CN102112128B - 含有1，2-二硫代硫酮衍生物的药物组合物的新制药用途 - Google Patents

含有1，2-二硫代硫酮衍生物的药物组合物的新制药用途 Download PDF

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Abstract

提供含有1，2-二硫代硫酮衍生物并且有效地预防和治疗由肝X受体α(LXRα)或固醇反应元件结合蛋白(SREBP-1)的过度活性引起的疾病的药物组合物。具体地，所述药物组合物包括1，2-二硫代硫酮衍生物如4-甲基-5-(2-吡嗪基)-1，2-二硫代-3-硫酮、3-甲基-1，2-二硫代-3-硫酮或5-(6-甲氧基吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫代-3-硫酮。所述药物组合物有效用于预防和治疗由肾素引起的高血压、醛甾酮增多症、肾上腺脑白质营养不良、肾小球硬化症、蛋白尿、肾病、肝脂肪变性、高甘油三酯血症或高肾素血症。

Description

含有1,2-二硫代硫酮衍生物的药物组合物的新制药用途
技术领域
本发明涉及用于抑制肝X受体α(LXRα)的表达或活性和固醇响应(response)元件结合蛋白-1(SREBP-1)的表达或活性的1，2-二硫代硫酮衍生物。本发明还涉及包含1，2-二硫代硫酮衍生物的药物组合物。所述药物组合物有效地用于预防和治疗由LXRα或SREBP-1的过表达引起的疾病。这样的疾病可包括肝脂肪变性(liver steatosis)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高肾素血症(hyperreninemia)、由肾素引起的高血压(hypertension caused byrenin)、醛甾酮过多症(aldosteronism)、肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy)、肾小球硬化症(glomerulosclerosis)、蛋白尿(proteinuria)和肾病(nephropathy)。 
本发明是由教育、科技和技术部的工程研究中心(ERC)支持的研究项目(项目No.R11-2007-107-01001-0，代谢和炎症的研究)的顶点。 
背景技术
肝X受体(LXR)、过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)和法尼酯(famesoid)X受体(FXR)是属于II型受体超家族的细胞核激素受体。这些受体与类视黄醇X受体(RXR)一起形成异源二聚体并与DNA结合。当配体不结合时，该异源二聚体与DNA结合并与辅阻遏物蛋白一起形成复合物；另一方面，当配体结合时，发生结构变化，且辅阻遏物蛋白脱离和共激活剂蛋白结合，从而促进目标基因的转录(Hermanson等，Trends Endocrinol.Metab.，2002，13：55-60)。在核激素受体中，LXR在控制与胆固醇代谢和体内平衡相关的基因的转录中发挥重要的作用。这样的基因的实例包括载脂蛋白E(apoE)、ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、胆固醇7α-羟化酶和清道夫受体B类I型(Schwartz等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2000，274：794-802)。此外，LXR直接影响SREBP-1c基因和控制脂类代谢(Yoshikawa等，Mol.Cell.Biol.，2001，21：2991-3000)。 
LXR具有包括LXRα和LXRβ的两种同工型(isomer)。在大多数情况下，LXRα存在于肝中，和LXRβ存在于大部分器官中。LXRα是由氧固醇(其为天然配体)、高糖以及T0901017和GW3965(其为人工配体)激活的，并且控制与脂类合成和胆固醇体内平衡相关的基因的表达。当在肝中产生脂类时，LXRα起到脂类传感器的作用并且显著提高SREBP-1c(其为控制生脂基因表达的关键转录因子)的表达和活性，因此促进肝组织中的脂肪酸合成和提高血液中甘油三酯的量。 
LXRα诱导的非酒精性肝脂肪变性可通过两种不同的途径发展：SREBP-1c依赖性途径和SREBP-1c非依赖性途径。因为生脂基因通过LXRα介导的SREBP-1c的转录活性更多地表达，导致SREBP-1c依赖性肝脂肪变性。因为LXRα的活性导致CD36蛋白(其为游离脂肪酸的载体)的表达增加且因此更多的脂肪酸被转移到肝，导致SREBP-1c非依赖性肝脂肪变性。如上所述，LXRα的活性促进非酒精性肝脂肪变性的发展。然而，还没有开发出通过控制LXRα的活性抑制肝脂肪变性发展的药物。 
SREBP是与固醇响应元件(SRE)(其为由固醇控制的基因的转录控制位点)结合的蛋白质，并且以三种同工型存在：SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2。SREBP-1a和SREBP-1c是由相同的基因转录的，而SREBP-2是从另一基因表达的。SREBP-1c是用于控制与脂肪酸合成相关的基因转录的转录因子，SREBP-2是用于控制与胆固醇合成相关的基因转录的转录因子。在静息状态(resting condition)下，SREBP存在于内质网膜中并且其大小为125kDa。在因缺乏固醇而被激活之前，SREBP以非激活形式与膜结合。然后，当被激活时，SREBP向高尔基体移动，然后破裂为具有65kDa大小的激活的蛋白。当被激活时，SREBP移动到细胞核中并且与目标基因的SRE结合和提高脂类合成基因的表达。SREBP-1c的目标基因是促进脂肪酸合成的酶。这样的酶的实例包括脂肪酸合酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)。当从血液移动到肝中的以及在肝中重头合成的游离脂肪酸的量大于分泌成极低密度脂蛋白(VLDL)形式和被β氧化的脂肪酸的量时，肝中的脂类代谢平衡被破坏，导致肝脂肪变性。因此，诱导和控制促进脂肪酸合成的FAS、ACC和SCD蛋白的SREBP-1c是对酒精性或非酒精性肝脂肪变性起作用的重要因素(Kohijma等，Int.J.Mol.Med.，2008，21(4)：507-511，Donohue，World J.Gastroenterol.2007，13(37)：4974-4978)。肝脂肪 变性是指其中肝的脂肪含量为肝的总重量的5％或更多的疾病状态。包括肝脂肪变性的肝病是年龄40到50之间的成人中除癌症之外最常见的死亡原因。在工业化国家中，每一人群的约30％有肝脂肪变性的症状，这些病例的20％通过肝纤维化发展为肝硬化。50％的肝硬化患者在被诊断有肝硬化之后的10年内因肝病而死亡。由于更多的西化的高脂类饮食和缺乏锻炼，非酒精性肝脂肪变性的情况增多。目前，治疗肝脂肪变性的唯一方式是改善生活方式因素如饮食。 
几乎没有可有效地治疗肝脂肪变性的可用药物，只是推荐锻炼和饮食。然而，得到的治疗效果太低。因此，需要开发用于有效治疗肝脂肪变性的药物。同时，甜菜碱、葡萄糖醛酸、甲硫氨酸、胆碱、抗肝脂肪变性制剂用作药物补充治疗，但是未证明这些材料的医疗或药物效果。因此，需要开发用于有效治疗肝脂肪变性而没有副作用的药物。 
同时，SREBP-1和SREBP-2在老年人中在肾中更多地表达，并且由于SREBP-1和SREBP-2的表达增加，在肾中的脂类合成以及甘油三酯和胆固醇的积累增加，这可导致肾小球硬化症、蛋白尿和肾病(Jiang等，Kidney Int.，2005，68(6)：2608-2620)。 
据报道，LXRα在肾中肾素的分泌方面起重要的作用。LXRα和LXRβ在产生肾素的肾小球旁细胞中充分表达。根据Morello等，T0901017和GW3965(都是LXRα的激动剂)提高在肾中肾素mRNA的表达和血液中肾素的活性(Morello等，J.Clin.Invest.，2005，115：1913-1922)。当血液中有过多的肾素时，发展高肾素血症，并因此发展高血压和醛甾酮过多症。 
LXR还控制与肾上腺脑白质营养不良(ALD)相关的ABCD2基因的表达，因此LXR的抑制剂有效地治疗ALD，其中ALD是当极长链脂肪酸(VLCFA)在体内没有分解并且进入脑和破坏神经细胞时引起的罕见疾病(Weinhofer等，J.Biol.Chem.，2005，280：41243-41251)。 
二硫代硫酮是含硫化合物，并且在十字花科植物中发现，和其一些取代物具有保肝效果。1，2-二硫代硫酮的代表性化合物是奥替普拉(4-甲基-5-(2-吡嗪基)-1，2-二硫代-3-硫酮)，其在二十世纪八十年代早期曾经用于治疗血吸虫病和开发用于癌症化学预防的药物及治疗肝硬化的药物。奥替普拉(oltipraz)有助于提高体内组织细胞中硫醇的含量，并且除了诱导与谷胱甘肽(GSH)池的维持有关的酶的表达之外，还诱导与亲电子材料的解毒相关的酶 的表达。由于奥替普拉而活性提高的酶的实例包括NAD(P)H：醌还原酶、微粒体环氧化物水解酶、谷胱甘肽S-转移酶(GST)和UDP-GT。具体地，GST是防止源于有毒材料如四氯化碳或对乙酰氨基酚的肝毒性的酶。 
本发明的发明人发现了奥替普拉防止TGFβ表达，并获得了预防和治疗肝纤维化和肝硬化的药物组合物的专利权(KR No.10-0404303)。本发明的发明人还发现了奥替普拉提高C/EBPβ-LIP的表达以及抑制C/EBPα和PPARγ基因的表达，并且获得了用于预防和治疗肥胖的药物的专利权(KR No.10-0576157)。本发明的发明人还发现了1，2-二硫代硫酮化合物如奥替普拉增强RSK1(p90核糖体S6激酶1)的激酶活性，并且获得了用于预防和治疗糖尿病及其并发症的含有1，2-二硫代硫酮的药物的专利权(KR No.10-0590818)。 
发明内容
技术问题 
本发明提供LXRα或SREBP-1的抑制剂。本发明还提供用于预防和治疗由LXRα或SREBP-1的过表达引起的疾病的药物组合物。 
技术方案 
本发明的发明人筛选了各种药物的效果以解决上述技术问题。结果，他们发现LXRα和LXRα-依赖性SREBP-1的表达和活性通过含有1，2-二硫代硫酮衍生物如奥替普拉的药物给药而被抑制。他们还发现，当SREBP-1被1，2-二硫代硫酮衍生物抑制时，生脂基因(其为目标基因)的表达基本上被抑制，而且肝组织中高脂类饮食诱导的甘油三酯积累被抑制。基于所述发现，本发明提供用于预防和治疗由LXRα或SREBP-1的过表达引起的疾病的含有1，2-二硫代硫酮衍生物的药物组合物。 
有利效果 
根据本发明的药物组合物含有1，2-二硫代硫酮衍生物作为有效组分。所述药物组合物有效地预防和治疗由于LXRα的过表达或过度活性引起的疾病，或者由于SREBP-1的过表达或过度活性引起的疾病。1，2-二硫代硫酮衍生物的实例包括奥替普拉(4-甲基-5-(2-吡嗪基)-1，2-二硫代-3-硫酮)、3-甲基-1，2-二硫代-3-硫酮和5-(6-甲氧基吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫代-3-硫酮。当将所述药物组合物给药时，SREBP-1的表达和活性被抑制，其中SREBP-1是通 过调节LXRα的活性而控制生脂酶的基因表达的关键转录因子，而且生脂基因的表达被抑制，因此肝组织中的甘油三酯积累(其由于通过代谢障碍引起的肝脂肪变性而发生)也被抑制。因此，根据本发明的含有1，2-二硫代硫酮衍生物作为有效组分的药物组合物有效地预防和治疗肝脂肪变性。而且，所述药物组合物有效地预防和治疗高甘油三酯血症、高肾素血症、由肾素引起的高血压、醛甾酮过多症、肾上腺脑白质营养不良、肾小球硬化症、蛋白尿和肾病。 
本发明还提供使用本文中提供的化合物或组合物抑制LXRα或SREBP-1的表达或活性的方法。所述抑制可导致与LXRα或SREBP-1的过表达或过度活性相关的疾病或病症的预防或治疗。 
本发明还提供使用本文中提供的化合物或组合物治疗与LXRα或SREBP-1的过表达或过度活性相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如肝脂肪变性、高甘油三酯血症、高肾素血症、由肾素引起的高血压、醛甾酮过多症、肾上腺脑白质营养不良、肾小球硬化症、蛋白尿和肾病。 
附图说明
图1显示奥替普拉给药日程。 
图2显示奥替普拉对LXRα的治疗结果，LXRα的表达由于高脂饮食而增加。该结果是以相对于正常饮食组的LXRαmRNA的值示出的。(ND：正常饮食，HFD：高脂类饮食，Olt：奥替普拉，**：与ND组相比p＜0.01，和##：与仅HFD处理的组相比p＜0.01)。 
图3显示奥替普拉对LXRα活性的治疗结果，LXRα活性通过LXRα的过表达而增加。(S.S：超迁移(supershift)) 
图4显示奥替普拉对SREBP-1的治疗结果，SREBP-1的表达由于高脂饮食而增加。(ND：正常饮食，HFD：高脂类饮食，Olt：奥替普拉，**：与ND组相比p＜0.01，和##：与仅HFD处理的组相比p＜0.01)。 
图5显示，用T0901317(其为LXRα激活剂)处理H4IIE和HepG2(都是肝细胞系)以及大鼠原代培养肝细胞之后，奥替普拉对SREBP-1蛋白表达的治疗结果。SREBP-1蛋白是通过蛋白质印迹检测(western blot assay)鉴定的。(S.E：短时间胶片曝光，L.E：长时间胶片曝光，A：全细胞提取裂解物，和B：HepG2细胞的细胞核级分)。 
图6～图8显示1，2-二硫代硫酮衍生物对于SREBP-1的蛋白质印迹结果，SREBP-1的表达由于使用LXRα激活剂处理而增加。 
图9显示当将奥替普拉向高脂类饮食衍生的脂肪肝动物模型给药时在肝组织中表达的高脂类饮食衍生的生脂基因(FAS，ACC)的比较量。 
图10显示当将奥替普拉向高脂类饮食衍生的脂肪肝动物模型给药时奥替普拉对高脂类饮食衍生的脂肪肝动物模型的肝组织中甘油三酯的量的治疗结果。 
图11显示当将奥替普拉向高脂类饮食衍生的脂肪肝动物模型给药时用油红O染色的肝组织的图像。 
具体实施方式
本发明是基于以下事实：1，2-二硫代硫酮衍生物如奥替普拉抑制LXRα的活性以及固醇响应元件结合蛋白-1(SREBP-1)(其为用于控制生脂基因表达的细胞蛋白质)的表达和活性。本发明的发明人发现，具有由于高脂类饮食而增加的LXRα活性的小鼠中LXRα的表达被奥替普拉抑制(图2)，并且LXRα对于LXR-结合型DNA元件的结合能力也被奥替普拉而降低(图3)。而且，本发明的发明人发现，当对肝细胞细胞系施用T0901317(其已知为LXRα激活剂)时提高的SREBP-1的表达被奥替普拉或其它1，2-二硫代硫酮衍生物抑制(图4～图8)。 
当将1，2-二硫代硫酮衍生物如奥替普拉给药时，抑制SREBP-1(其为通过控制LXRα的活性而控制生脂酶的基因表达的关键转录因子)的表达和活性，而且通过抑制生脂基因的表达而防止由于肝组织中代谢障碍诱导的肝脂肪变性而发生的甘油三酯积累。因此，由于根据本发明的药物组合物含有1，2-二硫代硫酮衍生物作为有效组分，所述药物组合物可有效地预防和治疗肝脂肪变性。本发明的发明人发现，当将奥替普拉向其中甘油三酯的量由于给予高脂类饮食而提高的肝组织给药时，甘油三酯的量显著降低(图10和图11)，并且脂肪酸合酶(FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的表达也被显著抑制，FAS和ACC是合成脂肪酸的酶，所述脂肪酸在给予高脂类饮食的小鼠中增加(图9)。 
基于本发明的发明人的发现，本发明提供用于预防和治疗由于LXRα或SREBP-1的过表达或过度活性引起的疾病的药物组合物，其中所述药物组合 物含有：作为有效组分的由下式1表示的1，2-二硫代硫酮衍生物、其药物可接受盐、其溶剂合物、其水合物或其前药；以及药物可接受载体。 
<式1> 
式1 
Figure BDA0000046388610000071
其中X是碳或氮，Q是硫、氧或-S＝O，且R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C1-7-烷基硫基、C3-7-环烷基硫基、C1-7-链烯基、C1-7-炔基、C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷基氨基羰基、HO-C1-7-烷基、HS-C1-7-烷基、羟基、巯基(硫醇)、卤素、羧基、硝基、氰基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷基羰氧基、C1-4-烷基羰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基、氨基、C1-7-烷基氨基、C1-7-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基磺氨基(sulfoneamino)、苯基、杂芳基、苯基-C1-4-烷基、杂芳基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基、苯氧基-C1-4-烷基、苯硫基-C1-4-烷基、苯基羰基氨基、苯氧基-C1-4-烷基羰基氨基、苯基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基羰基氨基、杂芳氧基-C1-4-烷基、杂芳基硫基-C1-4-烷基和杂芳基-C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基，其中所述杂芳基是指含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的5元或6元环状化合物；所述苯基和杂芳基可为取代或未取代的并且可用的取代基可选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基硫基、C1-7-烯氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4-烷基、HS-C1-4-烷基、HO-C1-7-烷氧基、HO-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷氧基、巯基(硫醇)、羟基和羧基，并且当被取代时，所述苯基和杂芳基可为单取代的或多取代的；所述苯基和杂芳基可各自独立地与至少一个苯或上述杂芳基稠合；并且稠合的苯基和杂芳基可为取代或未取代的并且可用的取代基可选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基硫基、C1-7-烯氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4-烷基、HS-C1-4-烷基、HO-C1-7-烷氧基、HO-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷氧基、巯基(硫醇)、 羟基和羧基，并且当被取代时，所述苯基和杂芳基可为单取代的或多取代的。 
由LXRα或SREBP-1的过表达或过度活性引起的疾病可为，但是不限于：由肾素引起的高血压、醛甾酮过多症、肾上腺脑白质营养不良、肾小球硬化症、蛋白尿、肾病、肝脂肪变性、高甘油三酯血症或高肾素血症。因此，本发明提供用于预防和治疗由肾素引起的高血压、醛甾酮过多症、肾上腺脑白质营养不良、肾小球硬化症、蛋白尿、肾病、肝脂肪变性、高甘油三酯血症或高肾素血症的药物组合物，其中所述药物组合物含有作为有效组分的由式1表示的1，2-二硫代硫酮衍生物和药物可接受载体。 
本发明还提供在体外或在体内用于抑制LXRα或SREBP-1的表达或活性的方法，包括给药药物组合物，其中所述药物组合物含有：有效量的由下式1表示的1，2-二硫代硫酮衍生、其药学可接受的盐、其前药、其溶剂合物或其水合物；和药学可接受的载体。 
<式1> 
式1 
其中X是碳或氮，Q是硫、氧或-S＝O，且R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C1-7-烷基硫基、C3-7-环烷基硫基、C1-7-链烯基、C1-7-炔基、C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷基氨基羰基、HO-C1-7-烷基、HS-C1-7-烷基、羟基、巯基、卤素、羧基、硝基、氰基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷基羰氧基、C1-4-烷基羰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基、氨基、C1-7-烷基氨基、C1-7-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基磺氨基、苯基、杂芳基、苯基-C1-4-烷基、杂芳基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基、苯氧基-C1-4-烷基、苯硫基-C1-4-烷基、苯基羰基氨基、苯氧基-C1-4-烷基羰基氨基、苯基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基羰基氨基、杂芳氧基-C1-4-烷基、杂芳基硫基-C1-4-烷基和杂芳基-C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基，其中所述杂芳基是指含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的5元或6元环状化合物；所述苯基和杂芳基可为取代或未 取代的并且可用的取代基可选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基硫基、C1-7-烯氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4-烷基、HS-C1-4-烷基、HO-C1-7-烷氧基、HO-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷氧基、巯基、羟基和羧基，并且当被取代时，所述苯基和杂芳基可为单取代的或多取代的；所述苯基和杂芳基可各自独立地与至少一个苯或上述杂芳基稠合；并且稠合的苯基和杂芳基可为取代或未取代的并且可用的取代基可选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基硫基、C1-7-烯氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4-烷基、HS-C1-4-烷基、HO-C1-7-烷氧基、HO-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷氧基、巯基、羟基和羧基，并且当被取代时，所述苯基和杂芳基可为单取代的或多取代的。 
本发明还提供用于预防或治疗与LXRα或SREBP-1的过表达或过度活性有关的疾病或病症的方法，包括将药物组合物给药，其中所述药物组合物含有：作为有效组分的由下式1表示的1，2-二硫代硫酮衍生物、其药物可接受盐、其前药、其溶剂合物或其水合物；和药物可接受载体。 
<式1> 
式1 
Figure BDA0000046388610000091
其中X是碳或氮，Q是硫、氧或-S＝O，且R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C1-7-烷基硫基、C3-7-环烷基硫基、C1-7-链烯基、C1-7-炔基、C1-7-烷基磺酰基、C1-7-烷基氨基羰基、HO-C1-7-烷基、HS-C1-7-烷基、羟基、巯基、卤素、羧基、硝基、氰基、C1-7-烷基羰基、C1-7-烷氧基羰基、C1-7-烷基羰氧基、C1-4-烷基羰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基、氨基、C1-7-烷基氨基、C1-7-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基磺氨基、苯基、杂芳基、苯基-C1-4-烷基、杂芳基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基、苯氧基-C1-4-烷基、苯硫基-C1-4-烷基、苯基羰基氨基、苯氧基-C1-4-烷基羰基氨基、苯基-C1-4- 烷氧基-C1-4-烷基羰基氨基、杂芳氧基-C1-4-烷基、杂芳基硫基-C1-4-烷基和杂芳基-C1-4-烷基硫基-C1-4-烷基，其中所述杂芳基是指含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的5元或6元环状化合物；所述苯基和杂芳基可为取代或未取代的并且可用的取代基可选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基硫基、C1-7-烯氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4-烷基、HS-C1-4-烷基、HO-C1-7-烷氧基、HO-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷氧基、巯基、羟基和羧基，并且当被取代时，所述苯基和杂芳基可为单取代的或多取代的；所述苯基和杂芳基可各自独立地与至少一个苯或上述杂芳基稠合；并且稠合的苯基和杂芳基可为取代或未取代的并且可用的取代基可选自卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷基、C1-7-烷基硫基、C1-7-烯氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4-烷基、HS-C1-4-烷基、HO-C1-7-烷氧基、HO-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷基硫基、HS-C1-7-烷氧基、巯基、羟基和羧基，并且当被取代时，所述苯基和杂芳基可为单取代的或多取代的。 
在治疗或预防通过LXRα或SREBP-1介导的疾病或病症的方法的一些实施方式中，所述疾病或病症例如为肝脂肪变性、高甘油三酯血症、高肾素血症、由肾素引起的高血压、醛甾酮过多症、肾上腺脑白质营养不良、肾小球硬化症、蛋白尿或肾病。在一些实施方式中，本文中公开的化合物用于改善和/或减缓这些疾病或病症中一种或多种的进展。根据本发明的药物组合物中所含的1，2-二硫代硫酮衍生物可包括包含1，2-二硫代-3-硫酮和二环分子的有机化合物以及该有机化合物的衍生有机化合物。所述二环分子可为吡嗪、哒嗪、嘧啶、噻唑或噻吩(表1)。 
[表1] 
用于抑制SREBP-1表达的含有1，2-二硫代硫酮的化合物的实例 
Figure BDA0000046388610000111
根据本发明的药物组合物可包括使用上述化合物形成的药物可接受盐、其溶剂合物、其水合物或其前药。药物可接受加成盐可为药物可接受酸加成盐或药物可接受碱加成盐。本说明书中使用的术语“药物可接受酸加成盐”可包括使用式1表示的化合物形成的并且是治疗活性的无毒酸加成盐。式1表示的化合物原来具有碱性特性，且当使用合适的酸处理时，式1表示的化合物可转化为由式1表示的化合物的药物可接受酸加成盐。合适的酸可为无机酸或有机酸。合适酸的无机酸的实例包括卤化氢酸如盐酸或溴酸；硫酸；硝酸；和磷酸。合适酸的有机酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。具有酸性特征的经转化的化合物当使用合适的有机或无机碱处理时还可转化为其药物可接受碱加成盐。合适的碱加成盐可为，例如，铵盐；基于碱和碱土的盐如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐；与有机碱的盐如苄星盐(benzathine salt)、N-甲基-D-葡萄糖胺盐、或海巴明盐(hydrabamie salt)；或与氨基酸如精氨酸或赖氨酸的盐。 
根据本发明的药物组合物可配制成适合口服给药的单位给药型制剂或使用在药物现有技术中的常规方法的可注射制剂，然后进行给药。适合口服给药的单位给药型制剂可为硬胶囊或软胶囊、片剂、粉剂、混悬剂或糖浆。适合口服给药的单位给药型制剂除了至少一种药物活性组分之外还可包括至少一种药物无效的非活性常规载体。至少一种药物无效的非活性常规载体可包括，例如，赋形剂、粘合剂(binder)、崩解剂和润滑剂。赋形剂的实例包括粉末、乳糖、羧甲基纤维素和高岭土。粘合剂的实例包括水、明胶、醇、葡萄糖、阿拉伯橡胶和黄蓍胶橡胶。崩解剂的实例包括粉末、糊精和海藻酸钠。润滑剂的实例包括滑石、硬脂酸(staric acid)、硬脂酸镁和流体石蜡。根据本发明的药物组合物可进一步包括用于溶解的溶解助剂。 
根据本发明的药物组合物的日剂量可根据疾病的严重程度、疾病的发展 时间以及患者的年龄、健康状态和并发症而变化。例如，根据本发明的药物组合物可以一天1～500mg、特别是30～200mg的剂量向成人给药。该剂量可作为大丸药(bolus)或分为若干部分而给药。 
将参考以下实验实施例进一步详细地描述本发明。这些实验实施例仅用于说明的目的，而不意在限制本发明的范围。 
参考实施例1：测试动物和饮食 
从Charles River Orient(Seoul，Korea)购买雄性C57BL/6小鼠(平均重量25～30g)作为测试动物。对于在测试前至少一周，使小鼠适应College ofPharmacy，Seoul National University的动物测试研究中心中的周围环境，即55±5％的湿度、22±2℃的温度和有控制的通气。以12小时的时间间隔(从上午7点到下午7点)，将小鼠反复交替地曝露在光下和然后放置在黑暗中。测试期间，小鼠消耗的食物和水的量没有显著变化。每周一次测量小鼠的重量和状态。对两组小鼠分别用高脂类饮食(Dyets Inc.，Bethlehem)和正常饮食喂养10周。对于在每种情况下的最后四周，将奥替普拉(10或30mg/kg，3次/周)向小鼠给药(图1)。每组由总共10只小鼠组成。 
参考实施例2：样品制备 
奥替普拉和1，2-二硫代硫酮衍生物是由CJ Co.，Ltd提供的。本发明中使用的1，2-二硫代硫酮衍生物可使用KR No.10-0604261中公开的方法制造。用于诱导脂肪肝的高脂类饮食是从美国公司Dyet Co.购买的。使用40％PEG200稀释奥替普拉以得到目标浓度。 
参考实施例3：实时-RT PCR 
使用从小鼠的肝中提取的总RNA(2μg)和d(T)16引物以及AMV逆转录酶以得到cDNA。使用CyBr绿色染料通过实时RT-PCR定量基因的相对量。实时RT-PCR是由Roche(Mannheim，Germany)制造的Light-cycler2.0。PCR是使用该制造商的方法进行的并且使用Light-cycler软件4.0程序来分析各基因的相对量。 
参考实施例4：蛋白质印迹 
根据Laemmli UK法(1970)使用Mighty Small II SE 250装置进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。使用样品稀释缓冲溶液(63mMTris(pH.6.8)、10％甘油、2％SDS、0.0013％溴酚蓝、5％β-巯基乙醇)稀释肝样品的溶解等分试样(dissolution aliquot)，然后在电极缓冲液(每1L溶液含有15g Tris、72g甘氨酸和5g SDS)中使用7.5％和9％的凝胶进行电泳。在进行电泳之后，在电泳系统中以190mA 1小时在缓冲溶液(25mM Tris、192mM甘氨酸、20％v/v甲醇(pH.8.3))中将凝胶的蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。抗SREBP-1作为第一抗体反应，然后辣根过氧化物酶结合的山羊抗兔IgG作为第二抗体反应1小时。然后，使用ECL化学发光系统(Amersham，Gaithesberg，MA)观察免疫反应性蛋白质。使用抗β-肌动蛋白抗体(Sigma，St.Louis，MO)鉴别同样加载的各样品中的蛋白质量。 
参考实施例5：检测方法 
通过使用药物计算程序得到以下实验实施例中显示的数据。即，通过单向二次方差检测(Fisher，R.A.，Statistical Methods for Research Workers，Edinburgh ：Oliver & Boyd，1925)检验各实验组之间的显著性，然后通过Newman Keuls方法(Norman GR等，Biostatistics：The Bare Essentials，2000)确定结果(*p＜0.05，**p＜0.01)。 
实验实施例1：奥替普拉对增加的LXRα表达的治疗效果 
使用高脂类饮食和正常饮食喂养小鼠10周。对使用高脂类饮食喂养和最后四周用作为1，2-二硫代硫酮化合物的奥替普拉(10～30mg/kg，3次/周)给药的小鼠组的肝组织中LXRα的表达进行评价。mRNA是从肝组织分离的，cDNA是通过RT-PCR合成的，然后使用特定引物(小鼠LXR，5′-TGCCATCAGCATCTTCTCTG-3′(有义)和5′-GGCTCACCAGCTTCATTAGC-3′(反义))对其进行实时PCR。将正常饮食组(ND)的LXRαmRNA表达水平设定为1，并测量高脂类饮食组或高脂类饮食且奥替普拉给药组的相对表达水平。结果在图2中示出。因此，可以看出，LXRα(其为胞内脂类传感器)的表达由于高脂类饮食而显著增加(p＜0.01)并且LXRα表达的增加通过奥替普拉给药而被抑制(p＜0.01)。 
实验实施例2：奥替普拉治疗对LXRα活性的抑制效果 
LXRα通过与RXRα一起形成二聚体和与目标基因启动子中存在的特定区域(LXRE)结合来控制基因的表达。通过凝胶移动检测来识别LXRE的结合能力是否通过奥替普拉治疗改变。SREBP-1c基因的LXRE双链寡核苷酸通过使用[γ-32P]ATP和T4多核苷酸激酶在5′-末端用放射性同位素标记，然后使被标记的探针(1ml，＞106cpm)与核部分蛋白在结合缓冲溶液中反应。使该反应溶液经历在4％聚丙烯酰胺凝胶中的电泳，然后通过放射自显影检测。测试中所用的LXRE寡核苷酸序列是5′-CAGTGACCGCCAGTAACCCCAGC-3′。通过冷探针滴定和超迁移检测(supershift assay)来识别DNA结合特异性。对于冷探针滴定，预先用20倍(以摩尔计)未标记的寡核苷酸反应。对于超迁移检测，使抗LXRα或RXRα的抗体(2μg)与反应混合物在室温下反应约30分钟，然后向其中加入用放射性同位素标记的探针并进一步反应30分钟，然后进行电泳。 
当LXRα和RXRα过表达时，与模拟物相比，慢迁移带的强度增加(参见图3A中第一和第二条带)。当使用抗LXRα和RXRα的抗体进行超迁移检测时，DNA蛋白结合由于抗LXRα和RXRα的抗体而减小，并形成超迁移带(参见图3A的第三到第五条带)。这样的结果支持LXRα/RXRα复合物的DNA结合特异性。 
当将奥替普拉给药时，慢迁移带强度的增加(参见图3中第一到第三条带)减小(参见图3B的第四和第五条带)。这样的结果表明，由于使用奥替普拉治疗，LXRα对DNA的结合能力显著减小。 
实验实施例3：奥替普拉对具有增加的表达的SREBP-1的治疗效果 
对实验实施例1中所用小鼠的肝组织中SREBP-1的表达水平进行评价。mRNA是从肝组织分离的，cDNA是通过RT-PCR合成的，然后使用特定引物(小鼠SREBP-1，5′-AACGTCACTTCCAGCTAGAC-3′(有义)和5′-CCACTAAGGTGCCTACAGAGC-3′(反义))对其进行实时PCR。将正常饮食组(ND)的SREBP-1mRNA表达水平设定为1，并测量高脂类饮食组或高脂类饮食且奥替普拉给药组的相对表达水平。结果在图4中示出。因此，可以看出，SREBP-1的表达由于高脂类饮食而显著增加(p＜0.01)并且SREBP-1表达的增加因奥替普拉给药而被抑制(p＜0.01)。 
实验实施例4：奥替普拉对SREBP-1表达和活性的抑制效果 
将H4IIE和HepG2(都是肝细胞系)以及大鼠原代培养的肝细胞用作为LXRα激活剂的T0901317处理，然后通过蛋白质印迹检测识别SREBP-1蛋白质。在用T0901317处理后12小时内SREBP-1的表达显著提高(参见各凝胶图像的第四栏(示于图5A中)。当使用奥替普拉处理时SREBP-1蛋白质的增加表达是浓度依赖性地减小的(图5A的各凝胶图像的第五和第六栏)，这表示SREBP-1的表达被奥替普拉抑制。 
此外，用T0901317处理的HepG2细胞中SREBP-1的增加的核定位是因奥替普拉的治疗而浓度依赖性地减小的(图5B)，这表示SREBP-1的活性被奥替普拉抑制。 
细胞级分是以如下方式分离的。将低渗透压缓冲溶液[10mM HEPES(pH7.9)、10mM KCl、0.1mM EDTA、0.5％Nonidet P-40、1mM DTT和0.5mM苯甲基磺酰氟(PMSF)]加入肝细胞系并然后在冰中放置10分钟。然后，所得溶液以7200g离心5分钟并将上清液用作细胞质级分。独立地，将高渗透压缓冲溶液[20mM HEPES(pH 7.9)、400mM NaCl、1mM EDTA、10mM DTT和1mM PMSF]加入肝细胞系并然后在冰中放置1小时。然后，所得溶液以15000g离心10分钟并将上清液用作细胞核级分。独立地，将缓冲溶液[10mM HEPES(pH 7.9)、100mM NaCl、1mM EDTA、10％甘油、0.5％TritonX-100、0.5％Nonidet P-40、1mM DTT和0.5mM PMSF]加入已经用PBS洗涤的细胞并然后在冰中细胞裂解(lyze)1小时。然后，所得溶液以10,000g离心10分钟并将上清液用作全细胞提取物。这些细胞级分在使用前在-70℃的温度下放置。蛋白质的浓度是通过Bradford检测(Bio-Rad蛋白质检验试剂盒(protein assay kit)，Hercules，CA，USA)定量的。 
实验实施例5：1，2-二硫代硫酮衍生物对SREBP-1表达的抑制效果 
1，2-二硫代硫酮衍生物对LXRα激活剂(T0901317)诱导的SREBP-1增加表达的效果是使用H4IIE细胞系评价的。当H4IIE细胞系用T0901317处理时增加的SREBP-1表达被用1，2-二硫代硫酮衍生物的处理抑制(图6～图8)。 
实验实施例6：奥替普拉对FAS和ACC(都是脂肪酸合成酶)的抑制效果 
对实验实施例1中所用小鼠肝组织中的FAS和ACC(都是SREBP-1的目标基因)的表达水平进行评价。mRNA是从肝组织分离的，然后cDNA是通过RT-PCR合成的，然后使用特定引物(小鼠ACC1，5′-GTCAGCGGATGGGCGGAATG-3′(有义)和5′-CGCCGGATGCCATGCTCAAC-3′(反义)；小鼠FAS，5′-AGCGGCCATTTCCATTGCCC-3′(有义)和5′-CCATGCCCAGAGGGTGGTTG-3′(反义))对其进行实时PCR。将正常饮食组(ND的FAS和ACC mRNA表达水平设定为1，并测量高脂类饮食组或高脂类饮食且奥替普拉给药组的FAS或ACC mRNA的相对表达水平。结果在图9中示出。因此，可以看出，FAS和ACC的表达由于高脂类饮食而显著增加(p＜0.01)并且FAS和ACC表达的增加因奥替普拉给药而被抑制(p＜0.01)。 
实验实施例7：奥替普拉对肝组织中由于高脂类饮食积累的甘油三酯的量的抑制效果 
评价奥替普拉对实验实施例1中所用小鼠的肝组织中甘油三酯的量的影响。肝组织中甘油三酯的量是脂肪肝的指标。在将奥替普拉给药后(Bae等，Hepatology，2007，46：730-739)，测量肝组织中甘油三酯的量。对于使用高脂类饮食处理10周的小鼠，与正常饮食组相比肝组织中甘油三酯的量显著提高(p＜0.01)，但是当使用奥替普拉给药时，肝组织中甘油三酯的量显著减少(p＜0.01)(图10)。 
实验实施例8：奥替普拉对具有由高脂类饮食引起的肝脂肪变性的动物模型的肝组织的治疗效果 
使用脂肪特异染料通过油红O染色鉴别奥替普拉对由实验实施例7中所用的高脂类饮食引起的脂肪肝的治疗效果。脂肪肝的肝组织使用10％中性福尔马林溶液固定并经历常规的固定程序和脱水过程，然后所得肝组织使用石蜡包埋。将包埋的组织切成4μm的厚度并用油红O染色，然后使用光学显微镜鉴别。对于高脂类饮食组(HFD+载体(vehicle))，出现明显的红色染色部分；对于奥替普拉给药的组(HFD+奥替普拉)，红色染色部分明显减少(图11)。因此，可以看出奥替普拉的治疗效果高。 
制备含有1，2-二硫代硫酮衍生物作为有效组分的各种配制剂。 
制备实施例1 
奥替普拉    25mg 
乳糖        50mg 
淀粉        10mg 
硬脂酸镁    适量 
将这些组分混合，然后对其进行常规的片剂配制方法，从而得到片剂制剂。 
制备实施例2 
3-甲基-1，2-二硫代-3-硫酮  50mg 
乳糖                       50mg 
淀粉                       10mg 
硬脂酸镁                   适量 
将这些组分混合，然后对其进行常规的片剂配制方法，从而得到片剂制剂。 
制备实施例3 
5-(6-甲氧基吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫代-3-硫酮  100mg 
乳糖                                          50mg 
淀粉                                          10mg 
硬脂酸镁                                      适量 
将这些组分混合，然后对其进行常规的粉剂配制方法，从而得到粉剂制剂。 
制备实施例4 
奥替普拉        250mg 
乳糖            50mg 
淀粉            10mg 
硬脂酸镁        适量 
将这些组分混合，然后对其进行常规的粉剂配制方法，从而得到粉剂制 剂。 
制备实施例5 
奥替普拉        25mg 
乳糖            30mg 
淀粉            28mg 
滑石            2mg 
硬脂酸镁        适量 
将这些组分混合，然后根据常规的胶囊配制方法用其填充明胶软胶囊以制备胶囊制剂。 
制备实施例6 
5-(6-甲氧基吡嗪基)-4-甲基-1，2-二硫代-3-硫酮 50mg 
乳糖                                         30mg 
淀粉                                         28mg 
滑石                                         2mg 
硬脂酸镁                                     适量 
将这些组分混合，然后根据常规的胶囊配制方法用其填充明胶软胶囊以制备胶囊制剂。 
制备实施例7 
奥替普拉    100mg 
异构化糖    10g 
糖          30mg 
钠CMC       100mg 
柠檬香料    适量 
净化水      余量 
(所有组分的总量为100ml) 
使用这些组分根据常规的混悬剂制备方法制备混悬剂，然后用其填充100ml的棕色瓶和灭菌，从而得到混悬剂制剂。 
制备实施例8 
3-甲基-1，2-二硫代-3-硫酮  250mg 
乳糖                       30mg 
淀粉                       20mg 
硬脂酸镁                   适量 
将这些组分均匀地混合并用其填充聚乙烯涂覆的袋，然后密封，从而制备粉剂制剂。 
制备实施例9 
一颗软胶囊含有： 
奥替普拉                     100mg 
聚乙二醇400                  400mg 
浓缩(concentrate)甘油        55mg 
净化水                       35mg 
将聚乙二醇和浓缩甘油混合，然后向其中添加净化水。当所得混合物的温度维持在约60℃的同时，向所得混合物添加1，2-二硫代硫酮衍生物，然后通过以约1,500rpm的速率搅拌均匀混合。然后，在缓慢混合的同时，将温度冷却至室温，然后使用真空泵除去泡，从而制备软胶囊的内容物。软胶囊的表面膜是通过用常规已知的明胶或增塑剂的软处理形成的。一颗软胶囊是根据常规的胶囊配制方法使用132mg明胶、52mg浓缩甘油、6mg 70％二山梨醇(disorbitol)溶液、作为芳香添加剂的乙基香兰素和作为包衣剂的巴西棕榈蜡制备的。 
工业适用性 
根据本发明的药物组合物有效地预防和治疗由于LXRα的过表达或过度活性引起的疾病，或者由于SREBP-1的过表达或过度活性引起的疾病。当将所述药物组合物给药时，SREBP-1的表达和活性被抑制(其中SREBP-1是通过调节LXRα的活性控制生脂酶的基因表达的关键转录因子)，而且生脂基因的表达被抑制，因此，由于代谢障碍引起肝脂肪变性而在肝组织中发生的甘油三酯积累被抑制。因此，根据本发明含有1，2-二硫代硫酮衍生物作为有效组分的药物组合物有效地预防和治疗肝脂肪变性。而且，所述药物组合物有效地预防和治疗高甘油三酯血症、高肾素血症、由肾素引起的高血压、 醛甾酮过多症、肾上腺脑白质营养不良、肾小球硬化症、蛋白尿和肾病。 
序列表 
<110>首尔大学产学协力团 
<120>用于预防或治疗由LXR-α过表达引起的疾病的含有1，2-二硫 
代硫酮衍生物的药物组合物 
<150>KR10-2008-0075994 
<151>2008-08-04 
<160>5 
<170>KopatentIn 1.71 
<210>1 
<211>20 
<212>DNA 
<213>人工序列 
<220> 
<223>引物 
<400>1 
tgccatcagc atcttctctg  20 
<210>2 
<211>20 
<212>DNA 
<213>人工序列 
<220> 
<223>引物 
<400>2 
ggctcaccag cttcattagc  20 
<210>3 
<211>23 
<212>DNA 
<213>人工序列 
<220> 
<223>LXRE寡核苷酸 
<400>3 
cagtgaccgc cagtaacccc agc  23 
<210>4 
<211>20 
<212>DNA 
<213>人工序列 
<220> 
<223>引物 
<400>4 
aacgtcactt ccagctagac  20 
<210>5 
<211>21 
<212>DNA 
<213>人工序列 
<220> 
<223>引物 
<400>5 
ccactaaggt gcctacagag c 21 
Figure IDA0000046388700000021

Claims (3)

1.药物组合物在制备用于预防和治疗肝脂肪变性或高甘油三酯血症的药物中的用途，
其中所述药物组合物含有作为有效组分的由下式1表示的化合物或其药物可接受盐：
<式1>
式1
Figure FDA0000459601630000011
其中X是碳，Q是硫或氧，且R1为C1-7-烷基和R2为杂芳基，
其中所述杂芳基是指含有至少一个选自氮的杂原子的6元环状化合物；所述杂芳基为未取代的。
2.权利要求1的用途，其中所述由式1表示的化合物是奥替普拉(4-甲基-5-(2-吡嗪基)-1,2-二硫代-3-硫酮)。
3.药物组合物在制备用于预防和治疗肝脂肪变性的药物中的用途，其中所述药物组合物含有作为有效组分的奥替普拉(4-甲基-5-(2-吡嗪基)-1,2-二硫代-3-硫酮)或其药物可接受盐。
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