CN102088974A - 用tlr7活化剂对膀胱疾病的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种使用某些Toll样受体(TLR)激动剂治疗浅表性膀胱癌和炎性膀胱疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年2月7日提交的系列号为61/026,999的美国专利申请的优先权权益,该申请的公开内容以引用的方式纳入本文中。
政府权力声明
本发明——至少部分——是在美国联邦政府的资助(美国国家变态反应与传染性病研究所的拨款AI050564)下进行的。美国政府享有本发明的某些权利。
背景技术
在过去10年中,对于微生物病原体的天然免疫识别的分子机制已经有了很多了解。一般公认的是,许多体细胞表达一系列不依赖适应性免疫系统而检测潜在病原体的模式识别受体(Janeway et al.,2002)。这些受体被认为与称为病原体相关分子模式(PAMP)的微生物组件相互作用。PAMP的实例包括肽聚糖、格兰氏阳性细胞壁的脂磷壁酸、甘露糖(其在微生物碳水化合物中常见但在人中罕见)、细菌DNA、病毒双链RNA和真菌细胞壁的葡聚糖。PAMP通常满足某些标准,包括(a)它们为微生物但不为其哺乳动物宿主所表达,(b)在多种病原体中具有结构保守性,和(c)激活天然免疫的能力。
已发现Toll样受体(TLR)在PAMP的检测和对微生物感染的早期应答中起关键作用(Underhill et al.,2002)。已经识别出10种哺乳动物TLR和若干种它们的激动剂。例如,TLR7和TLR9分别识别并应答咪喹莫特(imiquimod)和免疫刺激性CpG寡核苷酸(ISS-ODN)。合成免疫调节物R-848(瑞喹莫德(resiquimod))激活TLR7和TLR8。
内源性配体以及合成小分子可激活某些TLR通路的发现激发了开发用于免疫应答相关疾病的新疗法的兴趣。TLR配体通过触发抗原呈递细胞尤其是树突细胞的成熟程序——包括HLA和共刺激分子表达的上调以及促炎细胞因子例如TNF-α、IL-6、IL-12和IFN-α的分泌——而控制其活化(Stanley,2002)。
尽管TLR激活启动了共同信号转导级联(包括连接蛋白MyD88、转录因子NF-kB、促炎性细胞因子和效应细胞因子),然而某些细胞类型趋于产生特定的TLR。例如,TLR7和TLR9主要见于树突细胞(DC)和B淋巴细胞(在人中;小鼠巨噬细胞表达TLR7和TLR9)的核内体的内表面。另一方面,TLR8见于人血单核细胞(Hornung et al.,2002)。
尽管TLR的激动剂具有很大的治疗潜力,然而它们的应用受到与促炎细胞因子的释放和全身性扩散相关的副作用所限制。因此,TLR7配体的主要体内应用是作为局部涂敷用抗病毒或抗肿瘤试剂,或作为少量使用的肌内注射的免疫佐剂(Ambach et al.,2004;Hemmi et al.,2002)。
发明内容
本发明提供一种治疗浅表性膀胱癌和诸如间质性膀胱炎或膀胱过度活动症等的炎性膀胱疾病的方法。所述方法包括给予合成TLR7活化剂(激动剂),所述合成TLR7激动剂被制成制剂以最优化所述合成TLR7激动剂在膀胱黏膜中相对于在血液中的浓度,或被修饰以最优化所述合成TLR7激动剂在膀胱黏膜中相对于在血液中的浓度,或与另一种治疗共同给予以最优化所述合成TLR7激动剂在膀胱黏膜中相对于在血液中的浓度。例如,将所述合成TLR7激动剂制成制剂、对其进行修饰或与另一种治疗共同给予,从而使膀胱黏膜浓度较血液浓度高至少2倍、5倍或更多倍例如至少10倍。例如,如果所述TLR7激动剂在血液中的浓度大体在约10nM到约1000nM的范围内,那么其在膀胱中的浓度为约100nM到约10,000nM。在一个实施方案中,将TLR7激动剂与局部应用的超声波、电磁辐射或电穿孔或其他电基药物递送技术、局部化学磨蚀(local chemical abrasion)或局部物理磨蚀一起给予,以打破膀胱渗透性屏障。在一个实施方案中,将TLR7激动剂结合局部应用的表面活性剂给药以增强TLR7激动剂通过膀胱黏膜的渗透性。在一个实施方案中,所述TLR激动剂,其制剂或其缀合物增强了核内体摄取(例如,由于粒度),诱导受体多聚化,和/或提供持续释放。具体地,TLR7的局部活化可破坏恶性细胞的生长和存活所需的癌细胞-基质相互作用并可诱导细胞凋亡。
在一个实施方案中,所述制剂或缀合物与对应的TLR7激动剂(非经配制或非轭合)相比效力增强——例如如通过细胞因子诱导检测在体外或体内所测定的;全身性扩散降低——例如如使用体内动物模型以及膀胱内或其他局部递送方法所测定的;和/或活性/安全性比提高——使用体内动物模型以及膀胱内或其他局部递送方法所测定的。
在一个实施方案中,所述TLR7激动剂可例如通过分散在乳剂中、封装在纳米颗粒或脂质体中、聚集在纳米颗粒或纳米晶体中,或与蛋白或脂质化学结合(chemical tethering)而被制成制剂或经化学修饰,从而使系统性吸收最小化(参见例如美国专利申请系列号60/710,337;60/809,870;60/809,879和10/824,833,这些申请以引用的方式纳入本文中)。
在一个实施方案中,用于本发明的TLR7激动剂具有下式I或为其可药用盐:
其中
R1、R2和R3各自独立地为氢;3、4或5个碳原子的环烷基;具有1个到约10个碳原子的直链或支链烷基;以及具有1个到约10个碳原子的直链或支链取代烷基,其中所述取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;具有1个到约10个碳原子以及1个或更多个氟或氯原子的氟烷基或氯烷基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;以及具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中所述取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;烷氧烷基,其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;酰氧基烷基,其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基,并且烷基基团具有1个到约6个碳原子,条件是任何上述这些烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、羟烷基、烷氧烷基或酰氧基烷基与氮原子直接键合的碳原子不完全被取代;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;CHRxRy,其中Ry为氢或碳-碳键,条件是当Ry为氢时,Rx为1个到约4个碳原子的烷氧基、1个到约4个碳原子的羟烷氧基、2个到约10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,另一条件是当Ry为碳-碳键时,Ry和Rx一起形成任选地被一个或多个独立地选自羟基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代基所取代的四氢呋喃基;
具有1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;具有1个到约6个碳原子的直链或支链羟烷基;吗啉基甲基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被选自甲基、甲氧基和卤素的基团所取代;
-C(RS)(RT)(X),其中RS和RT独立地选自氢、1个到约4个碳原子的烷基、苯基和其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素的取代苯基;
X为具有1个到约4个碳原子的烷氧基、其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、1个到约4个碳原子的卤烷基、其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷基酰胺基、氨基、其中取代基为烷基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代氨基、叠氮基、1个到约4个碳原子的烷硫基或者其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的吗啉基烷基;
R4为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤素;
n为1、2、3或4;
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、金刚烷基、金刚烷基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、(C1-C6)链烷酰基(alkanoyl)、芳基或苄基;或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基;
式I的五元环中的虚线表示连接该五元环的氮原子与该五元环的两个氮原子之间的碳原子的任选的键,当此键存在时,R1或R3不存在。
在一个实施方案中,用于本发明方法的合成TLR激动剂缀合物为在PCT/US06/032371中公开的那些缀合物,该专利的公开内容以引用的方式纳入本文中。在一个实施方案中,用于本发明方法的TLR激动剂缀合物为式(IC)的化合物或其可药用盐,包括其水合物:
其中
X为N或CRx,其中Rx为氢、卤素、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基或非取代杂烷基;
Y为S或N;
虚线(----)表示任选的键;其中:
当Y和被星号标记的碳原子之间的键为双键时,Q2不存在;
当Q1和被星号标记的碳原子之间的键为双键时,Q1为O、S、NY1或NNY2Y3;并且
当Q1和被星号标记的碳原子之间的键为单键时,Q1为氢、氰基、硝基、O-Y2、S-Y2、NY1Y2或NY2NY3Y4;其中
Y1为卤素、取代烷基、非取代烷基、取代环烷基、非取代环烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基、-C(=O)-取代烷基、-C(=O)-非取代烷基、-C(=O)O-取代烷基、-C(=O)O-非取代烷基、硝基、羟基或O-Y2;
Y2、Y3和Y4各自独立地为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
Z为O、S或NY5,其中Y5为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
Q2和Q3各自独立地为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
X1为-O-、-S-或-NRc-;
Rc为氢、C1-10烷基或经取代的C1-10烷基,或者Rc和R1与氮原子一起可形成杂环或经取代的杂环;
R1为氢、C1-10烷基、经取代的C1-10烷基、C6-10芳基或经取代的C6-10芳基、C5-9杂环或经取代的C5-9杂环;
R2各自独立地为氢、-OH、(C1-C6)烷基、经取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、经取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(链烷酰基)、-C(O)-(C1-C6)取代烷基(substituted-C(O)-(C1-C6)alkyl)、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、-C(O)-(C6-C10)取代芳基(substituted-C(O)-(C6-C10)aryl)、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、-C(O)O(C1-C6)取代烷基(substituted-C(O)O(C1-C6)alkyl)、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、-O-C(O)NRaRb、-(C1-C6)亚烷基-NRaRb、-(C1-C6)亚烷基-C(O)NRaRb、卤素、硝基或氰基;
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烷酰基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、Het、Het(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基;
其中任何烷基、环烷基、杂烷基、氨基、烷氧基、链烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基上的取代基为一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)羟基、C1-6烷基、羟基-C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素、杂环基(例如哌啶基或吗啉基)或芳基;
X2为键或连接基团;
k为0、1、2、3或4;
n为0、1、2、3或4;并且
R3为大分子,包括细胞、病毒、维生素、辅助因子、肽、蛋白、核酸分子、脂质、小珠或微粒例如聚苯乙烯小珠或纳米颗粒,或树枝状聚合物。
在一个实施方案中,用于本发明方法的合成TLR7激动剂,包括咪喹莫特例如TMX 101、瑞喹莫德、溴匹立明(Bropirimine)、propirimine或其他TLR7激动剂,例如在美国专利No.6,329,381和Lee et al.,Proc.Natl.Acad.Sci USA,103:1828(2006)——所述文献的公开内容以引用的方式纳入本文中——中描述的那些TLR7激动剂例如(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤)的制剂或修饰物,或者包括咪喹莫特或瑞喹莫德的给药的共同治疗。
此外,本发明还提供包含至少一种本发明化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。此外,本发明还提供包含本文公开的化合物以及其他已知抗癌化合物的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明提供了通过给予有效量的被修饰或制成制剂或与另一种治疗结合给予的TLR7激动剂,而抑制或治疗哺乳动物例如病人中的膀胱、子宫、肺或肛门病变的方法。要治疗的患者包括但不限于患有如下疾病或病症的患者:非浸润性膀胱癌、间质性膀胱炎、宫颈不典型增生、转移性肺癌、复发性/顽固性浅表性膀胱癌和肛门上皮内瘤变(anal intra-epithelial neoplasia),或者治疗剂的局部给药——例如直接涂敷或是使用导管或其他药物递送装置——可及的任何肿瘤发生前病症或肿瘤病症。例如,间质性膀胱炎是女性常见的临床综合征,其特征为尿频和排尿困难。在某些患者中,膀胱被肥大细胞浸润,并且尿液中的P物质增加,表明存在变应性成分。对患者分级使得可使用特定TLR7激动剂对间质性膀胱炎进行针对性治疗。
本发明还提供在需要所述治疗的哺乳动物中增强对肿瘤细胞的杀伤的方法。该方法包括将有效量的本发明化合物对所述哺乳动物局部给药。
本发明还提供治疗哺乳动物例如病人中的膀胱、子宫、肺或肛门癌症的方法。该方法包括用有效量的本发明化合物或其混合物局部接触癌细胞。
此外,本发明还提供在哺乳动物例如病人的细胞中诱导细胞凋亡或诱导细胞死亡的方法。该方法包括用有效量的本发明化合物或其混合物在体内局部接触靶细胞以增加靶细胞的细胞凋亡或细胞死亡。
因此,本发明提供用于医疗的化合物,例如诱导细胞凋亡的试剂或者抑制或治疗某些类别癌症的试剂,任选地与其他化合物联合给药。因此,本发明的化合物可用于抑制或治疗癌症。本发明还提供本发明化合物用于制造增加细胞凋亡或者抑制或治疗某些类别癌症的药剂的应用。
附图说明
图1.示例性TLR7激动剂。
具体实施方式
定义
除非另有描述,否则使用如下定义:卤素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、烯基、炔基等表示直链和支链基团;但在提及具体基团例如“丙基”时,只包括直链基团,支链异构体例如“异丙基”被特别地指出。芳基表示苯基基团或具有约9-10个环原子且至少一个环为芳香环的邻稠合双环碳环基团。杂芳基包括通过具有由碳原子和1-4个杂原子组成的含5个或6个环原子的单环芳香环的环碳原子连接的基团——其中所述杂原子各自选自非过氧化物氧、硫和N(X),其中X不存在或为H、O、C1-C4)烷基、苯基或苄基——以及由其衍生的约8-10个环原子的邻稠合双环杂环基团,尤其是苯衍生基团或通过丙烯、三亚甲基或四亚甲基双基与其稠合而衍生的基团。
本文所用的术语“氨基酸”包括D或L型天然氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)以及非天然氨基酸(例如磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸;马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、瓜氨酸、-甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸和叔丁基甘氨酸)的残基。该术语还包括带有传统氨基保护基团(例如乙酰基或苄氧羰基)的天然和非天然氨基酸,以及在羧基末端被保护(例如以(C1-C6)烷基、苯基或苄基的酯或酰胺的形式;或者以-甲基苯甲酰胺的形式)的天然和非天然氨基酸。其他合适的氨基和羧基保护基团也为本领域技术人员所知(参见例如T.W.Greene,Protecting Groups In Organic Synthesis;Wiley:New York,1981及其引用文献)。氨基酸可通过羧基末端、氨基末端或通过任何其他合适的连接点——例如通过半胱氨酸的硫原子——与式I化合物的其他部分连接。
术语“toll样受体”(TLR)是指在哺乳动物中与病原体相关分子模式(PAMP)结合并促进免疫反应的受体家族的成员。已知10种哺乳动物TLR,例如TLR1-10。
术语“toll样受体激动剂”(TLR激动剂)是指与TLR结合并激活该受体的分子。合成TLR激动剂是设计以与TLR结合并激活该受体的化合物。本文提供的示例性新TLR激动剂包括“TLR-7激动剂”、“TLR-3激动剂”和“TLR-9激动剂”。
本文所用的“可药用盐”是指本发明所公开化合物的衍生物,其中通过将本发明化合物制成酸盐或碱盐而对其进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐;酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐等。所述可药用盐包括由例如无毒无机或有机酸形成的本发明化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如,这些常规无毒盐包括由无机酸衍生的盐,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;以及由有机酸制备的盐,所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、马来酸、丁酮二酸(hydroxymaleic acid)、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
可用于本发明的化合物的可药用盐可通过常规化学方法由本发明化合物——其含有碱性或酸性基团——合成。通常,这些盐可通过使游离酸或者碱形式的这些化合物在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中与化学计量量的合适的碱或酸反应而制备;通常优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表见Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,p.1418(1985),其公开内容以引用的方式纳入本文中。
本文所用的术语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物组织接触而不产生过分毒性、刺激、变应反应或其他问题或并发症且具有合理的受益/风险比的的化合物、材料、组合物和/或剂型。
“治疗有效量”意图包括可用于本发明的化合物或要求保护的化合物的结合物在宿主中治疗或预防所述疾病或病变或者治疗所述疾病或病症的症状的量。本文所用的“治疗”包括(i)防止病理状况的发生(例如预防);(ii)抑制所述病理状况或停止其发展;(iii)缓解所述病理状况;和/或消除与所述病理状况有关的症状。
本文所用的术语“患者”是指要用本发明的方法治疗的生物体。这些生物体包括但不限于哺乳动物例如人。在本发明的上下文中,术语“受试者”通常将要接受或已经接受癌症治疗(例如,本发明化合物以及任选的一种或更多种抗癌药剂的给药)的个体。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指足够稳定从而能够禁受从反应混合物中分离出可用程度的纯度或者制剂成有效治疗剂的化合物。本发明只涵盖稳定化合物。
方法和用于本发明方法的化合物
膀胱癌在美国和欧洲分别具有所有癌症中第四高和第五高的发生率。每年在美国有超过60,000人被新近诊断出患有膀胱癌。由于有效的诊断方法和老年人口的增加,诊断出的膀胱癌患者的数量在过去的10年中已增加了20%以上。70%的膀胱肿瘤在诊断时是非肌肉浸润的(浅表性的),并有70%在初次经尿道切除术后复发。
目前对非浸润性膀胱癌的护理标准是局部(膀胱内)给药的卡介苗(BCG)——一种减毒的活分枝杆菌(80%的病例)。BCG是由细菌结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的减毒形式构成的用于预防结核病的未表征产品。BCG通过附着尿路上皮并内化而形成局部感染,继而释放出IL-1、IL-6和IL-8(Hedges et al.,1994)。BCG灌注导致嗜中性白细胞的汇集(influx),继而导致主要包括CD4+细胞的单核细胞的汇集。对于每次连续BCG灌注,趋化因子信号的净效应为增加嗜中性白细胞和单核白细胞向膀胱内的募集(Shapiro et al.,1988)。
尽管完全局部反应(70-75%)的发生率高于膀胱内化疗,然而许多患者因复发和/或副作用而最终需要进行膀胱切除术,并且毒性副作用(局部和全身)也增加。例如,至少30%的患者因局部和全身毒性而需要推迟或停止BCG治疗。许多临床医师因危及生命的全身感染/败血症的风险而不愿使用BCG。
而且,尽管BCG也已用于治疗间质性膀胱炎并在受控试验中得到0-0.06的p值,然而BCG给药的感染并发症和系统性副作用可超过其对非癌相关病变例如间质性膀胱炎的价值。
本发明提供了被制成制剂从而促进组织穿透性并抑制或防止系统性吸收的局部给药的TLR7激动剂。这种治疗可能与BCG同样有效或比BCG更有效,同时不具有所述活细菌的系统性副作用。例如,体内小鼠常位膀胱癌移植模型证明了由TLR7激动剂的缀合物造成的局部(膀胱内)TLR7活化不产生系统性副作用并似乎显示了抗肿瘤作用。此外,在膀胱癌细胞系中细胞活力的降低、细胞凋亡的诱导和细胞因子产生的增加——这些表明TLR7激动剂具有抗肿瘤作用——证明了TLR7激动剂的体内效力。TLR7的活化可破坏膀胱癌细胞与结合于胞外基质的生长因子的相互作用,这转而可导致细胞凋亡。
在一个实施方案中,本发明提供了通过合成TLR7激动剂的膀胱内(在膀胱中的)给药对已确定的浅表性膀胱癌的治疗,所述合成TLR7激动剂被制成制剂或经化学修饰从而可在膀胱黏膜中达到最大(局部)浓度,如比血液中高至少10倍的浓度。为促进穿透性,可将所述TLR7激动剂与物理或化学治疗结合以打破膀胱渗透性屏障,所述物理或化学治疗包括局部应用的超声波、所有类型的电磁辐射、化学和物理磨损以及表面活性剂的应用。膀胱的炎性疾病,包括间质性膀胱炎和膀胱过度活动症,可类似地进行治疗。
本发明的TLR7激动剂可能比BCG效力更强并且毒性更小,并因此获得更显著的治疗效果。在一个实施方案中,以有效量将所述TLR7激动剂对患有肥大细胞相关疾病——如通过用组织学检查进行的膀胱活检和/或通过测量尿液中神经激肽(物质P)水平的增加所表明的——的患者给药以降低肥大细胞的功能。
在一个实施方案中,所述TLR7激动剂具有式I或其可药用盐:
其中
R1、R2和R3各自独立地为氢;3、4或5个碳原子的环烷基;具有1个到约10个碳原子的直链或支链烷基;以及具有1个到约10个碳原子的直链或支链取代烷基,其中所述取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;具有1个到约10个碳原子以及1个或更多个氟或氯原子的氟烷基或氯烷基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;以及具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中所述取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;烷氧烷基,其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;酰氧基烷基,其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基,并且烷基基团具有1个到约6个碳原子,条件是任何上述这些烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、羟烷基、烷氧烷基或酰氧基烷基与氮原子直接键合的碳原子不能完全被取代;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;CHRxRy,其中Ry为氢或碳-碳键,条件是当Ry为氢时,Rx为1个到约4个碳原子的烷氧基、1个到约4个碳原子的羟烷氧基、2个到约10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,另一条件是当Ry为碳-碳键时,Ry和Rx一起形成任选地被一个或多个独立地选自羟基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代基所取代的四氢呋喃基;
具有1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;具有1个到约6个碳原子的直链或支链羟烷基;吗啉基甲基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基和苯基任选地在苯环上被选自甲基、甲氧基和卤素的基团所取代;或者
-C(RS)(RT)(X),其中RS和RT独立地选自氢、1个到约4个碳原子的烷基、苯基和其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素的取代苯基;并且
X为具有1个到约4个碳原子的烷氧基、其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、1个到约4个碳原子的卤烷基、其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷基酰胺基、氨基、其中取代基为烷基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代氨基、叠氮基、1个到约4个碳原子的烷硫基或者其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的吗啉基烷基;
R4为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤素;
n为1、2、3或4;
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、金刚烷基、金刚烷基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、氨基磺酰基、(C1-C6)链烷酰基、芳基或苄基;或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基;并且
式I的五元环中的虚线表示连接该五元环的氮原子与该五元环的两个氮原子之间的碳原子的任选的键,当此键存在时,R1或R3不存在。
在一个实施方案中,所述TLR7激动剂包括如下式II-VI之一定义的咪唑并喹啉胺例如1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,或其可药用盐:
其中
R11选自1个到约10个碳原子的烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基并且烷基基团具有1个到约6个碳原子的酰氧基烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R21选自氢;1个到约8个碳原子的烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;并且
R1各自独立地选自1个到约4个碳原子的烷氧基、卤素和1个到约4个碳原子的烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R1基团总共具有不超过6个碳原子;
其中
R12选自具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基以及具有3个到约6个碳原子的环烷基;以及被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;并且
R22选自氢;具有1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;并且
R2各自独立地选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R2基团总共具有不超过6个碳原子;
其中
R23选自氢;1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的直链或支链烷基、1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;并且
R3各自独立地选自1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R3基团总共具有不超过6个碳原子;
其中
R14为-CHRxRy,其中Ry为氢或碳-碳键,条件是当Ry为氢时,Rx为1个到约4个碳原子的烷氧基、1个到约4个碳原子的羟烷氧基、2个到约10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,另一条件是当Ry为碳-碳键时,Ry和Rx一起形成任选地被一个或多个独立地选自羟基和1个到约4个碳原子的羟烷基的取代基所取代的四氢呋喃基;
R24选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素的取代苯基;并且
R4选自氢、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;
其中
R15选自:氢;具有1个到约10个碳原子的直链或支链烷基;以及具有1个到约10个碳原子的直链或支链取代烷基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;以及具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;烷氧烷基,其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;酰氧基烷基,其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基,并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R25为
其中
RS和RT独立地选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和取代苯基,其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素;
X选自具有1个到约4个碳原子的烷氧基;其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基;1个到约4个碳原子的羟烷基;1个到约4个碳原子的卤烷基;其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷基酰胺基、氨基、其中取代基为烷基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代氨基;叠氮基;氯;羟基;1-吗啉基;1-吡咯烷基;1个到约4个碳原子的烷硫基;并且
R5选自氢、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基。
在一个实施方案中,所述TLR7激动剂具有下式VII或为其可药用盐:
其中m为1、2或3;
R16选自氢;3、4或5个碳原子的环烷基;具有1个到约10个碳原子的直链或支链烷基;以及具有1个到约10个碳原子的直链或支链取代烷基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和具有3个到约6个碳原子的且被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的环烷基;具有1个到约10个碳原子以及1个或更多个氟或氯原子的氟烷基或氯烷基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;以及具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和具有3个到约6个碳原子的且被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的环烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;烷氧烷基,其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;酰氧基烷基,其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基,并且烷基基团具有1个到约6个碳原子,条件是任何上述这些烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、羟烷基、烷氧烷基或酰氧基烷基基团与氮原子直接键合的碳原子不完全被取代;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;以及
-CHRxRy,其中Ry为氢或碳-碳键,条件是当Ry为氢时,Rx为1个到约4个碳原子的烷氧基、1个到约4个碳原子的羟烷氧基、2个到约10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,另一条件是当Ry为碳-碳键时,Ry和Rx一起形成任选地被一个或多个独立地选自羟基和1个到约4个碳原子的羟烷基的取代基所取代的四氢呋喃基;
R26选自氢;具有1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;具有1个到约6个碳原子的直链或支链羟烷基;吗啉基甲基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基任选地在苯环上被选自甲基、甲氧基和卤素的基团所取代;以及
-C(RS)(RT)(X),其中RS和RT独立地选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和取代苯基,其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素;并且
X选自具有1个到约4个碳原子的烷氧基、其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、1个到约4个碳原子的卤烷基、其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷基酰胺基、氨基、其中取代基为烷基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代氨基、叠氮基、1个到约4个碳原子的烷硫基和其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的吗啉基烷基;并且
R6选自氢、氟、氯、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基,以及具有1个到约4个碳原子和至少一个氟或氯原子的直链或支链氟烷基或氯烷基。
在另一个实施方案中,所述TLR7激动剂具有下式VIII及为其可药用盐:
其中
R17选自氢;-CH2RW,其中RW选自具有1个到约10个碳原子的直链、支链或环烷基,具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基,具有1个到约6个碳原子的直链或支链羟烷基,其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子的烷氧烷基,和苯乙基;以及-CH==CRZRZ,其中RZ各自独立地为1个到约6个碳原子的直链、支链或环烷基;
R27选自氢;具有1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;具有1个到约6个碳原子的直链或支链羟烷基;其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子的烷氧烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被选自甲基、甲氧基和卤素的基团所取代;以及其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的吗啉基烷基;
R67和R77独立地选自氢和1个到约5个碳原子的烷基,条件是R67和R77总共具有不超过6个碳原子,另一条件是当R77为氢时,R67不为氢并且R27不为氢或吗啉基烷基,以及另一条件是当R67为氢时,R77和R27不为氢。
在另一个实施方案中,所述TLR7激动剂具有下式IX及为其可药用盐:
其中
Z选自:
-(CH2)p-,其中p为1-4;
-(CH2)a-C(RDRE)(CH2)b-,其中a和b为整数且a+b为0-3,RD为氢或1-4个碳原子的烷基,并且RE选自1-4个碳原子的烷基、羟基、其中RF为1-4个碳原子的烷基的-ORF以及其中RG和R′G独立地为氢或1-4个碳原子的烷基的-NRGR′G;和
-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-,其中a和b为整数且a+b为0-3,并且Y为O、S或其中RJ为氢或1-4个碳原子的烷基的-NRJ-;
并且其中q为0或1并且R8选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素。
上面的取代基R11-R17在本文中通常称为“1-取代基”。在一个实施方案中,所述1-取代基为具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的羟烷基,例如,所述1-取代基为2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。
上面的取代基R21-R27在本文中通常称为“2-取代基。”在一个实施方案中,所述2-取代基为氢、1-6个碳原子的烷基、其中烷氧基基团具有1-4个碳原子并且烷基具有1-4个碳原子的烷氧烷基、1-4个碳原子的羟烷基,例如,所述2-取代基为氢、甲基、丁基、羟甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基。
在n可为0、1或2的情况下,n优选地为0或1。
在特定情况下治疗上有效的所述化合物的量当然要取决于诸如具体化合物的活性、给药方式和要治疗的疾病等因素。因此,在本文中确定具体给药量是不现实的;然而,本领域技术人员能够基于本文提供的教导、本领域内关于这些化合物的信息和常规试验而确定合适的治疗有效量。
本领域技术人员应理解,具有手性中心的本发明化合物可以光学活性和外消旋形式存在或被分离。某些化合物可具有同质多晶性。应理解本发明包括本发明化合物的任何外消旋形式、光学活性形式、同质多晶形式或立体异构形式,或它们的混合物,上述物质均具有本文所述的有用性质,本领域熟知如何制备光学活性形式(例如,通过用重结晶技术进行的外消旋形式的分离、通过从光学活性起始材料的合成、通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离)以及如何使用本文所述的标准检测或使用本领域熟知的其他类似检测来测定烟碱激动剂活性。
在化合物的碱性或酸性足以形成酸盐或碱盐的情况下,将所述化合物以盐的形式使用是合适的。可接受的盐的实例为用形成生理可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐,例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成合适的无机盐,包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可接受的盐可使用本领域熟知的标准方法获得,例如通过使碱性足够强的化合物(例如胺)与可提供生理可接受的阴离子的合适酸反应。还可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。
烷基包括直链或支链C1-10烷基基团、例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基、3-甲基丁基、己基等。
低级烷基包括直链或支链C1-6烷基基团、例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基等。
术语“亚烷基”指二价直链或支链烃链(例如亚乙基-CH2-CH2-)。
C3-7环烷基包括诸如环丙基、环戊基、环己基、环庚基等基团以及烷基取代的C3-7环烷基基团,所述取代烷基优选直链或支链C1-6烷基基团例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基以及C5-7环烷基基团例如环戊基或环己基等。
低级烷氧基包括C1-6烷氧基基团,例如甲氧基、乙氧基或丙氧基等。
低级链烷酰基包括C1-6链烷酰基基团,例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基等。
C7-11芳酰基包括诸如苯甲酰基或萘甲酰基;
低级烷氧羰基包括C2-7烷氧羰基基团,例如甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基等。
低级烷基氨基基团是指被C1-6烷基基团取代的氨基基团,例如甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基等。
二(低级烷基)氨基基团是指被相同或不同的C1-6烷基基团取代的氨基基团,例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基。
低级烷基氨基甲酰基是指被C1-6烷基基团取代的氨基甲酰基基团,例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基。
二(低级烷基)氨基甲酰基基团是指被相同或不同的C1-6烷基基团取代的氨基甲酰基基团,例如二甲基氨基甲酰基基团、二乙基氨基甲酰基基团、乙基甲基氨基甲酰基基团。
卤素原子是指诸如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子的卤素原子。
芳基是指C6-10单环或稠环芳基基团,例如苯基、茚基、萘基等。
杂环是指具有至少一个杂原子——例如0-3个氮原子、0-1个氧原子(-O-)和0-1个硫原子(-S-)——的单环饱和杂环基团或者不饱和单环或稠环杂环基团。饱和单环杂环基团的非限制性实例包括5或6元饱和杂环基团,例如四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡唑烷基(pyrazolidinyl)。不饱和单环杂环基团的非限制性实例包括5或6元不饱和杂环基团,例如呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基。不饱和稠环杂环基团的非限制性实例包括不饱和二环杂环基团,例如吲哚基、异氮茚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并二氢吡喃基、苯并呋喃基等。
烷基、芳基和杂环基团可任选地被一个或多个取代基所取代,其中所述取代基相同或不同并包括低级烷基;C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基或丙氧基;羧基;C2-7烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基)和卤素;环烷基,包括C3-6环烷基;羟基;C1-6烷氧基;氨基;氰基;芳基;取代芳基,例如4-羟苯基、4-甲氧苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基;硝基和卤素、羟基;羟基C1-6亚烷基,例如羟甲基、2-羟乙基或3-羟丙基;低级烷氧基;C1-6烷氧基C1-6烷基,例如2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或3-甲氧基丙基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;氰基;硝基;酰基;羧基;低级烷氧羰基;卤素;巯基;C1-6烷硫基,例如甲硫基、乙硫基、苯硫基或丁硫基;C1-6取代烷硫基,例如甲氧基乙硫基、甲硫基乙硫基、羟乙硫基或氯代乙硫基;芳基;C6-10单环或稠环取代芳基,例如4-羟苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基;5-6元不饱和杂环,例如呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基;以及二环不饱和杂环,例如吲哚基、异氮茚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并二氢吡喃基、苯并呋喃基或邻苯二甲酰亚氨基。
所述杂环可任选地被一个或多个取代基取代,其中所述取代基相同或不同并包括C1-6烷基;羟基C1-6亚烷基;C1-6烷氧基C1-6亚烷基;羟基;C1-6烷氧基;以及氰基。
本发明化合物可被制成药物组合物,并以多种适合选定给药途径——例如口服或肠胃外(静脉内、肌内、局部或皮下)途径——的形式对哺乳动物宿主例如病人给药。在一个实施方案中,所述组合物被局部给药,例如膀胱内给药。
因此,本发明化合物可与可药用介质例如惰性稀释剂或可吸收食用载体一起被系统性给药,例如口服给药。本发明化合物可被封装在硬壳或软壳明胶胶囊中,可被压制为片剂,或可被直接加入患者饮食的食物中。对于口服治疗性给药,所述活性化合物可与一种或多种赋形剂结合并以可摄取片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄膜片(wafer)等的形式使用。这些组合物和配制剂应含有至少0.1%的活性化合物。所述组合物和配制剂的百分比当然可变化并且可方便地为给定单位剂型重量的约2%到约60%。这些治疗上可用的组合物中活性化合物的量使得可达到有效剂量水平。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可含有如下成分:粘合剂例如胶黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂例如磷酸二钙;离解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉,褐藻酸等;润滑剂例如硬脂酸镁;以及甜味剂例如蔗糖、果糖、乳糖或糖精;或者芳香剂例如薄荷、冬青油或樱桃香料。当所述单位剂型为胶囊时,除上述类型的物质以外,其还可含有液体载体例如植物油或聚乙二醇。多种其他材料可用为包衣,或用于改变所述固体单位剂型的外形。例如,片剂、丸剂或胶囊可涂覆以明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有所述活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和香料例如樱桃或桔味香料。当然,用于制备任何单位剂型的任何材料都应是可药用的并在所用的剂量下基本无毒的。此外,可将所述活性化合物加入缓释制剂和装置中。
所述活性化合物可通过输注或注射而给药。所述活性化合物或其盐的溶液可用水配制,任选地混以无毒表面活性剂。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇、三醋精和它们的混合物中以及在油中配制。在通常贮存和使用条件下,这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
所述药物剂型可包括含有所述活性成分的无菌水溶液、分散液或适合用于临时配制无菌溶液或分散液的无菌粉末,任选地封装在脂质体中。在所有情况下,最终剂型都应当在制造和贮存条件下是无菌、流动和稳定的。所述液体载体或介质可为溶剂或液体分散介质,包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及它们合适的混合物。合适的流动性的保持可通过例如以下方式实现:通过形成脂质体,对于分散液而言通过保持所需的粒度,或者通过使用表面活性剂。微生物作用的预防可使用多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等而实现。在许多情况下,优选地包括等渗剂例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的持久吸收可通过在所述组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)而实现。
无菌溶液是通过将所述活性化合物以需要量加入视需要含有多种上述其他成分的合适溶剂中,然后过滤除菌而制备的。对于用于配制无菌可注射溶液的无菌粉末,优选的配制方法为真空干燥和冷冻干燥技术,得到存在于前述经无菌过滤的溶液中的活性成分和任何其他所需成分的粉末。
对于局部给药,当本发明化合物可以纯的形式(即在它们为液体时)应用。然而,通常需要将它们以组合物或制剂的形式与可为固体或液体的可药用载体一起给药。
可用的固体载体包括粉碎的固体例如滑石粉、粘土、微晶纤维素、硅石、矾土等。可用的液体载体包括水、醇或甘油或者水-醇/甘油混合物,其中本发明化合物可以有效水平——任选地借助无毒表面活性剂——溶解或分散于其中。可加入佐剂(例如香料和其他抗菌添加剂)以针对给定应用使性质最优化。得到的液体组合物可用吸收垫施加,可用于浸渍绷带和其他绷带,或可使用泵或气雾剂喷射器喷洒到感染部位。
也可用增稠剂(例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质)与液体载体以形成可涂抹膏剂、凝胶、软膏、肥皂等,从而直接应用于使用者的皮肤。
所述化合物的可用剂量可通过比较它们的体外活性以及在动物模型中的体内活性而确定。将小鼠和其他动物中的有效剂量外推到人的方法为本领域所知;例如,参见美国专利No.4,938,949。本发明化合物用作TLR激动剂的能力可使用本领域熟知的药理学模型,包括在Lee et al.,PNAS,100:6646(2003)中公开的方法而确定。
通常,液体组合物中所述化合物的浓度为约0.1-25wt%,优选为0.5-10wt%。半固体或固体组合物(例如凝胶或粉末)中的浓度为约0.1-5wt%,优选为0.5-2.5wt%。
用于治疗所需的所述化合物或其活性盐或衍生物的量不仅会随着所选的具体盐而变动,而且会随着给药途径、要治疗疾病的性质以及患者的年龄和身体状况而变动,并最终由巡诊医生或临床医生判断。
然而,合适的剂量通常会在每天约0.5到约100mg/kg接受者体重的范围内,例如每天约10到约75mg/kg接受者体重,例如每天约3到约50mg/kg接受者体重,优选6-90mg/kg/天,最优选15-60mg/kg/天。
所述化合物合适地以单位剂型给药;例如,每单位剂型含有5-1000mg,合适地含有10-750mg,最合适地含有50-500mg活性成分。
理想地,所述活性成分应被给药以达到从约0.01到约100μM,0.5到约75μM,优选地约1到50μM,最优选地约2到约30μM的所述活性化合物的峰值血浆浓度。这可例如通过静脉内注射0.05-5%的所述活性成分——任选地在盐水中——的溶液,或以含有约1-100mg的所述活性成分的药丸的形式口服而达到。所需的血液水平可通过能提供约0.01-5.0mg/kg/hr的持续输注或通过含有约0.4-15mg/kg的所述活性成分的间歇输注而保持。
所需剂量可合适地以单个剂量形式或作为以合适间隔给药的多个剂量形式(例如作为每天2、3、4或更多次分剂量的形式)存在。所述分剂量自身还可再分为若干次无严格间隔的给药;例如从吹药器多次吸入或将多滴滴入眼睛。
本发明将通过下面的非限制性实施例进行进一步描述。
实施例1
TLR7激动剂的系统性递送并不理想的,因为它不允许在身体的特定部位发生免疫反应。TLR7激动剂在局部递送时表现出最高的活性,会产生强的免疫梯度。局部递送还降低系统性接触的风险,从而增加所述激动剂的安全性。膀胱是一个“皮肤外翻的”免疫活性器官,具有表达TLR7的树突状细胞和肥大细胞。为了对膀胱癌患者达到良好的临床活性,需要TLR7激动剂通过膀胱渗透性屏障的最佳通路。过大的渗透性会导致系统性副作用,而低渗透性会导致治疗不完全。TLR7激动剂缀合物例如咪喹莫特的缀合物可通过增强粘附、核内体摄取和/或受体多聚化(降低单体相互作用)而提高对所述激动剂的摄取,并可提供持续的药物释放以增加作用的持续时间。
可接受本发明TLR7激动剂的治疗的膀胱癌患者包括但不限于:大部分肿瘤已通过经尿道切除术去除,但仍存在某些残余肿瘤并可在细胞检查过程中被观察到的那些患者;具有患非肌肉浸润性膀胱癌的高度风险和中度风险的患者以及患有膀胱原位癌(CIS)的患者。在一个实施方案中,所述TLR7激动剂例如通过分散在乳剂中、封装在纳米颗粒或脂质体中、聚集在纳米颗粒或纳米晶体中,或与蛋白或脂质化学结合而被制成制剂,从而使系统性吸收最小化。在一个实施方案中,所述TLR7制剂通过尿道导管给药,并且所述导管被固定以使药物与肿瘤接触例如约10分钟到2小时,然后冲洗膀胱以除去未反应的药物。此过程可以约一周一次的间隔重复6次,然后每月一次。
示例性缀合物为与propirimine或咪喹莫特的缀合物。溴匹立明(一种TLR激动剂)已被证明对浅表性膀胱癌有效(European Urology,Vol 34,1998)。咪喹莫特已经显示了对浅表性皮肤癌的效力,抑制了经化学方法诱导的膀胱癌并治愈了患FCB膀胱肿瘤小鼠(Borden et al.,1990)。咪喹莫特还在常位膀胱癌小鼠模型中显示出强抗肿瘤活性(Smith et al.,2007)。在用安慰剂处理的动物中,13只小鼠中的11只(85%)形成了浸润性、高等级膀胱肿瘤。在用咪喹莫特处理的动物中(每周一次,100μg),14只小鼠中只有3只形成了肿瘤。
TMX-101是一种旨在提高活性和降低系统性吸收的咪喹莫特制剂。为测定TMX101对浅表性膀胱癌的活性,经膀胱内滴注局部递送TMX101。
总结
在膀胱疾病中,TLR7激动剂(例如咪喹莫特)的更优制剂、更优剂量或更优递送方式的主要优点为:1)降低的毒性:通过改变TLR7激动剂例如咪喹莫特的制剂或剂量,局部作用被最大化并且系统性接触被降低。这可使用制剂技术(例如使用原位形成凝胶或贮库连同赋形剂,使用脂质类等)而实现。测定“非经配制”的TLR7激动剂与TLR7激动剂制剂的药代动力学谱以及“膀胱”水平与“血浆”水平的比例,并且选择药代动力学谱改善的制剂以用于本发明的方法;
2)提高的效力:TLR7分子的效力倚赖可被触发的细胞因子/趋化因子谱。所述细胞因子/趋化因子谱基于TLR7配体如何进入靶标细胞、何种核内体被激活以及其他因素而变化。“非经配制”的TLR7激动剂的细胞因子/趋化因子谱与改善的制剂或递送系统的不同。选择在膀胱癌动物模型中提供最佳效力的制剂或递送系统用于本发明的方法;
3)更好的治疗窗口:相对于“非经配制的”TLR7激动剂,安全性更佳和效力增加的结果产生了明显优势。
参考文献
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Underhill et al.,Curr.Opin.Immunol.,14:103(2002).
全部出版物、专利和专利申请都以引用的方式纳入本文中。尽管在前面的说明中,参照本发明的某些优选实施方案对其进行了描述,并且出于举例说明的目的描述了许多细节,然而本领域技术人员会明了,本发明也允许其它实施方案,并且本文所述的某些细节可在不背离本发明基本原理的情况下进行相当的变动。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种抑制或治疗哺乳动物中的浅表性膀胱癌的方法,包括将有效量的包含TLR7激动剂的组合物通过膀胱内途径对患有浅表性膀胱癌的哺乳动物给药,所述激动剂被制成制剂或经化学修饰以抑制所述激动剂的系统吸收或增加所述激动剂在膀胱黏膜中的局部浓度,其中所述TLR7激动剂为咪唑并喹啉的胺化物或大分子缀合物的化合物。
2.权利要求1的方法,其中所述组合物包含可药用稀释剂或载体。
3.权利要求2的方法,其中所述组合物除包含所述TLR7激动剂以外还包含一种抗癌化合物。
4.权利要求1-3任一项的方法,其中所述组合物包含乳剂。
5.权利要求1-4任一项的方法,其中所述组合物包含纳米颗粒。
6.权利要求1-5任一项的方法,其中所述组合物包含脂质体。
7.权利要求1-6任一项的方法,其中所述组合物包含纳米晶体。
8.权利要求1-7任一项的方法,其中导管被用于给予所述组合物。
9.权利要求1-8任一项的方法,还包括对所述膀胱应用超声波。
10.权利要求1-9任一项的方法,还包括对所述膀胱应用电磁辐射。
11.权利要求1-10任一项的方法,还包括对所述膀胱应用表面活性剂。
12.权利要求1-11任一项的方法,其中所述哺乳动物为人。
13.权利要求1-12任一项的方法,其中所述哺乳动物的肥大细胞的数量增加。
14.权利要求1-13任一项的方法,其中所述哺乳动物的尿中的神经激肽的水平升高。
15.权利要求1-14任一项的方法,其中对所述哺乳动物进行了经尿道切除术。
16.权利要求1-15任一项的方法,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为式II-VI的化合物,或其可药用盐:
其中:
R11选自1个到约10个碳原子的烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基并且烷基基团具有1个到约6个碳原子的酰氧基烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R21选自氢;1个到约8个碳原子的烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R1各自独立地选自1个到约4个碳原子的烷氧基、卤素和1个到约4个碳原子的烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R1基团总共具有不超过6个碳原子;
R12选自具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基以及具有3个到约6个碳原子的环烷基;以及被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;
R22选自氢;具有1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R2各自独立地选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R2基团总共具有不超过6个碳原子;
R23选自氢;1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的直链或支链烷基、1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R3各自独立地选自1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R3基团总共具有不超过6个碳原子;
R14为-CHRxRy,其中Ry为氢或碳-碳键,条件是当Ry为氢时,Rx为1个到约4个碳原子的烷氧基、1个到约4个碳原子的羟烷氧基、2个到约10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,另一条件是当Ry为碳-碳键时,Ry和Rx一起形成任选地被一个或多个独立地选自羟基和1个到约4个碳原子的羟烷基的取代基所取代的四氢呋喃基;
R24选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素的取代苯基;并且
R4选自氢、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;
R15选自:氢;具有1个到约10个碳原子的直链或支链烷基;以及具有1个到约10个碳原子的直链或支链取代烷基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;以及具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;烷氧烷基,其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;酰氧基烷基,其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基,并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R25为
其中
RS和RT独立地选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和取代苯基,其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素;
X选自具有1个到约4个碳原子的烷氧基;其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基;1个到约4个碳原子的羟烷基;1个到约4个碳原子的卤烷基;其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷基酰胺基、氨基、其中取代基为烷基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代氨基;叠氮基;氯;羟基;1-吗啉基;1-吡咯烷基;1个到约4个碳原子的烷硫基;并且
R5选自氢、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基。
17.权利要求1-16任一项的方法,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为咪喹莫特或瑞喹莫德。
18.权利要求17的方法,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为咪喹莫特。
19.权利要求1-15任一项的方法,其中所述大分子缀合物为式(IC)的化合物或其可药用盐,包括其水合物:
其中
X为N或CRx,其中Rx为氢、卤素、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基或非取代杂烷基;
Y为S或N;
虚线(----)表示任选的键;其中:
当Y和被星号标记的碳原子之间的键为双键时,Q2不存在;
当Q1和被星号标记的碳原子之间的键为双键时,Q1为O、S、NY1或NNY2Y3;并且
当Q1和被星号标记的碳原子之间的键为单键时,Q1为氢、氰基、硝基、O-Y2、S-Y2、NY1Y2或NY2NY3Y4;
Y1为卤素、取代烷基、非取代烷基、取代环烷基、非取代环烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基、-C(=O)-取代烷基、-C(=O)-非取代烷基、-C(=O)O-取代烷基、-C(=O)O-非取代烷基、硝基、羟基或O-Y2;
Y2、Y3和Y4各自独立地为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
Z为O、S或NY5,其中Y5为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
Q2和Q3各自独立地为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
X1为-O-、-S-或-NRc-;
Rc为氢、C1-10烷基或被取代的C1-10烷基,或者Rc和R1与氮原子一起可形成杂环或被取代的杂环;
R1为氢、C1-10烷基、被取代的C1-10烷基、C6-10芳基或被取代的C6-10芳基、C5-9杂环、或被取代的C5-9杂环;
R2各自独立地为氢、-OH、(C1-C6)烷基、被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(链烷酰基)、被取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、-C(O)-(C6-C10)取代芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、-C(O)O(C1-C6)取代烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、-O-C(O)NRaRb、-(C1-C6)亚烷基-NRaRb、-(C1-C6)亚烷基-C(O)NRaRb、卤素、硝基或氰基;
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烷酰基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、Het、Het-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基;
其中任何烷基、环烷基、杂烷基、氨基、烷氧基、链烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基上的取代基为一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)羟基、C1-6烷基、羟基-C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素、杂环基(例如哌啶基或吗啉基)或芳基;
X2为键或连接基团;
k为0、1、2、3或4;
n为0、1、2、3或4;并且
R3为大分子,包括细胞、病毒、维生素、辅助因子、肽、蛋白、核酸分子、脂质、小珠或微粒例如聚苯乙烯小珠或纳米颗粒,或树枝状聚合物
20.权利要求19的方法,其中R3为包括脂质的大分子。
21.权利要求1-20任一项的方法,其中所述TLR激动剂被制成选自下述酸中的一种酸的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸、马来酸、丁酮二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
22.一种抑制或治疗哺乳动物中的浅表性膀胱癌的方法,包括将有效量的含有TLR7激动剂的组合物通过膀胱内途径对患有浅表性膀胱癌的哺乳动物给药,并与增加所述激动剂在膀胱黏膜中的局部浓度的治疗相结合,其中所述TLR7激动剂为咪唑并喹啉的胺化物或大分子缀合物的化合物。
23.权利要求22的方法,其中所述治疗包括对所述膀胱应用超声波。
24.权利要求22或23的方法,其中所述治疗包括对所述膀胱应用电磁辐射。
25.权利要求22-24任一项的方法,其中所述治疗包括对所述膀胱应用表面活性剂。
26.权利要求22-25任一项的方法,其中所述哺乳动物为人。
27.权利要求22-26任一项的方法,其中所述哺乳动物的肥大细胞的数量增加。
28.权利要求22-27任一项的方法,其中所述哺乳动物的尿中的神经激肽的水平升高。
29.权利要求22-27任一项的方法,其中对所述哺乳动物进行了经尿道切除。
30.权利要求22-29任一项的方法,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为式II至VI的化合物,或其可药用盐:
其中:
R11选自1个到约10个碳原子的烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基并且烷基基团具有1个到约6个碳原子的酰氧基烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R21选自氢;1个到约8个碳原子的烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R1各自独立地选自1个到约4个碳原子的烷氧基、卤素和1个到约4个碳原子的烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R1基团总共具有不超过6个碳原子;
R12选自具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基以及具有3个到约6个碳原子的环烷基;以及被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;
R22选自氢;具有1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R2各自独立地选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R2基团总共具有不超过6个碳原子;
R23选自氢;1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的直链或支链烷基、1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R3各自独立地选自1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R3基团总共具有不超过6个碳原子;
R14为-CHRxRy,其中Ry为氢或碳-碳键,条件是当Ry为氢时,Rx为1个到约4个碳原子的烷氧基、1个到约4个碳原子的羟烷氧基、2个到约10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,另一条件是当Ry为碳-碳键时,Ry和Rx一起形成任选地被一个或多个独立地选自羟基和1个到约4个碳原子的羟烷基的取代基所取代的四氢呋喃基;
R24选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素的取代苯基;并且
R4选自氢、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;
R15选自:氢;具有1个到约10个碳原子的直链或支链烷基;以及具有1个到约10个碳原子的直链或支链取代烷基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;以及具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;烷氧烷基,其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;酰氧基烷基,其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基,并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R25为
其中
RS和RT独立地选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和取代苯基,其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素;
X选自具有1个到约4个碳原子的烷氧基;其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基;1个到约4个碳原子的羟烷基;1个到约4个碳原子的卤烷基;其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷基酰胺基、氨基、其中取代基为烷基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代氨基;叠氮基;氯;羟基;1-吗啉基;1-吡咯烷基;1个到约4个碳原子的烷硫基;并且
R5选自氢、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基。
31.权利要求22-29任一项的方法,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为咪喹莫特或瑞喹莫德。
32.权利要求31的方法,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为咪喹莫特。
33.权利要求22-29任一项的方法,其中所述大分子缀合物为式(IC)的化合物或其可药用盐,包括其水合物:
其中
X为N或CRx,其中Rx为氢、卤素、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基或非取代杂烷基;
Y为S或N;
虚线(----)表示任选的键;其中:
当Y和被星号标记的碳原子之间的键为双键时,Q2不存在;
当Q1和被星号标记的碳原子之间的键为双键时,Q1为O、S、NY1或NNY2Y3;并且
当Q1和被星号标记的碳原子之间的键为单键时,Q1为氢、氰基、硝基、O-Y2、S-Y2、NY1Y2或NY2NY3Y4;
Y1为卤素、取代烷基、非取代烷基、取代环烷基、非取代环烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基、-C(=O)-取代烷基、-C(=O)-非取代烷基、-C(=O)O-取代烷基、-C(=O)O-非取代烷基、硝基、羟基或O-Y2;
Y2、Y3和Y4各自独立地为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
Z为O、S或NY5,其中Y5为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
Q2和Q3各自独立地为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
X1为-O-、-S-或-NRc-;
Rc为氢、C1-10烷基或被取代的C1-10烷基,或者Rc和R1与氮原子一起可形成杂环或被取代的杂环;
R1为氢、C1-10烷基、被取代的C1-10烷基、C6-10芳基或被取代的C6-10芳基、C5-9杂环、或被取代的C5-9杂环;
R2各自独立地为氢、-OH、(C1-C6)烷基、被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(链烷酰基)、被取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、-C(O)-(C6-C10)取代芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、-C(O)O(C1-C6)取代烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、-O-C(O)NRaRb、-(C1-C6)亚烷基-NRaRb、-(C1-C6)亚烷基-C(O)NRaRb、卤素、硝基或氰基;
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烷酰基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、Het、Het-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基;
其中任何烷基、环烷基、杂烷基、氨基、烷氧基、链烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基上的取代基为一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)羟基、C1-6烷基、羟基-C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素、杂环基(例如哌啶基或吗啉基)或芳基;
X2为键或连接基团;
k为0、1、2、3或4;
n为0、1、2、3或4;并且
R3为大分子,包括细胞、病毒、维生素、辅助因子、肽、蛋白、核酸分子、脂质、小珠或微粒例如聚苯乙烯小珠或纳米颗粒,或树枝状化合物。
34.权利要求33的方法,其中R3为包括脂质的大分子。
35.权利要求22-34任一项的方法,其中所述TLR激动剂被制成选自下述酸中的一种酸的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸、马来酸、丁酮二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
36.TLR激动剂在制造以有效量抑制或治疗哺乳动物浅表性膀胱癌的药剂中的应用,其中所述TLR激动剂为大分子缀合物的化合物或咪唑并喹啉的胺化物,其中所述TLR7激动剂为大分子缀合物的化合物或咪唑并喹啉的胺化物。
37.权利要求36的应用,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为式II至VI的化合物,或其可药用盐:
其中:
R11选自1个到约10个碳原子的烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基并且烷基基团具有1个到约6个碳原子的酰氧基烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R21选自氢;1个到约8个碳原子的烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R1各自独立地选自1个到约4个碳原子的烷氧基、卤素和1个到约4个碳原子的烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R1基团总共具有不超过6个碳原子;
R12选自具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基以及具有3个到约6个碳原子的环烷基;以及被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;
R22选自氢;具有1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R2各自独立地选自具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R2基团总共具有不超过6个碳原子;
R23选自氢;1个到约8个碳原子的直链或支链烷基;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的直链或支链烷基、1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R3各自独立地选自1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;并且n为0-2的整数,条件是如果n为2,那么所述R3基团总共具有不超过6个碳原子;
R14为-CHRxRy,其中Ry为氢或碳-碳键,条件是当Ry为氢时,Rx为1个到约4个碳原子的烷氧基、1个到约4个碳原子的羟烷氧基、2个到约10个碳原子的1-炔基、四氢吡喃基、其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,另一条件是当Ry为碳-碳键时,Ry和Rx一起形成任选地被一个或多个独立地选自羟基和1个到约4个碳原子的羟烷基的取代基所取代的四氢呋喃基;
R24选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素的取代苯基;并且
R4选自氢、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基;
R15选自:氢;具有1个到约10个碳原子的直链或支链烷基;以及具有1个到约10个碳原子的直链或支链取代烷基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;具有2个到约10个碳原子的直链或支链烯基;以及具有2个到约10个碳原子的直链或支链取代烯基,其中取代基选自具有3个到约6个碳原子的环烷基,和被具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基取代的且具有3个到约6个碳原子的环烷基;1个到约6个碳原子的羟烷基;烷氧烷基,其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;酰氧基烷基,其中酰氧基基团为2个到约4个碳原子的链烷酰氧基或苯甲酰氧基,并且烷基基团具有1个到约6个碳原子;苄基、(苯基)乙基和苯基,所述苄基、(苯基)乙基或苯基取代基任选地在苯环上被1个或2个独立地选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基以及卤素的基团所取代,条件是当所述苯环被2个所述基团所取代时,所述基团总共具有不超过6个碳原子;
R25为
其中
RS和RT独立地选自氢;1个到约4个碳原子的烷基;苯基;和取代苯基,其中取代基选自1个到约4个碳原子的烷基、1个到约4个碳原子的烷氧基和卤素;
X选自具有1个到约4个碳原子的烷氧基;其中烷氧基基团具有1个到约4个碳原子并且烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷氧烷基;1个到约4个碳原子的羟烷基;1个到约4个碳原子的卤烷基;其中烷基基团具有1个到约4个碳原子的烷基酰胺基、氨基、其中取代基为烷基或1个到约4个碳原子的羟烷基的取代氨基;叠氮基;氯;羟基;1-吗啉基;1-吡咯烷基;1个到约4个碳原子的烷硫基;并且
R5选自氢、具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和具有1个到约4个碳原子的直链或支链烷基。
38.权利要求36或37任一项的应用,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为咪喹莫特或瑞喹莫德。
39.权利要求38的应用,其中所述咪唑并喹啉的胺化物为咪喹莫特。
40.权利要求36的应用,其中所述大分子缀合物为式(IC)的化合物或其可药用盐,包括其水合物:
其中
X为N或CRx,其中Rx为氢、卤素、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基或非取代杂烷基;
Y为S或N;
虚线(----)表示任选的键;其中:
当Y和被星号标记的碳原子之间的键为双键时,Q2不存在;
当Q1和被星号标记的碳原子之间的键为双键时,Q1为O、S、NY1或NNY2Y3;并且
当Q1和被星号标记的碳原子之间的键为单键时,Q1为氢、氰基、硝基、O-Y2、S-Y2、NY1Y2或NY2NY3Y4;
Y1为卤素、取代烷基、非取代烷基、取代环烷基、非取代环烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基、-C(=O)-取代烷基、-C(=O)-非取代烷基、-C(=O)O-取代烷基、-C(=O)O-非取代烷基、硝基、羟基或O-Y2;
Y2、Y3和Y4各自独立地为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
Z为O、S或NY5,其中Y5为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
Q2和Q3各自独立地为氢、取代烷基、非取代烷基、取代杂烷基、非取代杂烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂芳基、非取代杂芳基;
X1为-O-、-S-或-NRc-;
Rc为氢、C1-10烷基或被取代的C1-10烷基,或者Rc和R1与氮原子一起可形成杂环或被取代的杂环;
R1为氢、C1-10烷基、被取代的C1-10烷基、C6-10芳基或被取代的C6-10芳基、C5-9杂环、或被取代的C5-9杂环;
R2各自独立地为氢、-OH、(C1-C6)烷基、被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被取代的(C1-C6)烷氧基、-C(O)-(C1-C6)烷基(链烷酰基)、被取代的-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C6-C10)芳基(芳酰基)、-C(O)-(C6-C10)取代芳基、-C(O)OH(羧基)、-C(O)O(C1-C6)烷基(烷氧基羰基)、-C(O)O(C1-C6)取代烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb(氨基甲酰基)、-O-C(O)NRaRb、-(C1-C6)亚烷基-NRaRb、-(C1-C6)亚烷基-C(O)NRaRb、卤素、硝基或氰基;
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烷酰基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、Het、Het-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基羰基;
其中任何烷基、环烷基、杂烷基、氨基、烷氧基、链烷酰基、芳基、杂芳基或杂环基上的取代基为一个或更多个(例如1、2、3、4、5或6个)羟基、C1-6烷基、羟基-C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基、氨基、氰基、卤素、杂环基(例如哌啶基或吗啉基)或芳基;
X2为键或连接基团;
k为0、1、2、3或4;
n为0、1、2、3或4;并且
R3为大分子,包括细胞、病毒、维生素、辅助因子、肽、蛋白、核酸分子、脂质、小珠或微粒例如聚苯乙烯小珠或纳米颗粒,或树枝状化合物。
41.权利要求40的应用,其中R3为包括脂质的大分子。
42.权利要求36-41任一项的应用,其中所述TLR激动剂被制成选自下述酸的一种酸的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸、马来酸、丁酮二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
Claims (27)
1.一种抑制或治疗哺乳动物中的浅表性膀胱癌的方法,包括将有效量的包含TLR7激动剂的组合物通过膀胱内途径对患有浅表性膀胱癌的哺乳动物给药,所述激动剂被制成制剂或经化学修饰以抑制所述激动剂的系统吸收或增加所述激动剂在膀胱黏膜中的局部浓度。
2.权利要求1的方法,其中所述组合物包含经化学修饰的TLR7激动剂。
3.权利要求2的方法,其中所述修饰为所述TLR7激动剂与蛋白或脂质的共价连接。
4.权利要求1-3任一项的方法,其中所述组合物包含乳剂。
5.权利要求1-4任一项的方法,其中所述组合物包含纳米颗粒。
6.权利要求1-5任一项的方法,其中所述组合物包含脂质体。
7.权利要求1-6任一项的方法,其中所述组合物包含纳米晶体。
8.权利要求1-7任一项的方法,其中导管被用于给予所述组合物。
9.权利要求1-8任一项的方法,还包括对所述膀胱应用超声波。
10.权利要求1-9任一项的方法,还包括对所述膀胱应用电磁辐射。
11.权利要求1-10任一项的方法,还包括对所述膀胱应用表面活性剂。
12.权利要求1-11任一项的方法,其中所述哺乳动物为人。
13.权利要求1-12任一项的方法,其中所述哺乳动物的肥大细胞的数量增加。
14.权利要求1-13任一项的方法,其中所述哺乳动物的尿中的神经激肽的水平升高。
15.权利要求1-14任一项的方法,其中对所述哺乳动物进行了经尿道切除术。
16.一种抑制或治疗哺乳动物中的浅表性膀胱癌的方法,包括将有效量的含有TLR7激动剂的组合物通过膀胱内途径对患有浅表性膀胱癌的哺乳动物给药,并与增加所述激动剂在膀胱黏膜中的局部浓度的治疗相结合。
17.权利要求16的方法,其中所述治疗包括对所述膀胱应用超声波。
18.权利要求16或17的方法,其中所述治疗包括对所述膀胱应用电磁辐射。
19.权利要求16-18任一项的方法,其中所述治疗包括对所述膀胱应用表面活性剂。
20.权利要求16-19任一项的方法,其中所述哺乳动物为人。
21.权利要求16-20任一项的方法,其中所述哺乳动物的肥大细胞的数量增加。
22.权利要求16-21任一项的方法,其中所述哺乳动物的尿中的神经激肽的水平升高。
23.权利要求16-22任一项的方法,其中对所述哺乳动物进行了经尿道切除术。
24.权利要求1-15任一项的方法,其中所述TLR激动剂被制成选自下述酸中的一种酸的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸、马来酸、丁酮二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
25.权利要求16-23任一项的方法,其中所述TLR激动剂被制成选自下述酸中的一种酸的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸、马来酸、丁酮二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
26.TLR激动剂在制造以有效量抑制或治疗哺乳动物中的浅表性膀胱癌的药剂中的应用。
27.权利要求26的应用,其中所述TLR激动剂被制成选自下述酸的一种酸的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸、马来酸、丁酮二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
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