CN102127074A - 6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类生物碱、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱有关，而细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)的过度活化是其中的一个重要原因。CDKs是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与细胞周期蛋白(cyclin)结合后被激活，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。目前，在人类细胞中，已发现13种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，它们分布在细胞周期的各个时相中，与细胞周期蛋白(cyclin)结合后发挥调节作用。在对细胞周期的研究中发现，细胞周期受多种调控因子调节，根据作用不同分为正相(刺激性)调节剂和负相(抑制性)调节剂。刺激性调节剂包括细胞周期素(cyclins)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，抑制性细胞周期调节剂为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKIs)。其中CDKs是细胞周期调控的中心环节，cyclins和CKIs通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制CDKs的活性，可抑制肿瘤的生长。普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。
CDKs抑制剂可有效地诱导癌细胞凋亡，提高肿瘤和爱滋病化疗药物的敏感性，对CDKs的抑制成为抗肿瘤和抗艾滋病药物研究的新靶点。虽然在整个细胞周期进程中所有的CDKs都有着不可替代的作用，但由于CDK2是细胞周期越过G1/S期checkpoint，是启动S期DNA复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当今CDKs抑制剂研究的主要方向。
目前国际上的研究主要集中在选择性CDK2小分子抑制剂的研究与开发，已有很多种类的抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。
发明内容
本发明在研究了大量具有选择性的CDK2小分子抑制剂的基础上，以具有CDK2抑制活性的天然产物骆驼蓬碱(母核为β-咔啉环)为先导化合物，根据CDK2的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了CDK2抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮(β-咔啉-1-酮也称2，9-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮)为母核的全新结构的化合物，药理试验显示，本发明的β-咔啉-1-酮类衍生物均有不同程度的CDK2抑制活性。
本发明的化合物通式I如下：
其中R1表示氢、C1-C6烷氧基或C3-C10环烷基甲氧基；
R2、R3、R5、R6、R7表示氢；
R4表示-SO2NR8R9，其中R8或R9各自独立地表示氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nN(CH3)2、-(CH2)nN(CH2CH3)2、3-(4-吗啡啉)丙基、-(CH2)nSO2CH3、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、4-哌啶基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代杂环基，1-羧基-3-羟基-2-丙基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基或卤素；杂环基选自：噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶或吡嗪；n＝1～4；
R4还表示-SO2R10，其中R10表示二甲氨基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啡啉基或4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-0)
6-环己氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-1)
6-甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-2)
6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-3)
6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-4)
6-(4-吗啡啉基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-5)
6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-6)
6-(3-三氟甲基-4-氯苯基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-7)
6-(2-羟基-丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-8)
6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-9)
6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-10)
6-(1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-11)
6-(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-12)
6-(2，3-二羟基-丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-13)
6-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-14)
6-(对氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-15)
6-苯氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-16)
6-(2-(2-羟基乙氨基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-17)
6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-18)
6-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-19)
6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-20)
6-丙氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-21)
6-(4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-22)
6-((2-氯苯基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-23)
3-羟基-2-(6-β-咔啉-1-酮基磺酰氨基)丙酸(I-6-24)
6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-25)
6-(3-(4-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-26)
6-(2-噻唑基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-27)
6-(2-吡嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-28)
6-(4-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-29)
6-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-30)
6-(2-甲磺酰基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-31)
6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-32)
6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-33)
6-(3-乙甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-34)
6-(环丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-35)
6-(环戊基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-36)
3-甲氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-0)
3-甲氧基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-1)
3-甲氧基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-2)
3-乙氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-A)
3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-B)。
本发明的部分化合物制备方法如下：
方法一
方法二
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对体外细胞周期蛋白依赖性激酶2均有不同程度的抑制作用，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与细胞周期蛋白依赖激酶2抑制剂有关的临床病症。所述与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
下面是部分药理学试验及结果：
[材料]
仪器 TECAN Safire2测读仪(瑞士帝肯公司)
黑壁黑底384孔板(美国corning公司)
平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)
试剂 CDK-2/clyclin A(美国Invitrogen)
Z’-LYTE kit 12 peptide(美国Invitrogen)
DMSO(美国Sigma)
[方法]
1.取133μl 5×缓冲液 加入到367μl水中得到500μl 1.33×激酶缓冲液。
2.取0.2μl CDK-2/clyclin A和0.8μl底物加入到199μl 1.33×激酶缓冲液中得到200μl激酶/底物混合物。
3.取6μl 10mMATP加入144μl 1.33×激酶缓冲液中得到150μl 4×ATP液。
4.取0.2μl磷酸化肽加入到49.8μl的1.33×激酶缓冲液中得到50μl磷酸化肽液。
5.取2μl 10-2M母液加入到498μl水中得到500μl 4×测试化合物液。
6.按下表加样：
7.用平板振荡器将样品混匀，室温放置1h。
8.取0.1μl显影液加入到100μl水中，得显影液。每孔加5μl，平板振荡器将样品混匀，室温放置1h。
9.每孔加入5μl终止液，平板振荡器将样品混匀。
10.用TECAN Safire2测读仪，设定激发波长为400nm，分别检测发射波长445nm和520nm荧光值，并通过下面公式计算抑制率。
抑制百分率＝100×(1-测试组磷酸化率/对照组磷酸化率)
[结果]
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
药理测试结果表明，本发明化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制活性，可用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用Nicolet Impact 410型红外光谱仪测定，KBr压片；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(I-1)
在250mL单颈瓶中加入L-色胺酸10.2g(50mmol)、氢氧化钠固体2.05g(55mmol)和水100mL，搅拌至固体全部溶解，室温下加入甲醛水溶液(6mL)，该反应液先于室温搅拌3hr，然后加热回流3hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶1)。将反应液倒入冰水(100mL)中，用冰乙酸调节pH到6，有大量白色固体析出，冷却，抽滤，滤饼用水洗涤，甲醇重结晶得淡白色固体I-19.0g，收率83.0％，mp：308-310℃[文献mp：309-310℃]。
实施例2
β-咔啉(I-2)
在150mL单颈瓶内加入I-15g(0.023mol)、二氧化硒5g(0.045mol)和冰乙酸(100mL)，加热回流24hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶3)。将反应液倒入冰水(200mL)中，用氢氧化钠溶液调节pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(40mL×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤后减压蒸除溶剂得到淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶得到白色固体I-22.9g，收率75.0％，mp：198-200℃[文献mp：199-200℃]。
实施例3
β-咔啉-N-氧化物(I-3)
在150mL单颈瓶内加入I-23g(0.018mol)、间氯过氧苯甲酸3.7g(0.021mol)、乙醇(50mL)和氯仿(50mL)，加热回流24hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶3)。减压蒸除溶剂得到黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂：氯仿∶甲醇＝30∶1)得黄色固体2.4g，收率77.8％，mp：221-223℃，MS[M+H]+185.1。
实施例4
β-咔啉-1-酮(I-4)
在150mL三颈瓶内加入I-31g(0.005mol)和乙酸酐(100mL)，加热升温到110℃反应6hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶6)。减压蒸除乙酸酐，加入乙醇(50mL)和氢氧化钠溶液(2M，50mL)，室温搅拌2hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶6)。减压蒸除溶剂得到白色固体，粗品经柱层析(展开剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)得黄色固体0.65g，收率65％，mp：253-255℃，MS[M+H]+185.05。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.91(1H，s，indole)，11.35(1H，s，-NHCO-)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.39(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.07(1H，t，J＝7.3Hz，ArH)，6.96(1H，d，J＝7.0Hz，ArH).
实施例5
6-氯磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-5)
在装有干燥管的10mL单颈瓶中加入氯磺酸(2mL)，冰盐浴降温到-5℃左右，快速加入I-4150mg(0.81mmol)，保温反应10min，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶5)。将反应液倒入100mL的冰水中，立即析出大量固体，抽滤得到淡黄色的固体I-5，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。
实施例6
6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-0)
在150mL三颈瓶中加入粗品I-5 100mg(0.43mmol)和浓氨水(50mL)，在40℃搅拌2hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶5)，反应液用冰乙酸调节pH值到6-7，乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(25mL×1)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到白色油状物，粗品经柱层析(展开剂：甲醇∶氯仿＝1∶10)得样品92mg，收率80.1％，mp：247-249℃，MS[M-H]-262.67。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.40(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.54(1H，s，ArH)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.85(1H，m，ArH)，7.65(1H，m，ArH)，7.10-7.30(2H，m，-SO2NH2)，7.07(1H，d，J＝9.9Hz，ArH).
实施例7
6-环己氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-1)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品95mg，收率60.0％。mp：210-212℃，MS[M-H]-344.93。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.42(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.54(1H，s，ArH)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.49(1H，d，J＝7.2Hz，-SO2NH-)，7.10-7.15(2H，m，ArH)，2.93(1H，m，-CH-)，1.06-1.54(10H，m，-CH2-×5).
实施例8
6-甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-2)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率70.0％。mp：214-216℃，MS[M-H]-276.77。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.44(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，7.80(1H，m，ArH)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.28(1H，m，-SO2NH-)，7.11-7.17(2H，m，ArH)，2.50(3H，s，-CH3).
实施例9
6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-3)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品105mg，收率66.0％。mp：234-236℃，MS[M-H]-352.92。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.43(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.54(1H，s，ArH)，8.00(1H，m，ArH)，7.82(1H，d，J＝1.5Hz，ArH)，7.28(1H，d，J＝8.7Hz，-SO2NH-)，7.25-7.19(5H，m，ArH)，7.10-7.18(2H，m，ArH)，3.96(1H，d，J＝6.0Hz，-CH2-).
实施例10
6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-4)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率58.0％。mp：211-213℃，MS[M-H]- 334.86。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.44(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，7.78(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.65(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.42(1H，m，-SO2NH-)，7.13-7.15(2H，m，ArH)，3.22(2H，m，-OCH2-)，3.11(3H，s，-OCH3)，2.76(2H，m，-NCH2-)，1.57(2H，m，-CH2-).
实施例11
6-(1-吗啡啉基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-5)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品120mg，收率85.0％。mp：209-211℃，MS[M-H]-332.81。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.55(1H，s，indole)，11.58(1H，s，-NHCO-)，8.54(1H，s，ArH)，7.72(2H，m，ArH)，7.18(2H，s，ArH)，3.63(4H，s，-OCH2-×2)，2.87(4H，s，-NCH2-×2).
实施例12
6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-6)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品110mg，收率75.0％。mp：230-232℃，MS[M-H]-350.87。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.42(1H，s，indole)，11.52(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.64(1H，m，ArH)，7.61(1H，m，-SO2NH-)，7.11(2H，s，ArH)，4.26(H，m，-CH-)，3.32(6H，s，-OCH3×2)，2.81(2H，m，-NCH2-).
实施例13
6-(3-三氟甲基-4-氯苯基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-7)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品150mg，收率80.0％。mp：300-302℃，MS[M-H]-441.04。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.53(1H，s，indole)，11.55(1H，s，-NHCO-)，10.76(1H，s，ArH)，8.61(1H，s，ArH)，7.76(1H，m，ArH)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.57-7.53(2H，m，ArH)，7.42(1H，m，-SO2NH-)，7.12-7.18(2H，m，ArH).
实施例14
6-(2-羟基-丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-8)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率65.5％。mp：245-247℃，MS[M-H]-320.76。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.44(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.64(1H，J＝8.7Hz，ArH)，7.39(1H，m，-SO2NH-)，7.10-7.15(2H，m，ArH)，4.80(1H，s，-OH)，3.16(1H，m，-CH-)，2.65(2H，m，-NCH2-)，3.24(3H，d，J＝6.3Hz，-CH3).
实施例15
6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-9)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品75mg，收率48％。mp：200-202℃，MS[M-H]-330.87。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.49(1H，s，indole)，11.55(1H，s，-NHCO-)，8.51(1H，s，ArH)，7.71-7.69(2H，m，ArH)，7.16-7.17(2H，s，ArH)，2.89(4H，s，-NCH2-×2)，1.54(4H，m，-CH2-×2)，1.31(2H，m，-CH2-×2).
实施例16
6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-10)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品110mg，收率75.0％。mp：245-247℃，MS[M-H]-334.88。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.41(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz，-SO2NH-)，7.11-7.14(2H，m，ArH)，4.48(1H，s，-OH)，3.10(2H，m，-OCH2-)，2.65(1H，m，-NCH-)，1.65(2H，m，-CH2-)，0.59(3H，m，-CH3).
实施例17
6-(1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-11)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品110mg，收率72.0％。mp：210-212℃，MS[M-H]-331.86。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.59(1H，s，indole)，11.60(1H，s，-NHCO-)，8.61(1H，s，ArH)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.75-7.67(2H，m，ArH)，7.16-7.19(1H，m，ArH)，3.12(4H，s，-NCH2-×2)，3.01(4H，m，-NCH2-×2)，1.90(1H，s，-NH).
实施例18
6-(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-12)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品105mg，收率60.0％。mp：234-236℃，MS[M-H]-346.92。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.50(1H，s，indole)，11.55(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，7.66-7.74(2H，m，ArH)，7.16-7.18(2H，m，ArH)，4.80(1H，s，-OH)，3.46(2H，m，-OCH2-)，2.78(4H，m，-NCH2-×2)，1.71-1.75(4H，m，-CH2-×2).
实施例19
6-(2，3-二羟基-丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-13)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率69.0％。mp：211-213℃，MS[M-H]-336.88。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.43(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.80(1H，d，J＝9.9Hz，ArH)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.30(1H，m，-SO2NH-)，7.10-7.15(2H，m，ArH)，4.80(1H，s，-OH)，4.75(1H，s，-OH)，3.10-3.25(3H，m，-OCH2-，-OCH-)，2.84(2H，m，-NCH2).
实施例20
6-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-14)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率75.0％。mp：210-212℃，MS[M-H]-375.01。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.43(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.13(2H，m，ArH)，4.31(1H，s，-OH)，3.44(2H，m，-OCH2-)，2.76(4H，m，-NCH2-×2)，2.20-2.45(6H，m，-NCH2-×3).
实施例21
6-(对氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-15)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品130mg，收率80.0％。mp：279-281℃，MS[M-H]-356.92。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.46(1H，s，indole)，11.55(1H，s，-NHCO-)，10.11(1H，s，ArH)，8.47(1H，s，ArH)，7.71(1H，m，ArH)，7.58(1H，d，J＝8.7Hz，-SO2NH-)，7.00-7.16(6H，m，ArH).
实施例22
6-苯氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-16)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率77.9％。mp：235-237℃，MS[M-H]- 338.79。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.44(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，10.16(1H，s，ArH)，8.53(1H，s，ArH)，7.74(1H，s，ArH)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz，-SO2NH-)，7.06-7.20(6H，m，ArH)，6.95(1H，m，ArH).
实施例23
6-(2-(2-羟基乙氨基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-17)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率77.5％。mp：267-269℃，MS[M-H]- 349.22。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.47(1H，s，indole)，11.56(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.56(1H，m，-SO2NH-)，7.10-7.17(2H，m，ArH)，4.60(1H，s，-OH)，3.44(2H，t，-OCH2-)，3.10-3.25(4H，m，-NCH2-×2)，2.88(2H，m，-NCH2)，1.91(1H，s，-NH).
实施例24
6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-18)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品110mg，收率77.5％。mp：245-247℃，MS[M-H]-306.69。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.44(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.54(1H，s，ArH)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz，-SO2NH-)，7.13(2H，m，ArH)，4.64(1H，s，-OH)，2.69-2.80(4H，m，-NCH2CH2O-).
实施例25
6-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-19)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品120mg，收率82.0％。mp：255-257℃，MS[M-H]-345.94。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.53(1H，s，indole)，11.58(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.71(2H，m，ArH)，7.18(2H，m，ArH)，2.90(4H，m，-NCH2-×2)，2.39(4H，m，-NCH2-×2)，2.14(3H，s，-CH3).
实施例26
6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-20)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品80mg，收率45.0％。mp：287-289℃，MS[M-H]-339.11。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝11.96(1H，s，indole)，11.35(1H，s，-NHCO-)，8.24(1H，s，ArH)，7.66(1H，d，J＝9.9Hz，ArH)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz，-SO2NH-)，6.90-7.20(7H，m，ArH).
实施例27
6-丙氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-21)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品130mg，收率90.0％。mp：267-269℃，MS[M-H]- 304.70。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.43(1H，s，indole)，11.55(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，7.79(1H，d，J＝1.5Hz，ArH)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.39(1H，m，-SO2NH-)，7.11-7.17(2H，m，ArH)，2.09(2H，m，-CH2-)，1.37(2H，m，-CH2-)，0.77(3H，t，-CH3).
实施例28
6-(4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-22)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品90mg，收率50.0％。mp：278-279℃，MS[M-H]- 388.52。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝11.96(1H，s，indole)，11.50(1H，s，-NHCO-)，8.24(1H，s，ArH)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.31(1H，m，-SO2NH-)，6.97-7.07(3H，m，ArH)，2.38(3H，s，-CH3).
实施例29
6-((2-氯苯基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-23)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品105mg，收率82.4％。mp：290-292℃，MS[M-H]- 400.92。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.42(1H，s，indole)，11.52(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.77(1H，m ArH)，7.65(1H，d，J＝3.9Hz，ArH)，7.60(1H，d，J＝4.8Hz，-SO2NH-)，7.10-7.34(6H，m，ArH)，2.94(2H，t，-NCH2-)，2.77(2H，t，-CH2-).
实施例30
3-羟基-2-(6-β-咔啉-1-酮基磺酰氨基)丙酸(I-6-24)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率78.5％。mp：234-236℃，MS[M-H]-350.91。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝11.97(1H，s，indole)，11.65(1H，s，-COOH)，11.37(1H，s，-NHCO-)，8.24(1H，s，ArH)，7.67(1H，m，ArH)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.15(1H，m，-SO2NH-)，7.00-7.10(2H，m，ArH)，3.58(1H，d，J＝5.1Hz，-OCH2-)，2.89(1H，t，-CH-).
实施例31
6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-25)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品95mg，收率67.0％。mp：199-201℃，MS[M-H]- 290.80。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.50(1H，s，indole)，11.56(1H，s，-NHCO-)，8.54(1H，s，ArH)，7.68-7.76(2H，m，ArH)，7.10-7.17(2H，m，ArH)，2.61(6H，s，-CH3).
实施例32
6-(3-(1-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-26)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品80mg，收率59.0％。mp：281-283℃，MS[M-H]-389.96。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.43(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，7.78(1H，m，ArH)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.40(1H，m，-SO2NH-)，7.10-7.17(2H，m，ArH)，3.4(4H，m，OCH2-×2)，2.7(2H，m，-NCH2-)，2.1(6H，m，-NCH2-×3)，1.4(2H，m，-CH2-).
实施例33
6-(2-噻唑基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-27)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率70.5％。mp：267-269℃，MS[M-H]-345.94。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.38(1H，s，indole)，11.52(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.84(1H，m，ArH)，7.62(1H，m，ArH)，7.23(1H，s，-SO2NH-)，7.09-7.16(3H，m，ArH).
实施例34
6-(2-吡嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-28)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品115mg，收率88.9％。mp：255-257℃，MS[M-H]-341.34。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.39(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.65(2H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.22(1H，s，-SO2NH-)，7.20(1H，s，ArH)，7.07-7.17(3H，m，ArH).
实施例35
6-(4-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-29)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率70.0％。mp：300-301℃，MS[M-H]-345.99。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.42(1H，s，indole)，11.55(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.81(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.54(1H，d，J＝9.0Hz，-SO2NH-)，7.09-7.16(2H，m，ArH)，2.97(1H，s，-NCH-)，2.72(4H，m，-NCH2-×2)，1.90(1H，s，-NH)，1.42(4H，m，-CH2-×2).
实施例36
6-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-30)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品90mg，收率67.8％。mp：310-311℃，MS[M-H]-446.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.40(1H，s，indole)，11.53(1H，s，-NHCO-)，8.55(1H，s，ArH)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.66(1H，s，ArH)，7.60(1H，d，J＝10.5Hz，-SO2NH-)，7.09-7.14(2H，m，ArH)，3.6(4H，m，-NCH2-×2)，2.7(1H，m，-NCH-)，1.5(4H，m，-CH2-×2)，1.38(9H，m，-CH2-×2).
实施例37
6-(2-甲磺酰基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-31)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品105mg，收率81.2％。mp：245-247℃，MS[M-H]-368.96。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.47(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.58(1H，s，ArH)，7.83(1H，m，ArH)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.67(1H，m，-SO2NH-)，7.12-7.16(2H，m，ArH)，3.2(2H，s，-SO2CH2-)，3.14(2H，m，-NCH2-)，2.98(3H，m，-SO2CH3).
实施例38
6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-32)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率77.9％。mp：221-223℃，MS[M-H]-367.01。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.35(1H，s，indole)，11.52(1H，s，-NHCO-)，8.39(1H，s，ArH)，8.01(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.71(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz，-SO2NH-)，7.03-7.21(7H，m，ArH)，2.95(2H，t，-NCH2-)，2.70(2H，t，-CH2-).
实施例39
6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-33)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品110mg，收率77.9％。mp：256-258℃，MS[M+H]+ 349.97。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.49(1H，s，indole)，11.57(1H，s，-NHCO-)，8.57(1H，s，ArH)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.59(1H，m，-SO2NH-)，7.12-7.21(2H，m，ArH)，2.45-2.90(4H，m，-NCH2-×2)，2.20(6H，s，-CH3×2)，1.72(2H，m，-CH2-).
实施例40
6-(3-乙甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-34)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率78.0％。mp：284-286℃，MS[M+H]+ 378.11。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.50(1H，s，indole)，11.57(1H，s，-NHCO-)，8.57(1H，s，ArH)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.60(1H，m，-SO2NH-)，7.12-7.21(2H，m，ArH)，3.00-3.10(6H，m，-NCH2-×3)，2.81(2H，m，-NCH2-)，1.75(2H，m，-CH2-)，1.11(6H，s，-CH3×2).
实施例41
6-(环丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-35)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品130mg，收率90.0％。mp：288-290℃，MS[M-H]- 302.78。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.45(1H，s，indole)，11.53(1H，s，-NHCO-)，8.54(1H，s，ArH)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz，-SO2NH-)，7.11-7.13(2H，m，ArH)，2.0(1H，m，-CH-)，0.3-0.4(4H，m，-CH2×2-).
实施例42
6-(环戊基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-36)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品95mg，收率67.6％。mp：278-280℃，MS[M-H]-330.89。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.42(1H，s，indole)，11.53(1H，s，-NHCO-)，8.53(1H，s，ArH)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.45(1H，d，J＝6.6Hz，-SO2NH-)，7.09-7.17(2H，m，ArH)，3.39(1H，m，-CH-)，1.5(4H，m，-CH2-×2)，1.3(4H，m，-CH2-×2)，.
实施例43
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸乙酯(I-7)
在250mL三颈瓶中加入I-14g(4.6mmol)和无水乙醇100mL，室温下缓慢滴加二氯亚砜(5mL)，加毕加热回流2hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶4)。减压蒸除乙醇，加入冰水约100mL，用氢氧化钠溶液调节pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次(30mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(40mL×1)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到淡黄色固体，乙酸乙酯重结晶得到白色固体I-73.5g，收率77.8％，mp：319-321℃[文献mp：319-321℃]。
实施例44
β-咔啉-3-羧酸乙酯(I-8)
在250mL单颈瓶中加入粗品I-71g(4.1mmol)和DMF(150mL)，在冰水浴下分批加入KMnO4固体1g(6.6mmol)，加毕室温搅拌24hr。抽滤，滤饼用DMF洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶得到白色固体I-3 0.85g，收率86.7％，mp：230-231℃[文献mp：231-232℃]。
实施例45
β-咔啉-3-羰基肼(I-9)
在250mL三颈瓶中加入I-8 6g(0.025mol)、水合肼(30mL)和甲醇(100mL)，加热回流6hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶1)。自然冷却析出大量固体，抽滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，得到黄色固体(I-9)4.86g，收率86.0％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。mp：287-290℃[文献mp：288-290℃]。
实施例46
3-氨基-β-咔啉(1-11)
在250mL三颈瓶中加入I-9 6g(0.027mol)、浓盐酸(5mL)和水(120mL)，剧烈搅拌使之溶解，降温到0℃，缓慢滴加NaNO2 1.9g(0.028mol)冰水溶液(20mL)，滴毕保温反应30min，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)，得到澄清的溶液I-10。将反应液慢慢升温使之回流，放出大量气体，回流1hr，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶2)。自然冷却，用浓NaOH调节pH到8-9，析出大量的固体，静置，抽滤，得到黄色的固体(I-11)4.04g，收率83.1％，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。mp：289-291℃[文献mp：289-291℃]。
实施例47
3-甲氧基-β-咔啉(I-12)
在500mL三颈瓶中加入I-11 1g(5.5mmol)、无水甲醇(250mL)和浓硫酸(2mL)，将反应液降温到0℃时缓慢加入亚硝酸异戊酯(5mL)，滴加完毕，反应液先在室温搅拌2hr，再加热回流2hr，直到TLC检测原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。减压蒸除溶剂得到油状物，加入冰水(100mL)，用2mol/L NaOH溶液调节pH值在8-9，乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(40mL×1)，无水硫酸镁，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得黄色固体到黄色固体0.6g，收率67％，mp：215-217℃
实施例48
3-乙氧基-β-咔啉(I-12-A)
制备方法类似于(I-12)，得白色固体0.48g，收率(57％)，m.p.：235-237℃
实施例49
3-环己基甲氧基-β-咔啉(I-12-B)
制备方法类似于(I-12)，样品125mg，收率45.1％，mp：167-169℃，MS[M+H]+281.4。
1H NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝11.2(1H，s，indole)，8.4(1H，s，ArH)，8.1(1H，d，ArH)，7.4-7.5(3H，m，ArH)，7.1(1H，m，ArH)，4.1(2H，d，-CH2-)，0.8-1.9(11H，m，-CH2-×5，-CH-).
实施例50
3-甲氧基-β-咔啉-N-氧化物(I-13)
制备方法类似于(I-3)，样品160mg，收率75％，MS[M+H]+215.05.
实施例51
3-乙氧基-β-咔啉-N-氧化物(I-13-A)
制备方法类似于(I-3)，样品183mg，收率80％，MS[M+H]+229.10.
实施例52
3-环己基甲氧基β-咔啉-N-氧化物(I-13-B)
制备方法类似于(I-3)，样品120mg，收率48％，MS[M+H]+297.20.
实施例53
3-甲氧基-β-咔啉-1-酮(I-14)
制备方法类似于(I-4)，样品96mg，收率45％，mp：180-181℃.MS[M+H]+215.00.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.62(1H，s，indole)，11.50(1H，s，-NHCO-)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.35(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.10(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，6.33(1H，s，ArH)，3.80(3H，s，-OCH3).
实施例54
3-乙氧基-β-咔啉-1-酮(I-14-A)
制备方法类似于(I-4)，样品120mg，收率53％，mp：183-184℃ MS[M+H]+229.00.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.71(1H，s，indole)，11.43(1H，s，-NHCO-)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz，ArH)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz，ArH)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.55(1H，s，ArH)，4.0(2H，q，J＝4.6Hz，-OCH2)，1.3(3H，t，J＝5.1Hz，-CH3).
实施例55
3-环己基甲氧基β-咔啉-1-酮(I-14-B)
制备方法类似于(I-4)，样品110mg，收率48％，mp：189-191℃ MS[M+H]+ 229.00.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.70(1H，s，indole)，11.40(1H，s，-NHCO-)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.30(1H，t，J＝9.0Hz，ArH)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.89(1H，s，ArH)，4.0(2H，d，J＝3.3Hz，-OCH2-)，0.8-1.9(11H，m，-CH2-×5，-CH-).
实施例56
3-甲氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率75.7％，mp：257-259℃，MS[M-H]-292.10。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.38(1H，s，indole)，11.44(1H，s，-NHCO-)，8.50(1H，s，ArH)，8.27(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.83(1H，m，ArH)，7.10-7.30(2H，m，-SO2NH2)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，3.81(3H，s，-OCH3).
实施例57
3-甲氧基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-1)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品120mg，收率83.2％，mp：269-271℃，MS[M-H]-374.22。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.42(1H，s，indole)，11.52(1H，s，-NHCO-)，8.47(1H，s，ArH)，7.81(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.49(1H，d，J＝9.9Hz，-SO2NH-)，7.10(1H，m，ArH)，3.80(3H，s，-OCH3)，2.90(1H，m，-CH-)，1.00-1.50(10H，m，-CH2-×5).
实施例58
3-甲氧基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-2)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品100mg，收率60.0％。mp：278-279℃，MS[M-H]- 306.02。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ＝12.40(1H，s，indole)，11.54(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，7.81(1H，m，ArH)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.28(1H，m，-SO2NH-)，7.13(1H，m，ArH)，3.82(3H，s，-OCH3)，2.51(3H，s，-CH3).
实施例59
3-乙氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-A)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品110mg，收率80.5％，mp：294-295℃，MS[M-H]- 307.05。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.42(1H，s，indole)，11.52(1H，s，-NHCO-)，8.50(1H，s，ArH)，8.27(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.80(1H，m，ArH)，7.10-7.30(2H，m，-SO2NH2)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，4.1(2H，q，J＝4.5Hz，-OCH2)，1.3(3H，t，J＝5.1Hz，-CH3).
实施例60
3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-B)
制备方法类似于(I-6-0)，得样品110mg，收率80.5％，mp：277-279℃，MS[M-H]-307.05。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.40(1H，s，indole)，11.48(1H，s，-NHCO-)，8.52(1H，s，ArH)，8.31(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.80(1H，m，ArH)，7.11-7.25(2H，m，-SO2NH2)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，4.0(2H，d，J＝4.5Hz，-OCH2-)，0.8-1.9(11H，m，-CH2-×5，-CH-)
Claims (8)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示氢、C1-C6烷氧基或C3-C10环烷基甲氧基；
R2、R3、R5、R6、R7表示氢；
R4表示-SO2NR8R9，其中R8或R9各自独立地表示氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nN(CH3)2、-(CH2)nN(CH2CH3)2、3-(4-吗啡啉)丙基、-(CH2)nSO2CH3、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、4-哌啶基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代杂环基，1-羧基-3-羟基-2-丙基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基或卤素；杂环基选自：噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶或吡嗪；n＝1～4；
R4还表示-SO2R10，其中R10表示二甲氨基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啡啉基或4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示氢、C1-C6烷氧基或C3-C10环烷基甲氧基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R5、R6或R7各自独立地表示氢。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受的盐：
6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-0)
6-环己氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-1)
6-甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-2)
6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-3)
6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-4)
6-(4-吗啡啉基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-5)
6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-6)
6-(3-三氟甲基-4-氯苯基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-7)
6-(2-羟基-丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-8)
6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-9)
6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-10)
6-(1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-11)
6-(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-12)
6-(2，3-二羟基-丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-13)
6-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-14)
6-(对氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-15)
6-苯氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-16)
6-(2-(2-羟基乙氨基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-17)
6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-18)
6-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-19)
6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-20)
6-丙氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-21)
6-(4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-22)
6-((2-氯苯基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-23)
3-羟基-2-(6-β-咔啉-1-酮基磺酰氨基)丙酸(I-6-24)
6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-25)
6-(3-(4-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-26)
6-(2-噻唑基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-27)
6-(2-吡嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-28)
6-(4-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-29)
6-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-30)
6-(2-甲磺酰基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-31)
6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-32)
6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-33)
6-(3-乙甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-34)
6-(环丙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-35)
6-(环戊基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-6-36)
3-甲氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-0)
3-甲氧基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-1)
3-甲氧基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-2)
3-乙氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-A)
3-环己基甲氧基-6-氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(I-16-B)。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
7.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110720 |