CN102159203A - 组蛋白脱乙酰酶1(hdac1)的活化防范dna损伤和增加神经元存活 - Google Patents

组蛋白脱乙酰酶1(hdac1)的活化防范dna损伤和增加神经元存活 Download PDF

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Abstract

本发明提供治疗包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、ALS(肌萎缩侧索硬化)、外伤性脑损伤、局部缺血性脑损伤或中风在内的神经障碍方法和化合物。在一个方面，所述化合物是HDAC1活化剂。示范性HDAC1活化剂包括金属螯合剂、铁螯合剂、去铁胺、类黄酮、含有儿茶酚部分的化合物、银杏黄素K、Chembridge5104434、金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、LY 235959、CGS19755、SK&F 97541、依替膦酸、左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、γ-D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼臼毒素、SK&F97541、(+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸、R(+)-SKF-81297、藤黄酸，及其衍生物。

Description

组蛋白脱乙酰酶1(HDAC1)的活化防范DNA损伤和增加神经元存活
相关申请
本申请要求在35U.S.C.§119(e)下的于2008年7月23日提交的美国临时专利申请USSN 61/135,716的优先权，其通过引用并入本文。
政府资助
产生本发明各方面的研究至少部分受到NINDS授权PO1-Project2(AG027916)的资助。相应地，美国政府具有本发明的某些权利。
技术领域
本发明的领域涉及组蛋白脱乙酰酶的活化和神经障碍(neurological disorder)的治疗。
背景技术
在各种神经变性障碍(neurodegenerative disorders)，诸如局部缺血和阿尔茨海默氏病(Hayashi等人，2000；Rashidian等人，2007；Vincent等人，1996；Yang等人，2001)，神经元参加异常细胞周期活动，表达细胞周期标记物诸如Ki-67和PCNA和经历有限程度的DNA复制(Yang等人，2001)。所述行为明显值得考虑，在发育过程中神经元已经在末期分化，并且在这些事件发作前保持静止数十年。同时潜在的机制理解甚少，多条证据表明这些活性在神经元的死亡中起早期和贡献性的作用(Andorfer等人，2005；Busser等人，1998；Herrup和Busser，1995；Nguyen等人，2002)。例如，细胞周期活动-诱导蛋白诸如SV40大T抗原、c-myc、c-Myb或E2F-1的超表达导致在体外和在体内的神经元死亡(al-Ubaidi等人，1992；Konishi和Bonni，2003；Liu和Greene，2001；McShea等人，2006)，而CDKs或其它细胞周期组分的抑制剂可以发挥神经保护作用(Padmanabhan等人，1999)。
DNA损伤还可以牵涉于涉及神经元死亡的多种病症(Adamec等人，1999；Ferrante等人，1997；Hayashi等人，1999；Kruman等人，2004；Robison和Bradley，1984)。例如，已在局部缺血的啮齿类模型中观察到对神经元DNA的氧化损伤(Hayashi等人，1999)。在具有破坏性细胞凋亡-诱导因子(AIF)的突变小鼠中，活性氧物质(species)的蓄积引起DNA损伤、细胞周期活动和神经变性(Klein等人，2002)。此外，具有DNA修复基因突变的先天综合征，诸如运动失调性毛细血管扩张症和维尔纳氏综合征，显示进行性神经变性表型，展示保持DNA完整性在成年大脑中的重要性(Rolig和McKinnon，2000)。重要地是，DNA损伤牵涉于老年人脑(Lu等人，2004)，这表明DNA损伤也可以在年龄依赖性神经障碍中起作用。
对于带来包括神经元细胞在内的细胞保护至DNA损伤保护的新的化合物和治疗选择仍然存在需求。在神经元细胞中抑制DNA损伤是抑制神经元细胞死亡的重要机制，并且提供治疗和预防神经障碍的机会。
发明内容
在一个方面，本发明提供方法和组合物用于在神经元细胞中抑制DNA损伤和治疗神经障碍。
在一个方面，本发明提供在受试者中治疗神经障碍的方法，所述方法包括对需要神经障碍治疗的受试者给予治疗上有效量的HDAC1(组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以治疗神经障碍。在某些实施方案中，所述神经障碍是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、ALS(肌萎缩侧索硬化)、外伤性脑损伤(traumatic brain injury)或局部缺血性脑损伤(ischemic brain injury)。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂包括儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是Chembridge5104434、金松双黄酮(sciadopilysin)、四氢藤黄酸(tetrahydrogamboicacid)、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、γ-D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐(oxaalamine citrate salt)、鬼臼毒素、SK&F 97541、(+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸或R(+)-SKF-81297。
在一个方面，本发明提供保护受试者免于神经元损伤的方法，所述方法包括对需要防范神经元损伤的受试者给予治疗上有效量的HDAC1(组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以防范神经元损伤。在某些实施方案中，所述神经元损伤是局部缺血性脑损伤或中风。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂含有儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是Chembridge 5104434、金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、γ-D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼臼毒素、SK&F 97541，(+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸或R(+)-SKF-81297。
在一个方面，本发明提供在细胞中增加HDAC1(组蛋白脱乙酰酶1)活性的方法，所述方法包括将所述细胞与HDAC1活化剂接触。在某些实施方案中，所述方法包括增加HDAC1的脱乙酰酶活性。在某些实施方案中，所述方法包括增加HDAC1的表达水平。在某些实施方案中，所述细胞在受试者中。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂含有儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是Chembridge 5104434、金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、γ-D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼臼毒素、SK&F 97541，(+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸或R(+)-SKF-81297。
在另一个方面，本发明提供新的化合物，所述化合物是HDAC1活化剂。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000041
其中
n是1至6的整数，包含端值；
m是1至6的整数，包含端值；
p是1至6的整数，包含端值；
q是1至6的整数，包含端值；
t是1至6的整数，包含端值；
R0是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R1是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R2是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R3是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R4是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R5是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R6是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R7是氢、羟基、酰基或氮保护基团；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000051
其中
n是1至4的整数，包含端值；
各R1独立地是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族(aliphatic)；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族(heteroaliphatic)；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
其中
R1是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORB；-OH；或-C(RB)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000061
其中
各
Figure BDA0000051317780000062
独立地是单键或双键；
各R1和R2独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
各R3和R4独立地是-OH、烷氧基、-O酰基、＝O，或其中R3和R4合起来以形成环状结构；
各R5独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000071
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；
其中R1或R2可以是第二HDAC1活化剂部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至4的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000081
其中
Figure BDA0000051317780000082
独立地是单键或双键；
R1是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；
R2是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-C(＝O)RB；-CO2RB；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
X是＝O，或
Figure BDA0000051317780000084
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000091
其中
n是0至5的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各X、Y和Z独立地是选自下列：CH2、NH、C＝O和O；和
其中W是不存在或选自下列：CH2、NH、C＝O和O；
各R1和R2是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000092
其中
n是0至5的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各X、Y和Z独立地是选自下列：CH2、NH、C＝O、O和S；
各R1和R2是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物之一和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含治疗上有效量的如本文描述的HDAC1活化剂。
在一个方面，本发明提供用于治疗神经障碍的试剂盒，所述试剂盒包含含有HDAC1(组蛋白脱乙酰酶1)活化剂的第一容器和对受试者给予所述HDAC1活化剂以治疗神经障碍的说明书。在某些实施方案中，所述神经障碍是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、ALS(肌萎缩侧索硬化)、外伤性脑损伤、局部缺血性脑损伤。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂含有儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是Chembridge 5104434、金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959，CGS19755，SK&F 97541，或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、γ-D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼臼毒素、SK&F 97541、(+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸或R(+)-SKF-81297。
本发明的各限制可涵盖本发明的各种实施方案。因此，预期牵涉任一元素(element)或元素的组合的本发明的各限制可包括本发明的各方面。本发明并不限于其应用至在下述说明书中记载或附图中说明的构建的细节和组分的安排。本发明能够具有其它实施方案和以各种方式实践和进行。同样地，在本文中使用的措词和术语出于描述的目的并且不应被视作限制。本文使用“包括”、“包含”、“具有”、“含有”、“牵涉”及其变体意旨涵盖随后列出的项目及其等价物以及其它的项目。
附图说明
附图仅仅是示例性的，且并非实现本文中公开的发明所需。
图1显示在p25诱导之后细胞周期标记物(marker)异常上调。(A)分析2-周诱导的CK-p25小鼠和WT对照的PCNA、cyclinA和E2F-1蛋白质水平。用作负载对照的胶质纤维酸性蛋白质(GFAP)或BetaIII-微管蛋白没有变化。(B)Ki-67(细胞周期进程标记物)在CK-p25脑中表达p25的神经元中上调(顶端图)，但是在WT对照中的神经元中则没有(底端图)。显示CA1区域。(C)增殖细胞核抗原(PCNA)(增殖/S-期标记物)在CK-p25脑中表达p25的神经元中(顶端图)被诱导，但是在WT对照中的神经元中(底端图)则没有。显示CA1区域。(D)在CK-p25脑中表达p25的神经元对有丝分裂标记物磷(pS10)-组蛋白H3无免疫反应性(顶端图)。显示相同CK-p25脑的脑室下区(SVZ)作为有丝分裂细胞对磷-组蛋白H3的免疫反应性的阳性对照。显示CA1区域。比例尺(scale bar)＝50μm。
图2显示在p25诱导之后出现双链DNA损伤。(A)来自诱导的CK-p25小鼠前脑裂解液的蛋白质印迹显示，相对于WT对照γH2AX和Rad51的水平增加。星号表明非特异性带。在顶端图显示，来自多个WT对照(n＝5)和诱导2至12周的CK-p25小鼠(n＝5)的γH2AX水平的定量(±S.D.)。(B)含有γH2AX的石蜡切片的染色揭示，免疫反应性特异性地存在于诱导两-周的CK-p25小鼠中的表达p25GFP的神经元的核中(顶端图)但是在WT对照的神经元中(底端图)则没有。显示CA1区域。(C)用增加滴定量的表达p25的疱疹病毒(p25-HSV)或lacZ-HSV对照感染原代皮质神经元，并且通过蛋白质印迹分析γH2AX的蛋白水平。(D)用p25-HSV感染原代皮质神经元，并且感染后固定8小时显示，相对于对照未感染神经元(左侧图)，与γH2AX的强烈的免疫反应性(右侧图)。用p35抗体证实p25的超表达(顶端图)。顶端图和底端图来自不同视野。(E)如在方法中描述地，在被p25-HSV或lacZ-HSV感染的DIV7原代神经元上进行彗星试验(comet assay)10小时。分别在左侧和中间图中显示p25-HSV感染的神经元和lacZ-HSV感染的神经元的彗星试验视野的显微图片。彗星尾部表明DNA断裂，从而导致向流动的方向迁移增加(由左至右)。右侧图片显示来自三个独立实验的具有彗星尾巴的神经元的百分比的定量。结果显示为对对照(感染的lacZ-HSV)神经元的倍数变化。通过双尾、非配对学生t检验从多个实验计算P-值(＊＊p＜0.005)。
图3显示双链DNA断裂和异常细胞周期活动同时出现，并且早于神经元死亡。(A)在诱导2周的CK-p25小鼠中进行的Ki-67(绿色)和γH2AX(红色)的免疫荧光双重染色揭示，在相同神经元中同时出现细胞周期兴奋折返(兴奋折返)和DNA双链断裂。CA1区域的代表性的图像在所侧图中显示，并且在柱状图中显示了神经元的定量，其中γH2AX和Ki-67、仅γH2AX或Ki-67的免疫反应性的所述神经元来自多个诱导2周的CK-p25小鼠(a：γH2AX+Ki-67相对于仅γH2AX，p＜0.001；b：γH2AX+Ki-67相对于仅Ki-67，p＜0.001。用Neuman-Keuls多重比较检验的单因素ANOVA)。(B)γH2AX和Ki-67与p25诱导8周的濒死神经元紧密相关。代表性的图像显示γH2AX和Ki-67与致密核相关(第一、第二和第三图)。第四图是第三图中方框区域的放大。由多个诱导2-周的和诱导8-周的CK-p25小鼠显示，在p25-GFP和γH2AX免疫反应性神经元、p25-GFP和Ki-67免疫反应性神经元、或p25-GFP但不是γH2AX或Ki-67的免疫反应性神经元中的细胞死亡(致密核)的定量(a：仅GFP相对于GFP+γH2AX，p＜0.01；b：仅GFP相对于GFP+Ki-67，p＜0.01。用Neuman-Keuls多重比较检验的单因素ANOVA)。(C)如在方法中描述地，用p25-GFP超表达构建体(construct)转染在DIV 5-8的原代皮质神经元、固定并且如所示在各种时间点对γH2AX免疫反应性和细胞死亡评分。左侧显示γH2AX免疫反应性神经元的代表性的显微图片。插图是γH2AX-阳性核的放大。计数显示为总和的百分比(右)。比例尺＝50μm。(D)诱导CK-p25小鼠2周(顶端图)并且处死，或者诱导2周然后通过多西环素膳食抑制4周随后处死。检查切片的GFP和γH2AX信号。先前测定，诱导p252周然后抑制4周未引起神经元缺失(Fischer等人，2005)。比例尺＝100μM。
图4显示p25与HDAC1的相互作用并且抑制它的活性。(A)如在方法中描述地，使来自诱导2-周的CK-p25和WT对照小鼠的前脑均质化，并且用HDACA抗体使匀浆液免疫沉淀和探测p25-GFP和HDAC1。(B)如在方法中描述地，Flag-标记的HDAC1与GFP-p25或p35在HEK293T细胞中超表达，用抗-Flag-缀合珠(bead)免疫沉淀和探测p25-GFP或p35-GFP。带的定量揭示对p25的超过12-倍的亲和力。(C)如上所述，Flag标记的全长度HDAC1或各种截短型突变与GFP-p25的超表达，并且用Flag-缀合珠免疫沉淀。催化区域以褐色表示。(D)左侧图：HEK293T细胞用载体或p25/cdk5转染。如在方法中描述地，在15小时之后，内源性HDAC1免疫沉淀，然后测定组蛋白脱乙酰酶的活性。来自多个实验的平均值显示为超出对照(仅载体)的倍数变化。右侧图：如描述地，解剖来自WT和CK-p25小鼠的海马和测定内源性HDAC1的活性。通过双尾、非配对学生t检验从多个实验计算P-值(＊＊p＜0.005，＊p＜0.05)。(E)p25/Cdk5抑制HDAC1的转录阻遏物(repressor)活性。如在方法中描述地，HDAC1-Gal4构建体用空白载体或p25/cdk5共转染，然后测量萤光素酶活性。使值对Gal4构建体的蛋白质水平进行标准化，并且表示为相对光单位(仅HDAC1-Gal4＝1)。(F)如在方法中描述地，原代皮质神经元用p25-HSV或GFP-HSV感染，然后经历分级分离。核纤层蛋白A和组蛋白3分别用作核和染色质级分的标记物。在右侧柱状图显示来自多个实验的带密度测定法的定量(±S.D.)。(G)HEK293T细胞用空白载体或p25和cdk5转染、交联，然后使用HDAC1抗体经历染色质免疫沉淀。使用针对E2F-1和p21/WAF的核心启动子区的引物，使免疫复合物经历半-定量PCR扩增。
图5显示HDAC1的缺失或HDAC1的药理学抑制引起DNA损伤、细胞周期兴奋折返和神经毒性。(A、B)用HDAC1siRNA或随机序列siRNA，连同GFP(以7∶1比率)转染原代皮质神经元以标记转染的神经元。细胞在转染后24h、48h和72h固定，并且对γH2AX免疫染色。如在方法中描述地，基于核固缩和神经突完整性(neuritic integrity)，对GFP-阳性神经元的γH2AX免疫反应性和细胞死亡评分。(A)代表性的显微图片。通过箭头表明HDAC1siRNA或对照(随机序列)siRNA转染的神经元。所述HDAC1siRNA转染的神经元显示神经突断裂(neuritic breakage)。插图是由箭头和星号表示的神经元的γH2AX染色的放大，显示了变化尺寸的γH2AX焦点。γH2AX和细胞死亡的百分比显示为来自多组的平均值±S.D.。应当注意地是，对照siRNA本身的转染似乎导致低的但是可检测水平的γH2AX免疫反应性和细胞死亡。(B)原代皮质神经元用1μM的HDAC1抑制剂MS-275处理24h、固定和对γH2AX和Ki-67免疫染色。对照用等量的媒介物(DMSO)处理。γH2AX和Ki-67阳性神经元的总数在20倍显微镜视野(视野直径～900μm)定量。比例尺＝100μm。(C)野生型小鼠每日经腹膜内注射50mg/kg MS-275(n＝3)或盐水(n＝3)，共5天，然后处死和对γH2AX检查。MS-275注射引起CA1中的γH2AX令人吃惊地诱导(底端图)，而盐水注射不诱导γH2AX(顶端图)。比例尺＝100μM。
图6显示HDAC1对p25-介导的双链DNA断裂和神经毒性的功能获得性恢复。(A)超表达的HDAC1对p25介导的γH2AX的形成的恢复。如在方法中描述地，使用磷酸钙使在DIV6-8原代皮质神经元经载体、HDAC1或HDAC2转染。在转染后12小时，神经元用p25-HSV病毒感染、8小时后固定和对γH2AX免疫染色。对HDAC-阳性细胞针对γH2AX的免疫反应性评分。(B)超表达的HDAC1对p25-介导的神经毒性的恢复。在DIV6-8原代大鼠皮质神经元用含或不含flag-HDAC1或flag-HDAC1-H141A突变体的p25-GFP转染。在转染后24h，固定细胞和对flag免疫染色。基于核固缩和神经突完整性对p25(+)HDAC(+)细胞和p25(+)HDAC(-)细胞的细胞死亡评分。对于(A)和(B)而言，显示来自多个实验的平均值±S.D.。在左侧图显示HDAC1的代表性的显微图片。箭头表明p25-阳性神经元表达或未表达HDAC1。通过双尾、非配对学生t检验从多个实验计算P-值(HDAC1相对于对照，＊＊p＜0.005)。Bar＝50μM。(C)如在方法中描述地，成年Sprague-Dawley大鼠经历单侧大脑中动脉阻塞(MCAO)。在MCAO后三小时固定的来自大脑的石蜡切片显示，γH2AX免疫反应性特异性地存在于梗塞区域(左侧图)但是未在对侧区域存在(右侧图)。图像是代表性的多只动物。显示来自多个试验的每个视野(视野直径～900μm)的γH2AX-阳性细胞平均数目±S.D.。每次实验对20个视野计数。通过双尾、非配对学生t检验从多个实验计算P-值(＊＊p＜0.005)。(D)将空白载体(表达GFP)注射进入纹状体，引起纹状体神经元有效和广泛表达。将病毒注射进入成年Sprague-Dawley大鼠的纹状体，然后在24小时之后检查GFP的表达。左侧图比例＝100μM，右侧图比例＝30μM。(E)HDAC1表达防范局部缺血-诱导的神经元死亡和γH2AX在体内形成。如在方法中描述地，注射病毒进入成年Sprague-Dawley大鼠的纹状体中，在24小时后经历双侧MCAO，然后检查6天后的氟-Jade和H2Ax染色。显示用HSV-HDAC1、HSV-HDAC1H141A和空白HSV(载体)注射的小鼠中的代表性的图像。比例尺＝100μM。(F)显示对来自用盐水、HSV-HDAC1、HSV-HDAC1H141A、载体注射的小鼠或者经历假手术操作的小鼠的γH2AX+细胞的定量。(G)对来自如(D)中相同小鼠的FJ+细胞的定量。对于(D)和(E)而言，数据作为平均值±SEM存在。通过双尾、非配对学生t检验从多个实验计算P-值(＊p＜0.05；＊＊p＜0.005)。Bar＝100μM。
图7显示p25-介导的细胞死亡的模型，所述细胞死亡牵涉HDAC1活性的抑制，从而导致DNA双链断裂和细胞周期活动异常。
图8显示HDAC1抑制剂MS-275的腹膜给药诱导认知缺损。WT小鼠每日经历盐水(n＝20)或MS-275(12.5mg/kg，n＝8；或25mg/kg，n＝6)IP注射，共10天，然后经历场景性恐惧条件化(contextual fear conditioning)。用25mg/kg MS-275处理的小鼠显示的减少的僵滞行为(freezing behavior)，暗示相关学习缺失。＊p＝0.013；双尾、非配对学生t检验。
图9显示高流通量筛选1,760化合物(有色圈)的结果，从而筛选HDAC1的脱乙酰酶活性的选择性活化剂。使用重组人类HDAC1或HDAC2和Caliper泳动率变动测定技术，测量表示为脱乙酰酶抑制(avg.n＝2)相对于溶剂(DMSO)对照治疗的％的值。圈的颜色相应于HDAC1活性程度渐变的化合物(红色，减低；蓝色，增加)。(A)用红色破折号画出的方框的全部数据集相应于(B)中的突出显示的区域，其在测定中相应于阴性抑制。发现其它化合物是其它HDACs的选择性活化剂，但是不是测定中具有显著特异性的HDAC1的选择性的活性剂(例如，对于HDAC2为5122155)。
图10显示HDAC1的表达改善p25-诱导的神经毒性。如显示地，用p25加空白载体或各HDACs转染在DIV 5-7的原代皮质神经元。转染后24h，固定细胞和对flag免疫染色。基于核固缩和神经突完整性，对p25(+)HDAC1(+)细胞的细胞死亡评分。显示来自多个实验的平均值(±S.D.)，其中可得到。通过双尾、非配对学生t检验从多个实验计算P-值(HDAC1相对于对照，＊＊p＜0.005)。在顶端图显示p25与HDAC1共转染的代表性的图像。箭头表明p25阳性细胞；在显微图片，观察到p25和HDAC1是阳性的细胞具有正常非凋亡形态学，而仅p25阳性的细胞缺失了神经突完整性(通过神经突起泡)。比例尺＝50μM。
图11A、B显示选择的HDAC1活化剂的化学结构。
图12显示选择的HDAC1活化剂的化学结构。
发明详述
在一个方面，本发明提供用于治疗神经障碍方法和组合物。在某些实施方案中，通过在神经元细胞内降低DNA损伤的量治疗神经障碍。在某些实施方案中，通过在神经元细胞内增加组蛋白脱乙酰酶的活性治疗神经障碍。在某些实施方案中，通过在神经元细胞内降低组蛋白乙酰基转移酶的活性治疗神经障碍。在某些实施方案中，通过增加I组蛋白脱乙酰酶的活性治疗神经障碍。在某些实施方案中，通过增加HDAC1的活性治疗神经障碍。
调节组蛋白乙酰化是染色质调节和基因调节的组成方面，其在包括细胞增殖和分化在内的许多生物学过程起着关键的作用(Roth等人，2001)。最近的报告已经详述组蛋白乙酰化在CNS功能诸如神经元分化、记忆形成、药物成瘾和抑郁中的重要性(Citrome，2003；Johannessen和Johannessen，2003；Tsankova等人，2006)。组蛋白脱乙酰酶(HDACs)从组蛋白上除去乙酰基团，引起染色质紧贴(compaction)增加，并且接近相互作用分子诸如转录因子的DNA减少(Cerna等人，2006)。在HDACs中，组蛋白脱乙酰酶1(HDAC1)是首个被鉴定具有定向组蛋白的脱乙酰酶活性的蛋白质(Taunton等人，1996；Vidal和Gaber，1991)。HDAC1在调节细胞周期中起重要作用，并且它是细胞周期基因诸如p21/WAF、E2F-1和细胞周期蛋白(cyclins)A和E的转录阻遏所必需的(Brehm等人，1998；Iavarone和Massague，1999；Lagger等人，2002；Rayman等人，2002；Stadler等人，2005；Stiegler等人，1998)。HDAC1与特异性基因的启动子区的相关性与它们的转录阻遏联系起来(Brehm等人，1998；Gui等人，2004；Iavarone和Massague，1999；Rayman等人，2002)。
丝氨酸/苏氨酸激酶cdk5和它的活化亚单位p35在发育和成年人中枢神经系统中起着重要的作用(Dhavan和Tsai，2001)。在许多神经变性状态，包括尸检阿尔茨海默氏病脑和中风/局部缺血的动物模型中(Lee等人，2000；Nguyen等人，2001；Patrick等人，1999；Smith等人，2003；Swatton等人，2004；Wang等人，2003)，神经中毒刺激诱导该蛋白酶介导的p35裂解为p25，其蓄积在培养的神经元和在体内引起神经毒性(Lee等人，2000；Patrick等人，1999)。
我们已经预先产生双-转基因的小鼠模型(CK-p25小鼠)，所述模型以可诱导的、发育期后的和前脑-特异性方式在钙调蛋白激酶II启动子的控制下表达p25-GFP融合(fusion)(Cruz等人，2003)。在诱导p25时，神经变性事件以快速和有序的方式出现，如在诱导之后4周观察到星形胶质增生和在诱导之后6周可感知神经元缺失和认知缺损(Cruz等人，2003；Fischer等人，2005)。因此，该模型提供一个易处理的系统用于研究与神经元死亡有关的多个神经变性病症的机制，所述病症牵涉p25，包括中风/局部缺血和阿尔茨海默氏病。
我们检查在p25转基因的小鼠(所述小鼠诱导短的时间段)中的基因表达特征，以更早地获得对牵涉于神经变性中的机制的洞察力和获得牵涉于神经变性中的发起机制。我们观察到在早期阶段下述p25诱导之后神经元异常表达细胞周期蛋白并形成双链DNA断裂，随后它们死亡。p25与失活的HDAC1的相互作用，以及HDAC1通过siRNA敲低(knockdown)的失活或药理学抑制导致双链DNA断裂、异常细胞周期蛋白表达和神经元死亡。我们的发现显示通过p25HDAC1的失活牵涉于神经障碍的发病机理。在范围从中风/局部缺血至阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的各种神经变性病症中，神经元显示极其类似的病理学特征。一个重要的病理学特征是DNA损伤。因此，降低DNA损伤的量提供用于减少神经元死亡和/或治疗神经障碍的方法。通过超表达野生型HDAC1、而不是脱乙酰酶活性-缺乏的突变体恢复HDAC1的活性，解救对p25-介导的双链DNA断裂和细胞死亡。因此，HDAC1活性的增加是神经保护性的。
我们使用啮齿动物局部缺血模型以显示HDAC1在体内的神经保护作用。使用慢病毒表达野生型HDAC1或催化地无活性的HDAC1(H141A)进入大鼠的纹状体，所述大鼠用双侧大脑中动脉阻塞范例(它是用于中风的模型)处理。我们发现超表达的野生型而不是突变型HDAC1对局部缺血诱导的神经元死亡提供保护。因此，HDAC1增加的活性在体内是神经保护性的。另外，研究显示HDAC1的锌-依赖性水解酶活性(催化乙酰基团从蛋白质中赖氨酸侧链的ε-氨基团上除去和并不仅存在HDAC1)对神经保护是重要的。
因此，增加HDAC1活性的药剂是神经保护性的和充当治疗神经障碍(包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、局部缺血性脑损伤和外伤性脑损伤)的药剂。
组蛋白脱乙酰酶主要负责从染色质中的赖氨酸侧链除去乙酰基团，引起正电荷在组蛋白上的增加和组蛋白结合DNA的能力增加，从而引起DNA结构的缩合和防止转录。
取决于序列的同一性，结构域的组构(domain organization)和功能，HDAC被分为四类。第I类：HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8；第II类：HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10；第III类：SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7；第IV类：HDAC11。在第I类中，HDAC1、HDAC2和HDAC8主要地在核中发现，而HDAC3和第II类的HDAC可在核与细胞质之间往返。第III类的HDAC(sirtuins)，将除去组蛋白的乙酰基团与NAD水解偶联，由此将去乙酰化反应与细胞的能量状态偶联。
核小体(染色质折叠的基本骨架)是动态大分子结构，影响染色质溶液构象。核小体的核由组蛋白蛋白质，H2A、H2B、H3和H4组成。组蛋白乙酰化导致核小体和核小体排列成具有改变的生物物理学特性的行为。组蛋白乙酰基转移酶(HAT)与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)之间活性的平衡确定组蛋白乙酰化的水平。乙酰化的组蛋白导致染色质舒张和基因转录的活化，而去乙酰化的染色质通常是转录失活的。
在某些实施方案中，神经障碍通过给予组蛋白乙酰化酶的活化剂减少组蛋白乙酰化来治疗。在某些实施方案中，神经障碍通过除了增加HDAC活性以外的方法减少组蛋白乙酰化来治疗。用于减少组蛋白乙酰化的方法(通过除了经典的HDAC活化剂以外的方法)包括，但不限于，给予核酸分子抑制剂诸如反义和RNAi分子(减少组蛋白乙酰基转移酶的表达)和给予组蛋白乙酰基转移酶抑制剂。组蛋白乙酰基转移酶抑制剂时本领域已知的，并且描述于例如Eliseeva等人(Eliseeva ED，Valkov V，Jung M，Jung MO.Characterization of novel inhibitor of histone acetyl转移酶s.Mol Cancer Ther.2007Sep；6(9)：2391-8)。本发明涵盖调节牵涉组蛋白修饰、功能和调节的任意蛋白质的功能的方法。
在某些实施方案中，神经障碍通过在细胞内增加组蛋白去乙酰化活性保护细胞免于DNA损伤来治疗。防范DNA损伤包括降低在细胞中累积的当前水平的DNA损伤，或降低通过细胞获得的DNA损伤，包括使细胞暴露于DNA损伤事件(诸如暴露于DNA损伤药剂、包括辐射和导致增加的氧化应激事件)获得的DNA损伤的比率。增加的脱乙酰酶活性能够防范任意形式的DNA损伤，包括碱修饰，DNA单链断裂和DNA双链断裂。DNA双链断裂是对细胞潜在地最大损伤，并且通过DNA修复酶的作用和其它细胞进程，其它形式的DNA损伤可转变成DNA双链断裂。DNA损伤(包括DNA双链断裂)可积聚在活跃地分裂细胞和非分裂细胞。在活跃地分裂细胞中，DNA双链断裂可以抑制复制机制，而在活跃地分裂细胞和非分裂细胞中转录机制可以被DNA双链断裂所抑制。此外DNA双链断裂可以引发潜在地损伤重组事件。因此，增加的脱乙酰酶活性在任意细胞类型(包括分裂和非分裂细胞)中可以是保护性的。在某些实施方案中，增加的脱乙酰酶活性在神经元细胞中是保护性的。在某些实施方案中，增加的脱乙酰酶活性在下述细胞中被诱导：易受获得DNA损伤影响的细胞，或将经历DNA损伤诱导事件的细胞。例如当给予整个机体DNA损伤药剂(例如在化疗期间)时，组蛋白脱乙酰酶的活性可以在需要保护的受试者的细胞或组织中增加。在某些实施方案中，通过在神经元细胞中增加组蛋白去乙酰化活性提供神经保护。在某些实施方案中，通过在神经元细胞中降低组蛋白乙酰基转移酶活性提供神经保护。
本发明涵盖增加脱乙酰酶活性的任意方法。在某些实施方案中，脱乙酰酶活性通过增加HDAC1的活性来增加。在某些实施方案中，脱乙酰酶活性通过向细胞加入HDAC活化剂来增加。在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是HDAC1活化剂。在某些实施方案中，HDAC活性通过增加一个或多个HDAC的表达水平来增加。在某些实施方案中，HDAC活性通过选择性地增加一个或多个HDAC相对于一个或多个HDAC的表达水平来增加。在某些实施方案中，HDAC活性通过选择性地使一个或多个HDAC相对于一个或多个HDAC的表达水平增加下述百分比来增加：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％、或90％至100％。在某些实施方案中，HDAC活性通过选择性地使一个或多个HDAC相对于一个或多个HDAC的表达水平增加下述百分比来增加：100％至200％、200％至300％、300％至500％、500％至1000％、1000％至10000％、或10000％至100000％。在某些实施方案中，表达水平通过增加作用于编码组蛋白脱乙酰酶的特异性基因的转录因子的水平和/或活性来增加。在某些实施方案中，所述活性通过降低阻遏元件的活性来增加。在某些实施方案中，在细胞或受试者中的脱乙酰酶活性通过对细胞或受试者给予组蛋白脱乙酰酶蛋白质来增加。在某些实施方案中，所述活性通过使起HDAC抑制途径的抑制剂作用的药剂失活或使其隔离来增加。
如本文所定义的“HDAC活化剂”是引起HDAC活性的水平增加的任意化合物。通过HDAC的酶的功能的任意增加涵盖在本发明中。在某些实施方案中，HDAC的活性增加是HDAC脱乙酰酶活性的增加。在某些实施方案中，HDAC的活性增加是HDA酯酶活性的增加。HDAC活性相应于HDAC的组蛋白脱乙酰酶活性的水平。基于组蛋白脱乙酰酶的已知结构，本领域普通技术人员可以选择适宜的化合物。这种化合物的实例是肽、表达这种肽的核酸、小分子等，其各自可以是天然存在的分子、合成的分子和/或FDA认可的分子，它们特异性地与组蛋白脱乙酰酶反应并增加后者的活性。
在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是天然存在的化合物或其衍生物，诸如类黄酮。类黄酮是植物次生代谢物，其具有核心苯基苄基吡喃酮结构，并且包括亚类：黄酮、异黄酮、neflavones黄酮醇、黄烷酮、黄烷-3-醇、儿茶素、花青素和查耳酮。类黄酮的非限制性实例是表儿茶素、槲皮素、四羟黄酮、表儿茶素、原花青素、橙皮苷、柑桔黄酮、银杏黄素K、山柰酚、儿茶素类(包括儿茶素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯)、芹菜甙元、杨梅黄酮、漆树黄酮、异鼠李黄素、藿香黄酮醇、甲基鼠李黄素、橙皮素、柚皮素、圣草酚、黄衫素、矢车菊甙元、翠雀色素、二甲花翠素、花葵素、甲基花青素和矮牵牛素。适于本发明的类黄酮的实例包括那些列于美国专利No.7,410,659，其通过引用全文并入本文。
在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是藤黄酸或其衍生物。适于本发明的藤黄酸衍生物的实例包括列于美国专利No.6,613,762中的那些，其通过引用全文并入本文。
在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是金属螯合剂。螯合剂包括小分子和蛋白质。螯合剂结合金属离子的分子。螯合剂的非限制性实例是乙二胺、四乙酸、EDTA、羟胺和N-取代的羟胺、去铁敏(也称为去铁胺、desferoxamin和得斯芬)和转铁蛋白。全部螯合剂以惰性的方式结合金属离子。一些螯合剂对某些金属离子，诸如铁具有特异性，而其它螯合剂可结合任意金属离子。在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是铁螯合剂。螯合剂可用于除去金属离子并且预防中毒和在受试者中过量金属离子的蓄积。例如，铁螯合剂，去铁胺被用于除去过量的铁，所述铁经长期输血蓄积。
在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是色酮衍生物、二氢色原酮衍生物，苯并
Figure BDA0000051317780000221
唑衍生物、吲哚衍生物、磺酸衍生物、苯甲酸衍生物、呫吨-1，8-二酮衍生物、苯胺衍生物、1，3-环己烷二酮衍生物、苯甲酰肼衍生物、没食子酸衍生物、吡唑-3-酮衍生物、或
Figure BDA0000051317780000222
酮衍生物。
本发明提供新的HDAC1的活化剂。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是螯合剂。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是去铁胺衍生物。在某些实施方案中，所述螯合剂是下式：
Figure BDA0000051317780000231
其中
n是1至6的整数，包含端值；
m是1至6的整数，包含端值；
p是1至6的整数，包含端值；
q是1至6的整数，包含端值；
t是1至6的整数，包含端值；
R0是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R1是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R2是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R3是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R4是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R5是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R6是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R7是氢、羟基、酰基或氮保护基团；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是5。在某些实施方案中，m是6。
在某些实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p是2。在某些实施方案中，p是3。在某些实施方案中，p是4。在某些实施方案中，p是4。在某些实施方案中，p是5。在某些实施方案中，p是6。
在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。在某些实施方案中，q是4。在某些实施方案中，q是4。在某些实施方案中，q是5。在某些实施方案中，q是6。
在某些实施方案中，t是1。在某些实施方案中，t是2。在某些实施方案中，t是3。在某些实施方案中，t是4。在某些实施方案中，t是4。在某些实施方案中，t是5。在某些实施方案中，t是6。
在某些实施方案中，R0是氢。在某些实施方案中，R0是-OH。在某些实施方案中，R0是烷氧基。在某些实施方案中，R0是酰基。在某些实施方案中，R0是乙酰基。在某些实施方案中，R0是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R0是氮保护基团。在某些实施方案中，R0是氮保护基团，其中所述氮保护基团选自苄基、对-甲氧苄基、烯丙基、三苯甲基、甲基、乙酰基、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、戊-4-烯酰胺、邻苯二甲酰亚胺、氯化(chlorinated)邻苯二甲酰亚胺、甲基氨基甲酸酯(氨基甲酸酯)、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯、甲苯磺酰基和磺酰胺(磺酰胺)。
在某些实施方案中，R1是氢。在某些实施方案中，R1是-OH。在某些实施方案中，R1是烷氧基。在某些实施方案中，R1是酰基。在某些实施方案中，R1是乙酰基。在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是氮保护基团。在某些实施方案中，R1是氮保护基团，其中所述氮保护基团选自苄基、对-甲氧苄基、烯丙基、三苯甲基、甲基、乙酰基、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、戊-4-烯酰胺、邻苯二甲酰亚胺、氯化邻苯二甲酰亚胺、甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯、甲苯磺酰基和磺酰胺。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是-OH。在某些实施方案中，R2是烷氧基。在某些实施方案中，R2是酰基。在某些实施方案中，R2是乙酰基。在某些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是氮保护基团。在某些实施方案中，R2是氮保护基团，其中所述氮保护基团选自苄基、对-甲氧苄基、烯丙基、三苯甲基、甲基、乙酰基、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、戊-4-烯酰胺、邻苯二甲酰亚胺、氯化邻苯二甲酰亚胺、甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯、甲苯磺酰基和磺酰胺。
在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R3是-OH。在某些实施方案中，R3是烷氧基。在某些实施方案中，R3是酰基。在某些实施方案中，R3是乙酰基。在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R3是氮保护基团。在某些实施方案中，R3是氮保护基团，其中所述氮保护基团选自苄基、对-甲氧苄基、烯丙基、三苯甲基、甲基、乙酰基、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、戊-4-烯酰胺、邻苯二甲酰亚胺、氯化邻苯二甲酰亚胺、甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯、甲苯磺酰基和磺酰胺。
在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R4是-OH。在某些实施方案中，R4是烷氧基。在某些实施方案中，R4是酰基。在某些实施方案中，R4是乙酰基。在某些实施方案中，R4是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是氮保护基团。在某些实施方案中，R4是氮保护基团，其中所述氮保护基团选自苄基、对-甲氧苄基、烯丙基、三苯甲基、甲基、乙酰基、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、戊-4-烯酰胺、邻苯二甲酰亚胺、氯化邻苯二甲酰亚胺、甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯、甲苯磺酰基和磺酰胺。
在某些实施方案中，R5是氢。在某些实施方案中，R5是-OH。在某些实施方案中，R5是烷氧基。在某些实施方案中，R5是酰基。在某些实施方案中，R5是乙酰基。在某些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5是氮保护基团。在某些实施方案中，R5是氮保护基团，其中所述氮保护基团选自苄基、对-甲氧苄基、烯丙基、三苯甲基、甲基、乙酰基、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、戊-4-烯酰胺、邻苯二甲酰亚胺、氯化邻苯二甲酰亚胺、甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯、甲苯磺酰基和磺酰胺。
在某些实施方案中，R6是氢。在某些实施方案中，R6是-OH。在某些实施方案中，R6是烷氧基。在某些实施方案中，R6是酰基。在某些实施方案中，R6是乙酰基。在某些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R6是氮保护基团。在某些实施方案中，R6是氮保护基团，其中所述氮保护基团选自苄基、对-甲氧苄基、烯丙基、三苯甲基、甲基、乙酰基、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、戊-4-烯酰胺、邻苯二甲酰亚胺、氯化邻苯二甲酰亚胺、甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯、甲苯磺酰基和磺酰胺。
在某些实施方案中，R7是氢。在某些实施方案中，R7是-OH。在某些实施方案中，R7是烷氧基。在某些实施方案中，R7是酰基。在某些实施方案中，R7是乙酰基。在某些实施方案中，R7是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R7是氮保护基团。在某些实施方案中，R7是氮保护基团，其中所述氮保护基团选自苄基、对-甲氧苄基、烯丙基、三苯甲基、甲基、乙酰基、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、戊-4-烯酰胺、邻苯二甲酰亚胺、氯化邻苯二甲酰亚胺、甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯、甲苯磺酰基和磺酰胺。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是去铁胺。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是含有儿茶酚的化合物。在某些实施方案中，所述含有儿茶酚的化合物是下式：
Figure BDA0000051317780000271
其中
n是1至4的整数，包含端值；
各R1独立地是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，其中n是至少2，两个R1部分合在一起以形成环状结构。
在某些实施方案中，R1是卤素。在某些实施方案中，R1是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族。在某些实施方案中，R1是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1被氨基团取代。在某些实施方案中，R1被烷基氨基团取代。在某些实施方案中，R1被二烷基氨基团取代。在某些实施方案中，R1被羟基团取代。在某些实施方案中，R1被烷氧基团取代。在某些实施方案中，R1被酰基团取代。在某些实施方案中，R1被羧酸基团取代。在某些实施方案中，R1被芳基部分取代。在某些实施方案中，R1被苯基部分取代。在某些实施方案中，R1被杂芳基部分取代。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烯基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的炔基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基。
在某些实施方案中，所述化合物是下式之一：
Figure BDA0000051317780000281
在某些实施方案中，所述化合物是下式之一：
在某些实施方案中，所述化合物是下式之一：
Figure BDA0000051317780000291
在某些实施方案中，所述化合物是下式：
Figure BDA0000051317780000292
在某些实施方案中，所述化合物是下式：
Figure BDA0000051317780000293
其中
Figure BDA0000051317780000294
是取代的或未经取代的、芳族或非芳族、碳环或杂环部分。在某些实施方案中，是碳环。在某些实施方案中，是杂环。在某些实施方案中，是取代的。在某些实施方案中，是未经取代的。在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000299
是五-元、六-元或七-元。在某些实施方案中，
Figure BDA00000513177800002910
是七-元杂环部分。在某些实施方案中，是含有一个氮原子的七-元杂环部分。
在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴或R(+)-SKF-81297。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是含磷化合物。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是含磷酸酯(phosphate)的化合物。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是含膦酸酯(phosphonate)的化合物。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000302
其中
R1是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORB；-OH；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R1是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族。在某些实施方案中，R1是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的碳环部分。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的杂环部分。在某些实施方案中，R1是取代的杂环。在某些实施方案中，R1是未经取代的哌啶基。在某些实施方案中，R1是取代的哌啶基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的、单环杂环部分。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的双环部分。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是羟烷基。在某些实施方案中，R1是羟基甲基。在某些实施方案中，R1是羟基乙基。在某些实施方案中，R1是羟基丙基。在某些实施方案中，R1是氨基烷基。在某些实施方案中，R1是氨基甲基。在某些实施方案中，R1是氨基乙基。在某些实施方案中，R1是氨基丙基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烯基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的炔基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的杂环。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基。在某些实施方案中，R1被氨基团取代。在某些实施方案中，R1被烷基氨基团取代。在某些实施方案中，R1被二烷基氨基团取代。在某些实施方案中，R1被羟基团取代。在某些实施方案中，R1被烷氧基团取代。在某些实施方案中，R1被酰基团取代。在某些实施方案中，R1被羧酸基团取代。在某些实施方案中，R1被磷酸酯部分取代。在某些实施方案中，R1被芳基部分取代。在某些实施方案中，R1被苯基部分取代。在某些实施方案中，R1被杂芳基部分取代。
在某些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R2是乙基。在某些实施方案中，R2是丙基。在某些实施方案中，R2是丁基。在某些实施方案中，R2是-OH。在某些实施方案中，R2是-ORB。
在某些实施方案中，所述化合物是下式：
Figure BDA0000051317780000321
在某些实施方案中，所述化合物是下式：
Figure BDA0000051317780000322
在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959、CGS19755、SK&F97541或依替膦酸。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000323
其中
各
Figure BDA0000051317780000324
独立地是单键或双键；
各R1和R2独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
各R3和R4独立地是-OH、烷氧基、-O酰基、＝O，或其中R3和R4合起来以形成环状结构；
各R5独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R1是氢。在某些实施方案中，R1是环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6烯基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6炔基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的芳基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1是
Figure BDA0000051317780000331
在某些实施方案中，R1是
Figure BDA0000051317780000332
其中n是0至5的整数，包含端值，并且其中各存在的RA独立地是氢、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。在某些实施方案中，R1是苯基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的苄基。在某些实施方案中，R1是
Figure BDA0000051317780000333
其中n是整数0至5。在某些实施方案中，R1是
Figure BDA0000051317780000341
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6烯基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6炔基。在某些实施方案中，R2是取代的或未经取代的芳基。在某些实施方案中，R2是取代的或未经取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0000051317780000342
在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0000051317780000343
其中n是0至5的整数，包含端值，并且其中各存在的RA独立地是氢、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分。在某些实施方案中，R2是苯基。在某些实施方案中，R2是取代的或未经取代的苄基。在某些实施方案中，R2是
Figure BDA0000051317780000344
其中n是整数0至5。在某些实施方案中，R2是
在某些实施方案中，R1和R2均是氢。在某些实施方案中，至少R1和R2之一是氢。
在某些实施方案中，R3是-OH。在某些实施方案中，R3是烷氧基。在某些实施方案中，R3是-O酰基。在某些实施方案中，R3是＝O。
在某些实施方案中，R4是-OH。在某些实施方案中，R4是烷氧基。在某些实施方案中，R4是-O酰基。在某些实施方案中，R4是＝O。
在某些实施方案中，R3和R4合起来以形成环状结构
Figure BDA0000051317780000351
其中X选自CH2、NH、C＝O、O和S。在某些实施方案中，R3和R4合起来经由-O-连接以形成环状结构
Figure BDA0000051317780000352
在某些实施方案中，R5是氢。在某些实施方案中，R5是环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族。在某些实施方案中，R5是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5是甲基。在某些实施方案中，结合至相同碳的R5取代基是成对的二-甲基。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA0000051317780000353
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA0000051317780000354
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA0000051317780000355
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是类黄酮或其衍生物。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000356
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；
其中R1或R2可以是第二HDAC1活化剂部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是5。
在某些实施方案中，R1是-OH。在某些实施方案中，R1是烷氧基。在某些实施方案中，R1是C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R1是甲氧基。在某些实施方案中，R1是-O酰基。在某些实施方案中，R1是-OAc。在某些实施方案中，R1是-OPG。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的芳基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的苯基。
在某些实施方案中，R2是-OH。在某些实施方案中，R2是烷氧基。在某些实施方案中，R2是C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R2是甲氧基。在某些实施方案中，R2是-O酰基。在某些实施方案中，R2是-OAc。在某些实施方案中，R2是-OPG。在某些实施方案中，R2是取代的或未经取代的芳基。在某些实施方案中，R2是取代的或未经取代的苯基。
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000371
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至4的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。
在某些实施方案中，R1是-OH。在某些实施方案中，R1是烷氧基。在某些实施方案中，R1是C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R1是甲氧基。在某些实施方案中，R1是-O酰基。在某些实施方案中，R1是-OAc。在某些实施方案中，R1是-OPG。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的芳基。在某些实施方案中，R1是取代的或未经取代的苯基。
在某些实施方案中，R2是-OH。在某些实施方案中，R2是烷氧基。在某些实施方案中，R2是C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R2是甲氧基。在某些实施方案中，R2是-O酰基。在某些实施方案中，R2是-OAc。在某些实施方案中，R2是-OPG。在某些实施方案中，R2是取代的或未经取代的芳基。在某些实施方案中，R2是取代的或未经取代的苯基。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA0000051317780000382
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA0000051317780000383
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是藤黄酸或其衍生物。在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000384
其中
Figure BDA0000051317780000385
独立地是单键或双键；
R1是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；
R2是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-C(＝O)RB；-CO2RB；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
X是＝O，
Figure BDA0000051317780000391
或
Figure BDA0000051317780000392
及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000393
是单键。在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000394
是双键。
在某些实施方案中，R1是氢。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6烯基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6炔基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R1是乙基。在某些实施方案中，R1是丙基。在某些实施方案中，R1是丁基。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是取代的或未经取代的、支链的或无支链的烷基。在某些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R2是乙基。在某些实施方案中，R2是丙基。在某些实施方案中，R2是丁基。在某些实施方案中，R2是-O酰基。在某些实施方案中，R2是-OAc。在某些实施方案中，R2是-OPG。
在某些实施方案中，X是＝O。在某些实施方案中，X是
Figure BDA0000051317780000395
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA0000051317780000401
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA0000051317780000402
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
Figure BDA0000051317780000403
其中
n是0至5的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各X、Y和Z独立地是选自下列：CH2，NH，C＝O和O；和
其中W是不存在或选自下列：CH2，NH，C＝O和O；
各R1和R2是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是5。
在某些实施方案中，X是CH2。在某些实施方案中，X是NH。在某些实施方案中，X是C＝O。在某些实施方案中，X是O。
在某些实施方案中，Y是CH2。在某些实施方案中，Y是NH。在某些实施方案中，Y是C＝O。在某些实施方案中，Y是O。
在某些实施方案中，Z是CH2。在某些实施方案中，Z是NH。在某些实施方案中，Z是C＝O。在某些实施方案中，Z是O。
在某些实施方案中，W不存在。在某些实施方案中，W是CH2。在某些实施方案中，W是NH。在某些实施方案中，W是C＝O。在某些实施方案中，W是O。
在某些实施方案中，R1是氢。在某些实施方案中，R1是卤素。在某些实施方案中，R1是氯。在某些实施方案中，R1是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6烯基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6炔基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R1是乙基。在某些实施方案中，R1是丙基。在某些实施方案中，R1是丁基。在某些实施方案中，R1是F。在某些实施方案中，R1是-CN。在某些实施方案中，R1是-NO2。在某些实施方案中，R1是-ORA。在某些实施方案中，R1是-OC(＝O)RA。在某些实施方案中，R1是-OC(＝O)RA，其中RA是芳基。在某些实施方案中，R1是-OC(＝O)RA，其中RA是4-硝基苯基。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是卤素。在某些实施方案中，R2是氯。在某些实施方案中，R2是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6烯基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6炔基。在某些实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R2是乙基。在某些实施方案中，R2是丙基。在某些实施方案中，R2是丁基。在某些实施方案中，R2是F。在某些实施方案中，R2是-CN。在某些实施方案中，R2是-NO2。在某些实施方案中，R2是-ORA。在某些实施方案中，R2是-OC(＝O)RA。在某些实施方案中，R2是-OC(＝O)RA，其中RA是芳基。在某些实施方案中，R2是-OC(＝O)RA，其中RA是4-硝基苯基。
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000421
是
Figure BDA0000051317780000422
在某些实施方案中，是
Figure BDA0000051317780000424
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000425
是
Figure BDA0000051317780000426
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000427
是
Figure BDA0000051317780000428
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000429
是
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA00000513177800004211
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是下式：
其中
n是0至5的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各X、Y和Z独立地是选自下列：CH2、NH、C＝O、O和S；
各R1和R2是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是5。
在某些实施方案中，X是CH2。在某些实施方案中，X是NH。在某些实施方案中，X是C＝O。在某些实施方案中，X是O。在某些实施方案中，X是S。
在某些实施方案中，Y是CH2。在某些实施方案中，Y是NH。在某些实施方案中，Y是C＝O。在某些实施方案中，Y是O。在某些实施方案中，Y是S。
在某些实施方案中，Z是CH2。在某些实施方案中，Z是NH。在某些实施方案中，Z是C＝O。在某些实施方案中，Z是O。在某些实施方案中，Z是S。
在某些实施方案中，R1是氢。在某些实施方案中，R1是卤素。在某些实施方案中，R1是氯。在某些实施方案中，R1是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6烯基。在某些实施方案中，R1是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6炔基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R1是乙基。在某些实施方案中，R1是丙基。在某些实施方案中，R1是丁基。在某些实施方案中，R1是F。在某些实施方案中，R1是-CN。在某些实施方案中，R1是-NO2.在某些实施方案中，R1是-ORA。在某些实施方案中，R1是-OC(＝O)RA。在某些实施方案中，R1是-OC(＝O)RA，其中RA是芳基。在某些实施方案中，R1是-OC(＝O)RA，其中RA是4-硝基苯基。
在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是卤素。在某些实施方案中，R2是氯。在某些实施方案中，R2是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6烯基。在某些实施方案中，R2是无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的C2-C6炔基。在某些实施方案中，R2是甲基。在某些实施方案中，R2是乙基。在某些实施方案中，R2是丙基。在某些实施方案中，R2是丁基。在某些实施方案中，R2是F。在某些实施方案中，R2是-CN。在某些实施方案中，R2是-NO2。在某些实施方案中，R2是-ORA。在某些实施方案中，R2是-OC(＝O)RA。在某些实施方案中，R2是-OC(＝O)RA，其中RA是芳基。在某些实施方案中，R2是-OC(＝O)RA，其中RA是4-硝基苯基。
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000451
是
Figure BDA0000051317780000452
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000453
是
Figure BDA0000051317780000454
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000455
是
Figure BDA0000051317780000456
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000457
是
Figure BDA0000051317780000458
在某些实施方案中，
Figure BDA0000051317780000459
是
Figure BDA00000513177800004510
在某些实施方案中，所述HDAC1活化剂是
Figure BDA00000513177800004511
在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是分子1-24之一，它们如下描述：
15104434(ChemBridge 5104434)
Figure BDA00000513177800004512
2银杏黄素K
Figure BDA0000051317780000461
3藤黄酸
Figure BDA0000051317780000462
4西阿多黄素
Figure BDA0000051317780000463
55193892(ChemBridge 5193892)
Figure BDA0000051317780000464
6四氢藤黄酸
Figure BDA0000051317780000465
7TAM11(ChemBridge 5213008)
Figure BDA0000051317780000472
8去铁胺
9TAM-13(ChemBridge 5151277)
Figure BDA0000051317780000473
10TAM 7(ChemBridge 5114445)
11TAM 8(ChemBridge 5252917)
Figure BDA0000051317780000475
125100018(ChemBridge 5100018)
Figure BDA0000051317780000476
Figure BDA0000051317780000481
13TAM 9(ChemBridge 5162773)
14TAM-12(ChemBridge 5248896)
Figure BDA0000051317780000482
15α-育亨宾
Figure BDA0000051317780000483
165213720(ChemBridge 5213720)
Figure BDA0000051317780000484
17茶黄素
Figure BDA0000051317780000491
18左旋异肾上腺素
Figure BDA0000051317780000492
19甲基多巴(L，-)
Figure BDA0000051317780000493
20R(+)-SKF-81297
Figure BDA0000051317780000494
21LY 235959
Figure BDA0000051317780000495
22CGS19755
Figure BDA0000051317780000496
23SK&F 97541
Figure BDA0000051317780000501
24依替膦酸
在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是儿茶酚衍生物。适于本发明的儿茶酚衍生物的实例包括列于美国专利Nos.4,086,265、5,013,756、5,025,036、5,102,906、3,939,253、3,998,799、4,035,507、4,125,519、6,150,412、5,633,371、5,614,346、5,489,614、5,476,875、5,389,653、5,236,952和5,362,733中的那些，其通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是含磷化合物。适于本发明的含磷化合物的实例包括列于美国专利No.7,528,280中的那些，其通过引用全文并入本文。
在某些实施方案中，所述HDAC活化剂是金属螯合剂。适于本发明的金属螯合剂的实例包括列于美国专利Nos.5,430,038，5,430,176和5,011,976中的那些，其通过引用整体并入本文。
此外，本发明涵盖HAT(组蛋白乙酰基转移酶)抑制剂。组蛋白乙酰基转移酶抑制剂是本领域已知的，并且描述在例如Eliseeva等人(Eliseeva ED，Valkov V，Jung M，Jung MO.Characterization of novel inhibitors of histone acetyl转移酶s.Mol Cancer Ther.2007Sep；6(9)：2391-8)中。另外，基于组蛋白乙酰基转移酶的已知结构，本领域普通技术人员可以选择适宜的化合物。这种化合物是肽、表达这种肽的核酸、小分子等，其各自可以是天然存在的分子、合成的分子和/或FDA认可的分子，其特异性地与组蛋白乙酰基转移酶反应并且遏制或抑制它的活性。组蛋白乙酰基转移酶抑制剂也包括表达抑制剂诸如反义和siRNA。
特定的官能团和化学术语的定义在下面更详细地描述。为了本发明的目的，化学元素按照元素周期表(CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.，内封面)进行鉴定，并且特定的官能团一般地如其中描述地来定义。额外地，有机化学、以及特定的官能部分和反应性的一般原则，在Thomas Sorrell的Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito， 1999；Smith和March的March’sAdvanced Organic Chemistry，5th Edition，John Wiley & Sons，Inc.，New York，2001；Larock的Compreh ensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；Carruthers的Some Modern Methods of Organic Synth esis，3rd Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述。
本发明的化合物可以以尤其是几何或立体异构的形式存在。本发明预期全部这种化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及它们的其它混合物落入本发明的范围。
其中异构体/对映异构体是优选的，在某些实施方案中，它可以提供基本上游离的相应的对映异构体，并且还可以被称作“光学上富集的(optically enriched)”。如本文所用的“光学上富集的”意旨所述化合物由显著更高比例的一种对映异构体构成。在某些实施方案中，本发明的化合物由至少约90重量％的优选的对映异构体构成。在其它实施方案中，所述化合物由至少至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选的对映异构体构成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任意方法(包括手性高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶)从外消旋混合物来分离或通过不对称合成来制备。请参考，例如，Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN1972)。
如本文描述地，将认识到本发明的化合物可以被任意数目的取代基或官能部分取代。通常，无论是否被冠以术语“任选地”，本发明的式中的术语“取代的”和取代基指在给定结构中的氢残基被指定的取代基残基置换。当在任意给定结构中多于一个位置可以被多于一个的选自指定基团的取代基取代时，所述取代基可以在每个位置相同或不同。如本文所用的术语“取代的”预期包括被下述取代基取代：有机化合物的全部容许的取代基、本文描述的任意的取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代等)及其任意组合(例如，脂肪族氨基(aliphaticamino)、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基(thioxy)、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等)，其导致形成稳定部分。本发明预期任意的和所有这种组合以便获得稳定的取代基/部分。一般地可应用的取代基的额外的实例通过本文描述的特定的实施方案说明。为了本发明的目的，杂原子，诸如氮可以具有氢取代基和/或如本文描述的任意适宜的取代基，所述取代基满足杂原子化合价和导致形成稳定部分。
如本文所用的术语“酰基”指具有下述通式的基团：-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2和-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1和-C(＝NRX1)N(RX1)2，其中RX1是氢；卤素；取代的或未经取代的羟基；取代的或未经取代的硫醇；取代的或未经取代的氨基；取代的或未经取代的酰基，环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的烷基；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的烯基；取代的或未经取代的炔基；取代的或未经取代的芳基、取代的或未经取代的杂芳基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、一-或二-脂肪族氨基、一-或二-杂脂肪族氨基、一-或二-烷基氨基、一-或二-杂烷基氨基、一-或二-芳基氨基、或一-或二-杂芳基氨基；或两个RX1基团合在一起形成5-至6-元杂环。示范性酰基团包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯(碳酸酯)、氨基甲酸酯(氨基甲酸酯)和脲。酰基取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“乙酰基”(Ac)指基团-C(＝O)CH3。
术语“酰氧基”指式(-ORi)的“取代的羟基”，其中Ri是如本文所定义的任选经取代的酰基团并且氧部分是直接连接至母体分子。
如本文所用的术语“脂肪族”包括饱和的和不饱和的、直链的(即，无支链的)、支链的、无环和环状(即，碳环)烃，其任选被一个或多个官能团取代。正如本领域普通技术人员将认识地，“脂肪族”本文意旨包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，如本文所用的术语“烷基”包括直链的、支链的和环状烷基。类似的常规应用于其它一般术语诸如“烯基”、“炔基”等。另外，如本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖取代的和未经取代的基团。在某些实施方案中，如本文所用的“脂肪族”是用来表明那些具有1-20碳原子的脂肪族基团(环状、无环、取代的、未经取代的、支链的或无支链的)。脂肪族基团取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“烷基”指通过除去单个氢原子衍生自含有1-20个碳原子的烃部分的饱和的、直链的-或支链的烃基。在某些实施方案中，在本发明中使用的烷基含有1-20个碳原子。在另一个实施方案中，所使用的烷基含有1-15个碳原子。在另一个实施方案中，所使用的烷基含有1-10个碳原子。在另一个实施方案中，所使用的烷基含有1-8个碳原子。在另一个实施方案中，所使用的烷基含有1-5个碳原子。烷基原子团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、仲-戊基、异-戊基、叔丁基、正-戊基、新戊基、正-己基、仲-己基、正-庚基、正-辛基、正-癸基、正-十一烷基、十二烷基等，其可以带有一个或多个取代基。烷基取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“烯基”表示通过除去单个氢原子衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链-或支链的烃部分的一价基团。在某些实施方案中，在本发明中使用的烯基团含有2-20个碳原子。在某些实施方案中，在本发明中使用的烯基团含有2-15个碳原子。在另一个实施方案中，所使用的烯基团含有2-10个碳原子。在还另一个实施方案中，所述烯基团含有2-8个碳原子。在还另一个实施方案中，所述烯基团含有2-5个碳。烯基团包括，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等，其可以带有一个或多个取代基。烯基团取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“炔基”指通过除去单个氢原子衍生自具有至少一个碳-碳三键的直链-或支链的烃的一价基团。在某些实施方案中，在本发明中使用的炔基团含有2-20个碳原子。在某些实施方案中，在本发明中使用的炔基团含有2-15个碳原子。在另一个实施方案中，所使用的炔基团含有2-10个碳原子。在还另一个实施方案中，所述炔基团含有2-8个碳原子。在还另一个实施方案中，所述炔基团含有2-5个碳原子。代表性的炔基团包括，但不限于，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等，其可以带有一个或多个取代基。炔基团取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“氨基”指式(-NH2)基团。“取代的氨基”指二取代胺(-NRh 2)的一-取代的胺(-NHRh)，其中所述Rh取代基是导致形成稳定部分的如本文描述的任意的取代基(例如，适宜的氨基保护基团；脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氨基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。在某些实施方案中，二-取代的氨基团(-NRh 2)的所述Rh取代基形成5-至6-元杂环。
术语“烷氧基”指“取代的羟基”的式(-ORi)，其中所述Ri是如本文所定义的任选经取代的烷基，并且所述氧部分直接连接至母体分子。
术语“烷基氨基”指“取代的氨基”的式(-NRh 2)，其中Rh独立地是氢或如本文所定义的任选取代的烷基，并且所述氮部分直接连接至母体分子。
如本文所用的术语“芳基”指具有3-20个环原子的稳定的芳族单-或多环环状系统，其中全部环原子是碳，并且其可以是取代的或未经取代的。在本发明的某些实施方案中，“芳基”指具有单、双或三个芳族环的单、双或三环C4-C20芳族环状系统，其包括，但不限于，苯基、联苯基、萘基等，其可以带有一个或多个取代基。芳基取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“叠氮基”指式(-N3)基团。
如本文所用的术语“氰基”指式(-CN)基团。
如本文所用的术语“卤代”和“卤素”指选自氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)和碘(碘，-I)的原子。
如本文所用的术语“杂脂肪族”指如本文所定义的脂肪族部分，其包括饱和的和不饱和的、非芳族、直链的(即，无支链的)、支链的、无环、环状(即，杂环)或多环的烃，其可任选被一个或多个官能团取代，并且含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子，例如，代替碳原子。在某些实施方案中，杂脂肪族部分通过其上的一个或多个氢原子的独立置换被一个或多个取代基取代。正如本领域普通技术人员将认识地，“杂脂肪族”本文意旨包括，但不限于，杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基部分。因此，术语“杂脂肪族”包括术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等。另外，如本文所用的术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”涵盖取代的和未经取代的基团。在某些实施方案中，如本文所用的“杂脂肪族”是用来表明那些具有1-20个碳原子的杂脂肪族基团(环状、无环、取代的、未经取代的、支链的或无支链的)。杂脂肪族基团取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“杂烷基”指如本文所定义的烷基部分，其含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子，例如，代替碳原子。
如本文所用的术语“杂环”、“杂环”或“杂环基”指环状杂脂肪族基团。杂环基团指非芳族、部分不饱和的或完全地饱和的、3-至10-元环状系统，其包括3至8个原子大小的单环和双-和三-环环状系统，其可以包括稠合至非芳族环的芳族五-或六-元芳基或杂芳基团。这些杂环包括具有独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子的那些，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在某些实施方案中，术语杂环指非芳族5-、6-、或7-元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N(其中所述氮和硫杂原子可以被任选地氧化)的杂原子，并且所述剩余的环原子是碳，所述原子团经由任意的环原子连接至其余分子。杂环基团包括，但不限于，双-或三-环状基团，其包含具有独立地选自氧、硫和氮的1-3个杂原子的稠合的五、六或七-元环，其中(i)各5-元环具有0-2个双键，各6-元环具有0-2个双键和各7-元环具有0-3双键，(ii)所述氮和硫杂原子可以被任选地氧化，(iii)所述氮杂原子可以任选地被季铵化和(iv)任意的上述杂环可以稠合至芳基或杂芳基环。示范性杂环包括氮杂环丙基(azacyclopropanyl)、氮杂环丁烷基、1，3-二氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、thiaranyl、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、二硫杂环戊烷基、硫杂环己烷基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)、二
Figure BDA0000051317780000581
烷基、氧硫杂环戊基、吗啉基、噻
Figure BDA0000051317780000582
烷基、四氢萘基等，其可以带有一个或多个取代基。取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“杂芳基”指具有3-20环原子的稳定的芳族单-或多环环状系统，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子是独立地选自S、O和N的额外的杂原子；并且剩余的环原子是碳，所述原子团经由任意的环原子连接至其余分子。示范性的杂芳基包括，但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、pyyrolizinyl、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、喹唑啉基(quinazolynyl)、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噻吩基、硫茚基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、噻唑啉基(thiazolynyl)、异噻唑基、噻二唑啉基(thiadiazolynyl)、
Figure BDA0000051317780000591
唑基、异
Figure BDA0000051317780000592
唑基、
Figure BDA0000051317780000593
二唑基(oxadiaziolyl)、二唑基等，其可以带有一个或多个取代基。杂芳基取代基包括，但不限于，导致形成稳定部分的本文描述的任意取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
术语“杂芳基氨基”指“取代的氨基”的(-NRh 2)，其中Rh独立地是氢或如本文所定义地任选经取代的杂芳基团，并且所述氮部分直接连接至母体分子。
术语“杂芳氧基”指“取代的羟基”的式(-ORi)，其中Ri是如本文所定义地任选经取代的杂芳基团，并且所述氧部分直接连接至母体分子。
如本文所用的术语“羟基”或“羟基”指式(-OH)基团。“取代的羟基”指式(-ORi)基团，其中Ri可以是导致形成稳定部分的任意取代基(例如，适宜的羟基保护基团；脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、硝基、烷基芳基、芳基烷基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。
如本文所用的术语“亚氨基”指式(＝NRr)基团，其中Rr相应于氢或导致形成稳定部分的如本文描述的任意取代基(例如，适宜的氨基保护基团；脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氨基，羟基、烷基芳基、芳基烷基等，其各自可以或不可以被进一步取代)。在某些实施方案中，亚氨基指＝NH其中Rr是氢。
如本文所用的术语“硝基”指式(-NO2)基团。
如本文所用的术语“氧代”指式(＝O)基团。
如本文所用的“保护基团”(PG)是本领域公知的，并且包括那些在Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3rd edition，John Wiley & Sons，1999中详细描述的那些，其通过引用全文并入本文。“适宜的氨基保护基团”包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺酰基(sulfo))芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基(fluoroenyl)甲基氨基甲酸酯、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代黄嘌呤基(thioxanthyl)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基羧酰氨基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基桂皮酰基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对-甲氧苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基(nito)苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对-甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二噻吩基(thianyl))]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基硫代苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷
Figure BDA0000051317780000612
异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异
Figure BDA0000051317780000613
唑甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻-硝基苯基)氨基甲酸甲酯、酚噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对-甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N’-苯基氨基硫代羰基衍生物、叔-戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N，N-二甲基羧酰氨基)苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰氨基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)氨基甲酸甲酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异硼烷基(borynl)氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(对’-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基羧酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对-苯基苯甲酰胺、邻-硝基苯基乙酰胺、邻-硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对-羟基苯基)丙酰胺、3-(邻-硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、N-乙酰蛋氨酸衍生物、邻-硝基苯甲酰胺、邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-
Figure BDA0000051317780000621
唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫(thia)琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯林(pyroolin)-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺(methyleneamine)、N-二茂铁基甲氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1，1-二甲基硫代亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对-甲氧苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)异亚丙基丙酮(mesityl)]亚甲基胺、N-(N’，N’-二甲氨基亚甲基)胺、N，N’-异亚丙基二胺、N-对-硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸(borinic acid)衍生物、N-[苯基(戊羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基次膦酰胺(phosphinamide)(Dpp)、二甲基硫代次膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代次膦酰胺(Ppt)、二烷基磷酰胺酸、二苄基磷酰胺酸、二苯基磷酰胺酸、苯亚磺酰胺(sulfenamide)、邻-硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、戊氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对-甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-戊甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙基磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
如本文所用的“适宜的羧酸保护基团”或“保护的羧酸”是本领域公知的且包括在Greene(1999)中详细描述的那些。适宜保护的羧酸的进一步的实例包括，但不限于，甲硅烷基-、烷基-、烯基-、芳基-和芳基烷基-保护的羧酸。适宜的甲硅烷基团的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。适宜的烷基的实例包括甲基、苄基、对-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。适宜的烯基团的实例包括烯丙基。适宜的芳基的实例包括任选经取代的苯基、联苯或萘基。适宜的芳烷基的实例包括任选经取代的苄基(例如，对-甲氧苄基(MPM)、3，4-二甲氧苄基、邻-硝基苄基，对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基)和2-和4-吡啶甲基。
如本文所用的“适宜的羟基保护基团”是本领域公知的且包括在Greene(1999)中详细描述的那些。适宜的羟基保护基团包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对-甲氧苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔-丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二
Figure BDA0000051317780000631
烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-环氧(oxido)、二苯基甲基、对，对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰基氧基苯基)二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(菊芋糖酰基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊-2-基、苯并异噻唑基S，S-二环氧、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸盐、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(菊芋糖酰基二硫代乙缩醛)、新戊酸酯(pivaloate)、adamantoate、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、烷基碳酸甲酯、9-芴基碳酸甲酯(Fmoc)、烷基碳酸乙酯、烷基2，2，2-三氯碳酸乙酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)碳酸乙酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)碳酸乙酯(Psec)、2-(三苯基磷
Figure BDA0000051317780000641
)碳酸乙酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯烷基烯丙基碳酸酯，烷基对-硝基苯基碳酸酯，烷基苄基碳酸酯，烷基对-甲氧苄基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧苄基碳酸酯、烷基邻-硝基苄基碳酸酯、烷基对-硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基(napththyl)碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯(monosuccinoate)、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基氨基磷酸盐、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2，4-二硝基苯基次磷酸酯(sulfenate)、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。为了保护1，2-或1，3-二醇，所述保护基团包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、缩酮基、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对-甲氧亚苄基缩醛、2，4-二甲氧亚苄基缩酮、3，4-二甲氧亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲基氧基亚甲基邻位酯、1-甲氧基亚乙基邻位酯、1-乙氧基亚乙基邻位酯、1，2-二甲氧基亚乙基邻位酯、α-甲氧亚苄基邻位酯、1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N’-二甲氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基邻位酯、二-叔丁基亚甲硅烷基基团(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷(disiloxanylidene))衍生物(TIPDS)、四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”指下述的那些盐：它们在合理的医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触，而没有不恰当的毒性、刺激、免疫学反应等，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19，中详细描述的药学上可接受的盐，它们通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸形成的氨基基团的盐、或通过用本领域中使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、丁二酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步药学上可接受的盐包括，当适当时，使用抗衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐所形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
如本文所用的术语“治疗”指对受试者给予化合物和/或在受试者上进行作用，使得所述受试者具有在疾病或障碍中的改善，例如，有益的或希望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或希望的临床结果包括，但不限于，症状的减轻、疾病程度的减少、疾病状态的稳定(即，没有恶化)、疾病进展的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和和减轻(无论是部分的还是总和的)，无论是可检测的还是不可检测的。本领域的技术人员认识到治疗可以改善疾病状态，但是可能未完全治愈所述疾病。如本文所用的短语“防范神经元损伤”意旨通过预防性作用(例如特定的化合物的给药)降低神经元损伤的发生率或严重性。
如本文所用的术语“有效量”和“治疗上有效量”指这样的本发明化合物的量或浓度：当其被给予受试者时，至少部分有效治疗受试者所患有的病症。
受试者将意旨人类或脊椎动物或哺乳动物，包括但不限于狗、猫、马、母牛、猪、绵羊、山羊、火鸡、鸡和灵长类，例如，猴。在某些实施方案中，受试者是并非其他而是需要HDAC活化剂的那些。
如本发明中使用的术语“神经障碍”包括神经学疾病、神经变性疾病和神经精神障碍(neruopsychiatric disorder)。神经障碍是具有作为中枢或周围神经系统功能障碍的组成部分的病症。神经障碍可以导致神经系统的结构和功能的紊乱，其由发育异常、疾病、遗传缺陷、损伤或毒素引起。这些障碍可以影响中枢神经系统(例如，脑、脑干和小脑)、周围神经系统(例如，脑神经、脊神经和交感和副交感神经系统)和/或自主神经系统(例如，调节无意识行动的神经系统的部分并且其被划分为交感和副交感神经系统)。
如本文所用的术语“神经变性疾病”意旨可以被刺激新神经元生成的药剂逆转、延缓、处理、治疗、改善或消除的任意障碍。神经变性疾病的实例包括：(i)慢性神经变性疾病，诸如家族性和个体发生的肌萎缩侧索硬化(分别FALS和ALS)、家族性和个体发生的帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、家族性和个体发生的阿尔茨海默氏病、多发性硬化、橄榄体小脑脑桥萎缩、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、弥散性路易体疾病、皮质基底节变性、进行性家族性肌阵挛型癫痫、纹状体(strionigral)变性、扭转性张力障碍、家族性震颤、Down氏综合征、Gilles de la Tourette综合征、Hallervorden-Spatz病、糖尿病周围神经病、拳击员痴呆、AIDS痴呆、与年龄有关的痴呆、年龄相关的记忆损害和淀粉样变性-有关的神经变性疾病，诸如由与传染性海绵状脑病(Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、瘙痒病和库鲁病)有关的朊病毒蛋白质(PrP)引起的那些，和由过量的半胱氨酸蛋白酶抑制C蓄积(遗传性半胱氨酸蛋白酶抑制剂C血管病)引起的那些；和(ii)急性神经变性疾病，诸如外伤性脑损伤(例如，手术-有关的脑损伤)、脑部水肿、周围神经损害、脊髓损伤、Leigh氏病、Guillain-Barre综合征、溶酶体贮藏障碍诸如脂褐质沉积症、Alper氏病、CNS变性所致的眩晕；出现有慢性酒精或药物滥用的病理状态(pathologies)包括，例如蓝斑和小脑中的神经元的变性；出现有衰老的病理状态，包括导致认知和运动损害的小脑神经元和皮质神经元的变性；和出现有慢性苯丙胺滥用的病理状态，包括导致运动损害的基底神经节神经元的变性；由局灶性(focal)创伤导致的病理学变化，诸如中风、局灶性缺血、血管功能不全、含氧量低的-局部缺血的脑病、高血糖症、低血糖症或直接创伤；作为治疗药物和治疗的消极副作用出现的病理状态(例如，对抗惊厥剂量的谷氨酸受体的NMDA类的拮抗剂应答的扣带回皮质和内嗅皮质神经元的变性)和Wernicke-Korsakoff氏有关的痴呆。神经变性疾病影响感觉神经元包括Friedreich氏共济失调、糖尿病、周围神经病和视网膜神经元变性。其它神经变性疾病包括神经损伤或与脊髓损伤有关的创伤。边缘系统和皮质系统的神经变性疾病包括脑淀粉样变性、Pick氏萎缩和Retts综合征。前述的实例并不意旨穷举，而仅仅作为术语“神经变性疾病”的举例说明
帕金森氏病是随意运动的紊乱，其中肌肉变得僵硬和缓慢。所述疾病的症状包括难以控制和不能控制产生振摇或颤抖的肌肉团的节奏性颤搐。所述疾病由脑(特别是脑干)中的突触前多巴胺能神经元的变性引起。作为变性的结果，在神经元活动期间出现化学递质的不适当的释放。目前，帕金森氏病用若干不同的化合物和组合来治疗。常常给予左旋多巴(L-dopa)(在脑中转化为多巴胺)以恢复肌肉控制。培哚普利(穿过血液-脑屏障的ACE抑制剂)用于改善患者对L-dopa的运动反应。给予卡比多巴和L-dopa以便延缓L-dopa向多巴胺的转化直至它到达脑，并且也减弱L-dopa的副作用。在帕金森氏病治疗中使用的其它药物包括多巴胺模拟物Mirapex(二盐酸普拉克索)和Requip(盐酸罗匹尼罗)和Tasmar(托卡朋)、COMT抑制剂(在左旋多巴到达脑之前阻断负责其分解的关键的酶)。
肌萎缩侧索硬化(ALS)(也称为Lou Gehrig氏病)是进行性、致命的神经学疾病。ALS在脑和脊髓中控制随意运动的特定神经细逐渐退化时出现并且在它们的控制下引起肌肉减弱和消瘦，从而导致瘫痪。目前对ALS没有救治办法；也没有被证明将预防或逆转所述障碍的进程的疗法。
孤独症(也称为孤独症谱系障碍或ASD)是严重损害个体机能的障碍。其特征在于自我专注、与外界的沟通或应答的能力减弱、宗教仪式和强迫现象和精神发育迟滞。孤独的个体也处于发展为癫痫发作，诸如癫痫的增加的风险之中。而导致孤独症的实际原因是未知的，它似乎包括一个或多个遗传因素，这由下述事实所指示：与双卵双生相比，在单卵双生中的同病率更高，并且可能还牵涉免疫和环境因素，诸如膳食，毒性化学品和感染。
在某些情况下，所述神经障碍是神经精神障碍，所述障碍指涉及脑的机能和认知过程或行为的病症或障碍。神经精神障碍可以基于影响心智能力的精神紊乱的类型被进一步分类。在此被认为是“神经障碍”的亚组的术语“神经精神障碍”一般地可以通过在适应过程中的一个或多个故障来表征的障碍。这种障碍因此主要地表现在思维、感觉和/或行为异常，从而带来苦恼或功能损害(即，如具有痴呆或衰老的精神功能的损害)。目前，使用American Psychiatric Association′s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Health(DSM-IV)的最新版本所记载的标准可以评价个体的各种神经精神障碍。
第一组神经精神障碍包括思考和认知障碍，诸如精神分裂症和谵妄。第二组神经精神障碍包括心境障碍，诸如情感性精神障碍和焦虑。第三组神经精神障碍包括社会行为障碍，诸如性格缺陷和人格障碍。第四组神经精神障碍包括学习、记忆和智力障碍，诸如精神发育迟滞和痴呆。相应地，神经精神障碍涵盖精神分裂症、谵妄、注意力缺陷障碍(ADD)、分裂情感性精神障碍、阿尔茨海默氏病、抑郁、躁狂、注意缺陷障碍、药物成瘾、痴呆、激动、情感淡漠、焦虑、重性精神病、人格障碍、双相性精神障碍、单向性情感性精神障碍、强迫观念与行为障碍、进食障碍、创伤后应激障碍、易激惹、青春期行为障碍和抑制解除。
精神分裂症是影响全世界约1％人口的障碍。精神分裂症的三种一般症状常常被称为阳性症状、阴性症状和分裂的症状。阳性症状可包括妄想(异常信念)、幻觉(知觉异常)和思维瓦解。精神分裂症的幻觉可以是听觉、视觉、嗅觉或触觉。思维瓦解可自身表现为精神分裂症患者中的不连贯的言语和不能保持逻辑思维的过程。阴性症状可表现为缺乏正常行为。阴性症状包括情绪平坦或缺少表达并且可以是特征在于回避社交、缺乏精力、缺少动机和减少活动。紧张症还可以与精神分裂症的阴性症状有关。精神分裂症的症状应连续地持续约六个月的时间段以便将患者诊断为精神分裂症患者。基于患者揭示的症状的类型，精神分裂症可以被分为包括紧张型精神分裂症、妄想型精神分裂症和分裂型精神分裂症的亚类。
可以用来治疗精神分裂症患者的抗精神病药物的实例包括酚噻嗪(phenothizines)，诸如氯丙嗪和三氟丙嗪；噻吨，诸如氯普噻吨；氟奋乃静；丁酰苯(butyropenones)，诸如氟哌啶醇；洛沙平；美索达嗪；吗茚酮；喹硫平；替沃噻吨；三氟拉嗪；奋乃静；硫利达嗪；利培酮；二苯并二氮杂
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诸如氯氮平；和奥氮平。尽管这些药剂可以缓解精神分裂症的症状，它们的给药能够引起不希望的副作用包括帕金森氏病-样症状(振颤、肌肉僵硬、丧失面部表情)；张力失调；多动；迟发性运动障碍；体重增长；皮肤问题；口干；便秘；视物模糊；瞌睡；言语不清和粒细胞缺乏症。
躁狂症是欣快的持续形式，其影响数百万罹患抑郁的美国人群。躁狂性发作可以是特征在于持续若干天的升高的、膨胀的或应激性情绪并且是常常伴有其它症状，诸如，活动过度、话语过多、社会干涉、精力旺盛、思想压力、夸大、注意力涣散、对睡眠的需求减少和鲁莽。躁狂患者还经历妄想和幻觉。
基于目前靶向5-羟色胺和去甲肾上腺素受体的治疗方案，抑郁障碍可牵涉血清素能神经元系统和去甲肾上腺素能神经元系统。躁狂症可能由脑中某些化学信使失衡导致。已经报告给予磷脂酰胆碱以减轻躁狂症的症状。
焦虑障碍的特征在于频繁出现恐惧的症状，包括唤醒、多动、增加的应答性、出汗、心跳加快、血压增加、口干、期望奔跑和逃避、回避行为。广泛性焦虑持续数个月并且运动紧张(振颤、颤搐、肌痛、多动)；自主性活动过度(呼吸浅促、心悸、心率增加、出汗、手冷)和警觉和断续言语(边缘感觉(feeling on edge)、夸大的惊愕反应、难于集中困难)有关。苯二氮
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类(增强γ氨基丁酸(GABA)A型受体抑制作用)被频繁用于治疗焦虑。丁螺环酮是另一个有效的焦虑治疗剂。
阿尔茨海默氏病是退行性脑障碍，其特征在于认知的和非认知的神经精神症状。神经精神症状在阿尔茨海默氏病中常见，其具有精神病(幻觉和妄想)在大约50％的受累患者中存在。类似于精神分裂症，阳性精神病症状在阿尔茨海默氏病中常见。一般地，妄想比幻觉出现的更加频繁。阿尔茨海默氏病的患者还可展示阴性症状，诸如解脱、情感冷漠、消失的感情应答、意志丧失和降低的主动精神。确实，用来缓解精神病的精神分裂症的抗精神病药也用于减轻阿尔茨海默氏患者中的精神病。如本文所用的术语″痴呆″指认知功能和智力功能的丧失，而没有感觉和意识的损害。一般地，痴呆的特征在于定向障碍、记忆力缺损、判断缺损和智力缺损以及轻度情感不稳定。
分裂情感性精神障碍描述了其中心境障碍和精神分裂症的症状同时存在的病症。一个在现实的感觉或表达中表现出损害的人通常在重要的社会或职业功能障碍的范围内处于下述形式：听觉幻觉、妄想狂的或奇异的妄想或分裂的言语和思考，以及不连续的躁狂和/或抑郁发作。
一般地，心境障碍的特征在于心境和情感的普遍的、延长的和禁止夸大，所述心境和情感与行为的、生理的、认知的、神经化学的和心理运动的功能障碍有关。主要的心境障碍包括，但不限于重度抑郁障碍(也称为单相性障碍)、双相性障碍(也称为躁郁症或双相性抑郁)，精神抑郁症。
本发明的治疗化合物可以对受试者直接给予或可以与递送装置或媒介物相结合来给予。已被描述将治疗化合物递送至表面的递送媒介物或递送装置。本发明的治疗化合物可以单独给予(例如，在盐水或缓冲液中)或使用本领域已知的任意递送媒介物。例如已被被描述的下述递送媒介物：Cochleates；Emulsomes，ISCOMs；脂质体；活细菌载体(例如，沙门菌属(Salmonella)、大肠杆菌(Escherichia coli)、Bacillus calmatte-guerin、志贺菌属(Shigella)、乳杆菌属(Lactobacillus))；活病毒载体(例如，接种后牛痘、腺病毒、单纯疱疹)；微球；核酸疫苗；聚合物；聚合物环；蛋白体；氟化钠；转基因植物；病毒体；病毒-样颗粒。其它递送媒介物是本领域已知的，并且额外的实例如下提供。
术语本发明治疗化合物的有效量指实现希望的生物学作用必需的或足够的量。例如，如上讨论，本发明治疗化合物的有效量是足以治疗神经障碍的量。结合本文提供的教导，通过在各种活性化合物和权中因素(诸如效能、相对生物利用度、患者的体重、不利的副作用的严重性和优选的给药模式)中选择，可以设计有效预防性或治疗性治疗方案，所述方案不导致实质性毒性，而完全有效治疗特定受试者。用于任意特定施用的有效量可以变化，这取决于例如下述的因素：待治疗的疾病或病症、特定的治疗化合物、给予受试者的尺寸或疾病或病症的严重性。本领域普通技术人员可以经验性地确定本发明的特定治疗化合物的有效量，而无需过多实验。本发明的组合物包括如本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
用于递送的本文描述的化合物的受试剂量典型地每次给药在约0.1μg-10mg，这取决于施用可以每日、每周或每月给予和在它们之间的时间的任意其它量给予。用于这些目的的剂量可以是每次给药约10μg-5mg和更典型地约100μg-1mg，其中2-4次给药间隔数天或数周。在某些实施方案中，然而，相对于上述典型的剂量用于这些目的的肠胃外的剂量可以在5-10,000倍的范围使用。
在一个实施方案中，所述组合物以约200-600mg的剂量每日给予。在另一个实施方案中，所述组合物以约200-400mg的剂量每日给予两次。在另一个实施方案中，所述组合物以约200-400mg的剂量每日两次间歇地给予，例如，每周三天、每周四天或每周五天间歇给予。在另一个实施方案中，所述组合物以约100-250mg的剂量每日给予三次。在一个实施方案中，所述日剂量是200mg，所述剂量可以每日给予一次、每日给予两次或每日给予三次。在一个实施方案中，所述日剂量是300mg，所述剂量可以每日给予一次或每日给予两次。在一个实施方案中，所述日剂量是400mg，所述剂量可以每日给予一次或每日给予两次。所述HDAC活化剂可以按每日一次、每日两次或每日三次连续地(即，每天)或间歇地(例如，3-5天/周)给予，其总日剂量高达800mg。
对于任意本文描述的化合物，治疗上有效量可以最初由动物模型来确定。治疗上有效的剂量还能够由已在人类中测试的HDAC活化剂的人类数据和已知展示出相似要列学活性的化合物人类数据来确定。肠胃外给药可能需要较高剂量。施用剂量可以基于给予的化合物的相对生物利用度和效能来调节。基于上述方法调节剂量以实现最大效力和本领域公知的其它方法是在普通技术人员的能力范围之内的。
在药学上可接受的溶液中给予本发明的配制剂，其可以常规地含有药学上可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体和任选地其它治疗成分。
为了用于治疗，可以通过将治疗剂或化合物递送至所希望的表面的任意模式(例如，经粘膜、全身)对受试者给予有效量的本发明的治疗化合物。给予本发明的药物组合物可以通过技术人员已知的任意方式来完成。优选的给药途径包括但不限于，经口服、肠胃外、肌内、鼻内、舌下、气管内、吸入、经眼、阴道、直肠和脑室内。
对于口服给药，本发明的治疗化合物可以通过将活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体组合容易地配制。这种载体确保本发明的化合物被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、混悬剂等，用于被药治疗的受试者口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以作为固体赋形剂如下获得：任选地研磨所得混合物和处理颗粒剂的混合物(如果希望，在加入适宜的助剂后)获得片剂或锭剂核。适宜的赋形剂是，尤其是，填料诸如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果希望，崩解剂可以被加入，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。任选地，口服配制剂还可以被配制在盐水或缓冲液，即EDTA中，用于中和内部的酸条件或可以不含任意载体来给予。
也特别预期上述一个或多个组分的口服剂型。所述一个或多个组分可以在化学上被修饰以便衍生物的口服递送是有效的。一般地，预期的化学修饰是将至少一部分连接至组分分子本身，其中所述部分允许(a)抑制蛋白水解；和(b)从胃或肠摄取进入血流。也希望的是增加一个或多个组分的整体稳定性和增加在体内的循环时间。这种部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis，1981，″Soluble Polymer-Enzyme Adducts″In：Enzymes as Drugs，Hocenberg and Roberts，eds.，Wiley-Interscience，New York，NY，pp.367-383；Newmark，et al.，1982，J.Appl.Biochem.4：185-189。可以使用的其它聚合物是聚-1，3-二氧杂环戊烷和聚-1，3，6-tioxocane。如上所述，优选的用于药物使用的是聚乙二醇部分。
释放的位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员具有可获得的配制剂，所述配制剂将不溶于胃，而将在十二指肠或肠的其它位置释放所述物质。优选地，通过治疗剂的保护或通过在胃环境远处，诸如肠中释放生物学活性物质，所述释放将避免胃环境的有害作用，。
为了确保对整个胃的抗性，重要的是包衣对至少pH 5.0是不渗透的。用作肠溶衣的更常见的惰性成分是醋酸-1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50，HPMCP 55、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP、Eudragit L、Eudragit S和虫胶。这些包衣可以被用作混合薄膜。
包衣或包衣的混合物还可以在片剂上使用，其并非意欲防范胃。这可以包括糖包衣、或使得片剂容易吞咽的包衣。胶囊可以由用于递送干燥治疗剂即粉末的硬壳(诸如明胶)组成；对于液体形式，可以使用软明胶。扁囊剂的壳物质可以是浓淀粉或其它可食用纸。对于丸剂、糖锭、模压片剂或片剂研磨物，可使用潮湿集合(moist massing)技术技术。
治疗剂可以以粒径约1mm的细粒或小丸的形式作为细的多颗粒包含在配制剂中。用于胶囊给药的物质的配制剂也可以作为粉末剂、轻微压制的栓剂或甚至片剂。通过压制可以制备治疗剂。
着色剂和矫味剂也可以全部被包括在内。例如，可以配制治疗剂(诸如通过脂质体或微球包囊)，然后进一步被包含在可食用产品，诸如含有着色剂和矫味剂的冷却的饮料中。
可以用惰性物质稀释或增加治疗剂的体积。这些稀释剂可包括碳水化合物，特别是甘露醇、a-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性的葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可以用作填料，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购的稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、Emcompress和Avicell。
崩解剂可以被包括在治疗剂的配制剂中，成为固体剂型。用作崩解剂的物质包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的商业崩解剂Explotab。淀粉羟乙酸钠、Amberlite、羧甲纤维素钠、超支链淀粉(ultramylopectin)、海藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素，天然海绵和斑脱土可被全部使用。崩解剂的另一种形式是不溶的阳离子交换树脂。可以使用粉末化的树胶，用作崩解剂和粘合剂，并且这些可以包括粉末化的树胶诸如琼脂，卡拉牙胶或黄蓍胶。海藻酸及其钠盐也用作崩解剂。
粘合剂可以被用来将治疗剂保持在一起以形成硬片剂，并且包括天然产品的物质诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其它的包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可被用在醇溶液中以对治疗剂造粒。
抗磨擦剂可以被包括在治疗剂的配制剂中，从而预防在配制剂过程中发粘。润滑剂可以被用作在治疗剂与模具壁之间的层，并且这些可以包括但不限于：包括它的镁和钙盐的硬脂酸、聚四氟亚乙基(PTFE)、液状石蜡、植物油和蜡。可溶的润滑剂还可以被使用，诸如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax4000和6000。
可以改善药物在配制期间的流动特性和帮助在压制期间的重排的助流剂可被加入。所述助流剂可以包括淀粉、滑石、热解硅胶和水化硅铝化合物。
为了帮助治疗剂溶解进入含水环境，表面活性剂可作为润湿剂被加入。表面活性剂可以包括阴离子清洁剂诸如月桂基硫酸钠、多库酯钠和磺酸二辛钠。阳离子清洁剂可被使用，并且可包括苯扎氯铵或苯索氯铵。潜在的可作为表面活性剂包括在配制剂中的非离子的清洁剂的名单是聚桂醇400、聚乙二醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10，50和60、甘油单硬脂酸酯、聚山梨酯40，60，65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基甲基纤维素。这些表面活性剂可单独地或以不同的比率作为混合物存在于治疗剂的配制剂中。
可以经口使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-嵌合胶囊以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软的、密封的胶囊。推入-嵌合胶囊可含有与填料诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和，任选地，稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适宜的液体，诸如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。此外，稳定剂可以被加入。还可以使用配制用于口服给药的微球。这种微球已被在本领域被明确定义。用于口服给药的全部配制剂应处于适于这种给药的剂量。
对于经颊给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或糖锭的形式。
对于通过吸入给药，根据本发明使用的化合物可以方便地以气雾剂喷雾的形式从加压包或喷雾器呈现来递送，其使用适宜的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、克立氟烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单元(dosage unit)可通过提供阀以递送测定的量来确定。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可以配制含有化合物和适宜的粉末基础诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文也预期是经肺递送本发明的治疗化合物的。治疗剂被递送至乳动物的肺，而吸入和横穿肺上皮内层到达血流。其它报道的吸入分子包括Adjei等人，1990，Pharmaceutical Research，7：565-569；Adjei等人，1990，internation Journal of Pharmaceutics，63：135-144(亮丙瑞林)；Braquet等人，1989，Journal of Cardiovascular Pharmacology，13(suppl.5)：143-146(内皮素-1)；Hubbard等人，1989，Annals of Internal Medicine，Vol.III，pp.206-212(a1-抗胰蛋白酶)；Smith等人，1989，J.Clin.Invest.84：1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein等人，1990，″Aerosolization of Proteins″，Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II，Keystone，Colorado，March，(重组人类生长激素)；Debs等人，1988，J.Immunol.140：3482-3488(干扰素-g和肿瘤坏死因子α)和Platz等人的美国专利No.5,284,656(粒细胞集落刺激因子)。为了全身作用而用于肺的药物递送的方法和组合物描述在Wong等人的美国专利No.5,451,569(发表于1995年9月19日)中。
预期在本发明的实践中使用的是设计用于治疗产品的肺的递送的宽范围的机械装置，其包括但不限于喷雾器、定量的吸入器和粉末吸入器，其全部是本领域技术人员熟知的。
适于本发明实践的可商购装置的一些特定的实例是由Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，Missouri生产的Ultravent喷雾器；由Marquest Medical Products，Englewood，Colorado生产的Acorn II喷雾器；由Glaxo Inc.，Research Triangle Park，North Carolina生产的Ventolin定量的吸入器；和由Fisons Corp.，Bedford，Massachusetts生产的Spinhaler粉末吸入器。
全部这种装置需要使用适用于分配治疗剂的配制剂。典型地，各配制剂是使用的装置的类型特有的，并且除了通常的稀释剂之外可以牵涉适当的推进剂物质和/或在治疗中有用的载体。同样地，脂质体、微胶囊或微球、包合络合物或其它类型的载体的使用是预期的。还可以在不同配制剂中制备化学上修饰的治疗剂，这取决于化学修饰的类型或使用装置的类型。
适于用喷射或超声喷雾剂使用的配制剂将典型地包含以约0.1-25mg生物学上活性化合物/mL溶液的浓度溶于水的治疗剂。配制剂还可以包含缓冲液和单糖(例如，用于稳定和调节渗透压力)。喷雾器配制剂还可以含有表面活性剂以减少或预防表面诱导的化合物聚集，所述聚集由溶液的雾化形成气雾剂引起的。
适用于定量的吸入器装置使用的配制剂将典型地包含细分的粉末，所述粉末含有在表面活性剂的帮助下悬浮于推进剂中的治疗剂。所述推进剂可以是用于该目的的任意常规的物质，诸如氯氟碳、氢氯氟碳、氢氟碳，或碳氢化合物，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1，1，1，2-四氟乙烷，或其组合。适宜的表面活性剂包括三油酸山梨坦和大豆卵磷脂。油酸还可以用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器装置分配的配制剂将包含细分的干燥粉末，其含有治疗剂，并且还可以包含促进粉末从装置中分散的量(例如，50-90重量％的配制剂)的增量剂(bulking agent)，诸如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露醇。所述治疗剂最有利地被制备成具有小于10mm(或微米)、最优选0.5-5mm的颗粒形式，用于向远端的肺最有效的递送。
本发明的药物组合物的鼻递送是也预期的。鼻递送允许在向鼻给予治疗产品之后本发明的药物组合物直接通向血流，而无需产品在肺的沉积。用于鼻递送的配制剂包括含有右旋糖酐或糊精(cyclodextran)的那些。
对于经鼻给药，有用的装置是小的、硬瓶，其中连接定量的喷雾器。在一个实施方案中，通过将本发明溶液的药物组合物引入限定体积的腔来递送所述测定的剂量，所述腔具有形成喷雾尺寸的孔和当在腔中的液体被压缩时形成喷雾的气雾配制剂。压缩所述腔是以给予本发明的药物组合物。在特定的实施方案中，所述腔是活塞配置。这种装置是可商购的。
另选地，具有形成喷雾尺寸的孔或开口以及当使用挤压时形成喷雾的气雾配制剂的塑料挤压瓶。开口通常被发现位于瓶的顶部，并且顶部一般地逐渐变细至部分适合在鼻通道内的气雾配制剂的有效给药。优选地，鼻吸入器将提供测定的量的气雾配制剂，用于定量的药物的给药。
当希望全身递送化合物时，所述化合物可以配制用于通过注射，例如，通过快速浓注或连续输注的肠胃外给药。用于注射的配制剂可以以单元剂型，例如，以安瓿或多-剂量容器来呈现，其含有加入的防腐剂。组合物可以采取下述形式：悬浮液、溶液或在油性媒介物或含水媒介物中的乳液，并且可以含有配制试剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物配制剂包括水可溶形式的活性化合物的水溶液。额外地，活性化合物的悬浮液可以被制备为适当的油性注射悬浮液。适宜的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油，诸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体。含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以含有适宜的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许用于制备高度浓缩的溶液的药剂。
另选地，活性化合物可以是粉末形式，用于在使用之前用适宜的媒介物，例如，无菌无热原水构建。
化合物还可以配制为直肠的或阴道的组合物诸如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规的栓剂基质诸如可可油或其它甘油酯。
除了前述的配制剂之外，化合物还可以被配制为长效贮库制剂。这种长效配制剂可以用适宜的高分子或疏水物质(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或微溶的(sparingly soluble)衍生物，例如，微溶的盐配制。
药物组合物也可以包含适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。
适宜的液体或固体药物制剂形式是例如，吸入用水溶液或盐水溶液、微包囊的形式、螺旋的(encochleated)形式、在微观的金颗粒上包衣的形式、包含于脂质体中的形式、喷雾的形式、气雾剂、用于植入皮肤的小丸或在要划痕进入皮肤的尖锐物体上干燥的形式。药物组合物也包括颗粒剂、粉末、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆剂、乳液、混悬剂、霜剂、滴基或具有活性化合物延长释放的制剂，在所述制剂中通常如上使用赋形剂和添加剂和/或助剂诸如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂或增溶剂。药物组合物适用于各种药物递送系统。对于药物递送方法的简短的综述，请参考Langer，Science 249：1527-1533，1990，其通过参考并入本文。
本发明的治疗化合物和任选地其它治疗剂可以本身(净的(neat))给予或以药学上可接受的盐的形式给予。当在医药中使用时，所述盐应当是药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐可以方便地用来制备其药学上可接受的盐。这种盐包括，但不限于，由下述酸制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对-甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。同样地，这种盐可以作为碱金属或碱土金属盐，诸如羧酸基团的钠、钾或钙盐来制备。
适宜的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；枸橼酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；和磷酸和盐(0.8-2％w/v)。适宜的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；三氯叔丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
本发明的药物组合物含有有效量的本发明治疗化合物，所述化合物任选地包含在药学上-可接受的载体中。术语药学上-可接受的载体意旨一个或多个相容的固体或液体填料、稀释剂或包封物质，其适于对人类或其它脊椎动物给药。术语载体表示有机或无机成分，天然或合成的，活性成分与其组合的从而便于施用。药物组合物的组分也能够与本发明的化合物和相互掺合，其以不存在基本上会损害所希望的药物的效率的相互作用的方式来掺合。
使用能够递送治疗剂穿过血脑屏障的配制剂，可以将治疗剂递送至脑。将治疗剂递送至脑的一个阻碍是脑的生理学和结构。血-脑屏障由专门的经单层内皮细胞排列的毛细血管组成。细胞间的区域经紧密连接密封，因此从血液到脑的仅有的通路是通过内皮细胞。所述屏障允许仅某些物质，诸如亲脂分子通过，并且使其它有害的化合物和病原体保留在外。因此，亲脂载体用于递送非亲脂化合物至脑。例如，DHA(一种在人脑中天然存在的脂肪酸已被发现用于递送与其共价连接的药物至脑(诸如在美国专利6407137中描述的那些)。美国专利5,525,727描述用于将药物物质特异性和持续性递送至脑的二氢吡啶吡啶鎓盐载体的氧化还原系统。美国专利5,618,803描述用膦酸酯衍生物的靶向药物递送。美国专利7119074描述用于递送化合物穿过血脑屏障的缀合至PEG-低聚物/聚合物的治疗化合物的两性前药。本文描述的化合物可以通过用亲脂载体共价连接至亲脂载体或共-配制剂被修饰。其它的是本领域技术人员已知的。
在某些实施方案中，本文描述的药剂可以被组装进入药物试剂盒或诊断试剂盒或研究试剂盒，从而便于它们在治疗、诊断或研究施用中的应用。试剂盒可以包括一个或多个容纳本发明的组分和使用说明书的容器。特别地，这种试剂盒可以包括一个或多个本文描述的试剂连同描述期望的治疗施用和这些药剂的合适给药的说明书。在某些实施方案中，在试剂盒中的药剂可以在药物配制剂中，并且剂量适于特别的施用和药剂给药的方法。
试剂盒可以被设计成便于通过医生使用本文描述的方法和可以采取许多形式。试剂盒的各组合物(如果可行的)可以以液体形式(例如，在溶液中)，或固体形式(例如，干燥粉末)来提供。在某些情况，某些组合物可以是可构建的或者可加工的(例如，成为活性形式)，例如，通过加入适宜的溶剂或其它种类(例如，水或细胞培养基)，其可以或不可以经试剂盒提供。如本文所用的“说明书”能够定义组成的说明书和/或宣传单，并且典型地牵涉在本发明的包装上的书面说明书或与本发明的包装有关的说明书。说明书还可包括任意口头或电子说明书，所述说明书以任意方式提供，使得用户将清楚地认识到所述说明书与试剂盒有关，例如，视听设备(例如，录像磁带、DVD等)、互联网和/或基于网络的通讯等。书面说明书可以是通过管理生产、使用或销售药物或生物制品的政府机构规定的形式，所述说明书还能够反映其被用于人类用药的生产、使用或销售的机构所批准。
试剂盒可以在一个或多个容器中含有任意本文描述的一个或多个组分。例如，在一个实施方案中，所述试剂盒可以包括用于混合试剂盒的一个或多个组分和/或分离和混合样品并且对受试者施用的说明书。所述试剂盒可以包括容纳本文描述的药剂的容器。所述药剂可以是液体、凝胶或固体(粉末)的形式。所述药剂可以无菌制备、在注射器中包装和冷冻运送。另选地，它可以在小瓶或用于贮藏的其它容器中容纳。第二容器可以具有其它无菌制备的药剂。另选地，所述试剂盒可以包括预混和的活性的试剂并且在注射器、小瓶、管或其它容器中运送。所述试剂盒可以具有对患者给予药剂所需的一个或多个或全部组分，诸如注射器、局部施用装置或iv针套管(needle tubing)和袋。
所述试剂盒可以具有各种形式，诸如泡罩药囊(blister pouch)、收缩的包装好的药囊(shrink wrapped pouch)、真空密封药囊、a密封的热压成形的盘(sealable thermoformed tray)或类似的药囊或盘形式，含有在药囊、一个或多个管、容器、盒或袋中松散包装的配件。所述试剂盒可以在加入配件之后灭菌，由此允许在容器中的单独的配件以不同方式开启。所述试剂盒可以使用任意适当的灭菌技术，诸如辐射灭菌、热灭菌，或本领与已知的其它灭菌方法来灭菌。取决于特定的施用，所述试剂盒还可以包括其它组分，例如，容器、细胞培养基、盐、缓冲液、试剂、注射器、针、纤维，诸如纱布(用于施用或除去消毒剂)、一次性手套、药剂给药前的支持物(support)等。
本发明通过下述实施例进一步说明，其决不应被解释为进一步限制。贯穿本申请所引用的全部参考文献的的整体内容(包括文献参考文献、出版的专利、公开的专利施用和同时未决的专利申请)，尤其是上述参考的教导在此通过参考清楚地引用。
实施例
材料和方法
小鼠。含有多西环素的膳食(于1mg/g)饲养CK-p25双转基因的小鼠，然后于6～8周龄转变为普通膳食，从而以如(Cruz等人，2003)描述的出生后、前脑-特异性的方式诱导p25-GFP。单独的小鼠系回交多代，获得同种的C57BL/6J背景。当可能时使用同胞仔和相同性别小鼠用于比较。全部转基因均是杂合子。
微点阵分析。使用Trizol试剂从诱导2周的CK-p25Tg小鼠(n＝3)和未诱导的CK-p25对照s(n＝3)的前脑提取总RNA(Sigma；St.Louis，MO)。用RNEasy柱(Qiagen；Hilden Germany)使RNA经历进一步纯化、逆转录、生物素-标记和在小鼠基因组430A 2.0Arrays(Affymetrix，Santa Clara，CA)上杂交，所述基因组表示大约14,000良好-表征的小鼠基因。使用dCHIP表达分析软件在具有标准参数的PM/MM差分模型下，测定在诱导2周差异性地表达的这组基因(倍数变化阈值1.2；倍数变化的90％置信下限)。聚类分析(clustering)的P值＜0.001和中位数(median)错误发现率是大约3.3％。为了直接参考(reference)诱导8周的基因的表达值，使用GeneChip Operating软件(GCOS，Affymetrix)，获得全部实验组的绝对表达值和计算2周的倍数变化(如表I所示)。dCHIP表达值在表2和3中显示。根据功能注释从Gene Ontology Database(http://www.Geneontology.org/)，分组基因。
彗星试验。用疱疹病毒表达p25(p25-HSV)或lacZ(lacZ-HSV)感染DIV 6～8的原代大鼠皮质神经元。在10小时之后，分离神经元和包埋在琼胶糖薄层中。如描述地(Dhawan等人，2001)，略有改动，进行裂解、碱性处理和单细胞凝胶电泳(彗星试验)。
免疫组化。如描述地(Cruz等人，2003)，用4％多聚甲醛灌注小鼠，将脑包埋在石蜡中和切片和使其经历基于柠檬酸盐缓冲液的抗原修复和染色。使用对γH2AX的抗体(来自Upstate，Lake Placid，NY的单克隆；来自Trevigen，Gaithersburg，MD多克隆)、Ki-67的抗体(Novocastra，Newcastle，Great Britain)、PCNA的抗体(Oncogene Sciences，Cambridge，MA)、磷酸(pS10)-组蛋白H3的抗体(Upstate)和GFP的抗体(来自Santa Cruz，Santa Cruz，CA的单克隆；来自Molecular Probes，Eugene，OR的多克隆)。海马的CA1区域显示于图中，而相似结果也在皮质中观察到。人死后脑的石蜡切片经历抗原修复和用γH2AX的抗体(Upstate)和HuD的抗体(Chemicon，Rosemont，IL)染色。局部缺血的大鼠脑切片经历抗原修复和γH2AX的抗体(Upstate)的染色。
免疫印迹分析。解剖CK-p25和对照前脑和在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM Tris，pH 8.0、150mM NaCl、1％NP40、0.5％脱氧胆酸钠、0.1％SDS)中均质化。使用γH2AX的抗体(Trevigen)、α-微管蛋白的抗体(Sigma)、E2F-1的抗体(Santa Cruz)、细胞周期蛋白A的抗体(Santa Cruz)、p35的抗体(Santa Cruz)、p27的抗体(Santa Cruz)、GFAP的抗体(Sigma)和BetaIII-微管蛋白的抗体(Sigma)使相等量的脑裂解液经历SDS-PAGE和蛋白质印迹分析。DIV6～8的原代培养的大鼠或小鼠皮质神经元在RIPA缓冲液加SDS样品缓冲液(2％SDS、0.6M DTT、62.5mM Tris、10％甘油)中溶解。相等量的裂解液经历SDS-PAGE和蛋白质印迹分析用γH2AX的抗体(Trevigen)、p35的抗体(Santa Cruz)、α-微管蛋白的抗体(Sigma)、β-半乳糖苷酶的抗体(Cortex Biochemicals，San Leandro，CA)。
荧光素酶测定。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen，Carlsbad，CA)，用200ng报告子(reporter)(含有E1b元件和5Gal4结合位点)、500ng HDAC1-Gal4融合蛋白以及200ng空白载体或100ng p25加100ng Cdk5表达载体转染Hela细胞。在转染后15小时，用被动(passive)裂解缓冲液裂解细胞和根据生产商说明书(Promega，Madison，WI)进行荧光素酶测定。值归一化为Gal4蛋白质水平，其原因在于renilla受体也基本上通过HDAC1-Gal4阻遏。
免疫共沉淀分析。使用Lipofectamine 2000，用各种构建体转染HEK293T细胞。转染后24小时，用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的IP缓冲液(0.4％Triton X-100、200mM NaCl、50mM Tris 7.5)裂解细胞。相等量的裂解液与抗-flag-缀合的珠(Sigma)在IP缓冲液温育过夜，然后在IP缓冲液洗涤三次。通过加入样品缓冲液洗脱免疫复合物和沸腾和通过SDS-PAGE分析。如描述地，为了在体内分析p25/HDAC1相互作用，诱导两周的CK-p25小鼠和WT对照的前脑在RIPA缓冲液中dounce均质化以及与抗-HDAC1(Abcam，Cambridge，MA)和蛋白质琼脂糖G珠在1∶4稀释的RIPA：IP缓冲液中温育过夜，在IP缓冲液洗涤三次和洗脱和通过SDS-PAGE分析。
HDAC1酶活性测定。使用Lipofectamine 2000，用空白载体或p25和Cdk5表达载体转染HEK293T细胞。转染后15小时，用IP缓冲液裂解细胞和与抗-HDAC1(Abcam)免疫共沉淀。根据生产商的说明书使用组蛋白脱乙酰酶测定试剂盒(Upstate)，分析结合至珠的内源性HDAC1的组蛋白脱乙酰酶活性。组蛋白脱乙酰酶活性归一化为输入HDAC1蛋白水平，其通过蛋白质印迹分析。如描述地，为了分析在体内的HDAC1活性，从诱导2-周的CK-p25小鼠和WT同胞仔解剖海马和在IP缓冲液中用高盐(400mM NaCl)dounce均质化以帮助HDAC1提取。匀浆液免疫共沉淀(在IP缓冲液中，最终的200mMNaCl)并分析。
HDAC1解救试验(rescue assays)。对于细胞死亡解救试验，用p25-GFP加空白载体或flag-HDAC1转染DIV 5～8的原代大鼠皮质神经元。如前所述(Konishi等人，2002)，转染后24小时，固定神经元、染色并且以盲性的方式基于核形态和神经突完整性对GFP-和flag-阳性神经元(对于p25+HDAC1)和GFP阳性神经元(对于p25+载体)评分。需要注意地是，过度水平的HDAC1表达是神经毒性的(1ug/孔)和观察到HDAC1的神经保护作用在适中水平表达(250ng/孔)。对于γH2AX解救试验，用flag-HDAC1、flag-HDAC2或GFP转染DIV 5～8的原代大鼠皮质神经元和转染后12小时，用p25-HSV以85-90％感染速率感染。感染后8小时，固定细胞和染色。以盲性的方式对Flag-(对于HDAC1或HDAC2)或GFP-阳性神经元的γH2AX免疫反应性评分。
大脑中动脉阻塞和暂时的前脑局部缺血。如预先描述地，成年Sprague-Dawley大鼠经历一个半球的大脑中动脉阻塞(Zhu等人，2004)。在丝线除去后的三个小时，小鼠脑在4％PFA中固定、在石蜡中包埋和制备成冠状切片。如描述地，通过苏木精和伊红染色鉴定梗塞面积并且相邻的切片经历免疫组化。如预先描述地，对于检查HDAC1-介导的暂时的前脑局部缺血的解救试验，大鼠经历双侧大脑中动脉阻塞暂时的前脑局部缺血(Peng等人，2006)。简言之，用动脉瘤夹通过双侧阻塞颈总动脉15min，成年Sprague-Dawley大鼠经历局部缺血，此后脑血流恢复。使用预先描述方案，在6天之后，处理小鼠并分析Fluro-Jade染色和γH2AX染色(Wang等人，2003)。简言之，在0.01M PBS洗涤多次，切片与阻断溶液温育1小时，随后与单-克隆抗-γH2AX(1∶200)在4℃温育过夜。然后切片与抗-cy3(1∶200)温育1小时。在PBS中洗涤5分钟和在蒸馏水中洗涤5分钟之后，然后切片在4℃置于含0.1％乙酸的0.0001％Fluro-Jade B染色溶液1小时。在蒸馏水中5次洗涤5分钟后，切片干燥同时覆盖。为了纹状体神经元中的神经元死亡的组织学定量，从30μm厚的冠切片细胞在0.26mm2的面积中对感兴趣的细胞的纹状体的各朝向(背侧纹状体、背外侧、腹中和腹外)定量。使用成像获得和分析系统，用20X成像显微镜使X、Y和Z位移动力化，扫描对照切片显示纹状体，例如吻尾(rostrocaudal)水平加1mm。在纹状体中分析的面积涵盖整个纹状体区域。这代表平均，每只动物的300-500相邻数字化图像，相应于相邻的112X 91um的视野。图像像素是0.12X0.12um的尺寸。在切片内沿着z-轴在5um的12个等距不同焦平面获得各视野。平均神经元细胞计数得自六只动物/组。
染色质分级分离。染色质分级分离基于先前的方案(Andegeko等人，2001)。DIV5-7的大鼠原代神经元用GFP-HSV或p25GFP-HSV感染。20小时后，洗涤细胞，在低渗缓冲液加蛋白酶和磷酸酶抑制剂中获得和通过10次经过19G注射器的帮助使其经历低渗裂解。在1000g，细胞旋转减慢5分钟和收集上清液作为胞浆馏分。在低渗缓冲液中洗涤沉淀一次，然后重悬于0.5％NP-40缓冲液(0.5％NP-40、50mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、1mM EDTA、蛋白酶和磷酸酶抑制剂)和冰上温育40分钟，伴有偶然移取。在16000g，样品然后离心15分钟。收集上清液作为非染色质结合核级分。在0.5％NP-40缓冲液中洗涤沉淀一次，然后通过加入SDS上样缓冲液提取并沸腾。该最终的级分含有染色质-结合蛋白和不溶的蛋白(Andegeko等人，2001)。
染色质免疫沉淀。为了染色质免疫共沉淀实验，293T细胞用指定的构建体转染，在转染后用1％甲醛固定14小时和根据生产商的说明书处理(#17-195，Upstate)。使用单克隆HDAC1(ChIP grade，Abcam)免疫共沉淀内源性HDAC1。使用下述序列扩增核启动子区域：p21(正向：5′-GGT GTC TAG GTG CTC CAG GT-3′(SEQ ID NO：1)，反向：5′-GCA CTC TCC AGG AGG ACA CA-3′(SEQ ID NO：2)E2F-1(正向：5’-CAC ACC GCG CCT GGT ACC-3’(SEQ ID NO：3)，反向：5’-CCG CTG CCT GCA AAG TCC-3’(SEQ D NO：5)。
恐惧条件化。如预先描述地，使用恐惧条件化设备(TSE系统，Midland，MI)进行恐惧条件化实验(Kim等人，2007)。
HDAC抑制剂。SAHA(Breslow等人1993)和MS-275(Susuki等人2001)在下述参考文献公开的操作中合成：Breslow，R，Marks，PA.，Rifkind，RA.，Jursic，B.Novel potent  inducers  of terminal differentiation and methods thereof.PTC Int.Appl.WO93/07148，April15，1993；Suzuki，T.，Tomoyuki，A.，Tsuchiya，K.，Ishibashi，H.Method of producing benzamide derivatives.United States Patent6320078，November 20，2001。
实验1：CK-p25转基因小鼠的基因表达特征
当不存在神经毒性或反应性星形胶质增生征象时，我们在诱导仅2周的CK-p25小鼠进行微点阵分析(Affymetrix)阐明可以解释随后见到的神经变性的引发机制。相对于未诱导的对照，发现总共225基因(总共292探针)在诱导的转基因小鼠钟显著改变(表2)。令人惊讶地，高度表现牵涉细胞周期或DNA损伤修复/应答的基因(Gene Ontology database，http://www.Geneontology.org/)(表3)，在注释的组中共65组(总共84探针)具有显著重叠。这些基组中的代表性的组总结于表1。65个基因中的63个上调，包括细胞周期/增殖基因诸如细胞周期蛋白A、B和E、E2F-1、Ki67和PCNA，其已经预先显示在死后AD的脑和啮齿动物中风模型中上调。此外，发现许多DNA损伤应答基因，尤其是牵涉于DNA双链断裂应答诸如Rad51、BRCA1和限制点1的基因高度上调。总体地，这些发现表明在CK-p25小鼠的脑中的细胞周期蛋白的异常表达和对双链DNA断裂的应答。
表1.特异性细胞周期有关的和DNA损伤应答基因的总结
Figure BDA0000051317780000881
Figure BDA0000051317780000891
Figure BDA0000051317780000901
表2.诱导2周的CK-p25小鼠相对于未诱导对照的基因表达变化的完整列表
Figure BDA0000051317780000911
Figure BDA0000051317780000921
Figure BDA0000051317780000941
Figure BDA0000051317780000951
Figure BDA0000051317780000961
Figure BDA0000051317780000971
Figure BDA0000051317780000981
Figure BDA0000051317780001001
Figure BDA0000051317780001021
在材料和方法中描述DCHIP参数。倍数变化表明CK-p25小鼠高于未诱导对照的倍数变化。基线指未诱导对照组，而exp指p25诱导组。SE指标准误。注意特定的倍数变化值不同于表1值，其用GCOS软件(Affymetrix)获得。
表3诱导2周的CK-p25小鼠相对于未诱导对照的细胞周期和DNA损伤相关基因表达变化的完整列表。
Figure BDA0000051317780001031
Figure BDA0000051317780001041
Figure BDA0000051317780001061
通过结合在表顶端上列出的功能组中的基因变化，基于提交的gene ontology(GO)结构，基因列表是相符的。DCHIP参数描述于材料和方法。倍数变化表明CK-p25小鼠高于未诱导对照的倍数变化。基线指未诱导对照组，而exp指p25诱导的组。SE指标准误。注意特定的倍数变化值不同于表1值，其使用GCOS软件(Affymetrix)获得
实验2：p25诱导导致细胞周期蛋白异常表达
我们检查CK-p25小鼠脑中的各种细胞周期蛋白以确认它们的异常上调(如通过微点阵分析所表明的)。相对于WT对照，PCNA、E2F-1和细胞周期蛋白A的蛋白质水平是上调的(图1A)。在胶质纤维酸性蛋白质水平(GFAP)没有变化，符合在该诱导时间段没有神经变性。免疫染色清楚地展示在p25-表达的成年神经元中的Ki-67和PCNA免疫反应性强烈地增加，其通过GFP信号鉴定(图1B和1C)。重要地，发现仅神经元表达p25-GFP具有增加水平的细胞周期标记物，而在WT小鼠中神经元未表达这些标记物。在p25和WT脑中，一些非神经元(nonneuronal)细胞阳性染色这些细胞周期标记物(例如，在脑室下区)(数据未显示)，反映非病理学细胞周期活动。此外，我们观察到掺入溴脱氧尿苷(BrdU)的p25-GFP神经元的亚组，表明DNA合成活性(数据未显示)。另一方面，p25-GFP表达神经元对有丝分裂的标记物磷酸(pS10)-组蛋白H3无免疫反应性，表明缺乏有丝分裂的细胞周期活动(图1D)。我们的结果显示p25的诱导导致神经元中的细胞周期蛋白异常表达，以及异常细胞周期活动。
实验3：p25诱导导致双链DNA断裂
微点阵分析显示p25表达诱导的许多基因牵涉双链DNA断裂应答。为了测定双链的DNA断裂是否在CK-p25小鼠中出现，使用双链断裂标记物磷酸-丝氨酸129组蛋白H2AX(γH2AX)，检查诱导2-周的小鼠的脑。生化地(图2A)和通过染色检测强烈的γH2AX免疫反应性，揭示所述γH2AX免疫反应性是p25-GFP表达神经元特异性的(图.2B)。在WT脑神经元未检测到γH2AX染色。也在CK-p25脑中发现双链DNA断裂应答蛋白质Rad51上调(图.2A)。
使用单纯疱疹病毒(HSV)-介导的超表达的p25，我们检查p25介导的双链断裂的诱导是否可以在培养的原代神经元中重演。p25在原代神经元中的表达也引起γH2AX的强烈生成(图2C和2D)。为了提供DNA损伤的物理证据，使用单细胞凝胶电泳(彗星试验)使超表达p25的原代神经元用于分析DNA链断裂(Dhawan等人，2001)。我们观察到p25超表达的神经元的核显示彗星尾巴的～1.8-倍的更高发生率，表明DNA含有单或双链断裂(图2E)。这些结果展示p25的表达诱导DNA链在神经元中断裂。
实验4：双链DNA损伤和细胞周期兴奋折返紧密相关且早于神经元死亡
与γH2AX和Ki-67在CK-p25小鼠中的共-染色揭示发生细胞周期蛋白异常表达的相同神经元也展示双链DNA以高比率并行断裂(92.3±2.7％S.D.)，表明两个事件紧密连接(图3A)。在诱导8周(该时间段是明显大规模神经变性时(Cruz等人，2003))的CK-p25小鼠中，DNA损伤标记物γH2AX和细胞周期标记物Ki-67各自与退行性核(皱缩或缩合的核，或内陷的核)有关(图3B)。与单独p25-GFP仅34％的神经元阳性相比，在对p25-GFP和γH2AX，或p25-GFP和Ki-67呈阳性的CK-p25小鼠中超过70％的CA1神经元具有退行性的核(图3B)。通过超表达p25-GFP诱导的γH2AX免疫反应性和细胞死亡的发生率的时间过程的测量表明在p25转染后早在4小时观察到H2AX信号，而在转染后18小时最初观察到神经元死亡(如在方法中描述地，通过核和核完整性评分)(图3C)。感兴趣地，在经历p25表达2周，随后遏制p25表达4周(通过喂养多西环素膳食)的CK-p25小鼠中，我们观察到γH2AX信号终止(图3D)，而未观察到神经元缺失的征象(Fischer等人，2005)。这表明2周观察γH2AX形成的程度是可逆的，并且在CK-p25小鼠中的γH2AX形成在先，并且并非继发细胞死亡。
总体地，我们的结果展示细胞周期和DNA损伤事件彼此紧密相关和它们早于在具有p25蓄积的神经元中的细胞死亡。
实验5：p25与HDAC1相互作用和抑制HDAC1
已经观察到细胞周期蛋白质表达和DNA损伤在CK-p25小鼠中的紧密相关，我们考虑是否在这些事件中存在共同机制。由于已知基因转录和对DNA损伤的易感性与染色质状态紧密相关，我们考虑通过p25/Cdk5HDACs牵涉异常神经元细胞周期表达和DNA损伤的诱导。抑制HDACs能够有效诱导基因转录，并且癌细胞系中的研究已经确定抑制HDACs还能够增加DNA接近DNA损伤剂(Cerna等人，2006)。
特别的感兴趣的是HDAC1，基于其在细胞周期有关的基因诸如p21/WAF，细胞周期蛋白A、D和E和cdc25A的转录阻遏中的报告作用(Brehm等人，1998；Iavarone和Massague，1999；Lagger等人，2002；Stadler等人，2005；Stiegler等人，1998)。我们确定在诱导2周的CK-p25小鼠前脑中，p25与HDAC1在体内相互作用(图4A)。与HDAC1的相互作用，使用在293T细胞中共转染的p25和p35来观察(图4B)。感兴趣地，相对于不表现出神经毒性的生理学、非剪切p35(图4B)，HDAC1与p25具有超过12-倍高的相互作用程度。相对于p35，HDAC1与病理学分子p25的优先结合提高有意义的可能性，即p25-HDAC1相互作用可以具有有害的结果。
通过鉴定相互作用区域，我们进一步表征所述相互作用。最终，我们产生多HDAC1片段，所述片段跨越整个蛋白、C末端区域、含有催化结构域的N末端区域，或催化结构与内的小的N-末端区域。通过检查这些片段免疫共沉淀全长度的p25的能力，我们绘制p25与HDAC1的N-末端区域在组蛋白脱乙酰酶催化结构域内的相互作用结构域(图4C)。
p25与所述HDAC催化区域的相互作用暗示p25/Cdk5可以影响酶的活性和/或HDAC1的功能。我们发现p25和Cdk5在293T细胞内的超表达引起内源性HDAC1活性的显著降低(图4D)。重要地，在CK-p25小鼠的海马体内证实，相对于WT小鼠，对内源性HDAC1活性的抑制性作用(图4D)。在用p25-HSV感染的原代神经元中观察到对HDAC1活性的类似作用(数据未显示)。为了确定这是否与增加的HDAC1阻遏物活性相关，我们用HDAC1-Gal4在萤光素酶报告子(reporter)系统中共表达p25和Cdk5。HDAC1与Gal4的融合显著阻遏Gal4转录活性(Nagy等人，1997)(第2道相对于第1道，图4E)；然而，与p25的共表达增加HDAC1-Gal4-诱导的报告子活性7.9-倍，表明通过HDAC1降低阻遏(第3道)。重要地，p35/cdk5或p25加显著阴性cdk5(第4道和第5到)未观察到所述作用，表明对HDAC1转录阻遏的抑制性作用是p25和而非p35特异性的，并且它需要cdk5活性。
已被报道，抑制HDAC催化活性导致失去HDAC1与p21/WAF1启动子区的结合(Gui等人，2004)。因此，我们研究是否p25/cdk5能抑制来自p21/WAF1启动子上的HDAC1与其它细胞周期有关的基因结合。首先，我们检查是否超表达的p25能影响在原代神经元中的HDAC1的全部染色质结合。我们观察HSV-介导的超表达的p25导致在染色质-结合HDAC1中的46％降低和在核浆、HDAC1的非染色质-结合级分中的49.1％增加(图4F)。然后，我们在用p25/cdk5转染的293T细胞或载体对照中进行HDAC1染色质免疫共沉淀实验以检查HDAC1与p21/WAF1和E2F-1的核启动子区的结合(图4G)。我们发现超表达的p25/cdk5导致失去HDAC1与p21/WAF1和E2F-1启动子的结合。由于与特异性启动子区有联系的HDAC1活性与它们的阻遏有关，我们的结果表明p25/cdk5介导失去HDAC1活性和与细胞周期相关基因的启动子区的结合，这可以解释在CK-p25小鼠中观察的细胞周期相关基因的异常表达。
总体地，我们的结果展示p25/cdk5抑制多个方面的HDAC1功能，包括组蛋白脱乙酰酶活性、转录阻遏物活性和与染色质和特异性启动子区的结合。
实验6：HDAC1的抑制诱导DNA损伤、细胞周期兴奋折返和死亡
我们的发现增加了这种可能性：即通过抑制HDAC1活性，p25/cdk5可以导致细胞周期兴奋折返和DNA损伤。我们检查siRNA-介导的敲低作用或HDAC1药理学抑制作用。相对于随机序列对照，用预先使用的序列(Ishizuka和Lazar，2003)敲低HDAC1导致双链DNA断裂的显著增加和细胞死亡(图5A)。此外，相对于对照，用1μM的I类HDAC抑制剂MS-275(其导致超过70％的HDAC1活性抑制，而对HDAC3和HDAC8的作用几乎可忽略不计(Hu等人，2003))处理的原代神经元足以增加双链DNA断裂(增加8.1倍)和刺激Ki-67的异常表达(增加1.8倍)(图5B)。这些结果展示在神经元中抑制HDAC1能够诱导双链DNA断裂和细胞周期兴奋折返。
另外，在WT小鼠中每日腹膜内注射高剂量的所述HDAC1抑制剂MS-275(50mg/kg)，持续5天，导致CA1神经元中γH2AX的显著形成，其在经盐水注射的组未见到(图5C)。与先前使用非选择性HDAC抑制剂丁酸钠和曲古抑菌素A的研究(Fischer等人，2007；Levenson等人，2004)相比，MS-275也在WT小鼠中以剂量依赖性的方式损伤联想记忆能力(associative learning capability)(如使用场景性恐惧条件化示例所检测地)(图8)。这些结果提供了下述支持：失去HDAC1活性能够导致体内DNA损伤、神经变性和神经缺陷。
实验7：在培养的神经元和在体内HDAC1功能获得性解救对抗(rescue against)DNA损伤和神经元死亡
已经展示，抑制HDAC1足以诱导DNA双链断裂和异常细胞周期活动，我们检查是否通过超表达恢复的HDAC1功能能够减弱p25-介导的DNA损伤和神经毒性。最终，我们超表达HDAC1或对照构建体，随后以高感染比率(＞80％)进行p25的病毒表达。超表达的HDAC1、而不是HDAC2，降低神经元阳性的百分比，其中相对于GFP对照，p25-诱导的γH2AX降低神经元阳性的百分比为37.9％(图6A)。我们也检查是否HDAC1的共表达能解救对抗通过p25-GFP转染诱导的细胞死亡。HDAC1、而不是催化性死亡的突变体HDAC1(HDAC1H141A)的共表达，相对于对照解救对抗59.8％的p25-介导的神经元死亡(图6B)。这些结果展示恢复HDAC1活性能够解救对抗p25-介导的DNA损伤和死亡。
然后，我们尝试检查我们的发现是否能在确定的中风体内模型，即，大鼠经历暂时的前脑局部缺血中重演。我们和其它小组已经预先展示p25牵涉于该模型之中(Garcia-Bonilla等人，2006；Wang等人，2003；Wen等人，2007)。同样地，在人局部缺血中风后，死后的脑中p25是上调的(Mitsios等人，2007)。另外，诱导细胞周期标记物诸如细胞周期蛋白A、PCNA和E2F-1(其在我们的p25小鼠中上调(图1))已经预先在啮齿类动物的中风/局部缺血模型中报道(Rashidian等人，2007)。
因此，我们检查是否γH2AX水平同样在该模型中上调。检查经历各种时间段的单侧暂时前脑局部缺血的大鼠的脑的γH2AX免疫反应性。在梗塞区域早在局部缺血后三小时观察到增加的γH2AX免疫反应性(图.6C)。在同侧非梗塞区域(未显示)或对侧半球未观察到显著水平的γH2AX(图.6C)。
我们检查是否超表达的HDAC1在该模型具有神经保护。最终，将盐水、空白HSV、HSV-HDAC1或HSV-HDAC1H141A催化-死亡突变体注射进Sprague Dawley大鼠的纹状体，从而导致构建体的强烈的神经元表达(图6D)。在24小时之后，大鼠经历双侧暂时的前脑局部缺血。六天后，脑切片用γH2AX和Fluoro-Jade染色以标记变性神经元。我们观察，相对于空白HSV，HSV-介导的超表达的HDAC1在纹状体中引起γH2AX-阳性神经元在纹状体中降低38％，而HDAC1H141A突变体不具有神经保护(图6E和6F)。此外，在HDAC1表达后，如通过Fluoro-Jade标记的变性神经元的数目显著降低(33％)(图6E和6G)。重要地，这展示增强HDAC1活性能够在体内保护神经元免于局部缺血-诱导的DNA损伤和神经毒性。
HDAC和神经元死亡
CK-p25小鼠是神经变性的模型，其中神经元可预测地在诱导的5-6周左右开始死亡(Cruz等人，2003；Fischer等人，2005)。在我们目前的研究中，使用无偏的检测诱导的特定时间点基因表达特征，随后验证的方法，我们测定细胞周期蛋白的异常表达和双链DNA断裂的诱导是p25-介导的神经变性的早期事件。另外，我们鉴定HDAC1活性的脱调节作为牵涉于p25-介导的DNA双链断裂形成、细胞周期蛋白表达和神经元死亡之中的机制。总体地，我们的结果描述神经变性中的新途径，其中通过p25使HDAC1失活导致DNA对双链断裂的易感性提高和转录的去阻遏导致细胞周期相关基因的异常表达。此外，我们的发现提供了在神经变性中的DNA损伤与异常细胞周期活动之间的普遍联系的机制见识。由于细胞周期兴奋折返、DNA损伤和p25蓄积作为各种神经变性病症的重要的病理学组分出现，该机制可以构成牵涉神经元缺失(包括中风/局部缺血、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)的多种神经变性病症的基本途径。所述途径总结于图7。
通过p25/cdk5使HDAC1失活
我们已经展示p25能够抑制多方面的HDAC1活性，包括HDAC1催化活性和HDAC1与染色质的结合。该抑制似乎是cdk5依赖性的(图4E)。p25/cdk5如何抑制HDAC1？这可能牵涉通过p25/cdk5的HDAC1的转录后的修饰。预先已报道，HDAC1催化活性和与副阻遏物的结合可以通过磷酸化调节(Galasinski等人，2002；Pflum等人，2001)。另选地，p25/HDAC1相互作用可以添补p25/cdk5至HDAC1-含有副阻遏物复合物，其中p25/cdk5磷酸化和调节HDAC1活性所需的副阻遏物，诸如mSin3a或SMRT/NcoR2(de Ruijter等人，2003；Nagy等人，1997)。
HDAC1失活和细胞周期兴奋折返
在神经变性状态的神经元中的异常细胞周期活动已被广泛记载，而潜在的机制和目的尚不清楚。我们的模型引入失去HDAC1活性作为新的潜在的机制和暗示异常细胞周期活动的简化的模型作为通常在神经元中遏制的多细胞周期基因的无秩序的转录去阻遏。我们已经显示p25/cdk5抑制HDAC1在萤光素酶报告子系统中的转录遏制活性(图4E)和诱导HDAC1从细胞周期蛋白E2F-1和p21/WAF启动子区的离解(图4G)。HDAC1在原代神经元中的抑制引起细胞周期活动标记物Ki-67的上调(图5B)。因此，我们的模型暗示，组成型的HDAC1(其通常与有丝分裂期后的神经元的细胞周期相关基因有关和并对其遏制)通过p25失活，从而导致异常表达的细胞周期基因。神经元中异常细胞周期基因表达是失去HDAC1阻遏活性的结果的观点与HDAC1作为转录阻遏物的公知的作用相符，所述转录阻遏物是许多细胞周期基因包括p21、E2F-1和细胞周期蛋白A和E的转录阻遏物(Brehm等人，1998；Iavarone和Massague，1999；Lagger等人，2002；Rayman等人，2002；Stadler等人，2005；Stiegler等人，1998)。
也可能通过HDAC1失活诱导的DNA损伤起了作用，因为它已被展示在‘花斑眼镜蛇(harlequin)’小鼠突变体中增加的氧化DNA损伤或在原代神经元中的药物-诱导的DNA损伤可诱导异常细胞周期活动(Klein等人，2002；Kruman等人，2004)。
HDAC1失活和DNA损伤
在我们的p25模型中也观察到双链的DNA断裂早于神经元死亡。我们的研究显示HDAC1失活导致双链DNA损伤和细胞周期兴奋折返，例如在失去HDAC1活性之后，通过染色质对DNA损伤剂的超敏化。在癌细胞中，通过增加乙酰化状态和随之的染色质的趋近性(accessibility)HDAC抑制剂可使DNA对损伤剂诸如UV和γ-辐射超敏化(Cerna等人，2006)。
感兴趣地，超表达的p25或HDAC1抑制或敲低足以诱导在神经元中的DNA损伤并且不需要额外的遗传毒性刺激。神经元持续经历DNA损伤事件；例如，已估计，老年小鼠的典型的神经元经历2,000,000氧化损伤/天(Hamilton等人，2001)。因此，相对于增殖细胞，对与存在于神经元中的相对低水平的DNA修复因子组合的DNA损伤剂的改善的趋近性(Gobbel等人，1998；Nouspikel和Hanawalt，2000，2003)，可导致DNA损伤的蓄积。
DNA损伤、细胞周期兴奋折返和细胞死亡
在我们的目前研究中，我们报道了在CK-p25模型以及在啮齿类动物模型(中风/局部缺血)中形成DNA双链断裂。DNA双链断裂和细胞周期活动早于神经变性，并且随后与其紧密相关(图3B)。相对于单核苷酸损伤诸如8-氧代鸟嘌呤损伤，DNA双链断裂是致命损伤，其诱导增殖细胞中的细胞周期-依赖性限制点应答，从而导致死亡(Sancar等人，2004)。然而，由于神经元是有丝分裂期后的，因此DNA损伤事件本身被假定具有除了改变的基因表达之外的有限的毒性结果(Nouspikel和Hanawalt，2003)。因此，DNA双链断裂和细胞周期事件诸如DNA复制可以在CK-p25神经元中增效地诱导细胞死亡，像以限制点-依赖性的方式诱导。为支持该观点，p53DNA损伤限制点蛋白质在CK-p25小鼠中上调和p53的敲低导致在p25-转染神经元中神经元死亡减少(Kim等人，2007)。
HDAC1有丝分裂期后的神经元中的作用
作为转录的重要调节剂，HDAC1毫无疑问地牵涉于各种生物学过程和其牵涉于增殖细胞中的细胞周期的调节是确定的。开展斑马鱼视网膜的研究展示HDAC1在细胞周期出路和视网膜前体分化进入神经元(Stadler等人，2005；Yamaguchi等人，2005)中的作用。我们的研究首次暗示了HDAC1在成年神经元的维持和存活中的关键作用。我们发现显示HDAC1通过细胞周期基因的转录阻遏保持在‘静止期’状态的功能。我们也展示HDAC1在成年神经元中保持DNA完整性的作用，可以将对DNA趋向性的调节与损伤剂紧密相连的功能。总体地，我们的结果描述了CNS中HDAC1的重要作用，其脱调节可导致成年神经元中的细胞周期基因的异常表达、DNA损伤和最终死亡。
HDAC1功能获得性的治疗潜力
我们已经显示抑制HDAC1可导致DNA损伤、细胞周期基因表达和神经元死亡。为了支持该发现，报道p130和组蛋白脱乙酰酶-相关蛋白(HDRP)的神经保护功能的最近的研究展示为了它们的前-存活(pro-survival)作用与HDAC1结合的要求(Liu等人，2005；Morr异n等人，2006)。另外，最近的MS-275在白血球过多症患者的I期临床试验展示神经毒性表现为不稳定步态和嗜睡作为剂量-限制性毒性(DLT)(Gojo等人，2006)。
另一方面，很明显，HDAC抑制剂具有有益效果。我们最近展示用非选择性HDAC抑制剂丁酸钠治疗增强突触形成和长期记忆。沿着相似的方向，研究已经显示HDAC抑制剂在患者或神经精神障碍模型诸如抑郁中的有益效果(Citrome，2003；Johannessen和Johannessen，2003；Tsankova等人，2006)。此外，HDAC抑制剂诸如苯基丁酸酯在治疗窗内，在杭廷顿氏舞蹈病(HD)中具有神经保护特性(Hockly等人，2003；Langley等人，2005；McCampbell等人，2001；Steffan等人，2001)。HDAC抑制剂在HD模型的用途是基于下述发现：、Huntingtin抑制组蛋白乙酰基转移酶CREB-结合蛋白质(CBP)和p300/CBP相关因子(P/CAF)，导致组蛋白乙酰化水平的缺乏(Bates，2001)。
因此，显然地，有益的和不利信号可以通过组蛋白脱乙酰酶抑制引发。信号的引发可能取决于影响的特异性基因和HDAC成员。例如，虽然非选择性HDAC抑制剂改善基于学习的场景性恐惧条件化(Fischer等人，2007；Levenson等人，2004)，但是用I型-特异性抑制剂MS-275的治疗抑制学习(图8)和诱导大规模DNA损伤(图.5C)。另外，用非选择性HDAC抑制剂SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)在亚微摩尔浓度治疗，而非MS-275治疗，在神经胶质瘤系(C6)中诱导突触可塑性相关基因脑-衍生的神经营养因子(BDNF)的表达(数据未显示)。最近显示通过抗抑郁药丙米嗪的II型HDACs HDAC4和HDAC5的特异性下调去阻遏BDNF表达和遏制抑郁-样行为(Tsankova等人，2006)。因此，HDAC II型-阻遏突触可塑性基因诸如BDNF的去阻遏能够引起有益应答，而HDAC1-阻遏细胞周期基因的去阻遏可具有有害结果。
HDAC抑制的有益的作用与有害作用还可以紧密取决于HDAC抑制的剂量和/或长度。例如，许多研究已经展示高剂量HDAC抑制剂治疗的神经毒性作用(Boutillier等人，2002，2003；Kim等人，2004；Salminen等人，1998)。
我们目前研究首次展示在某些神经变性的情况下诸如局部缺血补充HDAC1活性的治疗潜力(图6)。总体地，含有HDAC抑制剂的先前的研究和我们目前的研究，说明操作HDAC活性的复合的和宽的作用性质和强调在CNS的各种过程中染色质调节的重要性。重要地，我们的研究例举了该过程脱调节的悲惨结果和在神经变性的治疗策略中引入新的和出乎意料的途径。
实验8：鉴定HDAC活化剂
为了鉴定HDAC1的小分子活化剂，由合成的化合物、天然产品和FDA认可的药物的亚组构成的1,760个小分子的不同标本排列在384-孔板，～10mM二甲亚砜(DMSO)储备液。为了鉴定HDACs的调节剂(活化剂和抑制剂)，使用基于荧光的测定，所述测定运用Caliper氏泳动率变动测定技术(Hopkinton，MA)。该测定基于N-乙酰基赖氨酸肽底物从脱乙酰基产物电泳分离，其带有额外的正电荷。通过允许荧光团-标记的分离的底物和产物直接显影，该测定使在筛选期间来自荧光化合物的干扰最小化和不需要使用偶联酶。在各独立的反应反应中的产物和底物使用微流体芯片(Caliper Life Sciences)在CaliperLC3000(Caliper Life Sciences)上运行来分离。所述产物和底物荧光团激发于488nm和检测于530nm。使用HTS Well Analyzer软件(Caliper Life Sciences)，由电泳图谱来计算底物转化计算。由于测量转化底物的量和在各酶的Km进行反应，因此使用该测定可能鉴定HDACs的抑制剂和活化剂。
使用泳动率变动测定，全部化合物使用一组I型和II型HDACs以及N-乙酰基赖氨酸肽底物进行一式双份的筛选。对于I型HDACs，HDAC1，使用HDAC2和HDAC8。对于Iib型HDACs，使用HDAC6和HDAC10。化合物温育18-24小时和通过底物转化测量来测定相对于各化合物的溶剂(DMSO)对照处理的百分比抑制(平均n＝2)。如图9A所示，在库中的大多数化合物是HDAC1和HDAC2的脱乙酰酶活性的抑制剂，而小的百分比的化合物(在图9B中显示加亮)被发现是活化剂，它们在测定中相应于阴性抑制。例如，cpd-5104434被发现活化HDAC1～120％，而对HDAC2无作用。表4提供顶端HDAC1活化剂和对抗I型和II型HDAC的选择性特征的总结。图11提供活化HDAC1达5％或更高的值的全部结构。
表4.对抗I型和II型HDACs的HDAC1活化剂和选择性特征
值表明在指定浓度使用经Caliper’s泳动率变动测定技术测定的重组人类HDACs的脱乙酰酶活性的％活化(平均n＝2)。
HDAC活化剂
我们鉴定了各种HDAC活化剂。强调下述三类化合物。
类型I认可的药物。一种有效HDAC1调节剂(8％活化)是铁螯合剂去铁胺，它是FDA认可的用来治疗急性铁中毒的药物。也已经显示该化合物有效改善含氧量低的-局部缺血性脑损伤。去铁胺和其它铁螯合剂增强HDAC1的活性。
类型II天然产物。第二HDAC1活化剂是类黄酮，它是存在于各种水果、蔬菜和种子中的天然多酚类化合物，其具有许多生物学特性，包括抗氧化的和抗-炎特性。类黄酮可以被分为黄烷酮、黄酮、黄酮醇、双黄酮。稍后的双类黄酮(biflavonoid)的类别由通过C-C或C-O-C共价键彼此连接的类黄酮的二聚体组成。本文描述的结果暗示类黄酮，诸如从白果树(Ginkgo biloba)分离的双类黄酮银杏黄素K通过活化HDAC1具有对神经障碍，包括局部缺血的中风和阿尔茨海默氏病治疗的潜力。
类型III合成的化合物。在给予细胞的测定中鉴定了许多所述HDAC1活化剂(在表1中标记的TAM)，从而寻找HDAC抑制剂的“遏制物”(曲骨抑菌素A)。所述化合物可以直接靶向HDACs并增加它们的脱乙酰酶活性。
实验9：HDAC活化剂生物化学测定
如在表5总结地，用基于荧光脱乙酰酶测定的384-孔板，利用乙酰化三肽底物测量重组人类HDACs1、2、3和5(BPS Biosciences)体外活性，所述底物是酰胺-偶联的7-氨基-4-甲基香豆素，其中后者能够检测I/IIb型(底物MAZ1600)或IIa型/HDAC8(底物MAZ1675)HDAC活性(如在Bradner等人(2009)中详细描述地，略有下述改动：HDAC1(4.5ng/反应；MAZ1600Km＝6μM)；HDAC2(4ng/反应；MAZ1600Km＝4.5μM)；HDAC3(2ng/反应；MAZ1600Km＝9.5μM)和HDAC5(1ng/反应；MAZ1675Km＝57μM))。TCEP由测定缓冲液中省略。反应速率(斜率(slope))归一化为各板上各酶的DMSO对照处理的平均值。Bradner JE，West N，Grachan ML，Greenberg EF，Haggarty SJ，Mazitsheck.Nature Chemical Biology(如下综述)。Bradner JE，West N，Grachan ML，Greenberg EF，Haggarty SJ，Mazitsheck.Chemical Phylogenetics of Histon e Deacetylases.Nature Chemical Biology 2009。
表5.HDAC活化剂生物化学测定的结果
Figure BDA0000051317780001191
Figure BDA0000051317780001201
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等价物
据信前述书面的说明书足以确保本领域技术人员实践本发明。本发明并不限于实施例提供的范围，其原因在于实施例旨在作为本发明的一个方面的单个具体说明，并且其它在功能上等价的实施方案也在本发明的范围之内。除了本文现实和描述的那些之外的各种本发明的调整，将对于来自前述描述的那些本领域技术人员来说是明显的，并且落入随附的权利要求的范围之内。本发明的优势和目的并非必然被本发明的各实施方案所涵盖。

Claims (95)

1.用于在受试者中治疗神经障碍的方法，所述方法包括
对需要神经障碍治疗的受试者给予治疗上有效量的HDAC1(组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以治疗神经障碍。
2.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是阿尔茨海默氏病。
3.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是帕金森氏病。
4.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是杭廷顿氏舞蹈病。
5.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是ALS(肌萎缩侧索硬化)。
6.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是外伤性脑损伤。
7.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是局部缺血性脑损伤。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是铁螯合剂。
9.权利要求8的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
10.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是类黄酮。
11.权利要求10的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
12.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是Chembridge 5104434。
13.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是藤黄酸。
14.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是金松双黄酮。
15.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是四氢藤黄酸。
16.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是TAM-11。
17.权利要求1的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
其中
n是1至6的整数，包含端值；
m是1至6的整数，包含端值；
p是1至6的整数，包含端值；
q是1至6的整数，包含端值；
t是1至6的整数，包含端值；
R0是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R1是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R2是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R3是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R4是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R5是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R6是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R7是氢、羟基、酰基或氮保护基团；及其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的方法，其中所述HDAC1活化剂是含有儿茶酚的下式化合物：
Figure FDA0000051317770000031
其中
n是1至4的整数，包含端值；
各R1独立地是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
及其药学上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中所述HDAC1活化剂选自左旋异肾上腺素
Figure FDA0000051317770000032
甲基多巴(L，-)和R(+)-SKF-81297
Figure FDA0000051317770000041
20.权利要求1的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000042
其中
R1是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORB；-OH；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
及其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的方法，其中所述HDAC1活化剂选自LY235959
Figure FDA0000051317770000051
CGS19755SK&F97541
Figure FDA0000051317770000053
和依替膦酸
22.权利要求1的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
其中
各
Figure FDA0000051317770000056
独立地是单键或双键；
各R1和R2独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
各R3和R4独立地是-OH、烷氧基、-O酰基、＝O，或其中R3和R4合起来以形成环状结构；
各R5独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；
及其药学上可接受的盐。
23.权利要求1的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000061
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；
其中R1或R2可以是第二HDAC1活化剂部分；
及其药学上可接受的盐。
24.权利要求1的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000062
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至4的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；及其药学上可接受的盐。
25.权利要求1的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
其中
独立地是单键或双键；
R1是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；
R2是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-C(＝O)RB；-CO2RB；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
X是＝O，或
Figure FDA0000051317770000074
及其药学上可接受的盐。
26.保护受试者免于神经元损伤的方法，所述方法包括
对需要防范神经元损伤的受试者给予治疗上有效量的HDAC1(组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以防范神经元损伤。
27.权利要求26的方法，其中所述神经元损伤是局部缺血性脑损伤。
28.权利要求26的方法，其中所述神经元损伤是中风。
29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是铁螯合剂。
30.权利要求29的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
31.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是类黄酮。
32.权利要求31的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
33.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是Chembridge 5104434。
34.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是藤黄酸。
35.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是金松双黄酮。
36.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是四氢藤黄酸。
37.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是TAM-11。
38.权利要求26的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
其中
n是1至6的整数，包含端值；
m是1至6的整数，包含端值；
p是1至6的整数，包含端值；
q是1至6的整数，包含端值；
t是1至6的整数，包含端值；
R0是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R1是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R2是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R3是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R4是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R5是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R6是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R7是氢、羟基、酰基或氮保护基团；及其药学上可接受的盐。
39.权利要求26的方法，其中所述HDAC1活化剂是含有儿茶酚的下式化合物：
Figure FDA0000051317770000092
其中
n是1至4的整数，包含端值；
各R1独立地是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
及其药学上可接受的盐。
40.权利要求39的方法，其中所述HDAC1活化剂选自左旋异肾上腺素
Figure FDA0000051317770000101
甲基多巴(L，-)
Figure FDA0000051317770000102
和R(+)-SKF-81297
Figure FDA0000051317770000103
41.权利要求26的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
其中
R1是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORB；-OH；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
及其药学上可接受的盐。
42.权利要求26的方法，其中所述HDAC1活化剂选自LY235959
Figure FDA0000051317770000111
CGS19755SK&F97541
Figure FDA0000051317770000113
和依替膦酸
Figure FDA0000051317770000114
43.权利要求26的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
其中
各
Figure FDA0000051317770000116
独立地是单键或双键；
各R1和R2独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
各R3和R4独立地是-OH、烷氧基、-O酰基、＝O，或其中R3和R4合起来以形成环状结构；
各R5独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；
及其药学上可接受的盐。
44.权利要求26的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000121
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；
其中R1或R2可以是第二HDAC1活化剂部分；
及其药学上可接受的盐。
45.权利要求26的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000131
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至4的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；及其药学上可接受的盐。
46.权利要求26的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000132
其中
Figure FDA0000051317770000133
独立地是单键或双键；
R1是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；
R2是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-C(＝O)RB；-CO2RB；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
X是＝O，或
Figure FDA0000051317770000142
及其药学上可接受的盐。
47.在细胞中增HDAC1(组蛋白脱乙酰酶1)活性的方法，所述方法包括使所述细胞与HDAC1活化剂接触。
48.权利要求47的方法，其中增HDAC1活性包括增加所述HDAC1的脱乙酰酶活性。
49.权利要求47的方法，其中增加所述HDAC1活性包括增加所述HDAC1的表达水平。
50.权利要求47的方法，其中所述细胞是在受试者中。
51.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是铁螯合剂。
52.权利要求51的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
53.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是类黄酮。
54.权利要求53的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
55.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是Chembridge 5104434。
56.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是藤黄酸。
57.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是金松双黄酮。
58.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是四氢藤黄酸。
59.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDAC1活化剂是TAM-11。
60.权利要求47的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
其中
n是1至6的整数，包含端值；
m是1至6的整数，包含端值；
p是1至6的整数，包含端值；
q是1至6的整数，包含端值；
t是1至6的整数，包含端值；
R0是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R1是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R2是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R3是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R4是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R5是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R6是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R7是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
及其药学上可接受的盐。
61.权利要求47的方法，其中所述HDAC1活化剂是含有儿茶酚的下式化合物：
Figure FDA0000051317770000161
其中
n是1至4的整数，包含端值；
各R1独立地是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
及其药学上可接受的盐。
62.权利要求61的方法，其中所述HDAC1活化剂选自左旋异肾上腺素
Figure FDA0000051317770000162
甲基多巴(L，-)
Figure FDA0000051317770000163
和R(+)-SKF-81297
Figure FDA0000051317770000171
63.权利要求47的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000172
其中
R1是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORB；-OH；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
及其药学上可接受的盐。
64.权利要求63的方法，其中所述HDAC1活化剂选自LY235959
Figure FDA0000051317770000181
CGS19755
Figure FDA0000051317770000182
SK&F97541
Figure FDA0000051317770000183
和依替膦酸
65.权利要求47的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000185
其中
各
Figure FDA0000051317770000186
独立地是单键或双键；
各R1和R2独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
各R3和R4独立地是-OH、烷氧基、-O酰基、＝O，或其中R3和R4合起来以形成环状结构；
各R5独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；
及其药学上可接受的盐。
66.权利要求47的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000191
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；
其中R1或R2可以是第二HDAC1活化剂部分；
及其药学上可接受的盐。
67.权利要求47的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至4的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；
及其药学上可接受的盐。
68.权利要求47的方法，其中所述HDAC1活化剂是下式：
Figure FDA0000051317770000201
其中
Figure FDA0000051317770000202
独立地是单键或双键；
R1是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；
R2是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-C(＝O)RB；-CO2RB；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
X是＝O，
Figure FDA0000051317770000203
或
Figure FDA0000051317770000204
及其药学上可接受的盐。
69.下式化合物：
其中
n是1至6的整数，包含端值；
m是1至6的整数，包含端值；
p是1至6的整数，包含端值；
q是1至6的整数，包含端值；
t是1至6的整数，包含端值；
R0是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R1是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R2是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R3是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R4是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R5是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R6是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
R7是氢、羟基、酰基或氮保护基团；
及其药学上可接受的盐。
70.下式化合物：
Figure FDA0000051317770000211
其中
n是1至4的整数，包含端值；
各R1独立地是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
及其药学上可接受的盐。
71.权利要求70的化合物，其中所述HDAC1活化剂选自左旋异肾上腺素
Figure FDA0000051317770000221
甲基多巴(L，-)
Figure FDA0000051317770000222
和R(+)-SKF-81297
Figure FDA0000051317770000223
72.下式化合物：
Figure FDA0000051317770000224
其中
R1是氢；卤素；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
R2是环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORB；-OH；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
及其药学上可接受的盐。
73.权利要求72的化合物，其中所述HDAC1活化剂选自LY235959CGS19755
Figure FDA0000051317770000232
SK&F97541和依替膦酸
Figure FDA0000051317770000234
74.下式化合物：
Figure FDA0000051317770000235
其中
各
Figure FDA0000051317770000236
独立地是单键或双键；
各R1和R2独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-ORA；-C(＝O)RA；-CO2RA；-CN；-SCN；-SRA；-SORA；-SO2RA；-NO2；-N3；-N(RA)2；-NHC(＝O)RA；-NRAC(＝O)N(RA)2；-OC(＝O)ORA；-OC(＝O)RA；-OC(＝O)N(RA)2；-NRAC(＝O)ORA；或-C(RA)3；其中各存在的RA独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
各R3和R4独立地是-OH、烷氧基、-O酰基、＝O，或其中R3和R4合起来以形成环状结构；
各R5独立地是氢；环状或无环、支链的或无支链的、取代的或未经取代的脂肪族；
及其药学上可接受的盐。
75.下式化合物：
Figure FDA0000051317770000241
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至5的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；
其中R1或R2可以是第二HDAC1活化剂部分；
及其药学上可接受的盐。
76.下式化合物：
Figure FDA0000051317770000242
其中
n是0至4的整数，包含端值；
m是0至4的整数，包含端值；
各R1和R2独立地是-OH；烷氧基；-O酰基；-OAc；-OPG；取代的或未经取代的芳基；
及其药学上可接受的盐。
77.下式化合物：
Figure FDA0000051317770000251
其中
Figure FDA0000051317770000252
独立地是单键或双键；
R1是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；
R2是氢；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的脂肪族；环状或无环、取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂脂肪族；取代的或未经取代的、支链的或无支链的酰基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的芳基；取代的或未经取代的、支链的或无支链的杂芳基；-C(＝O)RB；-CO2RB；或-C(RB)3；其中各存在的RB独立地是氢、保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；
X是＝O，
Figure FDA0000051317770000253
或
及其药学上可接受的盐。
78.药物组合物，包含根据权利要求69-77中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
79.用于治疗神经障碍的试剂盒，包含含有HDAC1(组蛋白脱乙酰酶1)活化剂的第一容器和用于对受试者给予所述HDAC1活化剂以治疗神经障碍的说明书。
80.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是阿尔茨海默氏病。
81.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是帕金森氏病。
82.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是杭廷顿氏舞蹈病。
83.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是ALS(肌萎缩侧索硬化)。
84.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是外伤性脑损伤。
85.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是局部缺血性脑损伤。
86.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDAC1活化剂是铁螯合剂。
87.权利要求86的试剂盒，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
88.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDAC1活化剂是类黄酮。
89.权利要求88的试剂盒，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
90.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDAC1活化剂是Chembridge 5105535。
91.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDAC1活化剂是藤黄酸。
92.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDAC1活化剂是金松双黄酮。
93.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDAC1活化剂是四氢藤黄酸。
94.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDAC1活化剂是TAM-11。
95.权利要求79-94中任一项的试剂盒，还包含用于治疗神经障碍的额外的化合物。
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