CN112174978B - 一种能改善长循环的基于疏水性前药的藤黄酸纳米制剂 - Google Patents

一种能改善长循环的基于疏水性前药的藤黄酸纳米制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种能改善长循环的基于疏水性前药的藤黄酸纳米制剂，本发明的纳米制剂为藤黄酸前药纳米制剂为藤黄酸‑油醇/聚乙二醇‑维生素E琥珀酸酯纳米粒。本发明将藤黄酸修饰成无活性的前药，以纳米粒的形式给药，改善了藤黄酸在体内的循环半衰期，同时缓解给药时的血管刺激性，对于藤黄酸的临床应用具有重要的理论和实用价值。

Description

一种能改善长循环的基于疏水性前药的藤黄酸纳米制剂
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及一种藤黄酸疏水性前药纳米制剂，本发明还公开了其制备方法，以及其在延长药物在大鼠体内的半衰期及改善藤黄酸静脉给药的血管刺激性的应用。
背景技术
藤黄酸(Gambogic acid，GA)是藤黄科植物藤黄(Garcinia hanbaryi Hook.f.)的主要活性成分，具有显著的抗肿瘤活性，对多种癌症均有疗效。但是，藤黄酸的溶解度极小，再加上其在血浆中的清除速度很快，使得藤黄酸在体内的半衰期很短，限制了藤黄酸的临床应用。目前报道的藤黄酸注射剂主要是使用硼砂溶液配制，或加入聚氧乙烯蓖麻油。这个方法在一定程度上改善了藤黄酸的溶解度，但长期使用助溶剂或增溶剂，会引起神经毒性、过敏反应、肾毒性、心血管毒性等不良反应。
药物经过结构修饰后得到在体外无活性或活性很小，在体内释放出活性药物而发挥治疗作用的化合物成为前药。前药策略常用于提高药物的传递效率，同时能够改善药物的水溶性、稳定性，缓解药物的毒副作用。但是，小分子前药易在体内被快速清除及过早释放母药。纳米药物载体常用于改善药物的成药性、延长药物在体内的循环时间，赋予药物被动靶向或主动靶向作用等。但是传统的纳米制剂存在载药效率低、稳定性差、及储存过程中药物的结晶和泄露等问题。
因此，基于前药策略和纳米技术，如何设计和构建合并两者优势的基于前药的纳米制剂，延长藤黄酸在体内的半衰期，减轻毒副作用，改善成药性，是藤黄酸研发过程的技术难题。
发明内容
本发明就是针对藤黄酸的半衰期极短及血管刺激性的问题，提供一种基于疏水性前药的藤黄酸纳米制剂的制备方法以及其在延长药物在大鼠体内半衰期和改善藤黄酸静脉给药的血管刺激性的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种油醇修饰的藤黄酸化合物以及该化合物制备的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂(GA-OA/TPGS)。
本发明提供了一种油醇修饰的藤黄酸化合物，其化合物结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002708539590000021
本发明还提供了式(I)所示藤黄酸化合物的制备方法，其合成路线是：
Figure BDA0002708539590000022
在一种具体的实施方式中，本发明所述的式(I)所示藤黄酸化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将油醇溶于无水有机溶剂中，然后加三溴化磷，20～30℃下搅拌，反应完全后分离，即得油醇溴；
(2)将藤黄酸溶于有机溶剂中，加入油醇溴和缚酸剂，并在20～30℃下搅拌，反应完全后分离，即得式(I)所示藤黄酸化合物。
在本发明的一些实施例中，本发明式(Ⅰ)藤黄酸化合物的制备方法中步骤(1)中所述的无水有机溶剂选自无水二氯甲烷，无水三氯甲烷，无水N,N-二甲基甲酰胺，无水N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施例中，本发明式(Ⅰ)藤黄酸化合物的制备方法中步骤(1)中加入的三溴化磷与油醇的摩尔比为的(0.3～1)：1。
在本发明的一些实施例中，本发明式(Ⅰ)藤黄酸化合物的制备方法中步骤(2)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，三氯甲烷，二氯甲烷中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施例中，本发明式(Ⅰ)藤黄酸化合物的制备方法中步骤(2)中所述的缚酸剂选自碳酸钾或三乙胺中的一种。
本发明的一些实施例中，本发明式(Ⅰ)藤黄酸化合物的制备方法中步骤(2)中加入的油醇溴与藤黄酸的摩尔比为(0.5～2)：1；在一种具体的实施例中，为(0.8～1.2)：1。
本发明的一些实施例中，本发明式(Ⅰ)藤黄酸化合物的制备方法中步骤(2)中加入的缚酸剂与藤黄酸的摩尔比为(0.1～2)：1；在一种具体的实施例中，为(0.3～1)：1。
本发明所述的式(Ⅰ)所示藤黄酸化合物的制备方法每一步反应均可采用本领域常规的方法来检测反应进度，例如采用TLC检测反应进度。反应完全后可以按照本领域适合的方法进行分离，在一种具体的实施中，是通过硅胶柱进行色谱分离。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示藤黄酸化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示藤黄酸化合物制备的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂(GA-OA/TPGS)。
本发明还提供了一种纳米制剂，由维生素E聚乙二醇琥珀酸酯包载式(Ⅰ)所示藤黄酸化合物形成。
在一些实施例中，本发明还提供了所述藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂的制备方法，其具体步骤是：将式(Ⅰ)所示藤黄酸化合物和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯以质量比(5～15):1溶于溶剂中形成有机混合溶剂，30～40℃下将有机混合溶剂加入至超纯水中，边加边搅拌，静置透析，过滤，即得藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂。
在一些更具体的实施例中，藤黄酸化合物和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为(5～10):1。
在一些实施例中，本发明所述的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中所含聚乙二醇的分子量范围是1000～10000。
在一些实施例中，本发明所述的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂的制备方法中，溶剂为DMSO或四氢呋喃；在一些实施例中，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与溶剂质量体积比为(0.5～3)g/ml；在一些具体的实施例中，为(1～2)g/ml。
在一些实施例中，本发明所述的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂的制备方法中，静置1～3h，透析2～5天。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示藤黄酸化合物制备的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂(GA-OA/TPGS)在抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的基于疏水性前药的藤黄酸纳米制剂藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒的平均粒径为155.23±3.34nm，粒径分布均较窄，PDI为0.078±0.027。载药量及包封率较高，分别为56.82％和65.60％。藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒稳定性好，在室温下放置三个月没有肉眼可见性颗粒，在PBS及FBS中孵育24h粒径没有明显变化。药物代谢动力学研究显示，该藤黄酸疏水性前药纳米制剂能够改善藤黄酸药代动力学性质，能显著延长藤黄酸在体内的循环时间，且静脉注射时没有血管刺激性，在改善藤黄酸治疗效果的同时，降低副作用，改善了藤黄酸的成药性。
附图说明
图1为藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒外观图；
图2为藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒的粒径分布图；
图3为藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒在PBS及FBS中孵育24小时的粒径分布变化图。
图4为藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒在大鼠新鲜血浆中孵育96小时的HPLC图。
图5为藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒及藤黄酸在大鼠体内的药物浓度随时间变化的曲线；
图6为藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒及藤黄酸对家兔耳缘静脉的血管刺激性病理切片图。
具体实施方式
现结合实施例和附图，对本发明做详细描述，但本发明的实施不仅限于此。本发明所用的试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。
本发明藤黄酸为实验室自制，也可市售购买。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：油醇溴的制备
Figure BDA0002708539590000041
在反应容器中加入1g的油醇，加入20ml无水二氯甲烷溶解，再加入504.1mg的三溴化磷，在室温下搅拌30分钟，硅胶柱色谱分离得白色油状物质598.9mg。
该物质的1HNMR以及MS数据如下：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ：5.46–5.31(m,2H,9-H,10-H),3.43(t,J＝6.9Hz,2H,1-H),2.10–1.89(m,4H,8-H,11-H),1.93–1.80(m,2H,43-H),1.50–1.25(m,22H),0.89(q,J＝7.6,6.9Hz,3H).
MS(ESI)m/z：663.45[2M+H]+
化学结构式如下：C18H35Br。
实施例2：藤黄酸-油醇的制备
Figure BDA0002708539590000051
在反应容器中加入1.03g藤黄酸，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入598.9mg油醇溴，然后加入碳酸钾113.53mg，在室温下搅拌，过夜，硅胶柱色谱分离，即得式(I)所示藤黄酸化合物，即藤黄酸-油醇。
该物质的1HNMR以及MS数据如下：
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ：12.84(s,1H,6-OH),7.53(d,J＝6.9Hz,1H,10-H),6.66(d,J＝10.2Hz,1H,4-H),6.05–5.93(m,1H,27-H),5.46(d,1H,3-H),5.355(m,2H,50-H,51-H),5.11–4.98(m,2H,32-H,37-H),3.90–3.71(m,2H,42-H),3.47(dd,J＝6.9,4.4Hz,1H,11-H),3.31(dd,J＝14.6,8.1Hz,1H,31-H),3.21–3.10(m,1H,31-H),3.08–2.89(m,2H,26-H),2.51(d,J＝9.3Hz,1H,22-H),2.30(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H,21-H),2.01(q,J＝6.9Hz,6H,36-H,49-H,52-H),1.88–1.35(m,28H),1.35–1.21(m,24H),0.92–0.82(m,3H).
MS(ESI)m/z(％)：879.58[M+H]+
化学结构式如下：C56H78O8。
实施例3：藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒(GA-OA/TPGS)的制备
称取7.15mg实施例2制备的藤黄酸-油醇前药并1.0725mg维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(所含聚乙二醇分子量范围是1000～10000)溶于800μl DMSO中，在37℃下将DMSO混合溶液缓慢加至10ml超纯水中，边加边搅拌，静置2h后，透析2～5天，除去DMSO，即得藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒(GA-OA/TPGS)，外观如图1所示，粒径分布图如图2所示，平均粒径为155.23±3.34nm，粒径分布均较窄，PDI为0.078±0.027，载药量及包封率较高，分别为56.82％和65.60％。本发明所述的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒稳定性好，在室温下放置三个月没有肉眼可见性颗粒，如图3所示在PBS及FBS中孵育24小时粒径没有明显变化。
实施例4：藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒(GA-OA/TPGS)在大鼠血浆中游离藤黄酸释放研究
按照实施例3制备的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒与大鼠新鲜血浆以体积比1:9的比例在37℃孵育96h，取100μl样品加入4倍体积的乙腈沉淀蛋白并离心后，取上清进HPLC进行分析。所测得的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒在大鼠新鲜血浆中的HPLC图与藤黄酸及藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒的HPLC图对比如图4所示，藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒在大鼠新鲜血浆中孵育96小时能够释放出游离的藤黄酸母药。
实施例5：藤黄酸和藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒(GA-OA/TPGS)的体内药代动力学性质、刺激性考察
一、体内药代动力学性质考察
1.材料
1.1受试药品：藤黄酸、实施例3制备的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒，
1mg/ml，自制。
1.2动物：SD大鼠，雄性，200±20g，10只，每组5只。在动物房适应性饲养1周，实验前一夜禁食不禁水。
2.尾静脉给药
准确称量各大鼠体重，以相当于藤黄酸4mg/kg的剂量由尾静脉注射药液，注射完毕开始计时，给药后分别于5min、10min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h从眼眶取血至含肝素的离心管中，每次0.5ml，并立即分离血浆，所获得的血浆立即加入等量的0.1M的盐酸混匀。血浆样品置于80℃保存备用。分析前，血浆样品加入4倍的乙腈沉淀蛋白，离心取上清，经HPLC进样分析。
3.经时曲线，见图5。
4.血药数据经DAS2.0软件处理后得到有关药动参数如下表1。
表1.藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂的药动学参数
Figure BDA0002708539590000061
Figure BDA0002708539590000071
表1结果表明，本发明所述的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒能显著延长藤黄酸在体内的循环时间。
二、血管刺激性研究
1.材料
1.1受试药品：藤黄酸、实施例3制备的藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒，
1mg/ml，自制。
1.2动物：健康家兔(新西兰中)6只，雄性，2-2.5kg。
2.实验方法
取新西兰大白兔6只，分为2组，每组3只。每只兔子右耳静脉注射相当于2.22mg/kgGA的药物剂量，左耳静脉注射等体积的生理盐水。给药体积为2ml/kg。连续给药3d，最后给药后48h耳缘静脉注射空气处死家兔，取材包括具有不同意义的以下3部分，每个部位连续切取3条0.5cm左右宽度耳片：
a.耳部远心端未注射部位：未受注射器枕头或手压等机械刺激作为自身对照。
b.进针、指压止血部位：主要用于观察针刺和压迫止血引起的机械刺激和药物刺激等多重刺激引起的反应。
c.耳部近端未受注射器或手压等机械刺激的部位：用于观察主要因为药物高浓度直接刺激血管引起的反应。
取出的组织用10％多聚甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，切5um薄片，HE染色，光学显微镜下做组织学检查。
3.家兔的血管刺激性病理切片见图6，结果表明：本发明藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米粒静脉注射时没有血管刺激性，在改善藤黄酸治疗效果的同时，降低副作用，改善了藤黄酸的成药性。

Claims (13)

1.一种纳米制剂，其特征在于，由维生素E聚乙二醇琥珀酸酯包载结构如式（Ⅰ）所示的油醇修饰的藤黄酸化合物形成：
Figure 300778DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于，式（I）所示藤黄酸化合物的合成路线是：
Figure 296547DEST_PATH_IMAGE004
。
3.根据权利要求2所述的纳米制剂，其特征在于，式（I）所示藤黄酸化合物的制备方法包括以下步骤：
（1）将油醇溶于无水二氯甲烷中，然后加三溴化磷，20~30℃下搅拌，反应完全后分离，即得油醇溴；
（2）将藤黄酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入油醇溴和缚酸剂碳酸钾，并在20~30℃下搅拌，反应完全后分离，即得式（I）所示藤黄酸化合物。
4.根据权利要求3所述的纳米制剂，其特征在于，步骤（1）中加入的三溴化磷与油醇的摩尔比为（0.3～1）：1。
5.根据权利要求3所述的纳米制剂，其特征在于，步骤（2）中加入的油醇溴与藤黄酸的摩尔比为（0.5～2）：1；步骤（2）中加入的缚酸剂与藤黄酸的摩尔比为（0.1～2）：1。
6.根据权利要求5所述的纳米制剂，其特征在于，步骤（2）中加入的油醇溴与藤黄酸的摩尔比为（0.8～1.2）：1。
7.根据权利要求5所述的纳米制剂，其特征在于，步骤（2）中加入的缚酸剂与藤黄酸的摩尔比为（0.3～1）：1。
8.权利要求1所述的纳米制剂的制备方法，其特征在于，将式（Ⅰ）所示藤黄酸化合物和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯以质量比（5~15）:1溶于溶剂中形成有机混合溶剂，30~40℃下将有机混合溶剂加入至超纯水中，边加边搅拌，静置透析，过滤，即得藤黄酸-油醇/维生素E聚乙二醇琥珀酸酯纳米制剂；所述溶剂为DMSO或四氢呋喃。
9.根据权利要求8所述的纳米制剂的制备方法，其特征在于，藤黄酸化合物和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为（5~10）:1。
10.根据权利要求8所述的纳米制剂的制备方法，其特征在于，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中聚乙二醇的平均分子量为1000~10000；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与溶剂质量体积比为（0.5～3）g/ml。
11.根据权利要求10所述的纳米制剂的制备方法，其特征在于，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与溶剂质量体积比为（1～2）g/ml。
12.根据权利要求8所述的纳米制剂的制备方法，其特征在于，静置1～3h，透析2～5天。
13.权利要求1所述的纳米制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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