CN102153485A - 地匹福林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种地匹福林的制备方法。包括的步骤：以4-氯乙酰儿茶酚为原料与特戊酰氯进行酯化反应，再与N-甲基苄胺进行取代反应后，经还原剂还原及催化氢化得到。本发明制备的地匹福林是一种抗青光眼药，主要用于治疗开角型青光眼和高眼压症，对闭角型青光眼虹膜切除后的残余性青光眼有效，对其他类型的继发性开角型青光眼和青光眼睫状体炎综合症也有效。本发明原料4-氯乙酰儿茶酚成本低，反应收率高，纯度高，产品纯度能达到98％以上，反应条件温和，操作及后处理简捷，可商业化大规模的制备和生产，满足当前不断增长的市场需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种地匹福林的制备方法。
背景技术
地匹福林作为一种抗青光眼药，主要用于治疗开角型青光眼和高眼压症，对闭角型青光眼虹膜切除后的残余性青光眼及其它类型的继发性开角型青光眼和青光眼睫状体炎综合症都有效。US 3809714报道了地匹福林的制备方法，它是用4-氯乙酰儿茶酚为原料与甲胺缩合，得到肾上腺酮，然后再与特戊酰氯发生酯化反应，得到肾上腺酮二特戊酸酯，再经H2/PtO2还原得到的。该法的缺点是：副反应多，反应时间长，特戊酰氯耗量大且PtO2比较昂贵，成本高。US 4085270也仅报道了钯碳催化氢化将1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮还原得到地匹福林这一步制备方法。US 4338455和US 4275219报道了以肾上腺素为原料，与叔丁氧重氮甲酸酯反应，将氨基保护起来，再与特戊酰氯反应，然后脱保护基后与盐酸成盐得地匹福林的方法。该法的缺点是：原料肾上腺素成本高，中间体收率低，后处理困难。
本发明是以US 3809714报道的方法作为参考，选取了便宜易得的4-氯乙酰儿茶酚为原料，与特戊酰氯进行酯化反应，再与N-甲基苄胺进行取代反应后，经还原剂还原及催化氢化得到地匹福林，克服了已有技术的缺点，反应路线如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种新的地匹福林的制备方法。可以克服已有技术的缺点。本发明工艺简单，原料易得，成本低，纯度高，反应条件温和，操作及后处理简捷，可商业化大规模的制备和生产，满足当前不断增长的市场需求。
本发明提供的地匹福林的制备方法，是以氯乙酰儿茶酚为原料与特戊酰氯进行酯化反应，再与N-甲基苄胺进行取代反应后，经还原剂还原及催化氢化得到，反应路线如上图所示。
原料为4-氯乙酰儿茶酚，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，最后一步为钯碳催化氢化。
本发明提供的地匹福林的制备方法包括的步骤：
1)在有机溶剂中，将4-氯乙酰儿茶酚、碱、特戊酰氯混合，搅拌反应2-5h，抽滤，旋蒸滤液，得到黄棕色固体4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯。
4-氯乙酰儿茶酚与特戊酰氯物质的量比为1∶2-1∶10；反应温度为0-10℃。
2)在有机溶剂中，将N-甲基苄胺、碱和KI混合，降温至0℃，滴加4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯的DMF稀释液2-3h，常温搅拌4-6h。抽滤，滤液用水洗涤，分出有机相，旋蒸有机相，得到黄棕色油状物；搅拌冷冻，析出固体，即1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮。
4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯与N-甲基苄胺物质的量比为1∶1-1∶10。
3)在有机溶剂中，将1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮溶解，冷却下，分批加入还原剂硼氢化钠，常温搅拌2-5h。向体系缓慢加入水，再加入乙酸乙酯提取。旋蒸溶剂，得到1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇。
1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮与还原剂物质的量比为1∶1-1∶5。
4)在高压釜中，5％钯碳和1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇的乙醇溶液混合，密闭体系，通氢气2MPa下氢化2h。
抽滤，除去钯碳。旋干滤液，得到黄棕色油状物；静置析晶，析出浅黄色固体，抽滤得到固体产物粗品。用盐酸甲醇溶液成盐，得到白色固体地匹福林。
5％钯碳和1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇的质量比例为1∶10-1∶20。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、DMF、乙醇、丙酮中的一种或它们的混合。
步骤1)和2)的碱可以是三乙胺或碳酸钾；步骤3)的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾或它们的混合。
本发明制备的地匹福林是一种抗青光眼药，主要用于治疗开角型青光眼和高眼压症，对闭角型青光眼虹膜切除后的残余性青光眼有效，对其他类型的继发性开角型青光眼和青光眼睫状体炎综合症也有效。本发明原料4-氯乙酰儿茶酚成本低，反应收率高，纯度高，产品纯度能达到98％以上，反应条件温和，操作及后处理简捷，可商业化大规模的制备和生产，满足当前不断增长的市场需求。
具体实施方式
本发明将通过下述实施例作进一步说明。
本发明使用的试剂均为市售产品。
实施例1：地匹福林的制备
将600g(3.21mol)4-氯乙酰儿茶酚，6L二氯甲烷加入10L的四口瓶中，将体系降温至5℃，加入666g(6.58mol)三乙胺，再滴加784g(6.5mol)特戊酰氯，滴加完后继续搅拌3h。抽滤，旋蒸滤液；得到990g黄棕色固体，即4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯，含量96.2％。
将526g(4.35mol)N-甲基苄胺、370g(3.66mol)三乙胺、25g(0.15mol)KI、3L DMF加入10L的四口瓶中。降温至0℃，滴加990g(2.8mol)4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯的DMF溶液2h。常温搅拌4h。
抽滤，滤液中加入10L水洗涤3遍，分出有机相，旋蒸有机相，得到黄棕色油状物；搅拌冷冻，析出固体，抽滤得到923.0g固体。即1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮，含量96.5％。
取625g(1.422mol)1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮，6L无水乙醇加入10L的四口瓶中。冷却下，分批加入65g(1.71mol)硼氢化钠。常温搅拌4h。向体系缓慢加入500mL水，再加入乙酸乙酯提取产品。脱溶后得到552.5g固体颗粒，即1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇，含量98.2％。
向烧杯中加入182g(0.412mol)1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇，用1L无水乙醇将其溶解；向2L高压釜中加入13g 5％的钯碳，用100ml无水乙醇浸润体系，然后加入上述溶液，密闭体系。2MPa下通氢气氢化2h。
抽滤，除去钯碳。将滤液再抽滤两遍，将滤液旋干得到黄棕色油状物；静置析晶，析出浅黄色固体，抽滤得到固体产物粗品。
用盐酸甲醇溶液成盐后，得到119.9g类白色固体，即地匹福林，含量98.9％。
熔点161～162℃；
1H NMR(CDCl3)δ：1.35(s，18H)，2.68(s，3H)，3.07-3.13(m，2H)，5.36-5.39(m，1H)，
7.06-7.30(m，3H)，8.61(s，1H)，9.48(s，1H)
实施例2：地匹福林的制备
将600g(3.21mol)4-氯乙酰儿茶酚，6L二氯甲烷加入10L的四口瓶中，将体系降温至10℃，加入666g(6.58mol)三乙胺，再滴加784g(6.5mol)特戊酰氯，滴加完后继续搅拌3h。抽滤，旋蒸滤液；得到978.2g黄棕色固体，即4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯，含量96.2％。
将526g(4.35mol)N-甲基苄胺、370g(3.66mol)三乙胺、25g(0.15mol)KI、3L DMF加入10L的四口瓶中。降温至0℃，滴加978.2g(2.77mol)4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯的DMF溶液2h。常温搅拌4h。
抽滤，滤液中加入10L水洗涤3遍，分出有机相，旋蒸有机相，得到黄棕色油状物；搅拌冷冻，析出固体，抽滤得到910.2g固体。即1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮，含量96.3％。
取625g(1.422mol)1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮，6L无水乙醇加入10L的四口瓶中。冷却下，分批加入97g(1.80mol)硼氢化钾。常温搅拌3h。向体系缓慢加入500mL水，再加入乙酸乙酯提取产品。脱溶后得到532.7g固体颗粒，即1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇，含量98.0％。
向烧杯中加入182g(0.412mol)1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇，用1L无水乙醇将其溶解；向2L高压釜中加入15g 5％的钯碳，用100ml无水乙醇浸润体系，然后加入上述溶液，密闭体系。2MPa下通氢气氢化2h。
抽滤，除去钯碳。将滤液再抽滤两遍，将滤液旋干得到黄棕色油状物；静置析晶，析出浅黄色固体，抽滤得到固体产物粗品。
用盐酸甲醇溶液成盐后，得到112.8g类白色固体，即地匹福林，含量98.6％。
实施例3：地匹福林的制备
将600g(3.21mol)4-氯乙酰儿茶酚，6L二氯甲烷加入10L的四口瓶中，将体系降温至5℃，加入897g(6.5mol)碳酸钾，再滴加784g(6.5mol)特戊酰氯，滴加完后继续搅拌5h。抽滤，旋蒸滤液；得到900g黄棕色固体，即4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯，含量95.6％。
将526g(4.35mol)N-甲基苄胺、414g(3.0mol)碳酸钾、25g(0.15mol)KI、3L DMF加入10L的四口瓶中。降温至0℃，滴加900g(2.55mol)4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯的DMF溶液3h。常温搅拌6h。
抽滤，滤液中加入10L水洗涤3遍，分出有机相，旋蒸有机相，得到黄棕色油状物；搅拌冷冻，析出固体，抽滤得到820g固体。即1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮，含量95.6％。
取625g(1.42mol)1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮，6L无水乙醇加入10L的四口瓶中。冷却下，分批加入65g(1.71mol)硼氢化钠。常温搅拌3h。向体系缓慢加入500mL水，再加入乙酸乙酯提取产品。脱溶后得到512.5g固体颗粒，即1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇，含量98.0％。
向烧杯中加入182g(0.412mol)1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇，用1L无水乙醇将其溶解；向2L高压釜中加入16g 5％的钯碳，用100ml无水乙醇浸润体系，然后加入上述溶液，密闭体系。2MPa下通氢气氢化2h。
抽滤，除去钯碳。将滤液再抽滤两遍，将滤液旋干得到黄棕色油状物；静置析晶，析出浅黄色固体，抽滤得到固体产物粗品。
用盐酸甲醇溶液成盐后，得到109.8g类白色固体，即地匹福林，含量98.5％。
Claims (10)
1.一种地匹福林的制备方法，其特征在于它包括的步骤：以4-氯乙酰儿茶酚为原料与特戊酰氯进行酯化反应，再与N-甲基苄胺进行取代反应后，经还原剂还原及催化氢化得到，反应路线：
原料为4-氯乙酰儿茶酚，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，最后一步为钯碳催化氢化。
2.一种地匹福林的制备方法，其特征在于包括的步骤：
1)在有机溶剂中，4-氯乙酰儿茶酚与特戊酰氯及碱混合，搅拌反应2-5h，抽滤，旋蒸滤液，得到黄棕色固体4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯。
2)在有机溶剂中，将N-甲基苄胺、碱和KI混合，降温至0℃，滴加4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯的DMF稀释液2-3h，常温搅拌4-6h。抽滤，滤液用水洗涤，分出有机相，旋蒸有机相，得到黄棕色油状物；搅拌冷冻，析出固体，即1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮。
3)在有机溶剂中，将1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)-1-酮溶解，冷却下，分批加入还原剂硼氢化钠，常温搅拌2-5h。向体系缓慢加入水，再加入乙酸乙酯提取。旋蒸溶剂，得到1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇。
4)在高压釜中，5％钯碳和1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇的乙醇溶液混合，密闭体系。通氢气2MPa下氢化2h。。
抽滤，除去钯碳。旋干滤液，得到黄棕色油状物；静置析晶，析出浅黄色固体，抽滤得到固体产物粗品。用盐酸甲醇溶液成盐，得到白色固体地匹福林。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、DMF、乙醇、丙酮中的一种或它们的混合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)的4-氯乙酰儿茶酚与特戊酰氯物质的量比为：1∶2-1∶10。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)的反应温度为：0-10℃。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)和2)的碱可以是三乙胺或碳酸钾。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤2)的4-(2-氯乙酰基)-1，2-二特戊酸苯酯与N-甲基苄胺物质的量比为：1∶1-1∶10。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤3)的1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-
(N-苄基甲基氨基)-1-酮与还原剂物质的量比为1∶1-1∶5。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤3)的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾或它们的混合。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤4)的5％钯碳和1-(3，4-二特戊酰氧苯基)-2-(N-苄基甲基氨基)乙醇的质量比例为1∶10-1∶20。
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