JP5300979B2 - Lxr−アルファ過剰発現に起因する疾病の予防用及び治療用の1,2−ジチオールチオン誘導体を含有する薬学組成物 - Google Patents
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Description
本発明の薬学組成物に含まれる1,2−ジチオールチオン誘導体には、1,2−ジチオール−3−チオン及び、二環式分子を含む有機化合物と、それらの誘導体有機化合物とが含まれる。二環式分子は、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール又はチオフェンであってよい(表1)。
実験動物として使われた雄C57BL/6マウス(平均体重25〜30g)は、Charles River Orient(韓国・ソウル)から購入した。実験に使用する前、少なくとも1週間、55±5%の湿度、22±2℃の温度及び換気が調節されたソウル大学校薬科大学動物実験研究棟で動物を適応させた。午前7時と午後7時を基準として、12時間周期で明暗を変えた。実験期間中、マウスが摂取した食餌量及び飲料水量には、有意的な変化が観察されなかった。動物の重さと状態とを毎週1回検査した。2つのグループのマウスは、高脂質食餌(Dyets Inc.,Bethlehem)又は正常食餌でそれぞれ10週間飼育した。それぞれのグループについて、最後の4週間の間、オルチプラズ(10又は30mg/kg、3回/週)をマウスに投与した(図1)。各グループは、全部で10匹のマウスから構成された。
オルチプラズ及び1,2−ジチオールチオン誘導体は、株式会社CJから提供を受けた。本発明に使われた1,2−ジチオールチオン誘導体は、韓国特許第10−0604261号公報に記載された方法によって製造されうる。脂肪肝誘発のための高脂質食餌は、米国・ダイエット社(Dyet Co.)から購入した。オルチプラズを40%PEG200で希釈して、所望の濃度に調製した。
マウスの肝臓から抽出した全RNA(2μg)、d(T)16プライマー、及びAMV逆転写酵素を使用し、cDNAを得た。遺伝子の相対的な量は、サイバーグリーン染料(CyBr green dye)を使用したリアルタイムRT−PCR法によって定量した。リアルタイム RT−PCRは、ロッシュ社(マンハイム、ドイツ)のLight-cycler2.0を利用した。メーカーの方法によって、PCRを行い、Light-cycler software4.0プログラムを使用し、各遺伝子の相対的な量を分析した。
Laemmli UK法(1970)によって、Mighty Small II SE250装置を使用し、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)を行った。肝試料の溶解分画を、サンプル希釈緩衝液[63mM Tris(pH.6.8)、10%グリセロール、2%SDS、0.0013%ブロモフェノールブルー、5%β−メルカプトエタノール]に希釈し、7.5%及び9%のゲルを使用し、電極緩衝液(1L溶液中にTris 15g、グリシン72g、SDS 5g含む)内で電気泳動した。電気泳動が終わったゲルは、電気泳動装置を利用し、緩衝液[25mM Tris、192mMグリシン、20%v/v メタノール(pH.8.3)]内で、190mAmpsで1時間、ニトロセルロース紙にタンパク質を転移させた。Anti−SREBP−1を一次抗体として反応させた後、二次抗体として西洋わさびペルオキシダーゼ−ヤギ抗ウサギIgG(horseradish peroxidase-conjugated goat anti-rabbit IgG)を1時間反応させた。その後、ECL 化学発光分析システム(Amersham、Gaithesberg、MA)を使用して免疫反応性蛋白質を可視化させた。各試料中の蛋白質量の同質性は、anti−β−actin抗体(Sigma、セントルイス、MO)を使用して確認した。
下記実施例で提示した資料は、薬物学的計算プログラムを利用して分析したものであり、多様な実験群間の有意性を一方向平方偏差分析法(Fisher,R.A.,Statistical Methods for Research Workers,Edinburgh: Oliver & Boyd,1925)で検定した後、ニューマン・クールズ検査(Norman GR et al.,Biostatistics: The Bare Essentials,2000)で判定した(*p<0.05、**p<0.01)。
マウスを、高脂質食餌及び正常食餌で10週間飼育した。高脂質食餌で飼育したマウス群に、最後の4週間の間、オルチプラズ(10−30mg/kg、3回/週)、すなわち、1,2−ジチオールチオン化合物、を投与したマウスの肝組織のLXR αの発現を測定した。肝組織からmRNAを単離し、RT−PCRを介してcDNAを合成した後、特定プライマー(mouse LXR、5’−TGCCATCAGCATCTTCTCTG−3’(sense)及び5’−GGCTCACCAGCTTCATTAGC−3’(antisense))を使用し、リアルタイムPCRを行った。正常食餌群(ND)のLXR α mRNAの発現レベルを1としたときの、高脂質食餌群、又は、高脂質食餌かつオルチプラズ投与群の相対的な発現レベルを測定し、その結果を図2に示した。これにより、細胞内脂質センサであるLXR αの発現が、高脂質食餌によって有意に増加し(p<0.01)、LXR α発現の増加は、オルチプラズ投与によって抑制される(p<0.01)ということが明らかになった。
LXR αは、RXRαとダイマーを形成し、標的遺伝子プロモーターに存在する特定領域(LXRE)に結合することにより、遺伝子の発現を調節する。オルチプラズ処置によって、LXRE結合能が変化するか否かを、ゲルシフトアッセイで確認した。SREBP−1c遺伝子のLXRE二本鎖オリゴヌクレオチドを、[γ−32P]ATPとT4 ポリヌクレオチドキナーゼとを使用し、5’−末端を放射性同位元素で標識した。その後、標識したプローブ(1ml、>106cpm)と核分画タンパク質とを結合緩衝液中で反応させた。反応液を4%ポリアクリルアミド・ゲルで電気泳動した後、オートラジオグラフィーで分析した。実験に使われたLXREオリゴヌクレオチド配列は、5’−CAGTGACCGCCAGTAACCCCAGC−3’である。DNA結合特異性は、コールドプローブ滴定(cold probe titration)及びスーパーシフトアッセイにより確認した。コールドプローブ滴定のために、20倍多い(モル基準)非標識オリゴヌクレオチドをあらかじめ反応させた。スーパーシフトのために、LXR α抗体又はRXRα抗体(2μg)を反応混合物と、室温で約30分間反応させ、そこに、放射線同位元素で標識されたプローブを加え、さらに30分間反応させた後、電気泳動した。
実験例1で使用したマウスの肝組織におけるSREBP−1の発現レベルを測定した。肝組織からmRNAを単離し、RT−PCRによってcDNAを合成した後、これに特定プライマー(mouse SREBP−1、5’−AACGTCACTTCCAGCTAGAC−3’(sense)及び5’−CCACTAAGGTGCCTACAGAGC−3’(antisense))を用いて、リアルタイムPCRを行った。正常食餌群(ND)のSREBP−1mRNAの発現レベルを1としたとき、高脂質食餌群、又は、高脂質食餌かつオルチプラズ投与群の相対的な発現レベルを測定した。その結果を図4に示した。SREBP−1の発現が高脂質食餌によって有意に増加し(p<0.01)、SREBP−1発現の増加は、オルチプラズ投与によって抑制される(p<0.01)ということが明らかになった。
肝細胞株であるH4IIE、HepG2、及びラット初代培養肝細胞を、LXR α活性化剤であるT0901317で処置し、ウェスタンブロット法によって、SREBP−1タンパク質を確認した。SREBP−1の発現は、T0901317で処置した後、12時間以内に顕著に増加した(図5Aの各ゲル写真の4番目のカラム)。SREBP−1タンパク質の発現の増加は、オルチプラズ処置を行うと、濃度依存的に減少した(図5Aの各ゲル写真の5番目及び6番目のカラム)。これは、SREBP−1の発現がオルチプラズによって抑制されることを示す。
LXR α活性化剤(T0901317)によって増加したSREBP−1の発現に対する1,2−ジチオールチオン誘導体の効果を、H4IIE細胞株を利用して評価した。H4IIE細胞株をT0901317で処置することで増加したSREBP−1の発現が、1,2−ジチオールチオン誘導体処置によって抑制された(図6〜図8)。
実験例1で使用したマウスの肝組織におけるSREBP−1の標的遺伝子であるFAS及びACCの発現レベルを測定した。肝組織からmRNAを単離し、RT−PCRによりcDNAを合成した後、これを特定プライマー(mouse ACC1、5’−GTCAGCGGATGGGCGGAATG−3’(sense)及び5’−CGCCGGATGCCATGCTCAAC−3’(antisense);mouse FAS、5’−AGCGGCCATTTCCATTGCCC−3’(sense)及び5’−CCATGCCCAGAGGGTGGTTG−3’(antisense))を使用して、リアルタイムPCRを行った。正常食餌群(ND)のFAS及びACCのmRNAの発現レベルを1としたとき、高脂質食餌群、又は、高脂質食餌かつオルチプラズ投与群の相対的なFASmRNA又はACCmRNAの発現レベルを測定した。結果を図9に示した。FAS及びACCの発現が、高脂質食餌によって有意に増加し(p<0.01)、FAS及びACC発現の増加は、オルチプラズ投与によって抑制される(p<0.01)ということが明らかになった。
実験例1で使用したマウスの肝組織内の実験例1におけるトリグリセリド含有量に対するオルチプラズの効果を評価した。肝組織内のトリグリセリド含有量は、脂肪肝を示す指標である。オルチプラズを投与した後(Bae et al.,Hepatology,2007,46: 730−739)、肝組織内のトリグリセリド含有量を測定した。高脂質食餌を10週実施したマウスでは、肝組織内のトリグリセリド含有量が、正常食餌群に比べて顕著に増加した(p<0.01)。一方、オルチプラズが投与された場合には、組織内トリグリセリドの含有量が有意に減少した(p<0.01)(図10)。
実験例7で使用した、高脂質食餌によって誘導された脂肪肝に対するオルチプラズの治療効果を、脂肪特異染色剤であるオイルレッドO染色法を利用して確認した。脂肪肝の肝組織を、10%中性ホルマリン溶液で固定し、一般的な固定工程及び脱水工程を行った後、工程後の肝組織をパラフィンに包埋した。包埋した組織に対して、4μm厚に組織切片を行い、オイルレッドOで染色した後、光学顕微鏡で観察した。高脂質食餌群では、オイルレッドOで赤く染色された部分が顕著に現れ(HFD+ビークル(vehicle))、オルチプラズが投与された群(HFD+オルチプラズ)では、赤く染色された部分が顕著に減った(図11)。これにより、オルチプラズ治療効果が高いことがわかる。
オルチプラズ25mg
乳糖50mg
澱粉10mg
ステアリン酸マグネシウム適量
3−メチル−1,2−ジチオール−3−チオン50mg
乳糖50mg
澱粉10mg
ステアリン酸マグネシウム適量
5−(6−メトキシピラジニル)−4−メチル−1,2−ジチオール−3−チオン 100mg
乳糖50mg
澱粉10mg
ステアリン酸マグネシウム適量
オルチプラズ250mg
乳糖50mg
澱粉10mg
ステアリン酸マグネシウム適量
オルチプラズ25mg
乳糖30mg
澱粉28mg
タルク2mg
ステアリン酸マグネシウム適量
5−(6−メトキシピラジニル)−4−メチル−1,2−ジチオール−3−チオン50mg
乳糖30mg
澱粉28mg
タルク2mg
ステアリン酸マグネシウム適量
オルチプラズ100mg
異性化糖10g
砂糖30mg
ナトリウムCMC 100mg
レモン香料 適量
精製水 バランス
(精製水適量を加えて全体100mlとする)
3−メチル−1,2−ジチオール−3−チオン250mg
乳糖30mg
澱粉20mg
ステアリン酸マグネシウム適量
軟質カプセル剤1錠中に以下を含む:
オルチプラズ100mg
ポリエチレングリコール400 400mg
濃グリセリン55mg
精製水35mg
Claims (2)
- 肝Xレセプター(LXR α)又はステロール調節エレメント結合タンパク質−1c(SREBP−1c)の過剰発現又は過剰活性に起因するアルドステロン症、副腎白質ジストロフィー、糸球体硬化症、タンパク尿症、脂肪肝、高レニン血症からなる群から選択される疾患の予防又は治療のための薬学組成物であって、下記化合物及びオルチプラズ(4−メチル−5−(2−ピラジニル)−1,2−ジチオール−3−チオン)からなる群、から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、又はその水和物を有効成分として含む薬学組成物。
- 脂肪肝の予防又は治療のための薬学組成物であって、オルチプラズ(4−メチル−5−(2−ピラジニル)−1,2−ジチオール−3−チオン)、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、又はその水和物を有効成分として含む薬学組成物。
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