이 가능하다.
가능한 실시예에 따르면, 멤브레인(22)과 하나 및/또는 두 개의 환형 지지 요소(25) 사이에 개재된 접착제 재료의 층을 제공하는 것이 가능하다.
추가적인 실시예에 따르면, 방금 설명한 변형예와 조합하여 또는 대안으로서, 지지 요소(25)를 하우징 내에 단순히 적층함으로써 특정 개수의지지 요소(25)를 사용함으로써 원하는 두께가 되고 이어서 멤브레인(22)이 마지막 지지 요소(25) 상에 안착될 때까지 멤브레인의 높이 조절이 가능하게 된다.
설명된 구성이 반드시 멤브레인을 고정시킬 것을 요구하지는 않지만 멤브레인을 간단하게 고정시킨다고 하는 것은 명백하다.
전술한 지지 요소(25)의 구성과 관련된 언급은 중간 벽이 플레이트 요소로서 제조되는 것을 참조하여 설명되었지만, 이러한 설명은 중간 벽의 다른 실시예와 조합하여 제공될 수 있다.
도 2a 내지 도 3은 두 개의 가능한 실시예를 도시하며, 중간 벽은 컵 부재로 구성되며, 상기 멤브레인은 컵의 바닥 벽에 배치된다.
특히 도 2a 및 도 2b는 중간 벽이 용기(110)에 체결된 컵 부재(210)로 구성되는 본 발명의 바이오 반응기의 2 개의 확대도이다.
컵 부재(210)를 용기(110)에 체결함으로써 두 개의 챔버, 즉 용기(110)의 내벽과 컵 부재(210)의 외벽에 의해 한정된 하부 챔버 및 컵 부재(210)의 내부 챔버 및 캡(14)에 의해 한정된 상부 챔버에서 용기(110)의 내부 챔버를 분할하게 된다.
컵 부재(210)는 체결된 상태에서 용기(110) 내부에서 얻어지게 되는 단차 쇼울더와 접촉하며 도 2a에 보여지게 되는 상부 돌출 림(211)을 구비한다.
돌출 림과 컵 부재 모두는 도면에 도시된 원형 또는 원통형과는 다른 임의의 형상을 제공할 수 있다.
또한, 돌출 림은 그 기능을 수행할 수 있게 하는 돌출 림부를 제공함으로써 컵 부재의 직경을 따라 제공되지 않는 불연속적인 구성요소일 수 있다.
그러므로, 체결된 상태에서, 상부 챔버로부터 하부 챔버로의 통과 및 그 반대의 통과는 컵 부재(210)의 바닥에 수용될 수 있는 멤브레인(22)을 통해서만 가능하다.
대안으로서, 컵 부재(210)와 일체형으로 제조될 멤브레인(22)을 제공하는 것이 가능하다.
도 3을 참조하면, 바이오 반응기는 컵 부재(200)를 구비하며, 여기서 멤브레인(22)을 위한 하우징 시트(26)는 바닥의 두께로 형성된다.
하우징 시트(26) 내에서, 전술한 구성에 따라 하나 이상의 환형 지지 요소(25)를 제공하는 것이 가능하다.
또한, 컵 부재(200)는 예를 들어 반드시 3 개의 부속물일 필요는 없지만 상부 림에 복수의 부속물(201)을 갖는다.
컵 부재(200)가 용기(100)에 체결된 상태에서, 이러한 부속물(201)은 용기(100)의 측벽의 두께로 된 시트(101)와 접촉한다.
또한, 체결된 상태의 컵 부재(200)의 바닥은 용기(100)의 측벽 상에 형성된 단차부(102)와 접촉한다.
따라서, 바람직하게는 컵 부재(200)의 외경은 용기(100)의 내측 직경에 대응하여, 바이오 반응기의 하부 챔버는 하측에서는 용기(100)의 바닥 벽에 의해 그리고 상측에서는 컵의 바닥 벽에 의해 한정되며, 상부 챔버는 컵 부재(200)의 내부 표면과 캡(14)에 의해 경계가 정해진다.
컵 부재의 구현과 관계없이, 예를 들어 림(21)이나 부속물(201)과 협력하는 심(shim)을 사용하여 높이를 조정하는 수단을 제공하는 것이 가능하다.
도 5a 및 5b는 각각 도 2a-2b 및 도 3의 변형된 실시예에 따른 폐쇄 상태의 바이오 반응기의 2 개의 도면을 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 바이오 반응기의 다른 변형 실시예를 도시하며, 이에 따라 그 체적부를 조절하기 위하여 하부 챔버(32) 내에 삽입될 수 있은 적어도 하나의 플레이트 요소(4)를 제공할 수 있다
상기 플레이트 요소(4)는 임의의 크기 및 형상을 가질 수 있으며, 하부 챔버(32)의 체적부의 일부분을 차지하는 기능을 수행하는 것으로 충분하다.
도 7a 및 도 7b에 도시된 실시예에 따르면, 상기 플레이트 요소(4)는 도 7b에 도시된 바와 같이 서로 다른 플레이트 요소(4)가 적층될 수 있도록 바닥 벽(12)에 대응하는 특정 두께 및 형상을 갖는다.
전술한 바이오 반응기의 특성은 바이오 반응기가 작동 요구사항에 대한 높은 적응성을 가질 수 있게 하므로, 플레이트 요소에 의해 그리고 하부 챔버의 형상을 수정하는 것에 의해 하부 챔버의 체적을 감소시킬 수 있음이 명백하다.
도 1 내지 도 3을 다시 참조하면, 상기 상부 챔버(31)를 한정하는 측벽(11) 및 하부 챔버(32)를 한정하는 측벽(11)이 대응하는 유압 회로의 연결을 위하여 적어도 하나의 유입 포트(15, 16) 및 적어도 하나의 유출 포트 17, 18를 어떻게 가지게 되는지를 주목할 수 있다.
상기 유입 포트(15, 16) 및 유출 포트(17, 18)는 측벽(11) 또는 하부 벽(12)을 따라 임의의 방식 및 위치로 배치될 수 있다.
도 7a 및 도 7b의 특정 경우에서, 플레이트 요소(4)의 위치 설정이 유체 흐름을 방해하게 되는 것을 방지하기 위해 중간 벽 근처에서 하부 챔버(32)를 위하여 포트(16 및 18)를 배치하는 것이 더 나은 방법이라는 것은 명백하다.
대안으로서, 도 2a, 도 2b 및 도 3에 도시된 바와 같이, 캡(14) 상에 삽입될 상부 챔버(31)의 유입 포트(15) 및 유출 포트(17)를 제공하는 것이 가능하다.
도 6a 및 도 6b는 입구 및 유출 포트에 연결된 유압 회로의 가능한 구성을 개략적으로 도시한다.
특히, 상부 챔버(31) 및 하부 챔버(32)의 유입 포트(15 및 16)에 각각 연결된 파이프(151) 및 파이프(161)가 제공되고, 상부 챔버(31)와 하부 챔버(32)의 유출 포트(17 및 18) 각각에 연결된 파이프(171) 및 파이프(181)가 제공된다.
도 6a에서 상부 챔버(31)의 파이프(151, 171)는 용기(1)의 측벽에 연결되고, 도 6b에서는 파이프(151, 171)가 캡(14)에 제공된다.
하부 챔버(32)에 대한 파이프(161, 181)는 구조상 간결함을 위해 항상 용기(1)의 측벽에 연결되지만 반드시 동일 축을 따라야 하는 것은 아니며, 상이한 평면 또는 예를 들어 동일한 평면 상에서도 다른 축상에 있을 수 있으며, 특정 각도로 기울어진 축상에 있을 수 있다.
아래에서 설명되는 실시예에서, 유압 회로와의 연결은 상부 챔버(31)의 출구 파이프(171) 및 하부 챔버(32)의 입구 파이프(161)를 폐쇄함으로써 일어나게 된다.
따라서, 유압 회로는 흐름이 인터페이스 멤브레인을 관통하도록(관류)되도록, 오직 하나의 전달 파이프(151), 상부 챔버(31)의 입구 및 하나의 복귀 파이프(181), 하부 챔버(32)의 출구만을 가질 것이다.
도 8은 본 발명의 바이오 반응기를 사용하는 것을 도시한다.
이러한 실시예에 따르면, 하부 챔버(32)에 연결된 유압 회로가 제공된다.
유압 회로는 유입 포트(16)에 연결된 전달 파이프(51), 유출 포트(18)에 연결된 복귀 파이프(52) 및 회로 내부의 유체의 흐름을 작동시키는 펌프(53)를 갖는다.
복귀 파이프(52)는 3 방향 밸브(54)를 추가로 구비하지만, 순환 유체의 적어도 일부가 샘플링 될 수 있게 하는 임의의 유형의 밸브가 제공될 수 있다.
상부 챔버(31)와 관련하여 완전히 유사한 유압 회로가 제공될 수도 있다.
도 8을 참조하면, 샘플(3)은 멤브레인(22)과 접촉하여 배치되고, 펌프(53)는 유압 회로를 흐르는 유동을 생성하며, 삼방향 밸브(54)는 유동하는 유체의 일부를 샘플링하게 한다.
유체의 그려진 부분에서 멤브레인(22)를 통한 세포의 통과를 연구하기 위해 샘플(3)에 속하는 세포의 농도를 평가하는 것과 같은 일부 분석을 수행할 수 있다.
샘플(3)은 엔지니어링 가공된 물질 또는 생물학적 조직(예를 들어, 생검)으로 이루어질 수 있고, 멤브레인(22)과 밀접하게 접촉하여 바이오 반응기에서 배양될 수 있다.
전술한 바와 같이, 도 8을 참조로 한 셋업은 신체에서 종양 세포의 확산을 연구하는데 특히 효과적이다.
동일한 목적으로, 본 발명에 따른 생물학적 관심사의 세포 또는 분자(예 : 약물)의 통과를 분석하는 시스템을 나타내는 도 9에 도시된 셋업을 제조하는 것이 가능하다.
도 9는 직렬 연결된 2 개의 바이오 반응기를 도시하며, 좌측의 바이오 반응기의 하부 챔버(32)의 유입 포트 및 유출 포트는 우측의 바이오 반응기의 상부 챔버(31)의 출구 및 유입 포트에 각각 연결된다.
또한, 우측의 바이오 반응기의 하부 챔버(32)의 입구 및 유출 포트는 도 8의 것과 완전히 유사한 유압 회로를 갖는다.
도 8의 구조와 달리, 도 9는 멤브레인(22)과 접촉하여 연결될 수 있는, 우측의 바이오 반응기의 추가적인 샘플 또는 목표 기관(6)을 도시한다.
따라서, 밸브(71, 72)를 통해 흐르는 유체를 샘플링함으로써, 멤브레인(22)을 통과하는 샘플(3)의 통과를 평가하는 것뿐만 아니라, 표적 기관(6)으로의 이동 및 부착을 연구할 수 있고. 멤브레인(22)을 통한 생물학적 관심이 있는 분자의 통과 효과를 연구하는 것도 가능하다
방금 설명된 변형예에 대한 대안으로서, 제 2 바이오 반응기의 상부 챔버에 제공될 표적 기관(6)을 제공하여 제 1 바이오 반응기에 삽입된 멤브레인으로 대표되는, 단일 배리어를 통과함으로써 표적 기관(6)에 샘플(3)의 세포를 통과시키는 것을 평가할 수 있다.
전술한 바와 같이, 따라서, 도 9의 시스템에 의해 생체 외에서 종양의 성장을 평가할 수 있다.
또한, 본 발명의 바이오 반응기의 특성을 이용함으로써, 예를 들어 시험 관내에서 성장한 종양을 치료하기 위한 예방 분석 또는 종양에 대한 다른 유형의 분석 또는 연구를 수행하기 위해 유압 회로 내부에 약물을 삽입하는 것이 가능하다.
마지막으로, 본 발명의 바이오 반응기의 특히 중요한 적용예는 피부를 시뮬레이션 하기 위한 멤브레인의 사용과 관련된다.
이 경우, 얼마나 많은 독성 물질, 오염 물질, 다양한 입자 또는 분자, 약물 또는 활성 원리 또는 조사선(예: 자외선)이 피부를 통과하여 주변 조직을 통과할 수 있는지, 그리고 가능한 약물 또는 화장품 용액(예: 로션)은 언제 이러한 경로를 변경하는지를 평가할 수 있다.
이러한 방법을 수행하기 위해, 상부 챔버의 검사 대상 입자 또는 분자(예: 오염 물질 또는 약물 또는 기타 분자)와 하부 챔버의 깨끗한 유체의 유동을 포함하는 유체 흐름을 생성할 수 있다.
상기 멤브레인은 인간의 피부를 시뮬레이션 하기 위한 인간 또는 동물의 피부 또는 자연 조직 또는 인공 조직으로 구성될 수 있다.
최종적으로, 화장용 또는 피부 과학용 용액이 멤브레인 상에 놓여서 사용되고, 각기 다른 유형을 기준으로, 상부 챔버에서 하부 챔버로의 오염 물질 및/또는 외부 물질의 전달이 평가된다.
화장품에 한정하지 않고 약리학과 관련하여 물질을 피부를 통해 확산시키는 연구를 포함하는 본 발명의 바이오 반응기의 가능한 용도는 예를 들어, 한 번, 피부에 도포되고, 전신 수준에 통과하고 유기체에 의해 흡수되는 것과 같은 일정량의 로션, 크림 등을 분석하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 바이오 반응기가 본원에 기술된 것 이외의 다른 어떠한 응용예가 얻어지는지는 명확하다.
예를 들어, 폐 장벽, 위장 장벽, 각막, 요도 또는 다른 상피 조직 및 상피 조직이 아닌 것과 같은 피부와 상이한 상피 조직을 갖는 바이오 반응기를 사용할 수 있다.
폐 장벽의 경우 바이오 반응기를 사용하여 외부 작용재가 폐 장벽을 통과하는 생명체로 얼마나 확산되는지 평가할 수 있다.
위장 장벽과 관련하여, 본 발명의 바이오 반응기는 영양 물질 분야에서 널리 사용되어, 물질이 생명체에 얼마나 많이 흡수될 수 있는지 및 어느 정도의 양인지를 분석할 수 있게 한다.
위장 장벽을 통한 특정 물질의 통과와 관련하여 여전히 다른 용도는 이러한 물질의 소화율과 관련이 있을 수 있다.
1; 용기 11: 측벽
12: 바닥 벽 14: 캡
31: 상부 챔버 32: 하부 챔버
12: 바닥 벽 14: 캡
31: 상부 챔버 32: 하부 챔버
Claims (26)
- 내부 챔버를 획정하도록, 적어도 하나의 측벽(11), 바닥 벽(12) 및 캡(14)에 의해 폐쇄된 개구(13)를 구비하는 용기(1)를 포함하는 바이오 반응기로서,
상기 내부 챔버의 내부에는 상부 챔버(31)와 하부 챔버(32)에서 상기 내부 챔버를 분할하도록 중간 벽(2)이 제공되며,
상기 중간 벽(2)은 적어도 하나의 구멍(21) 및 상기 구멍에 각각 배치되는 멤브레인(22)을 가지며,
상기 중간 벽은 상기 바닥 벽 또는 상기 측벽에 장착되며,
상기 중간 벽(2)은 상기 멤브레인(22)을 수용하도록 된 하우징 시트(26)를 구비하며,
상기 하우징 시트(26)에 대한 상기 멤브레인(22)의 높이는 높이 조절 수단에 의해 조절되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 1 항에 있어서,
상기 중간 벽은 컵 부재를 포함하고, 상기 컵 부재는 바닥에 상기 멤브레인을 구비하는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 2 항에 있어서,
상기 컵 부재의 상부 림은 상기 측벽 상에 놓인 적어도 하나의 돌출 영역을 갖는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 2 항에 있어서,
상기 하우징 시트(26)는 상기 컵 부재의 바닥 부에 두께를 가지고서 형성되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 4 항에 있어서,
중심에 천공된 하나 이상의 지지 요소가 제공되고, 상기 지지 요소는 상기 하우징 시트에 삽입되고,
상기 멤브레인(22)은 상기 지지 요소 상에 안착되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 5 항에 있어서,
상기 지지 요소는 적층되어 상기 하우징 시트(26)에 삽입되고, 상기 멤브레인(22)은 적층된 상기 지지 요소 상에 안착되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 6 항에 있어서,
적어도 2 개의 지지 요소가 제공되고,
2 개의 상기 지지 요소는 상기 하우징 시트(26)에 삽입되고, 상기 멤브레인(22)은 2 개의 상기 지지 요소 사이에 개재되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 7 항에 있어서,
상기 멤브레인(22)과 상기 지지 요소 사이에 접착 재료 층이 개재되어 제공되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 2 항에 있어서,
상기 멤브레인은 상기 컵 부재와 일체형으로 형성되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 상부 챔버(31)를 한정하는 적어도 하나의 상기 측벽(11) 또는 상기 하부 챔버(32)를 한정하는 적어도 하나의 상기 측벽(11) 또는 적어도 하나의 상기 캡(14) 또는 상기 바닥 벽(12)은 대응 유압 회로의 연결을 위해 개방되거나 시린지(syringe)를 통하여 유체를 도입하도록 폴리머 중격(septum)에 의해 폐쇄되는 적어도 하나의 유입 포트(15,16) 및 적어도 하나의 유출 포트(17, 18)를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 1 항에 있어서,
특정 두께 및 형상을 갖는 적어도 하나의 플레이트 요소(4)가 제공되고, 상기 플레이트 요소(4)는 상기 바닥 벽과 접촉하며, 상기 하부 챔버(32)의 체적을 제한하는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 11 항에 있어서,
상기 하부 챔버(32) 또는 상기 상부 챔버(31)에 연결된 적어도 하나의 유체 회로가 제공되며,
상기 유체 회로는 유체(53)를 이동시키기 위한 적어도 하나의 펌프, 이송 파이프(51) 및 복귀 파이프(52)를 갖는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 13 항에 있어서,
상기 이송 파이프(51) 또는 상기 복귀 파이프(52) 또는 상기 포트는 유동 유체의 적어도 일부분을 도입하도록 하는 접근 지점 또는 적어도 하나의 밸브(54)를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 1 항에 있어서,
상기 캡은 액체 또는 기체 유체를 위한 밀봉 부재를 구비하는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 1 항에 있어서,
상기 바이오 반응기를 한정하는 하부 챔버 또는 상부 챔버 또는 벽의 내부 또는 외부에 하나 이상의 센서가 제공되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 제 1 항에 있어서,
상기 멤브레인(22)은 적어도 부분적으로 생체 조직 세포로 제조되는 것을 특징으로 하는 바이오 반응기. - 세포, 분자, 입자, 화합물, 물질, 영양분, 오염물, 성장 인자, 세포군, 약물 또는 전자기 조사선의 통과 또는 흡수를 검출 및 분석하기 위한 시스템으로서,
상기 시스템은 제 1 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나 이상의 바이오 반응기를 포함하며, 상기 바이오 반응기는 유체 회로를 통해 서로 연결되는 것을 특징으로 하는 검출 및 분석하기 위한 시스템. - 세포, 분자, 입자, 화합물, 물질, 영양분, 오염 물질, 성장 인자, 세포군, 약물 또는 전자기 조사선의 통과 또는 흡수를 분석하는 분석 방법으로서,
상기 방법은 제 1 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 바이오 반응기를 사용하되,
a) 하부 챔버(32) 또는 상부 챔버(31)에서의 유체 유동을 생성하는 단계;
b) 유동하는 유체 또는 그 안에 포함된 물질 또는 투과된 조사선의 일부를 수집 및 분석, 또는 멤브레인(22)을 수집 및 분석하는 단계를 제공하는 것을 특징으로 하는 분석 방법. - 제 19 항에 있어서,
상기 상부 챔버 또는 하부 챔버 내에 생물학적 물질을 삽입하는 단계가 제공되며,
내부에 포함된 상기 유체 또는 분자의 통과 후에 또는 조사선의 통과후에 상기 생물학적 물질을 분석하는 후속 단계가 제공되는 것을 특징으로 하는 분석 방법. - 제 19 항에 있어서,
상기 유체 흐름의 속도를 조절하는 단계가 제공되는 것을 특징으로 하는 분석 방법. - 제 19 항에 있어서,
적어도 2 개의 바이오 반응기를 유체 회로를 통해 연결하는 단계가 제공되는 것을 특징으로 하는 분석 방법. - 제 22 항에 있어서,
상기 바이오 반응기의 연결은,
- 제 1 바이오 반응기의 하부 챔버의 유입 포트를 제 2 바이오 반응기의 상부 챔버의 유출 포트와 연결시키는 단계;
- 제 1 바이오 반응기의 하부 챔버의 유출 포트를 제 2 바이오 반응기의 상부 챔버의 유입 포트와 연결시키는 단계를 제공하는 것을 특징으로 하는 분석 방법. - 제 23 항에 있어서,
종양 조직 또는 세포 또는 생검 또는 세포화된 3D 물질 또는 세포군을 제 1 바이오 반응기의 상부 챔버에 삽입하고,
상기 제 2 바이오 반응기의 하부 챔버 또는 상부 챔버 내에 전이 가능한 표적 조직을 체외 시험관 내(ex vivo in vitro) 전이 모델로서 삽입하는 단계가 제공되는 것을 특징으로 하는 분석 방법. - 제 23 항에 있어서,
연구 목적, 안전성 및 유효성 연구, 약동학 및 약력학 연구, 신약 개발, 또는 약물 재배치를 위한 체외 시험관 내 질병 모델로서, 제 1 바이오 반응기 또는 제 2 바이오 반응기의 상부 챔버 또는 하부 챔버에 하나 이상의 약물 또는 관심 분자를 주입하는 단계가 제공되는 것을 특징으로 하는 분석 방법. - 제 23 항에 있어서,
치료 사용을 위하여 그리고 맞춤화된 의약 목적을 위하여, 치료 사용을 위한 하나 이상의 약물 또는 분자를 제 1 바이오 반응기 또는 제 2 바이오 반응기의 상부 챔버 또는 하부 챔버에 주입하는 단계가 제공되는 것을 특징으로 하는 분석 방법.
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