KR20100015085A

KR20100015085A - 1,2-디티올티온 유도체를 함유하는 엘엑스알-알파 과다발현으로 인한 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20100015085A
Application number: KR1020080075994A
Authority: KR
Inventors: 김상건; 기성환; 황성환
Original assignee: 서울대학교산학협력단
Priority date: 2008-08-04
Filing date: 2008-08-04
Publication date: 2010-02-12
Also published as: US20110152524A1; CN102112128A; WO2010016681A3; US9370504B2; RU2491065C2; CN102112128B; ES2569110T3; EP2307006A2; KR101057485B1; EP2307006B1; RU2011108359A; WO2010016681A2; JP2011529047A; EP2307006A4; JP5300979B2

Abstract

본 발명은 1,2-디티올티온(1,2-DITHIOLTHIONE) 유도체를 함유하는, LXRα (Liver X receptorα) 또는 SREBP-1(Sterol Response Element Binding Protein)의 과다 활성으로 기인하는 질병의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물에 관한 것이다.

보다 구체적으로는, 본 발명은 4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온, 3-메틸-1,2-디티올-3-티온 또는 5-(6-메톡시피라지닐)-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 등의 1,2-디티올티온 유도체를 함유하는 약학조성물에 관한 것으로서, 상기 약학조성물은 지방간, 고중성지방혈증, 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증, 신사구체경화, 단백뇨, 신장해 등의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.

1,2-디티올티온 유도체, 올티프라즈, LXRα, SREBP-1,

Description

1,2-디티올티온 유도체를 함유하는 엘엑스알-알파 과다 발현으로 인한 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition containing 1,2-dithiolthione derivative for preventing or treating disease originating from overexpression of LXR-alpha}

본 발명은 LXRα(Liver X receptorα)의 발현 또는 활성의 억제, 또는 SREBP-1 (Sterol Response Element Binding Protein)의 발현 또는 활성을 억제하는 1,2-디티올티온(1,2-DITHIOLTHIONE)유도체에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물을 함유하는, LXRα 또는 SREBP-1의 과다 활성으로 기인하는 질병 예를 들어 지방간, 고중성지방혈증, 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증, 신사구체경화, 단백뇨, 신장해 등의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있는 약학조성물에 관한 것이다.

본 발명은 교육과학기술부 우수연구센터(ERC)사업의 일환으로 수행한 연구로부터 도출된 것이다[과제고유번호 R11-2007-107-01001-0, 과제명: 대사 및 염증질환 신약개발 연구센터].

LXR(Liver X receptor)는 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 및 FXR(farnesoid X receptor)와 함께 제2형 수용체 수퍼패밀리(type II receptor superfamily)에 속하는 핵호르몬수용체 (nuclear hormone receptor)이다. 이들 수용체들은 RXR(retinoid X receptor)과 헤테로다이머를 이루며 DNA에 결합한다. 상기 헤테로다이머는 리간드가 결합되어 있지 않은 경우에는 DNA에 결합하여 억제보체(corepressor) 단백질과 복합체를 형성하며, 리간드가 결합되면 구조적 변화가 일어나 억제보체단백질이 떨어져 나가고 보조활성단백질(coactivator protein)이 결합되어 목표유전자의 전사(transcription)가 촉진된다 [헤르만손 등, Trends Endocrinol. Metab ., 2002, 13: 55-60]. 핵호르몬수용체들 중, LXR은 콜레스테롤 대사 및 항상성과 관련이 있는 유전자 즉, 아포리포프로테인E(apoE), ABCA1, ABCG1, ABCG5, ABCG8, 콜레스테롤 7α-히드록실라제(cholesterol 7α-hydroxylase) 및 스캐빈저 수용체 클라스 B타입 I(scavenger receptor class B type I) 유전자의 전사조절에 중요한 역할을 한다 [슈바르츠 등, Biochem . Biophys . Res . Commun ., 2000, 274: 794-802]. 또한 LXR은 SREBP-1c 유전자에 직접적으로 작용하여 지질대사를 조절한다 [요시카와 등, Mol. Cell . Biol ., 2001, 21: 2991-3000].

LXR은 이성체로 LXRα 와 LXRβ가 존재한다. LXRα는 주로 간에 존재하며, LXRβ는 대부분 장기에 발현한다. LXRα는 천연리간드인 옥시스테롤류, 고농도의 당 및 인공리간드인 T0901017, GW3965 등에 의해 활성화되며, 지질생성을 관장하는 유전자의 발현 및 체내 콜레스테롤 항상성을 조절한다. 간지질 생성에 있어 LXRα는 지질센서로 작용하여 지질 생성 유전자의 발현을 조절하는 핵심전사인자인 SREBP-1c의 발현 및 활성을 강력히 증가시킴으로 간조직내 지방산합성을 촉진하고 혈중중성지방수치를 증가시킨다.

LXRα의 활성화가 비알코올성 지방간증을 유발하는 경로는 크게 SREBP-1c 의존적 경로와 SREBP-1c 비의존적 경로가 있다. SREBP-1c 의존적 지방간은 LXRα매개성 SREBP-1c의 전사활성화를 통하여 지질생성유전자의 발현이 상향 조절되어 나타나고, SREBP-1c 비의존적 지방간은 LXRα의 활성화가 유리지방산의 수송체인 CD36단백질의 발현을 증가시킴으로써 간으로의 지방산 이동을 자극하여 나타난다. 이와같이 LXRα 활성화는 비알콜성지방간증의 진행을 촉진하지만 아직까지 LXRα의 활성을 조절함으로써 지방간을 억제하는 약물은 알려져 있지 않다.

SREBP는 스테롤에 의해 조절되는 유전자의 전사조절부위인 sterol response element(SRE)에 결합하는 단백질이며 SREBP단백질은 세가지 이성질체 구조(isoform)로 존재한다. SREBP-1a 와 SREBP-1c는 동일 유전자로부터 전사되며, SREBP-2는 이와 다른 유전자로부터 발현된다. SREBP-1c는 주로 지방산 합성에 관련된 유전자, SREBP-2는 콜레스테롤 합성에 관련된 유전자 전사를 조절하는 전사인자이다. SREBP는 보통의 경우 소포체 막단백질로 존재하며 크기는 125 킬로달톤(kDa) 이다. 스테롤 고갈 등의 자극으로 활성화 되기 전에는 비활성화 형태(inactivated form)로 막에 결합되어 있다가, 활성화시 골지체로 이동, 절단되어 65킬로달톤 크기의 활성형 단백질로 된다. SREBP는 활성화될 때 핵내로 이동하여 표적유전자의 SRE에 결합하여 지질합성 유전자의 발현을 증가시킨다. SREBP-1c의 표적 유전자로는 지방산 합성경로를 촉매하는 효소인 FAS(fatty acid synthase), ACC(acetyl CoA carboxylase), SCD(stearoyl CoA desaturase) 등이 있다. 혈중에서 간으로 유입되는 유리지방산과 간에서 직접 생성하는 지방산의 양이 초저밀도지단백(VLDL)형태로 배출되거나 베타 산화되는 지방산의 양보다 많을 경우 간에서의 지질대사 균형이 깨어져 지방간증으로 이행되기 때문에, 간에서 지방생성을 담당하는 FAS, ACC, SCD등의 단백질을 유도조절하는 SREBP-1c는 알코올성 또는 비알코올성 지방간증(liver steatosis)의 중요 요인이다[코히지마 등, Int . J. Mol . Med ., 2008, 21(4): 507-511, 도노휴, World J. Gastroenterol . 2007, 13(37): 4974-4978]. 지방간은 의학적으로 지방이 전체 간 무게의 5% 이상을 초과하는 병적 상태를 의미하는데, 이를 포함하는 간질환은 선진국 40-50대 성인 인구의 사망원인에서 암 다음으로 심각한 간질환으로 알려져 있다. 선진국을 포함한 주요 국가의 인구 중 약 30%는 이미 지방간 증상을 보이고 있으며, 이들 중 20%는 간섬유화를 거처 간경변증으로 진행한다. 이 같은 간경변 환자의 절반은 진단 후 10년 내에 간질환으로 사망한다. 비알코올성 지방간은 현재 서구형 고지질 식이 섭취증가와 운동부족으로 발병률이 증가하고 있으며, 치료법으로 식습관등 생활습관 개선을 추천하는 것이 전부이다.

현재 지방간을 약물학적으로 치료하는데 유용한 약제는 거의 없는 상태이므로 운동과 식이요법만이 권장되고 있으나, 실제로 이러한 방법에 의한 지방간의 치료효율은 매우 낮아서 유효한 치료제 개발에 대한 요구가 절실한 상황이다. 약물보조요법으로서 베타인(betaine), 글루큐로네이트(glucuronate), 메티오닌(methionine), 콜린(choline), 친지방(lipotrophic) 제제가 보조적으로 이용되기도 하지만, 이들에 대한 의약학적 근거가 완전히 증명된 것은 아니다. 따라서, 효 과가 탁월하면서도 부작용을 유발하지 않는 안전한 지방간 치료제의 개발이 절실한 실정이다.

한편, SREBP-1 및 SREBP-2는 나이에 따라 신장에서의 발현이 증가하며 이에 따라 신장에서의 지질합성 및 트리글리세리드와 콜레스테롤의 축적이 증가하게 되는데, 이는 신사구체경화(glomerulosclerosis) 및 단백뇨(proteinuria), 신장해(nephropathy)에서 중요한 역할을 한다는 것이 보고되었다 [지앙 등, Kidney Int., 2005, 68(6): 2608-2620].

LXRα는 신장에서 레닌의 분비에 있어서 중요한 역할을 한다고 보고된바 있다. LXRα와 LXRβ는 모두 레닌을 생성하는 juxtaglomerular 세포에 풍부하게 발현된다. 모렐로 등에 의하면, LXRα의 아고니스트인 T0901017 또는 GW3965가 신장에서의 레닌의 mRNA의 발현을 증가시키며, 혈중 레닌활성을 증가시킨다 [모렐로 등, J. Clin. Invest ., 2005, 115: 1913-1922]. 지나친 혈중 레닌의 증가는 고레닌혈증을 초래하며, 이로 인해 고혈압 및 알도스테론증이 나타난다.

LXR은 또한 몸안의 '매우 긴사슬 지방산'(VLCFA)이 분해되지 않고 뇌에 들어가 신경세포를 파괴하는 희귀질환인 부신백질이영양증(ALD, adrenoleukodystrophy) 과 관련된 ABCD2 유전자의 발현을 조절하므로 LXR의 저해제는 ALD의 치료에 유용한 것으로 보고된 바 있다 [와인호퍼 등, J. Biol . Chem ., 2005, 280: 41243-41251].

황함유화합물인 디티올티온은 십자화과에 속하는 채소류에 천연으로 존재하며 이들 몇몇 치환체들은 간 보호효과가 있는 것으로 알려져 있다. 1,2-디티올티온의 대표적인 화합물인 올티프라즈(4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온)는 1980년대 초에 주혈흡충(schistosomiasis) 치료제로 사용된 약으로 화학암예방과 간경변치료 약물로 연구된 바 있다. 올티프라즈는 생체의 여러 조직에서 세포내 티올 함량을 증가시키고 글루타치온(GSH) pool의 유지에 관련된 효소 외에 친전자성 물질의 해독화 과정에 관여하는 효소 발현을 유도 및 증가시킨다. 올티프라즈에 의하여 그 활성이 증가하는 효소로서는 NAD(P)H : quinone reductase, microsomal epoxide hydrolase, glutathione S-transferase (GST) 및 UDP-GT 등을 들 수 있으며, 이중 GST는 사염화탄소나 아세트아미노펜과 같은 독성물질에 의한 간독성을 방어하는 효소이다.

본 발명의 발명자는 올티프라즈가 TGFβ의 발현을 차단하여 간섬유화를 억제한다는 것을 밝힘으로써 간섬유화 및 간경화 진행의 예방 및 치료를 위한 제약 조성물에 대한 특허를 획득한 바 있으며(특허등록번호 제10-0404303호), 올티프라즈가 C/EBPβ-LIP의 발현증가 및 C/EBPα 및 PPARγ 유전자의 발현 억제 효과를 갖는다는 것을 밝혀 비만의 예방 또는 치료용 약물에 대한 특허를 획득한 바 있다(특허등록번호 제10-0576157호). 또한 본 발명의 발명자는 올티프라즈를 비롯한 1,2-디티올티온 화합물이 RSK1(p90 ribosomal S6 kinase 1)의 키나제 활성을 증진한다는 것을 밝혀 이를 기초로 1,2-디티올티온 화합물을 함유하는 당뇨병 및 그 합병증의 예방 및 치료제에 대한 특허도 획득하였다(특허등록번호 제10-0590818).

본 발명에서는 LXRα 또는 SREBP-1 의 저해제를 찾아 제공하는 것을 해결하고자 하는 과제로 한다. LXRα 또는 SREBP-1의 과다발현으로 인한 질병의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공하는 것 또한 본 발명에서 해결하고자 하는 과제이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 여러 약물의 효과를 스크리닝하는 중, 놀랍게도 올티프라즈를 비롯한 1,2-디티올티온 (1,2-DITHIOLTHIONE) 유도체를 함유하는 약물 투여에 의해 LXRα의 발현 및 활성이 억제되며, LXRα 의존적인 SREBP-1 발현 및 활성이 억제된다는 것을 세계 최초로 밝혔다. 또한 1,2-디티올티온 (1,2-DITHIOLTHIONE) 유도체에 의한 SREBP-1의 억제는 표적유전자인 지질생성 유전자의 발현을 현저히 억제하며, 나아가 고지질 식이로 발생하는 간조직의 중성지질 축적을 억제하는 현상을 발견하였다. 이러한 발견에 근거하여 본 발명에서는 1,2-디티올티온 (1,2-DITHIOLTHIONE) 유도체를 함유하는, LXRα 또는 SREBP-1의 과다 활성으로 기인하는 질병의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물을 제공한다.

올티프라즈(4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온), 3-메틸-1,2-디티올-3-티온, 5-(6-메톡시피라지닐)-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 등의 1,2-디티올티온 유도체를 유효성분으로 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 LXRα의 과다발현 또는 과다활성, 또는 SREBP-1의 과다발현 또는 과다활성으로 인한 질병의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있다. 상기 약학조성물의 투여는 LXRα활성화 조절을 통하여 지질생성 효소 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자인 SREBP-1의 발현 및 활성을 억제하며 나아가 지질생성 유전자의 발현을 억제함으로 대사장애에 의한 지방간증으로 인한 간조직 내 중성지방의 축적을 억제하고, 이들을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 지방간증(liver steatosis)을 예방하고 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다. 또한 상기 약학조성물은 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia), 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증(adrenoleukodystrophy), 신사구체경화(glomerulosclerosis), 단백뇨(proteinuria), 신장해(nephropathy) 등의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.

본 발명은 올티프라즈를 비롯한 1,2-디티올티온 유도체가 LXRα의 활성을 억제하며, 지질생성 유전자 발현을 조절하는 세포단백질인 SREBP-1 (Sterol Response Element Binding Protein)의 발현 및 활성을 억제한다는 것을 발견한 것에 기초한 것이다. 본 발명의 발명자들은 고지질식이로 발현이 증가된 마우스의 LXRα의 발현이 올티프라즈에 의하여 억제되었으며(도2), LXRα의 DNA 결합능도 올티프라즈 처치에 의하여 약화된다는 것을 최초로 밝혔다(도3). 또한 본 발명의 발명자들은 LXRα의 활성화제로 알려져 있는 T0901317를 간세포주에 처치시 증가하는 SREBP-1의 발현이 올티프라즈 또는 1,2-디티올티온 유도체에 의해 억제된다는 것을 밝혔다(도4 내지 도8).

올티프라즈를 비롯한 1,2-디티올티온 유도체의 투여는 LXRα활성화 조절을 통하여 지질생성 효소 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자인 SREBP-1의 발현 및 활성을 억제하며, 나아가 지질생성 유전자의 발현 억제를 통해 대사장애에 의한 지방간증으로 인한 간조직 내 중성지방의 축적을 억제하므로 이들을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 지방간증을 예방하고 치료하는데 유용하게 이용될 수 있다. 본 발명의 발명자들은 고지질 식이를 투여하여 간조직 내에 중성지방의 함량이 증가된 마우스에 올티프라즈를 투여할 경우 상기 중성지방의 함량이 유의하게 감소하였으며 (도10 및 도11), 상기 고지질 식이 투여 마우스에서 증가된 지방산 합성효소인 FAS (fatty acid synthase) 및 ACC (acetyl CoA carboxylase)의 발현이 올티프라즈의 투여에 의하여 유의하게 억제되는 것을 확인하였다 (도9).

발명자들에 의하여 밝혀진 상기와 같은 사실들을 기초로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2-디티올티온 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 수화물을를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 LXRα의 과다 발현 또는 과다 활성 또는 SREBP-1의 과다 발현 또는 과다활성으로 인한 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.

상기 화학식1 에서,

X는 탄소 또는 질소를 의미하며, Q는 황, 산소 또는 -S=O를 의미하며, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알콕시, C₃ _-7-시클로알콕시, C₁ _-7-알킬티오, C₃ _-7-시클로알킬티오, C₁ _-7-알케닐, C₁ _-7-알키닐, C₁ _-7-알킬술포닐, C₁ _-7-알킬아미노카르보닐, HO-C₁ _-7-알킬, HS-C₁ _-7-알킬, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C₁ _-7-알킬카르보닐, C₁ _-7-알콕시카르보닐, C₁ _-7-알킬카르보닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, C₁ _-7-알킬카르보닐아미노, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, 페닐-C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 페녹시-C₁ _-4-알킬, 페닐티오-C₁ _-4-알킬, 페닐카르보닐아미노, 페녹시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴티오-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 한편, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미한다. 또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4-알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 한편, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 동일한 의미의 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다. 또한, 상기 융합된 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4-알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.

상기 LXRα의 과다활성 또는 SREBP-1의 과다 발현 및 활성으로 인한 질병으로는 지방간, 고중성지방혈증, 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증, 신사구체경화, 단백뇨, 신장해 등을 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서 본 발명은 화학식 1로 표시되는 1,2-디티올티온 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 지방간, 고중성지방혈증, 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증, 신사구체경화, 단백뇨 또는 신장해의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한 다.

본 발명의 약학조성물에 포함되는 1,2-디티올티온 유도체에는 1,2-dithiol-3-thione 과 이환형 고리분자 구조를 포함하는 유기화합물과 이들의 유도체 유기화합물을 포함된다. 이환형 고리분자는 피라진, 피리다진, 피리미딘, 치아졸, 치오펜을 함유할 수 있다 (표 1).

본 발명은 또한 상기 화합물이 형성할 수 있는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부가 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 본 명세서에서 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 <화학식 1>의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함한다. 염기성 특성을 갖는 화학식1의 화합물은 적합한 산으로서 상기 염기 형태를 처리함에 의해 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 적합한 산은 예컨대, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 무기산 또는 예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 파모산 등의 유기산을 포함한다. 산성 특성을 갖는 화학식1의 화합물은 적합한 유기 또는 무기 염기로 상기 산성 형태를 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염으로 전환할 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.

본 발명의 조성물은 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 따라 경구투여에 적합한 단위투여형의 제제 및 주사제로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 경구투여용 제형에는 경질 및 연질캅셀제, 정제, 산제, 현탁제, 시럽제등이 포함된다. 이러한 경구투여용 제제에는 두 가지 또는 그 이상의 약물학적 활성 성분이외에 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 불활성인 통상적인 담체, 예를 들면 전분, 락토스, 카복시메틸셀룰로오즈, 카올린 등의 부형제, 물, 젤라틴, 알코올, 글루코즈, 아라비아 고무, 트라가칸타 고무 등의 결합제, 전분, 덱스트린, 나트륨 알기네이트 등의 붕해제, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 유동 파라핀 등의 활탁제와 같은 추가의 첨가제 성분들이 포함될 수 있다. 본 발명에서는 또한 용해를 위한 용해보조제등을 첨가할 수도 있다.

본 발명의 조성물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 질병의 진행 정도, 발병시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 1 내지 500 mg, 바람직하게는 30 내지 200 mg을 1일 1회 또는 수회 분할하여 투여할 수 있다.

이하, 본 발명은 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 하기 실시 예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.

참고예 1: 실험 동물 및 식이

실험동물로 사용된 male C57BL/6 마우스 (평균 체중 25 내지 30g)는 Charles River Orient (Seoul. Korea)에서 구입하였다. 실험에 사용하기 전 1주 이상 55± 5%의 습도, 22± 2℃의 온도 및 환기가 조절된 서울대 약대 동물실험 연구동에서 동물을 적응시켰으며, 오전 7시와 오후 7시를 기준으로 하여 12시간 주기로 명암을 바꾸어 주었다. 실험이 진행되는 기간 동안 식이량 및 식수량에는 유의적인 변화가 관찰되지 않았다. 동물의 무게와 상태를 매주 1회 검사하였고 고지질 식이 (Dyets Inc., Bethlehem) 및 정상식이로 10주간 사육하였고 마지막 4주동안 올티프라즈 (10 또는 30 mg/kg, 3 times/week)를 투여하였다(도1). 각 그룹은 총 10마리의 마우스로 구성되었다.

참고예 2: 시료 준비

올티프라즈를 비롯한 1,2-디티올티온 유도체는 주식회사 CJ에서 제공받았다. 본 발명에 사용된 1,2-디티올티온 유도체는 특허등록 제10-0604261호의 특허공보에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 지방간 유발을 위한 고지질 식이는 미국 다이엣사(Dyet Co.)에서 구입하였다. 원하는 농도의 올티프라즈는 40% PEG200 에 희석하여 제조하였다.

참고예 3: Real time - RT PCR

마우스 간에서 추출한 total RNA (2 μg)와 d(T)₁₆ primer 및 AMV 역전사효소 (reverse transcriptase)를 사용하여 cDNA를 얻었다. 유전자들의 상대적인 양은 CyBr green dye를 사용한 Realtime RT-PCR법에 의해 정량하였다. Realtime RT-PCR은 Roche (Mannheim, Germany)의 Light-cycler^2.0을 이용하였다. 제조사의 방법에 따라 PCR을 수행하고 Light-cycler software 4.0 프로그램을 사용하여 각 유전자의 상대적인 양을 분석하였다.

참고예 4: 웨스턴 브롯

Laemmli UK 방법 (1970)에 따라 Mighty Small II SE 250장치를 사용하여 sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE)를 하였다. 간 시료의 용해분획을 샘플희석완충액 [63mM Tris (pH.6.8), 10% glycerol, 2% SDS, 0.0013% bromophenol blue, 5% β-mercaptoethanol]에 희석하여 7.5%, 9% 젤을 사용하여 전극 완충액 (1L 용액 중 Tris 15g, glycine 72g, SDS 5g 포함)내에서 전기영동하였다. 전기영동이 끝난 젤은 전이용 전기영동장치를 이용하여 전이완충액 [25mM Tris, 192mM glycine, 20% v/v methanol (pH.8.3)]내에서 190mAmps로 1시간 동안 니트로셀룰로오즈지에 단백질을 전이시켰다. Anti-SREBP-1을 1차 항체로서 반응시킨 후 2차 항체로 Horseradish peroxidase-conjugated goat anti-rabbit IgG를 1시간 반응시키고 ECL chemiluminecence system (Amersham, Gaithesberg, MA)을 사용하여 발색하였다. 시료 중 단백질 함량의 동질성은 anti-β-actin 항체(Sigma, St. Louis, MO)를 사용하여 확인하였다.

참고예 5: 분석 방법

하기 실시예에서 제시한 자료는 약물학적 계산 프로그램을 이용하여 분석한 것으로, 다양한 실험군 간의 유의성을 일방향 평방편차 분석법 (Fisher, R.A., Statistical Methods for Research Workers, Edinburgh : Oliver & Boyd , 1925) 으로 검정한 후 뉴먼-켈스 검사(Norman GR 등, Biostatistics: The Bare Essentials, 2000) 로 판정하였다 (*p<0.05, **p<0.01).

실험예 1: 발현이 증가된 LXR α에 대한 올티프라즈 처치의 효과

고지질 식이 및 정상식이로 10주간 사육하였고, 고지질 식이로 사육한 군에 마지막 4주동안 대표적인 1,2-디티올티온 화합물인 올티프라즈 (10-30 mg/kg, 3 times/week)를 투여한 마우스의 간조직에서 LXRα의 발현정도를 측정하였다. 간조직에서 mRNA를 분리하고 RT-PCR을 통해 cDNA를 합성한 후, 특정 프라이머(mouse LXR, 5'-TGCCATCAGCATCTTCTCTG-3' (sense) and 5'-GGCTCACCAGCTTCATTAGC-3' (antisense))를 활용하여 real-time PCR 로 분석하였다. 정상식이군(ND)의 LXRα mRNA의 수준을 1로 하였을 때, 고지질식이군 또는 고지질식이+올티프라즈투여군의 상대적인 LXRα mRNA의 수준을 도2에 나타내었다. 세포내 지질 센서인 LXRα의 발현이 고지질 식이에 의해 유의하게 증가되었으며(p<0.01), LXRα 발현의 증가는 올티프라즈 투여로 억제된다(p<0.01)는 것이 밝혀졌다.

실험예 2: 올티프라즈 처치에 의한 LXR α의 활성억제 효과

LXRα는 RXRα와의 이합체를 형성하여 표적유전자 프로모터에 존재하는 특정영역(LXRE)에 결합함으로서 유전자의 발현을 조절한다. 올티프라즈 처치에 의해 LXRE 결합능이 변화되는지를 관찰하고자 젤지연 분석법을 실시하였다. SREBP-1c 유전자의 LXRE 이중결합 oligonucleotide를 [γ-³²P]ATP와 T4 polynucleotide kinase를 사용하여 5'-말단을 방사성 동위원소로 표지시킨 후, 표지한 probe (1 ml, >10⁶ cpm)와 핵분획 단백질을 결합완충액 하에서 반응시켰다. 반응액을 4% polyacrylamide gel 에서 전기영동한 후 자가방사법으로 분석하였다. 실험에 사용된 LXRE oligonucleotide 서열은 5'-CAGTGACCGCCAGTAACCCCAGC-3'이다. DNA결합 특이성은 cold probe titration 및 supershift 분석을 통해 확인하였다. cold probe titration은 20 배 많은 (molar base) 비표지 oligonucleotide를 미리 반응시켰다. Supershift는 LXRα 또는 RXRα항체 (2 μg)를 반응 혼합물과 상온에서 약 30 분 동안 반응시키고, 방사선 동위원소로 표지된 probe를 넣고 다시 30 분간 반응시킨후 전기영동하였다.

LXRα와 RXRα을 과발현시키면 대조군(mock)에 비하여 밴드 밀도가 높아지며 이동도 지연되는 것이 관찰되었다(도3A 첫 번째 및 두 번째 밴드). LXRα와 RXRα 항체를 사용하여 수퍼시프트 (supershift)를 수행하였을 때 LXRα 및 RXRα항체에 의해 DNA 단백 결합이 감소하였고 수퍼시프트된 band를 관찰할 수 있었다(도3A, 3-5번째 밴드). 이는 LXRα/RXRα복합체의 DNA 결합 선택성을 지지하는 결과이다.

LXRα와 RXRα과발현으로 대조군에 비하여 밀도가 높아지며 이동도 지연되는 밴드가(도3 B 1-3번째 밴드) 올티프라즈를 처치하자 다시 밀도가 낮아지고 이동지연이 회복되는 것이 관찰되었다(도3 B, 4 및 5번째 밴드). 이는 LXRα의 DNA 결합능이 올티프라즈 처치에 의해 현저히 약화된다는 것을 말해준다.

실험예 3: 발현이 증가된 SREBP -1에 대한 올티프라즈 처치의 효과

실험예1의 마우스의 간조직에서 SREBP-1의 발현정도를 측정하였다. 간조직에서 mRNA를 분리하고 RT-PCR을 통해 cDNA를 합성한 후, 특정 프라이머(mouse SREBP-1, 5'-AACGTCACTTCCAGCTAGAC-3' (sense) and 5'-CCACTAAGGTGCCTACAGAGC-3' (antisense)) 를 활용하여 real-time PCR 로 분석하였다. 정상식이군(ND)의 SREBP-1 mRNA의 수준을 1로 하였을 때, 고지질식이군 또는 고지질식이+올티프라즈투여군의 상대적인 LXRα mRNA의 수준을 도4에 나타내었다. SREBP-1의 발현이 고지질 식이에 의해 유의하게 증가되었으며(p<0.01), SREBP-1 발현의 증가는 올티프라즈 투여로 억제된다(p<0.01)는 것이 밝혀졌다.

실험예 4: 올티프라즈 처치에 의한 SREBP -1의 발현 및 활성억제 효과

LXRα활성화제인 T0901317을 간세포주인 H4IIE, HepG2 및 래트 일차 배양 간세포에 처치하고, 웨스턴브롯방법에 의하여 SREBP-1 단백질을 확인하였다. SREBP-1의 발현이 T0901317에 처치에 의해 12 시간 만에 현저하게 증가하였다 (도5A 각 젤사진의 4번째 컬럼). 증가된 SREBP-1 단백질은 올티프라즈 처치에 의하여 농도 의존적으로 감소하였다(도5A 각 젤사진의 5번째 및 6번째 컬럼). 이는 SREBP-1의 발현이 올티프라즈에 의해 억제됨을 시사한다.

또한 HepG2 세포주에 T0901317 처치시 증가된 SREBP-1의 핵내 이동이 올티프라즈 처치에 의하여 농도 의존적으로 감소하였다(도5B). 이는 SREBP-1의 활성이 올티프라즈에 의해 억제됨을 시사한다.

세포 분획의 분리는 간세포주에 저삼투압 완충용액 [10 mM HEPES (pH 7.9), 10 mM KCl, 0.1 mM EDTA, 0.5% Nonidet P-40, 1 mM DTT and 0.5 mM phenylmethylsulfonylfluoride(PMSF)] 를 넣어 얼음에 10분 방치한 후 7200 g에서 5 분간 원심분리하여 상등액을 세포질 분획으로 사용하였고 고삼투압 완충용액[20 mM HEPES (pH 7.9), 400 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM DTT, and 1 mM PMSF]를 넣어 얼음에 1시간 방치한 후 15000 g 에서 10분간 원심분리하여 상등액을 취하여 핵분획으로 사용하였다. 전세포 추출액은 PBS로 세척한 세포에 용액완충액 [10 mM HEPES (pH 7.9), 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10% glycerol, 0.5% Triton X-100, 0.5% Nonidet P-40, 1 mM DTT and 0.5 mM PMSF] 를 넣어 얼음에 1시간 용해한 후 10,000 g에서 10분간 원심분리한후 상등액을 사용하였다. 세포 분획은 사용시까지 -70˚C 에 보관하였다. 단백질 농도는 Bradford assay (Bio-Rad protein assay kit, Hercules, CA, USA)로정량하였다.

실험예 5: 1,2- 디티올티온 유도체들 처치에 의한 SREBP -1의 발현억제 효과

LXRα활성화제 (T0901317)에 의해 증가된 SREBP-1의 발현에 대한 각종 1,2-디티올티온 유도체들의 효과를 H4IIE 세포주를 이용하여 분석하였다. H4IIE 세포주에 T0901317 처치시 증가된 SREBP-1의 발현이 1,2-디티올티온 유도체 처치에 의해 억제되었다(도6 내지 도8).

실험예 6: 지방산 합성효소 FAS 및 ACC 발현에 대한 올티프라즈 처치의 효과

실험예1의 마우스의 간조직에서 SREBP-1의 표적유전자인 FAS 및 ACC의 발현정도를 측정하였다. 간조직에서 mRNA를 분리하고 RT-PCR을 통해 cDNA를 합성한 후, 특정 프라이머(mouse ACC1, 5'-GTCAGCGGATGGGCGGAATG-3' (sense) and 5'-CGCCGGATGCCATGCTCAAC-3' (antisense); mouse FAS, 5'-AGCGGCCATTTCCATTGCCC-3' (sense) and 5'-CCATGCCCAGAGGGTGGTTG-3' (antisense)) 를 활용하여 real-time PCR 기계로 분석하였다. 정상식이군(ND)의 FAS 및 ACC의 mRNA의 수준을 1로 하였을 때, 고지질식이군 또는 고지질식이+올티프라즈투여군의 상대적인 FAS 또는 ACC mRNA의 수준을 도9에 나타내었다. FAS 및 ACC의 발현이 고지질 식이에 의해 유의하게 증가되었으며(p<0.01), FAS 및 ACC 발현의 증가는 올티프라즈 투여로 억제된다(p<0.01)는 것이 밝혀졌다.

실험예 7: 올티프라즈 투여에 의한 고지질식이로 축적된 간조직 내 중성지방의 함량 억제효과

실험예1의 마우스의 간조직 내 중성지방 함량에 있어서 올티프라즈의 효과를 관찰하였다. 간조직 내 중성지방의 함량은 지방간을 나타내는 지표로서, 올티프라즈를 투여한 후 (배 등, Hepatology, 2007, 46: 730-739) 간조직 내 중성지방의 함량을 측정하였다. 고지질 식이를 10주 실시한 마우스에서는 간조직 내 중성지방의 함량이 정상식이군에 비하여 현저히 증가(p<0.01)된 반면, 올티프라즈가 투여된 경우에는 조직내 중성지방의 함량이 유의하게 감소하였다(p<0.01) (도10).

실험예 8: 올티프라즈 투여에 의한 고지질식이로 유도된 지방간 동물모델에서 간 조직 분석결과

실험예7의 올티프라즈의 투여 후 고지질식이로 유도된 지방간의 치료효과를 지방 특이 염색제인 오일 레드 오 (Oil Red O) 염색법을 이용하여 간조직을 분석하여 확인하였다. 상기에서 채취한 간 조직을 10% 중성포르말린 용액으로 고정하고 통상적인 고정절차 및 탈수과정을 거친 후 파라핀으로 조직을 포매하였다. 포매한 조직을 4 ㎛의 두께로 조직 절편을 하여 오일 레드 오로 염색을 실시한 후 광학현미경으로 관찰하였다. 고지질식이군에서는 오일레드오로 붉게 염색된 부분이 현저하게 나타났으며 (HFD+vehicle), 올티프라즈가 투여된 군(HFD+Oltipraz)에서는 붉게 염색된 부분이 현저하게 줄어들어 탁월한 치료효과를 갖는 것으로 나타났다(도11).

1,2-디티올티온 유도체를 유효성분으로 함유하는 다양한 형태의 제제를 하기와 같이 제조하였다.

제조예 1

올티프라즈 25mg

유당 50mg

전분 10mg

스테아린산 마그네슘 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

제조예 2

3-메틸-1,2-디티올-3-티온 50mg

유당 50mg

전분 10mg

스테아린산 마그네슘 적량

제조예 3

5-(6-메톡시피라지닐)-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 100mg

유당 50mg

전분 10mg

스테아린산 마그네슘 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 전분의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

제조예 4

올티프라즈 250mg

유당 50mg

전분 10mg

스테아린산 마그네슘 적량

제조예 5

올티프라즈 25mg

유당 30mg

전분 28mg

탈크 2mg

스테아린산 마그네슘 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 캅셀제의 제조방법에 따라서 젤라틴 경캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.

제조예 6

5-(6-메톡시피라지닐)-4-메틸-1,2-디티올-3-티온 50mg

유당 30mg

전분 28mg

탈크 2mg

스테아린산 마그네슘 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 캅셀제의 제조방법에 따라 젤라틴 경캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.

제조예 7

올티프라즈 100mg

이성화당 10g

설탕 30mg

나트륨 CMC 100mg

레몬향 적량

정제수 적량 가하여 전체 100ml로 함

상기의 성분을 통상의 현탁제의 제조방법에 따라 현탁제를 제조하고, 100ml용량의 갈색병에 충진하고 멸균하여 현탁제를 제조하였다.

제조예 8

3-메틸-1,2-디티올-3-티온 250mg

유당 30mg

전분 20mg

스테아린산 마그네슘 적량

상기의 성분을 긴밀히 혼합하고 폴리에틸린이 코팅된 포에 충진하고 씰링하여 산제를 제조하였다.

제조예 9

연질캅셀제 1정중 함량

올티프라즈 100mg

폴리에틸렌글리콜 400 400mg

농글리세린 55mg

정제수 35mg

폴리에틸렌글리콜과 농글리세린을 혼합한 다음 정제수를 투입하고, 이 혼합물을 약 60℃로 유지한 상태에서 1,2-디티올티온 유도체를 넣고 교반기로 약 1,500rpm으로 교반하면서 균일하게 혼합한 후 서서히 교반하면서 실온으로 냉각하고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하고 연질캅셀의 내용물로 하였다. 연질캅셀의 피막은 일반적으로 널리 알려진 젤란틴, 가소제의 소프트 처방으로 하여 1캅셀당 젤라틴 132mg, 농글리세린 52mg, 디솔비톨액 70% 6mg 및 착향제로 에틸바닐린 적량, 코팅기제로 카르나우바납을 사용하여 통상의 조제방법으로 제조하였다.

도1은 올티프라즈 투여 스케줄을 보여준다.

도 2는 고지질식이로 발현이 증가된 LXRα에 대한 올티프라즈 처치의 효과를 관찰한 결과이다. 정상식이군의 LXRαmRNA 수준에 대한 상대적인 값으로 나타내었다. (ND:정상식이 HFD:고지질식이 Olt:올티프라즈 **: ND군과 비교하여 p<0.01 ##: HFD 단독군과 비교하여 p<0.01 )

도3은 LXRα과발현에 의해 증가된 LXRα의 활성에 대한 올티프라즈 처치시 의 효과를 관찰한 결과이다. (S.S: supershift)

도4는 고지질식이로 발현이 증가된 SREBP-1에 대한 올티프라즈 처치의 효과를 나타낸다. (ND:정상식이 HFD:고지질식이 Olt:올티프라즈 **: ND군과 비교하여 p<0.01 ##: HFD단독군과 비교하여 p<0.01)

도5는 LXRα활성화제인 T0901317을 간세포주인 H4IIE, HepG2 및 래트 일차 배양 간세포에 처치하고, SREBP-1 단백질의 발현정도에 대한 올티프라즈의 효과를 웨스턴블럿방법에 의하여 확인하였다. (S.E: 단시간 필름 감광 L.E: 장시간 필름 감광, A: 전세포 추출액 lysate B: HepG2 cell의 핵분획 nuclear fraction)

도6 내지 도8은 LXRα활성화제 처리로 발현이 증가된 SREBP-1에 대한 1,2-디티올티온 유도체들의 효과를 보여주는 웨스턴브롯 결과이다.

도 9는 고지질식이로 유도된 지방간 동물모델 및 상기 동물모델에 올티프라즈를 투여하였을 경우의 고지질식이로 유도된 지질생성 유전자 (FAS, ACC)의 간조 직내 발현량을 비교한 결과이다.

도10은 고지질식이로 유도된 지방간 동물모델에서 간 조직 내 중성지방의 함량에 대한 올티프라즈의 투여시의 효과를 관찰한 결과이다.

도11은 고지질식이로 유도된 지방간 동물모델 및 상기 동물모델에 올티프라즈를 투여하였을 경우의 간조직을 지방 염색법(Oil Red O)으로 염색하여 비교한 결과이다.

<110> Seoul National University Industry Foundation <120> Pharmaceutical composition containing 1,2-dithiolthione derivative for preventing or treating disease originating from overexpression of LSR-alpha <160> 5 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 tgccatcagc atcttctctg 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 ggctcaccag cttcattagc 20 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LXRE oligonucleotide sequence <400> 3 cagtgaccgc cagtaacccc agc 23 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 aacgtcactt ccagctagac 20 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 5 ccactaaggt gcctacagag c 21

Claims

하기 화학식1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 LXRα(Liver X receptor) 과다발현 또는 과다 활성으로 인한 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.

<화학식 1>

상기 화학식1 에서,

X는 탄소 또는 질소를 의미하며, Q는 황, 산소 또는 -S=O를 의미하며, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알콕시, C_3-7-시클로알콕시, C₁ _-7-알킬티오, C₃ _-7-시클로알킬티오, C₁ _-7-알케닐, C₁ _-7-알키닐, C₁ _-7-알킬술포닐, C₁ _-7-알킬아미노카르보닐, HO-C₁ _-7-알킬, HS-C₁ _-7-알킬, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C₁ _-7-알킬카르보닐, C₁ _-7-알콕시카르보닐, C₁ _-7-알킬카르보닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, C₁ _-7-알킬카르보닐아미노, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4- 알킬아미노, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, 페닐-C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 페녹시-C₁ _-4-알킬, 페닐티오-C₁ _-4-알킬, 페닐카르보닐아미노, 페녹시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴티오-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 한편, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미한다. 또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C_1-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4-알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C₁ _-7-알킬티오, HS-C_1-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 한편, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 동일한 의미의 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다. 또한, 상기 융합된 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4- 알킬, HO-C_1-7-알콕시, HO-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
하기 화학식1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 SREBP-1c (Sterol Response Element Binding Protein-1c)의 과다발현 또는 과다 활성으로 인한 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.

<화학식 1>

상기 화학식1 에서,

X는 탄소 또는 질소를 의미하며, Q는 황, 산소 또는 -S=O를 의미하며, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알콕시, C_3-7-시클로알콕시, C₁ _-7-알킬티오, C₃ _-7-시클로알킬티오, C₁ _-7-알케닐, C₁ _-7-알키닐, C₁ _-7-알킬술포닐, C₁ _-7-알킬아미노카르보닐, HO-C₁ _-7-알킬, HS-C₁ _-7-알킬, 히드록시, 티 올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C₁ _-7-알킬카르보닐, C₁ _-7-알콕시카르보닐, C_1-7-알킬카르보닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, C₁ _-7-알킬카르보닐아미노, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, 페닐-C_1-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 페녹시-C₁ _-4-알킬, 페닐티오-C₁ _-4-알킬, 페닐카르보닐아미노, 페녹시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴티오-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 한편, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미한다. 또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C_1-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4-알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 한편, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 동일한 의미의 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다. 또한, 상기 융합된 페닐 및 헤 테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4-알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C_1-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
하기 화학식1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는, 지방간, 고중성지방혈증, 고레닌혈증, 레닌으로 기인한 고혈압, 알도스테론증, 부신백질이영양증, 신사구체경화, 단백뇨 및 신장해로 이루어 진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.

<화학식 1>

상기 화학식1 에서,

X는 탄소 또는 질소를 의미하며, Q는 황, 산소 또는 -S=O를 의미하며, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알콕시, C_3-7-시클로알콕시, C₁ _-7-알킬티오, C₃ _-7-시클로알킬티오, C₁ _-7-알케닐, C₁ _-7-알키닐, C₁ _-7-알킬술포닐, C₁ _-7-알킬아미노카르보닐, HO-C₁ _-7-알킬, HS-C₁ _-7-알킬, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C₁ _-7-알킬카르보닐, C₁ _-7-알콕시카르보닐, C₁ _-7-알킬카르보닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, C₁ _-7-알킬카르보닐아미노, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, 페닐-C_1-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 페녹시-C₁ _-4-알킬, 페닐티오-C₁ _-4-알킬, 페닐카르보닐아미노, 페녹시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴티오-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 한편, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미한다. 또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4- 알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C_1-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 한편, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 동일한 의미의 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다. 또한, 상기 융합된 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4-알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C_1-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
하기 화학식1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 지방간의 예방 또는 치료용 약학 조성물.

<화학식 1>

상기 화학식1 에서,

X는 탄소 또는 질소를 의미하며, Q는 황, 산소 또는 -S=O를 의미하며, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알콕시, C_3-7-시클로알콕시, C₁ _-7-알킬티오, C₃ _-7-시클로알킬티오, C₁ _-7-알케닐, C₁ _-7-알키닐, C₁ _-7-알킬술포닐, C₁ _-7-알킬아미노카르보닐, HO-C₁ _-7-알킬, HS-C₁ _-7-알킬, 히드록시, 티올, 할로겐, 카르복실, 니트로, 시아노, C₁ _-7-알킬카르보닐, C₁ _-7-알콕시카르보닐, C₁ _-7-알킬카르보닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, C₁ _-7-알킬카르보닐아미노, C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬아미노, C₁ _-4-알킬술폰아미노, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬, 페닐-C_1-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬, 페녹시-C₁ _-4-알킬, 페닐티오-C₁ _-4-알킬, 페닐카르보닐아미노, 페녹시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 페닐-C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴티오-C₁ _-4-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-4-알킬티오-C₁ _-4-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 한편, 상기 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원환을 의미한다. 또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4-알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C_1-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 한편, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 벤젠 또는 동일한 의미의 헤테로아릴과 서로 융합될 수 있다. 또한, 상기 융합된 페닐 및 헤테로아릴은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, 가능한 치환체로는 할로겐, C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, C₁ _-7-할로알킬, C₁ _-7-알킬티오, C₁ _-7-알케닐옥시, C₁ _-4-알킬카르보닐, C₁ _-4-알킬아미노, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C₁ _-4-알킬, HS-C₁ _-4-알킬, HO-C₁ _-7-알콕시, HO-C_1-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알킬티오, HS-C₁ _-7-알콕시, 티올, 히드록시, 카르복실기로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있다.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물이 올티프라즈(4-Methyl-5-(2-pyrazinyl)-1,2-dithiol-3-thione)인 것인 약학조성물.
올티프라즈(4-Methyl-5-(2-pyrazinyl)-1,2-dithiol-3-thione), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 지방 간의 예방 또는 치료용 약학 조성물.