JP2004510961A - 疾患の処置のための薬物療法を最適化するシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、バイオアナリシス法、集団薬物動態学的モデル、および表現型耐性検査の組み合わせを用いたｈｉｖ−１治療の最適化に関する。
Description
【０００１】
本出願は２０００年９月１５日に出願された欧州特許出願第００／２０３２００．１号、および２００１年３月３０日の米国仮出願第６０／２７９６７４号の優先権の利益を主張し、それらの内容は引用することにより本明細書中に明白に取り込まれている。
【０００２】
〔発明の分野〕
本発明は一般に薬物療法、疾患管理、治療モニタリングおよび薬理ゲノミクスの分野に関する。１つの実施態様では、本発明は患者の薬物療法を、疾患の処置との関連において設計もしくは最適化するためのシステムおよび方法に関する。本発明はまた、バイオアナリシス（ｂｉｏ−ａｎａｌｙｓｉｓ）、薬理学的モデリングおよび耐性試験の統合に基づく治療設計へと向けたアプローチを提供する。
【０００３】
〔発明の背景〕
結核桿菌、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む感染因子および細胞増殖性疾患は、いったん個体で発症すると、処置が困難であることが判明している。抗レトロウイルス治療の効能は一般にウイルス量（血漿中のウイルスＲＮＡコピーの濃度）の低下によって測られる一方、抗レトロウイルス治療の失敗は一般にウイルス量の増加および／もしくは治療への耐性の発生によって示される。同様に、抗癌剤処置および治療（すなわち化学療法、遺伝子治療、放射線など）は、多くの悪性腫瘍および癌の形態に対し効果的であると判明している。しかし、多くの患者が、多くの抗癌剤および治療を受けるうちに、処置の失敗もしくは効能の低下を経験する。そのような処置の失敗は、突然変異もしくは他の過程を経た特定の薬剤に対する耐性の発生、投薬プログラム（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）の変更を要する疾患の進行、患者のノンコンプライアンス、最適未満の薬物動態、薬剤の毒性など、さまざまな原因によりうる。
【０００４】
薬剤の間欠的な血中濃度モニタリングは、文献中に「治療薬モニタリング」として記述されている。正確であるためには、真の治療薬モニタリングは、投与される各薬剤についての個々の各患者における血中濃度の定常的、定量的な薬物モニタリングを要求するであろう。しかし、そのようなアプローチは法外に観血的で時間がかかるうえに、他のさまざまな実際的な欠点に遭遇する。投与される全薬剤の、そのような実際の定常的な血液濃度モニタリングはほぼ不可能であるため、サンプリングの間に若干の間隔が必要とされる；異なる薬剤が異なる投与後時間に投与されて、不規則にサンプリングされた薬剤廃棄曲線（ｄｒｕｇ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）が導びかれうる。
【０００５】
癌、感染症およびウイルス性疾患を含む多くの疾患の処置の成功は、単一の薬剤および併用される薬剤の両方についての最適な薬剤投与量の使用と相関している。最適な投与量は、投与される全薬剤の最小有効濃度（ＭＥＣ）の十分上に血漿薬剤濃度がとどまることを保証する。しばしば、例えば、特定の患者における特定の薬剤のＭＥＣが高いほど、その特定の薬剤に対する疾患の感受性は低く、その結果、効果的な処置のより低い見込みがもたらされる。処置成功の確率は、ＭＥＣが薬剤特異的であるという事実、および、同じ薬剤についてのＭＥＣも患者の集団内で異なるという事実に依存する。また、薬物動態の個体間の差のために、種々の薬剤が一部の患者においては他の患者におけるよりも効果的となる。個々の患者の特性、すなわち体の大きさ、性別、年齢、身体的および病態生理学的な状態、遺伝的性質、環境、および同時に行なわれる治療といった特性もまた投与量に影響する。したがって、患者のサンプル中の薬剤濃度の決定のみに基づく、現在の治療薬モニタリングサービスは、制限された価値をもちうる。
【０００６】
以前の研究は、急速に変化する病原因子に挑戦するために、薬剤の効果的な投与量を決定しようと試みた。集団薬物動態学（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）（同様な特性を持つ患者群における治療薬の濃度もしくは性質の時間変化としてゆるく定義される）の幅広いアプローチは長年にわたり使われている技法であるが（Ｔ．Ｍ． Ｌｕｄｄｅｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２８：１０５９−１０６２ （１９８８）を参照）、それは最終的に治療の失敗に寄与する患者間（患者内でさえ）の変動性の大部分を考慮していない。これは集団薬物動態学と組み合わせたベイズ・パラメーター推定の進展によって部分的に完成される（Ｔｈｏｍｓｏｎ ＆ Ｗｈｉｔｉｎｇ， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ； １９９２， ２２（６）， ４４７−４６７）。これらのパラメータの組み合わせは、患者に特異的な薬物動態学的変数を決定するためのアプローチを提供する。
【０００７】
薬物療法の分野における別の困難は薬剤耐性の発生であり、これは個別化された治療の必要性をさらに強調する。例えば、レトロウイルス、特にＨＩＶの継続して高いレベルのｉｎ ｖｉｖｏ複製率、およびリバーストランスクリプターゼ酵素の内因的なエラー率は、薬剤耐性ウイルス変異株の発生の背後にある主要な推進力となっている。この多様で急速に複製するウイルス集団に、最適未満の薬剤投与量が圧力として適用された場合、それらのゲノム中に適当な変異を持つバリアントは薬剤阻害を逃れ、野生型、薬剤感受性ウイルスよりも早く増殖するであろう。そのような薬剤耐性株に感染した患者は、より狭まった治療の選択肢に直面する。ＨＩＶの薬剤耐性はいっそう高まりつつある問題であり、先進国における患者の推定１０〜２０％が処置の初年に薬物療法に反応しなくなり、少なくとも１種の薬剤への耐性が生じている。
【０００８】
同様に、腫瘍細胞などの悪性細胞も、最適未満の投与量の治療による同様な選択圧の対象となる。突然変異は時間とともに蓄積し、薬物療法に不応性の悪性腫瘍を生じさせる。特異的な突然変異ターゲットの１つの例は、腫瘍サプレッサー遺伝子ｐ５３である。第１７番染色体上に位置する腫瘍サプレッサー遺伝子ｐ５３は、体の抗腫瘍防御の鍵となる成分である（Ｓｏｕｓｓｉ， Ｔ．； Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．． ９１０：１２１−１３９ （２０００）； Ｎｏｒｔｈ， Ｓ． ＆ Ｈａｉｎａｕｔ Ｐ．； Ｐａｔｈｏｌ．； Ｂｉｏｌ． ４８：２５５−２７０ （２０００）； Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ， Ｋ．； Ｆｒｏｎｔ． Ｂｉｏｓｃｉ． ５： Ｄ４２４−４３７ （２０００）； Ｔｏｋｉｎｏ， Ｔ． ＆ Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｙ．； Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏｌ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ３３：１−６ （２０００））。ｐ５３遺伝子は通常、細胞の増殖を停止させ、ＤＮＡ修復を始めるか、もしくは細胞をアポトーシス（プログラムされた細胞死）へと送ることによって、さもなければ癌へ導きうるようなＤＮＡ損傷に反応する。しかし、ｐ５３遺伝子が変異すると、ｐ５３遺伝子およびそれを発現している細胞は癌の病原因子となる。腫瘍抑制剤効果が失われるだけでなく、統制のない細胞の増殖が促進され、細胞分割頻度の増加および付随する突然変異率の増加が導かれ、このようにして、さらには癌へと導かれる。結果として、効果的な治療プログラムを決定する際には、利用できる処置（例えば癌治療、抗ウイルス療法）に対する個々の患者の耐性もまた考慮されなければならない。
【０００９】
薬剤耐性もしくは治療への耐性は、表現型の検査、遺伝子型の検査、もしくはそれらの組み合わせによって決定されうる。薬剤耐性もしくは治療への耐性は一般に２つの主な方法、すなわち表現型検査および遺伝子型検査、もしくはそれらの組み合わせによって決定される。表現型検査は、特定の治療もしくは治療群に対する患者の悪性腫瘍もしくは感染細胞の実際の治療耐性を直接測定する（例えば、ウイルス増殖の５０％の阻害をもたらすその薬剤の濃度（すなわちＩＣ５０）を生成する）。表現型検査は、例えば、さまざまな薬剤の存在下において増殖するウイルスの能力を測定する。遺伝子型耐性検査（時としてジェノタイピングと呼ばれる）は、特定の治療もしくは治療群に対する耐性を与える、興味のある遺伝子もしくは遺伝子群における特異的な遺伝子変異もしくは変異パターンの存在を検出するために、細胞もしくはウイルスの遺伝物質を調査する。ジェノタイピングは表現型検査よりも迅速かつ低費用となりうるが、例えば、ＨＩＶもしくはｐ５３腫瘍形成に関与する何百もの変異のために、正確に解釈することがより難しくなりうる。
【００１０】
表現型検査は遺伝子型検査よりも包括的で、より正確な治療耐性の評価であると考えられるものの、表現型検査はより長い時間を要しうる上、一般に遺伝子型検査よりも高価となりうる。表現型検査と比較して、遺伝子型検査は比較的な単純さ、低コスト、および検査が実施されるうるスピードを含む利点を持つ。現今、遺伝子型の解釈は主にＨＩＶなどのウイルス、もしくはウイルス株中の変異の治療に対する耐性を決定するために適用されてきた。さらなる進展においては、この解析は病原因子の配列がデータベース中に存在する配列と比較される仮想的（ｖｉｒｔｕａｌ）表現型検査（例えば、ＶｉｒｔｕａｌＰｈｅｎｏｔｙｐｅ， ＰＣＴ／ＥＰ０１／０４４４５）のアプローチを用いて実施されうる。対応する表現型は、類似した配列の表現型データに基づいて計算されることができる。
【００１１】
さらに、薬剤の作用にとって重要な遺伝子における対立形質の変化のために、個体における治療がより効果的でないか、もしくは無効となることがある。この対立形質の変化は薬剤標的における変化を意味しうるが、薬剤の薬物動態および薬力学に影響する遺伝子、薬剤を代謝する遺伝子、もしくは前記薬剤の分布に影響する受容体における変化も意味しうる。
【００１２】
したがって、患者の治療プログラムの最適な投与量を計算する際に、耐病性の発生を避けるために効果的なＭＥＣを維持することの重要性および既知の治療への個々の患者の耐性を考慮する必要性から、当該技術分野には、これらの疾患の処置を最適化して医師を助ける単一の治療手順に対し強いニーズが存在する。また、当該技術分野には、個別化された治療および個々の患者のためのこれらの治療の最適化への強いニーズも存在する。このニーズは、ウイルス感染および悪性腫瘍のような疾患の薬剤反応の可塑性を考慮すると、特に強い。この最適化は、単一の薬剤ならびに薬剤および処置プログラムの組み合わせに適用可能であるべきであり、患者ごとの基礎のうえで血漿レベルが治療を通してＭＥＣの上にとどまるか否かをすべての既知の治療法について評価するために、実際の個々の患者のデータおよび患者群からの全体的な集団データ（臨床試験からなど）についてのインプットをモデルに提供すべきである。
【００１３】
当該技術分野においては、耐性を決定するため（例えばＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ））、生体試料中の因子の濃度を決定するため（例えば高圧液体クロマトグラフィー、質量分析）、および個体に投与された薬剤の薬物動態をモデル化するための個々の方法が開示されている。Ｋａｒｌｓｓｏｎ ＭＯ， Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９３，２１：７３５−７５０； Ｍａｎｄｅｍａ ＪＷ， Ｖｅｒｏｔｔａ Ｄ， Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９２，２０：５１１−５２８； Ｔｈｏｍｓｏｎ ＡＨ， Ｗｈｉｔｉｎｇ Ｂ．， Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ １９９２，２２：４４７−４６７； Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ Ｊ， Ｒａｃｉｎｅ−Ｐｏｏｎ Ａ．， Ｓｔａｔ Ｍｅｄ １９９５，１４：９７１−９８６； Ｒｏｓｎｅｒ ＧＬ， Ｍｕｌｌｅｒ Ｐ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９７，２５：２０９−２３３； Ｂｅｎｎｅｔｔ ＪＥ， Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ＪＣ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９６，２４：４０３−４３２． これらの方法は各々の変数についての情報を提供するが、個々のパラメータは限定的な患者処置管理を可能とする。たとえば、循環中の薬物濃度は耐性の発生に関する証拠は提供しない。ＨＩＶ治療の追跡調査において、薬剤モニタリングもしくはＲＮＡ検査とは別の追加的なデータの必要性がＤｕｒａｎｔとその共同研究者によって記述された（ＡＩＤＳ，２０００，１４，１３３３−１３３９）。このグループはＲＮＡレベルを血漿薬剤濃度に結びつけた。しかし、このグループは薬剤の有効性を評価するために、集団に基づくモデリングも、表現型のデータも、それらの組み合わせも使用しなかった。したがって、癌およびレトロウイルス感染のような疾患、耐性が重要な役割を示す疾病状態のための治療を設計するために、耐性試験、バイオアナリシスおよび薬物動態学的モデリングを組み合わせる統合されたアプローチが、患者に特異的な治療管理を提供するために必要とされている。この統合されたアプローチが本発明の主題である。
【００１４】
本発明は当該技術分野に、治療暴露の患者特異的な尺度を決定するための集団に基づくモデリングを用いたバイオアナリシス法と耐性決定の組み合わせを加える。耐性と患者に特異的な薬物動態学的パラメータとの組み合わせが、治療を管理するための単一の尺度を提供する。この単一の変数は、患者に特異的な基礎のうえで各薬剤投与量および耐性パターンについての結論を引き出すための治療効力の尺度を処置担当医師に提供する。
【００１５】
〔発明の概要〕
本発明は、患者の治療への暴露と耐性のデータとの組み合わせを含んで成る、少なくとも１種の治療薬の有効性を測定する方法に関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は少なくとも１種の治療薬の効能を測定する方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての測定されたか、もしくは予測された集団薬物動態学的モデルのいずれかを用いて薬理学的暴露を測定すること、前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｑｕｏｔｉｅｎｔ）を前記の薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること、ならびに、前記の少なくとも１種の治療薬の効能を決定するために前記の阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。１つの実施態様では、本発明の実施態様のいずれにも用いられる集団薬物動態学的モデルが、最適化された集団薬物動態学的モデルでありうる。
【００１６】
１つの実施態様では、発明のいずれの態様を実施する際にも使用される阻害指数が、例えば：
ａ）バイオアナリシス法を用いて、少なくとも１種の治療薬の所定の時間における患者中の実際の濃度を得ること；
ｂ）第一の集団薬物動態学的モデルを使って、前記の少なくとも１種の治療薬の前記時間における前記患者中の理論的濃度を計算すること；
ｃ）前記の少なくとも１種の治療薬の理論的濃度と、前記の少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度とを比較することによって差を得ること；
ｄ）最適化された集団薬物動態学的モデルを生成するために、第一の集団薬物動態学的モデル中の少なくとも１つのパラメータを変更することによって差を最小化すること；
ｅ）前記患者から耐性データを得ること；
ｆ）前記の最適化された集団薬物動態学的モデルおよび前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬について阻害指数を決定すること、を含んで成る方法によって決定されうる。本方法はさらに阻害指数を規準化する段階を含んで成ってもよい。
【００１７】
阻害指数は、例えば、治療薬の併用を含む治療薬の選択および治療薬の投与量をそれらに限定することなく含む、治療薬投与計画の少なくとも１つを最適化するために用いられうる。
【００１８】
本発明は遺伝子型、表現型もしくは、いくつかのそれらの組み合わせに基づくかどうかにかかわらず、耐性データを生成するあらゆる方法もしくは方法群を包含する。
【００１９】
本発明はまた、薬物動態学的モデルと耐性データの組み合わせを含んで成る、少なくとも１例の患者についての少なくとも１つの治療薬プログラムを最適化する方法にも関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１つの治療薬プログラムを最適化する方法であって、少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を測定すること；少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を、前記の薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、前記の少なくとも１つの治療薬プログラムを最適化するために前記阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２０】
本発明はまた、薬物動態学的モデルと耐性データの組み合わせを含んで成る、少なくとも１例の患者のための少なくとも１つの治療薬についての投薬プログラムを得るための方法にも関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１つの治療薬についての投薬プログラムを決定する方法であって、少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を決定すること；少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を、前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、前記の少なくとも１つの投薬プログラムを決定するために前記阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２１】
本発明はまた、薬物動態学的モデルと耐性データの組み合わせを含んで成る、少なくとも１例の患者についての少なくとも１つの治療薬に関する助言を医師に提供するための方法にも関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１例の患者についての少なくとも１種の治療薬に関する助言を医師に提供するための方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、前記の少なくとも１例の患者についての少なくとも１種の治療薬に関する助言を医師に提供するために阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２２】
本発明はまた、少なくとも１種の治療薬に関するレポートを提供するための方法にも関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は、報告を提供するための方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を測定すること；前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、阻害指数および阻害指数から導かれる情報から選択される少なくとも１つの事項を含んで成る報告を提供すること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。本発明はまた、例えば、阻害指数を含んで成るレポートも含む。
【００２３】
別の実施態様では、本発明は少なくとも１例の患者についての少なくとも１つの阻害指数を含んで成る、少なくとも１つのデータベースを含んで成るコンピューターシステムに関する。少なくとも１つの阻害指数は、例えば、規準化された阻害指数でありうる。
【００２４】
別の実施態様においては、本発明は、少なくとも１種の病原体に対して有効な少なくとも１種の治療薬を同定する方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を、前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、前記の少なくとも１種の病原体に対して有効な少なくとも１種の治療薬を同定するために前記阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２５】
さらなる１つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１種の治療薬の毒性効果を同定する方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、少なくとも１種の治療薬の毒性効果を同定するために前記阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２６】
本発明はさらに、個々の患者について最適な投薬プログラムを生成し、提供し、および伝達するためのシステム、コンピュータプログラムプロダクト、ビジネス方法、サーバーサイドおよびクライアントサイド・システム、ならびに方法に関する。
【００２７】
前述の一般的記述および以下の詳細な記述は例示的なものであり、特許請求の範囲に記載された本発明のさらなる説明を提供することを意図したものである。
【００２８】
添付図面は、本発明のさらなる理解を提供し、本明細書中に取り込まれており、そして、本明細書の一部を構成する。図面は記述と共に、発明のさまざまな実施態様を具体的に示す。図面中：
図１は、時間の関数としての血漿中濃度の例示的なグラフである；
図２は、本発明の方法に従って治療を最適化するための例示的な流れ図である；
図３は、本発明の特徴および方法が実装されうるシステム環境の例示的な描写である；
図４は、アンプレナビルＮＩＱと第２４週におけるウイルス量の変化の間の関係である。円は実際の値であり、線はシグモイドＥｍａｘモデルからのフィッティングした値である。
【００２９】
〔発明の詳細な記述〕
本明細書中で使用されるこれらの用語は以下のように定義される：
「バイオアナリシス法」もしくはバイオアナリシス検査は、患者サンプル中における治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）の存在および／もしくは量もしくは濃度を決定するための、当該技術分野において知られているあらゆる分析的技法を意味する。技法には高性能液体クロマトグラフィー、質量分析、ＬＣＭ、ラジオイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、および当該技術分野において知られている他の技法を含むが、それらに限定されない。
【００３０】
「生体試料」は、治療耐性検査に反応する病原因子を含む患者から得られる、あらゆる物質である。いくつかの例は唾液、精液、母乳、血液、血漿、大便、尿、組織サンプル、細胞培養中の細胞、さらに培養されうる細胞などである。たとえば、ＨＩＶに感染した患者ではウイルスを含むあらゆる生体試料が用いられうる。癌患者の場合は、サンプルはｐ５３の配列が決定されうるような上記のすべて、腫瘍腫瘍、生検組織などを含むであろう。
【００３１】
「臨床データ」は、特異的な治療感受性を持つ遺伝子型の変化もしくはパターン、表現型−遺伝子型リレーショナルデータベースからのデータ、さまざまな治療薬（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）の５０％抑制濃度および最小有効濃度、既知の薬剤−薬剤相互作用、適応もしくは禁忌などを含む、以前に記録された患者のデータを含みうる。この臨床データは現場で、現場の外で生成されるか、もしくは、公共のデータベースもしくは論文誌から取得されるか、もしくは、この分野の研究者によって送り届けられうる。
【００３２】
「伝達経路」は、異なる人々、コンピューターもしくは位置の間の伝達を可能とするあらゆる経路、すなわち電話線、無線ネットワーク、コンピューターネットワーク、公共のネットワーク（例えばインターネット）、私的なネットワーク（例えばイントラネット）、衛星を利用したネットワーク、共有のデータベースへの手作業によるデータの入力などである。この伝達経路は、ディジタルもしくはアナログ、リアルタイムもしくは遅延的、一方向もしくは双方向、または、異なる実体の間でのそれらの組み合わせ、もしくは複数の組み合わせでありうる。
【００３３】
用語「医者」もしくは「医師」は、患者のデータおよび／もしくはサンプルを処理もしくは取得する認可もしくは訓練を受けた、あらゆる専門家を含むと理解される。そのような人には臨床医、保健医療従事者、看護婦、技術者などを含むが、それらに限定されない。
【００３４】
「投与量」には、患者に与えられることになる少なくとも１種の治療（ｔｈｅｒａｐｙ）のサイズ、頻度、製剤形態、併用薬物（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、投与の回数を含む。これはまた新たに処方される単独および併用の両方の治療および／もしくは治療群を含み、投与の経路には関係しない。
【００３５】
「耐性」もしくは「治療耐性」は、細胞、病原因子もしくは患者がそれによって治療に反応するか、もしくは適応するあらゆる状態を含む。
【００３６】
「病原因子」は、疾患を生じさせる因子である。急速に突然変異する病原因子の例は、レトロウイルスなどのウイルス、ｐ５３および他の癌遺伝子で見出されるもののような癌を引き起こす遺伝子もしくは遺伝子変異である。他の因子には細菌、ウイルス、プリオン、藻類、真菌類および原生動物を含む。
【００３７】
「遺伝子型耐性」は、治療薬もしくは治療への耐性に関連した、細胞、ウイルスもしくは罹患した細胞のゲノム中における変化を含んで成る。罹患した細胞には、ウイルスもしくは細菌に感染した細胞、増殖、炎症もしくは変性によって変質された表現型を持つ細胞を含むが、それらに限定されない。
【００３８】
「遺伝子型検査」は、遺伝子配列の一部もしくは全部を分析する。この方法は、あらゆる既知の方法による完全な、もしくは部分的なゲノムシークエンシングを含むことができ、また、表現型と互いに関係付けられうる。１つのそのような方法はＶｉｒｔｕａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅ（Ｒ）（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０４４４５）である。
【００３９】
「ＨＩＶ」は、レトロウイルスであるヒト免疫不全ウイルスであり、これは現在異なる種が知られている。レトロウイルスは、そのライフサイクル中に逆転写酵素を利用するあらゆるＲＮＡウイルスを含む。
５０％抑制濃度もしくはＩＣ５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて細胞もしくは生物体の増殖を５０％阻害するために要求される物質の量である。
【００４０】
「阻害指数」（ＩＱ）は、治療暴露の測定値とその治療に対するウイルス感受性の測定値の比である。例えば、ＩＱはＣｔｒｏｕｇｈを特定の治療についてのＩＣ５０で割ったものである。
【００４１】
「患者」は、病気に罹患し、疾患の処置を必要とし、もしくは希望し、または疾患についての検査もしくはスクリーニングを必要としている、あらゆる生物体、特にヒトもしくは他の哺乳類である。患者には、家畜もしくはペットを含むあらゆる哺乳類を含み、また、あらゆる年齢もしくは成長段階にあるヒトを含む。
【００４２】
「患者データ」には、年齢、性別、体重、身長、アレルギー、他の治療、身体状態、疾患状態、現在服用中の薬剤、疾患のステータスもしくは進行度などを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
「集団薬物動態学的モデル」もしくは薬物動態学的モデルは、一揃いの数式を用いて治療薬の個々の血漿中濃度を予測する。「最適化された」集団薬物動態学的モデルは、モデル中の少なくとも１つのデータポイントと、少なくとも１つの患者からの実際の測定値との間の差を最小化するように調節されたモデルである。生物体中における薬剤の挙動を記述する薬物動態学的モデルは、零次、一次、二次もしくは、より高次の速度式のいずれかを用い、１つの区間、２つもしくはそれより多い区間に基づくモデルをそれらに限定することなく含む、当業者に公知である種々のモデルから選択されうる。このモデルは当該技術分野において、ある治療について知られているデータに基づきモデルが選択される予測モデルでありうる。あるいは、このモデルは患者サンプルを分析し、それについての薬物動態学的モデルを決定することによって測定されてもよい（実測モデル）。
【００４４】
例えば、文献データおよび／もしくは患者における薬剤濃度決定に基づき、モデルのための指標（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）が提供されうる。モデルは、必要とされるパラメーター（たとえばＣｔｒｏｕｇｈ）を予測もしくは推定することを可能としうる。たとえば、年齢、性別、体重、肥満度指数（ベイズ・アプローチ）などの患者パラメータもまた、モデル中に含められうる。１つの実施態様では、データと数式の組み合わせが、特定の薬剤濃度を得るために必要な投薬プログラムを含むパラメーターの予測を可能とする。
【００４５】
「薬理学的暴露」は、患者が治療に曝される程度である。暴露の尺度は例えばＣｔｒｏｕｇｈおよび曲線下面積（ＡＵＣ）である。
【００４６】
「表現型耐性」は、細胞、ウイルスもしくはウイルスに感染した細胞の参照との比較における、試験された治療薬もしくは治療に対する耐性率（ｆｏｌｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、特に観察されることのできる形質を含んで成る。「表現型検査」は、例えば細胞株もしくはウイルスのこの形質を得る検査方法である。１つのそのような方法はハイスループット・ウイルス・スクリーンＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ）（Ｖｉｒｃｏ、ベルギー； ＷＯ９７／２７４８０； ＵＳ６，２２１，５７８）である。
【００４７】
「病原因子」は、患者において疾患を引き起こすあらゆる因子を含む。いくつかの例には、ウイルス、特にＨＩＶ、細菌および、ｐ５３のような悪性腫瘍に関連した突然変異を含むが、それらに限定されない。
【００４８】
「治療薬」は、薬剤、調合薬、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤または、疾患の処置に有用な他の化合物もしくは組成物である。
【００４９】
「治療薬プログラム」は、たとえば少なくとも１つの投与量、投与のスケジュール、治療薬の選択および／もしくは組み合わせを含む、患者を処置する際の行動の推移または治療薬もしくは治療薬の組み合わせの使用である。
【００５０】
「治療」は、薬剤、処置、もしくは疾患を改善するためのあらゆる手順といった特定の方法による、あらゆる疾患もしくは異常の処置、疾患の医療処置である。本明細書中で用いられる「治療耐性」は、耐性、感度、感受性の容量、つまり疾患に対する治療の有効性に関係する。
「トラフレベル」Ｃｔｒｏｕｇｈは、治療薬プログラムの過程中の患者サンプル中における薬剤の最も低い濃度である。．
「治療有効性」は、少なくとも１種の疾患の進行を遅らせる能力および／もしくは少なくとも１種の疾患を軽減する能力を持つことを意味する。
【００５１】
１つの実施態様において、各治療薬についての集団薬物動態学的モデルの構築の１つの目的は、治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）の摂取後のいずれかの時点に測定された１つもしくはそれより多い血漿濃度を用いて、治療中の個々の薬物動態学的パラメーターを推定できるようになること、ならびに、最後の薬剤摂取後の投薬プログラムおよび時間に関する情報をもつことである。
【００５２】
以前の研究は、急速に変化する病原因子に挑戦するために、治療薬の効果的な投与量を決定（ｎａｖｉｇａｔｅ）しようと試みた。集団薬物動態学（同様な特性を持つ患者の群における治療薬の濃度もしくは性質の時間変化として通常定義される）の幅広いアプローチは長年にわたり使われている技法であるが（Ｔ．Ｍ． Ｌｕｄｄｅｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２８：１０５９−１０６２ （１９８８）を参照）、それは最終的には治療の失敗に寄与する患者間（患者内でさえ）の変動性を大部分考慮していない。ＡＩＤＳのような疾患においては、治療の失敗は治療耐性ウイルス株の発生（および集団中への最終的な播種の可能性）を導く。定常的な治療モニタリングも、完全に集団ベースな薬物動態学的アプローチのいずれも、これらの固有の欠点のすべてを解決しないことから、治療を最適化するシステムおよび方法が必要とされる。
【００５３】
問題は例に基づいて最も良く概説されうる。ＨＩＶ感染患者の大集団が１日３回、同じ投与量で同じ抗レトロウイルス治療を受けると仮定せよ。患者集団中の治療の平均的な血漿濃度−時間プロファイルは、図１に示すように見えうる（太線）。しかし、薬物動態学的プロセス（吸収、分布、排除）の個体間の変動性により、個々の血漿濃度−時間プロファイルは、点線によって例示されるように典型的なプロファイルとは実質的に異なりうる。すべての個々の血漿濃度−時間プロファイルのプロットは、垂直のバーによって示される範囲をカバーしうる。個々の患者のＭＥＣ（水平の破線が一例を与える）は個々の血漿濃度−時間プロファイルもしくは平均の血漿濃度−時間プロファイルと重なることができる一方、それらは図１の灰色の領域と同じくらい幅広い領域をカバーしうる。
【００５４】
結果として、患者の治療濃度がそのＭＥＣより下に低下したならば、耐性がもたらされうる。
【００５５】
耐病性の発生を避けるために効果的な濃度を維持することの重要性、および患者の最適な投与量の計算の際に既知の治療に対する個々の患者の耐性を考慮する必要性のために、当該技術分野には、これらの疾患の処置を最適化する際に医師を助ける治療手順に対し、ニーズが存在する。
【００５６】
１つの実施態様においては、本発明は誤差を減らすことにより全体的なモデルを洗練し、最適化された薬物動態学的モデルを生成するために、技法を組み合わせ、得られたデータをモデル中に繰り戻すことにより、当該技術分野において以前から知られている落とし穴を避ける。この最適化された薬物動態学的モデルは、与えられた時間における個々の患者に一致することができ、未来の時点で一致するように調整されうる。
【００５７】
別の実施態様においては、本発明の方法は、単一の治療ならびに治療プログラムの組み合わせに適用可能であることができ、患者ごとの基礎のうえで少なくとも１種の治療について血漿レベルが治療を通してＭＥＣの上にとどまるかどうかを評価するため、実際の個々の患者データ、ならびに患者群もしくは個体群（臨床試験など）からの全体的な集団データについてのインプットをモデルに提供しうる。
【００５８】
発明の１つの実施態様では、本発明のモデルは患者の疾患進行、新規もしくは中断された薬物療法または感受性などに応じて時間と共に変化しうる。本発明に一致するシステムおよび方法は、与えられた時間における患者中の実際の薬剤濃度を測定する少なくとも１種のバイオアナリシス法、個々の患者の病原因子の耐性データ、あらゆる関連する共変動を含みうる第一の集団薬物動態学的モデルを結合しうる。１つの実施態様では、第一の薬物動態学的モデルは、各患者における各薬剤についてのトラフレベルが投薬プログラムを通してＭＥＣより上に維持される、すべての薬剤についての投与量を、そのような薬剤が現時点で患者に投与されているか否かにかかわらず、生成するため、可能な限り多くの処置に関する個々の患者データを含みうる。
【００５９】
また、本発明のシステムおよび方法は、例えば、収集されたデータならびに、結合された第一の薬物動態学的モデルおよび／もしくは結合された最適化された薬物動態学的モデルから生成されたデータに対応するデータベースも含むことができる。このデータベースは遺伝子型／表現型リレーショナルデータベースを含みうる。さらなる実施態様では、収集されたデータおよび生成されたデータにおけるパターンから学習するニューラルネットワークもしくはコンピューター化されたプラットフォームもまた提供されうる。
【００６０】
本発明の１つの実施例では、バイオアナリシス法が薬物動態学的モデルの最適化において用いられる。本発明において使用されうるバイオアナリシス法は、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を含むが、それに限定されない。その例は、現在、Ｖｉｒｃｏ（ベルギー・メヘレン）から販売されている液体クロマトグラフィー・質量分析アッセイシステムＶＩＲＣＯ ｐｌａｓｍａｇｒａｍＴＭである。さらに、１つもしくは２つの手順において短時間に既知の薬剤の定量的な測定値を提供するバイオアナリシス法は、より長い時間および／もしくはより多くの段階を要する方法よりも、大きな効率を提供するであろうが、少なくとも１種の投与された薬剤の実際の濃度の定量的測定を提供する、あらゆる他のバイオアナリシス法もしくは方法群が、本発明の実施に使用されうる。当業者は、上記の方法に加えて、順相もしくは逆相液体クロマトグラフィー（高圧もしくは外圧）、ガスクロマトグラフィー、ＦＰＬＣ、分取クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなどといった他のバイオアナリシス法、および蛍光、ＵＶ−ｖｉｓ、ＩＲ、ＮＭＲ、二次元多波長検出などといった、あらゆる既知の検出法による検出もまた使用されうることを理解するであろう。
【００６１】
たとえば、１つの実施態様では、個々の治療を最適化するために、バイオアナリシス法が少なくとも１つの第一の薬物動態学的モデルと組み合わせられうる。第一の薬物動態学的モデルからの理論的濃度と実際の濃度との比較は、第一の薬物動態学的モデルの精度の尺度となる。理論的濃度と実際の濃度の間の差はそれから、モデル中の少なくとも１つのパラメータを変えることによって最小化されうる。そのようなパラメータの例には、あらゆる個々の患者データ、分布体積、吸収速度定数、排除速度定数などを含む。１つの実施態様では、差が最小化されると、その時のその患者について薬物動態学的モデルが最適化される。
【００６２】
１つの実施態様では、３つの異なる変量のうちの少なくとも１つ、およびそれらの関連する誤差がチェックされ、最小化された最適化薬物動態学的モデルが使用されうる：（１）単一の患者のパラメーターが時間経過と共に変化する、個体内における変動（これは計測およびサンプリングの誤差を含む）；（２）個々の患者のパラメーターが以前の研究および経験に基づく計算から異なる、個体間における変動、ならびに（３）理論的に予測される薬剤濃度が実際に測定された血中薬剤濃度誤差と異なる、残余的な誤差。本発明は例えば、薬物動態学的モデルの反復使用によって、３つすべての誤差の原因に取り組みうる。本発明の方法はまた、データベース、データベースに関連するニューラルネットワークに包含されることができ、および／もしくは、以前に収集され、繰り戻された患者データ（以前に実施された臨床試験からのデータを含む）から生成された結合された薬物動態学的モデルに包含されうる。発明の１つの方法では、ニューラルネットワークが遺伝子型データから耐性データを得るために用いられる。別の実施態様では、ニューラルネットワークが理論上の薬剤濃度と実際の濃度の間の差を最小化するため、最終的な薬物動態学的モデルを精錬するために用いられる。
【００６３】
本発明の方法はまた、例えば、癌および／もしくはレトロウイルス感染（ヒトもしくは他の哺乳類におけるＨＩＶ感染を含む）のような疾患のための治療の最適化も提供しうる。本発明はまた、その患者について処方（ｐｒｅｓｃｒｉｂｅ）されたことのない薬剤および／もしくは薬剤の組み合わせについて推薦することを含む、患者のために治療を設計する方法、患者のために治療を処方する方法も提供する。
集団薬物動態学的モデリング
集団薬物動態学的モデリングは、当該技術分野においてよく知られている。Ｋａｒｌｓｓｏｎ ＭＯ， Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １．９９３，２１：７３５−７５０； Ｍａｎｄｅｍａ ＪＷ， Ｖｅｒｏｔｔａ Ｄ， Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９２，２０：５１１−５２８； 当該技術分野において知られている、あらゆる集団薬物動態学的モデルが、本発明の方法中で適用可能である。本発明の１つの実施態様では、患者から採取されたヒト血液サンプルのバイオアナリシスによって得られた濃度データが、個体群薬物動態学的モデルを構築するために用いられる。そのようなモデルにおいて用いられうる他の情報は、投薬プログラム（投与量、投薬頻度、治療剤形、投与の時間など）、関連するサンプリング時間、併用薬剤に関する情報、ならびに患者に特異的な情報を含むが、それらに限定されない。
【００６４】
１つの実施態様では、治療の濃度−時間経過を記述する、構造的薬物動態学的モデルが、本発明の方法において用いられうる。データは、観察される濃度−時間経過を数学的に記述するために、どの構造的薬物動態学的モデルが使用されうるかを決定するであろう。
【００６５】
集団薬物動態学的モデルは、「平均的」な患者における治療の薬物動態と、患者集団における特定のパラメータ値の変動性の両方を記述しうる。
【００６６】
集団薬物動態学的モデリングにおいて、血液中の観察される治療濃度は３種類の変動性に従属しうる。これらは、薬物動態学的パラメーターにおける個体間および場合間の変動性、ならびに残余的な患者内の変動性である。残余的な変動性は、バイオアナリシスにおける誤差、最後の薬剤摂取後の時間の詳述の間違い（ｍｉｓｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、モデルの詳述の間違い、などから生じる。モデルパラメーターの場合間の変動性は、肝臓代謝の変動性、増加した心拍数、増加した水分貯留などといった、いくつかの原因から生じうる。薬物動態学的パラメーターの個体間の変動性もまた、個体の代謝酵素のポジション、血液のタンパク質組成、および多くの他のものなど、いくつかの原因から生じる。
【００６７】
集団薬物動態学的モデルは、パラメーター値の変動性を説明する共変動（ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ）を含んで成りうる。例えば、患者の体重はその患者についての特定の薬物動態学的パラメーター値を予測的でありうる。１つの実施態様では、ベイズ法を使用して一個の患者の薬物動態学的パラメーター値を予測するために、構築されたモデルが用いられうる。得られたパラメーター値は、例えば、その特定の患者における薬剤の濃度−時間経過を予測するために用いられうる。
【００６８】
大部分の集団に基づくモデルでは、主要な変数は使用されるモデルに依存する。たとえば、１区画モデルが用いられる場合、変数のうちの１つは分布容積に関係しうる。１日２４時間、患者集団全体のサンプルをとることは難しいため、通常は限られたセットのサンプルデータが各患者について利用できる。しかし、患者の数が多いほど、異なる薬物動態学的変数の推定は良くなる。１つの実施態様では、興味のある集団を正確に特徴づける一揃いの与えられたデータを使い、ＮＯＮＭＥＭのようなソフトウェアを使用して、集団薬物動態学的変数が容易に推定されうる。別の実施態様では、データは集団中に存在する薬物動態学的変動性を特徴づけるために十分な数の患者から成るべきである。これは、自然の変動性をカバーするために、どの患者を含めるべきか決めることを含みうる。例えば、広い範囲の体重、年齢、腎機能を持つ患者が含められうる。
【００６９】
ＮＯＮＭＥＭモデルは、例えば、薬剤の薬物動態についての病理学的および生理学的な因子、すなわち集団薬物動態学的パラメーターを含むさまざまな因子の影響の定量的な見方を提供する。簡単に言うと、個々の患者からの断片的なデータ（薬剤濃度など）が、集団薬物動態学的パラメーターを導き出すために使用されることができ、これはそれから、異なる個々の患者からの断片的なデータ（年齢など）を再び用いて、個々の患者のパラメーターを（ベイズアプローチによって）導き出すために使用されうる。患者に特異的なパラメーターはそれから、個人の患者について、トラフ濃度を計算するためか、もしくは、患者に投与される薬剤投与量を再計算するために用いられうる。１つの実施態様では、このアプローチは個々の患者の治療プログラムを最適化するために用いられうる。例えば、ベイズの単一区画モデルが適用されうる。
阻害指数
上述のように、耐性検査もしくは治療薬モニタリングが臨床転帰に与える影響は、しばしば個別に評価されてきた。２つの領域の統合は新たなパラメーター、つまり臨床転帰の潜在的な予測因子としての「阻害指数」（ＩＱ）の導入へと導いた。
【００７０】
ＩＱは、個々の患者における治療への暴露の測定値（たとえば、最小濃度、ＣｍｉｎもしくはＣｔｒｏｕｇｈ）を、同じ患者におけるその治療へのウイルスの感受性（たとえば、ＩＣ５０もしくは、表現型アッセイにおいて測定された野生型ウイルスと比較してのＩＣ５０の「変化率」）で割ったものを指す。治療暴露の他の尺度には、曲線下面積、クリアランス、および分布容積を含むが、それらに限定されない。１つの実施態様では、耐性はＶＩＲＴＵＡＬＰＨＥＮＯＴＹＰＥ（Ｒ）を通して決定されることができ、そして仮想的ＩＣ５０が使用されることができ、たとえば、ＩＱは仮想的阻害指数（ＶＩＱ）と呼ばれうる。ここで用いられるように、ＩＱはＶＩＱを含む。理論的にウイルス耐性は治療暴露に関連するため、ＩＱもしくはＶＩＱは耐性のより良い尺度となりうる。
【００７１】
１つの実施態様では、個々の薬剤暴露を同一個体における病原因子の耐性レベルと関連させることによって、その薬剤に対する反応のより正確な予測が成し遂げられうる。例えば、患者は十分な薬物濃度を持ちうるが、患者の病原因子が適度に耐性であるために、良好な薬剤暴露にもかかわらず治療に失敗することがある。ＩＱは単独の各検査にまさる追加的な情報（表現型もしくは治療のレベル）を提供し、例えば、耐性な病原因子を克服できる望ましい薬物濃度を達成するための投与量の調整についてのガイドを臨床医に提供しうる。
規準化された阻害指数
１つの実施態様では、規準化された阻害指数（ＮＩＱ）が阻害指数の概念を使った臨床転帰を予測するためのツールとなる。阻害指数（ＩＱ）と同じく、規準化された阻害指数（ＮＩＱ）は、治療暴露の測定値とその治療へのウイルス感受性の測定値の比である。しかし、ＮＩＱはタンパク質結合について補正し、以下のように表されうる：
ＩＱｐｔｎ＝たとえば、実際のトラフ濃度および治療に対する病原因子の個々の感受性を用いて決定される個々の患者のＩＱ：
【００７２】
【数１】
【００７３】
ＩＱｐｔｎの値はそれから、患者集団のＩＱである基準阻害指数（ＩＱｒｅｆ）に関連付けられうる。たとえば、ＩＱｒｅｆは、この治療によって処置された患者の集団において知られている治療の平均トラフ濃度もしくはトラフ濃度の閾値を、野生株ウイルスのＩＣ５０の平均変化率（定義上単一）もしくは通常の感受性範囲の変化率のカットオフ値で割ったものである：
【００７４】
【数２】
【００７５】
最後に、規準化された阻害指数は、次のように計算される：
【００７６】
【数３】
【００７７】
また、ＮＩＱは１００を掛けられてもよい。ＩＱ値は患者の治療の成功の直接的な尺度を提供する。一般にＩＱ値が高いほど、治療が有効である可能性は大きい。したがって、ＮＩＱが高いほど、治療が成功する確率が高い。１つの実施態様では、ＮＩＱはおよそ１００％となるであろう。たとえば、ＮＩＱが１００％を上回るならば、治療が変えられる必要はない。一方、ＮＩＱが１００％より下である場合、治療は治療投与量を増やすか、または異なる治療もしくは併用療法へとシフトすることのいずれかにより、改められるべきである。１つの実施態様では、ＩＱおよびＮＩＱは治療の有効性を示す単一の値を医師に提供する。
【００７８】
よって、いったん少なくとも１種の治療薬についてＩＱが知られたならば、例えば、少なくとも１種の治療薬の有効性が知られ、少なくとも１種の治療薬の有効性に基づき、少なくとも１つの治療プログラムが最適化されうる。また、たとえば、いったん少なくとも１種の治療薬についてＩＱが知られ、たとえば、少なくとも１種の治療薬の投与量を増加するか否かが知られてからは、投薬プログラムが調節および／もしくは決定されうる。
個別の投薬プログラムの調節
１つの実施態様では、集団薬物動態学的モデルを最適化するために、ベイズモデルが用いられうる。治療薬モニタリングの分野におけるベイズパラメーター推定の概念は当該技術分野おいて知られており、薬剤濃度が比較的複雑な投薬プログラムの間に測定される状況、もしくは、ほんの少しの濃度測定だけが許容されうる状況において有用でありうる。ベイズ法は患者の薬物動態学的パラメーターの推定を可能とし、その結果、標的濃度を達成するために治療プログラムが特定の調節されうる。この目的のために、薬物動態学的パラメーターの集団特性（平均および分散）についての以前から存在する情報が、個々の患者の（限られた）濃度−時間データとともに用いられる。ベイズ推定の原理は以下の流れ図に示される。
【００７９】
【表１】
【００８０】
ウイルス耐性のタイピング
効果的な処置を得るためには、薬剤への暴露（トラフ濃度、ＡＵＣ、他）が一定のレベルより高くあるべきである。このレベルは病原集団の性質によって決定される。必要なレベルの指標は、少なくとも１種の病原因子を単離し、少なくとも１種の治療薬に対する少なくとも１種の病因の耐性を決定（Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ）、ＶｉｒｔｕａｌＰｈｅｎｏｔｙｐｅＴＭ、他）した後に得られうる。
【００８１】
通常、表現型アッセイは少なくとも１つの治療が存在しうる興味のある各薬剤の存在下において増殖するウイルスの能力を直接的に測定する。現在使用されている１つの技法はＡＮＴＩＶＩＲＯＧＲＡＭ（Ｒ）（Ｖｉｒｃｏ ＮＶ、ベルギー・メヘレン）であり、これは、ＲＴおよびＰＩの両方へのＨＩＶ表現型耐性の同時検出を可能とする、臨床サンプルのハイスループット解析のためのアッセイである（Ｋ． Ｈｅｒｔｏｇｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４２（２）： ２６９−２７９ （１９９８）、これらの開示は、この結果、引用することにより取り込まれている）。１つの実施態様では、耐性アッセイは、各患者におけるすべての既知の治療のＭＥＣの初期推定を可能とする。
【００８２】
本発明のシステムおよび方法は、ハードウェア、ソフトウェアおよび／もしくはファームウェアのあらゆる適当な組み合わせを通して実装されうる。ニューラルネットワークもしくは人工知能のような種々のシステム成分および分析ツールが、疾患の処置のための薬剤療法をさらに最適化するために使用されうる。さらに、本発明の原理と一致して、医師などによって投与されうる個別化された治療プログラムを提供するために、バイオアナリシス、集団薬物動態学、および耐性検査の方法の組み合わせを通じてデータベースが生成されうる。
【００８３】
本発明は例えば、方法、データ処理システム、コンピュータプログラムプロダクト、ビジネス方法、もしくは、あらゆるそれらの組み合わせとして具体化されうる。本発明はコンピューターもしくはソフトウェアに基づくプラットフォームなしで実施されうるものの、バイオアナリシス、集団薬物動態学および耐性データ取得方法の組み合わせの複雑さとデータの量を考えれば、コンピューターもしくはソフトウェアに基づくプラットフォームを使うことが望ましい。したがって、本発明の原理はハードウェア実施態様、ソフトウェア実施態様、もしくはそれらのあらゆる組み合わせとして実装されることができ、そして、コンピューターで使用可能なあらゆる記憶媒体、すなわちハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光学記憶装置、磁気記憶装置などに記憶されうる。
【００８４】
本発明は、１つの態様において、方法およびコンピュータプログラムプロダクトのフローチャート図、ならびにシステムもしくは装置のダイヤグラムを含む、添付図面への参照とともに記述される。フローチャート図の各ブロック、もしくはフローチャート図の各ブロックの組み合わせは、コンピュータープログラムの命令によって実装されうる。これらのコンピュータープログラム命令は、コンピューターもしくはデータ処理装置のプロセッサを通して実行される命令がフローチャートのブロックもしくはブロック群において特定される機能を実装するための手段をつくり出すような機構を生成するために、特別な目的のコンピューター、一般的な目的のコンピューター（すなわち、本発明の方法のみの専用ではないコンピューター）、もしくは他のあらゆるデータ処理装置に供給されうる。
【００８５】
図２は薬物療法を最適化するための例示的なフローチャートを提供する。１つの実施態様では、例えば、ＨＩＶと診断された患者を処置するため、図２のさまざまな段階および操作が、図３のシステム環境中の治療最適化システム４０によって実施されうる。上に示されたように、通常の当業熟練者は、例示的な実施態様の特徴が、癌、他の悪性腫瘍、もしくは急速に突然変異する病原因子によって媒介されるあらゆる疾病状態といった、他の疾患の処置のために実装されうることを認識するであろう。
【００８６】
図２に図示されるように、１つの実施態様では、処理は患者データ（段階１００）の蓄積もしくは収集から始まる。患者データは医師（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）、医者（ｄｏｃｔｏｒ）もしくは別の存在（臨床家、医療産業従事者などを含む）によって収集されうる。患者データは１つの薬剤もしくは患者がその時に摂取している数の薬剤についての患者の実際の薬剤濃度、および、その時もしくはそれに近い時に採取された患者サンプルから決定された耐性データもまた含むことができる。１つの実施態様では、すべての蓄積された患者データは、治療最適化システム４０のローカルデータベース４６のようなデータベース中に貯蔵されうる（図３参照）。
【００８７】
最適化された薬物療法を計算することの一部として、臨床データもまた蓄積される（段階１１０）。この段階の一部として、治療最適化システム４０は、（同一の研究室から、および／もしくは利用できる文献研究からの）以前の分析からのデータ、および／もしくは同定された疾患もしくは状態を持つ以前の患者からのデータを含みうる。例えば、ローカルデータベース４６および／もしくは公共データベース５２からアクセスされうる臨床データには、臨床データセットの一部として同じ患者からの以前の診察からのデータを含みうる。また、臨床データには相加的な感受性もしくは相乗作用といった既知の薬剤間相互作用、および既知の薬剤耐性／表現型／遺伝子型相関も含みうる。明らかに、データ収集の順序は無関係であり、順序は本明細書中に記述される順序と異なってもよい。この患者データおよび臨床データおよび、たとえば、薬剤と治療との間のあらゆる既知相互作用は、第一の薬物動態学的モデル中に含まれうる。
【００８８】
この薬物動態学的モデルは、理論的な薬剤濃度を生成するために用いられうる（段階１２０）。モデルはまた、患者によって目下摂取されているあらゆる薬剤の理論的濃度を決定するためにも用いられうる。本発明の１つの実施態様は単一区画ベイズモデルを使用する。
【００８９】
図２に図示されるように、薬物動態学的モデルから得られた理論的薬剤濃度、および患者サンプルから測定された実際の薬剤濃度は、それから、（もしあるとしたら）どのような差が理論と実際の濃度との間に存在するかについて決定するために比較される（段階１３０）。この差はモデル精度の尺度となる。この比較に基づき、差が最小化されているかどうかについて決定がなされる（段階１４０）。
【００９０】
差が最小化されていない場合（段階１４０）、少なくとも１つのパラメーターがモデル中で調節されうる（段階１５０）。１つの実施態様では、測定された濃度と理論的濃度の間の差が最小化されるように、パラメーターへ調節がなされる。パラメーターを調節した後、モデル計算が再実行されて、新しい理論的濃度が決定され（段階１２０）、差が最小化されたと決定されるまで（段階１４０；はい）、処理が繰り返される（段階１３０〜１５０）。１つの実施態様では、最小化の後、モデルはその時点におけるその特定の患者について最適化された、最終的な薬物動態学的モデルであるとみなされうる。
【００９１】
最適な薬剤投与量もまた、例えば、その時点におけるその患者について計算されうる。１つの実施態様では、特定の患者の薬剤濃度は最小有効濃度より上にとどまるべきである（段階１６０）。これを達成するため、実際の投与量および／もしくはその頻度を変えることによって最適な投与量を提供するために、最適化された薬物動態学的モデルが用いられうる。
【００９２】
投与量の増加、減少もしくは薬剤変更の推奨を含む情報はそれから、医師へと送り返されうる。他の臨床試験からの情報および患者の耐性プロファイルについての情報を含むモデルに基づき、その患者にまだ処方されない他の薬剤についての適当な投与量に関して、その特定の患者のために最適化された初期推定もまた行われうる。
【００９３】
図３は、本発明の特徴および方法（例えば図２に示される方法）が実装されうる例示的なシステム環境である。図３に図示されるように、伝達経路３０がさまざまなシステム成分と存在の間におけるデータの転送を容易にするために用意されている。これらの成分および存在は、患者（図示せず）と相互作用もしくは患者を処置する１人以上の医師１２Ａ〜１２Ｎ、１つ以上の研究室２４Ａ〜２４Ｎ、治療最適化システム４０、および１つ以上の公共データベース５２を含む。
【００９４】
伝達経路３０は異なる人々、コンピューターもしくは位置の間での伝達を可能とする、あらゆる単一の経路もしくは経路の組み合わせを通して実装されうる。伝達経路は図３に図示される異なる存在間の伝達を可能とする、あらゆるシステムでありうる。
【００９５】
医師１２Ａ〜１２Ｎの各々は、各患者もしくは患者群についてのデータを収集する。そしてここで、そのようなデータは、治療最適化システム４０および／もしくは研究室２４Ａ〜２４Ｎによる分析に付される。医師１２Ａ〜１２Ｎによって集められる患者データは、その患者ならびに患者の病原因子および疾患もしくは状態についてのあらゆる関連する医学データ、または少なくとも利用できる限り多くの情報を含む。図３に図示されるように、このデータは伝達チャネル３０を通して、医師１２Ａ〜１２Ｎの各々から各存在へと転送されうる。
【００９６】
患者の診察の際、少なくとも１つの患者サンプルが医師もしくは他の存在によって採取されうる。患者サンプルは、その患者サンプルについてのデータを決定するために、研究室２４Ａ〜２４Ｎのうちの１つへと送られる。患者サンプルは、患者の診察と同時か、もしくは異なる時間のいずれかに、任意の時間に取得されてよく、また、医師によって提供されるか、もしくは別の専門家によって異なる時間に取得され、研究室などの適当な場所に転送されてもよい。サンプルからのデータは、疾患もしくは状態のために患者によって目下摂取されているあらゆる薬剤の濃度、および病原因子の耐性特性を含む。このデータは、病原因子および摂取されている薬剤に従い、単一のサンプルもしくは複数のサンプルから得られうる。薬剤濃度および耐性データは患者データの一部として、治療最適化システム４０へと提供されうる。
【００９７】
治療最適化システム４０は、ハードウェア、ソフトウェアおよび／もしくはファームウェアのあらゆる適当な組み合わせを通して実装されうる。例えば、治療最適化システム４０は、パーソナルコンピュータ、ワークステーション、サーバー、もしくは他のあらゆるコンピューティング・プラットフォームの使用を通して、実装されることができる。ソフトウェアもしくはプログラムされた命令もまた、本発明の原理と合致したコンピューティング・プラットフォームの動作を制御するために提供されうる。図２に図示されるように、治療最適化システム４０はまた、患者データを貯蔵するためのローカルデータベース４６も含みうる。また、ローカルデータベース４６は臨床データも貯蔵でき、もしくは、そのような臨床データは治療最適化システム４０によって、１つ以上の公共データベース５２からアクセスされうる。
【００９８】
本発明の方法と合致して、治療最適化システム４０は医師１２Ａ〜１２Ｎによって処置される患者のための薬物療法を最適化し、提供するように設定される。以下にさらに記述されるように、薬物療法の最適化は、医師によって患者に投与されうる個別化された治療プログラムを提供するために、バイオアナリシス、集団薬物動態および耐性検査法の組み合わせを通して達成されうる。最適化された薬物療法は、システム４０によって多数の形式（例えば、書面にされた報告、電子ファイル、グラフィック表示、その他）で医師１２Ａ〜１２Ｎへと送られることができ、そして、料金に基づくか、もしくは無料で、もしくは付随的なサービスとして医師に提供されうる。
【００９９】
本発明の実施態様を説明するために、ＨＩＶの処置の最適化を記述する例が呈示される。例えば、本発明の方法はＰＩ（プロテアーゼインヒビター）およびＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）の両方に関して有用となりうる。当業者は、本発明がまた、他の疾患の処置とも関連して用いられることができ、また、個々の患者のための治療を最適化するために種々の修正がなされうること（ニューラルネットワークの使用など）を認識するであろう。
例１：集団に基づく薬物動態学的方法の開発
方法例の一般概要
定量的分析法から得られたデータ（すなわち循環中の実際の薬剤濃度レベル）を数理モデルに入力した。このモデルはそれから、循環中の薬剤の濃度を予測するために用いられた。モデルを使用したこの予測は、投与量、摂取とサンプリングの間の時間、およびモデルの他の仮定条件（すなわち１区画）を考慮に入れた。予測値と定量的分析モデルを通じて見出された値との間に見出される隔たりを埋めるために、変数を導入および／もしくは調節した。モデルの確証は、これらの変数を可能な限り密に近づけることによって起きる。
【０１００】
一揃いの数式を用いて薬剤の個々の血漿濃度を予測するために、古典的な集団薬物動態学的モデルが使用されうる。本発明の１つの実施態様は、吸収を伴う単一区画モデルを使用する。このモデルによれば、定常状態における血液（血漿、血清）中の薬剤濃度は、以下のように表すことができる：
【０１０１】
【数４】
【０１０２】
式中、Ｃｉｊは時間ｔｉに患者ｊにおいて測定される血漿濃度である。Ｄｊは投与間隔τｊでもって投与される維持量である。Ｐｊは一揃いの集団薬物動態学的パラメーターを表わす：Ｖｊ、ｋａ，ｊおよびｋｅ，ｊ（それぞれ、分布容積、吸収速度定数および排出速度定数）。後者は定義上、ＣＬｊを薬物クリアランスの個別の値とすると、比ＣＬｊ／Ｖｊに等しい。Ｆｊは経口投与後に吸収される投与量の割合である。それは通常、１に等しいと仮定され、したがって、ＣＬｊおよびＶｊの推定値は実際には、クリアランスおよび分布容積と吸収される割合との比である。εｉｊはモデルによっては説明されない、測定された濃度における変動性の残余的な部分を反映したランダムな誤差である。それはしばしば、アッセイ誤差によって近似されうる。
【０１０３】
ｋａ，ｊ、ＣＬｊおよびＶｊは各被検者において、および、この患者を処置するために使用される各薬剤について、推定されうる。これは通常、多くの血漿サンプルを患者から採取することを要求する困難な仕事である。もし我々が患者集団におけるパラメーターの分布を知っているならば、それは大いに単純化されうる：
【０１０４】
【数５】
【０１０５】
式中、（下つき添字ｊなしの）ｋａ、ＶおよびＣＬは患者集団における一群の典型的なパラメーター値である。しばしば、特定の薬剤の一つ以上の典型的な薬物動態学的パラメーターは、体重もしくは体表面積、年齢、性別などのような患者の共変動に依存する。患者ｊについての個々の共変動はｋａ、ＶおよびＣＬについて、それぞれθｋ，ｊ、θＶ，ｊおよびθＣＬ，ｊによって表わされる。ηｋ，ｉ、ηＶ，ｉおよびηＣＬ，ｉはそれぞれ、モデル中に共変動効果を含めた後にも説明されずにとどまる、個々のｋａ、ＶおよびＣＬにおける残余的な変動性である。
【０１０６】
もし、患者集団のパラメーターにおける残余的な変動性および濃度における残余性のランダムな誤差といった、各パラメーターの典型的な値が（もしあれば、それらを有意な共変動に関係付ける式の形で）知られれば、治療の集団モデルが知られうる。
集団薬物動態学的モデルの構築
ＨＩＶ感染患者の処置に現在使われている１５種類の抗レトロウイルス薬の大部分について、集団モデルが確立された：ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル。残りの薬剤についてのモデルは、処置中に患者において測定される血漿濃度（治療薬モニタリングデータ）を使って確立されうる。文献から取られた集団モデルもまた、本発明の方法を使用することによって検証／確認されうる。非線形混成効果モデリング（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）として知られるアプローチに基礎をおいた集団薬物動態解析プログラムＮＯＮＭＥＭが、そのようなモデル化のために用いられうる。
【０１０７】
各患者にはいくつかの抗レトロウイルス薬が投与され、また、患者は抗生物質、抗真菌剤などの他の薬剤も受けうることから、集団モデル開発の本質的な一面は薬剤−薬物相互作用を捜すことである。相互作用が存在するならば、それは共変動としてモデル中に含まれることができる。
ベイズ・フィードバックを用いた個々の予測
治療薬モニタリングは通常、患者あたり１つもしくは２つの血漿サンプルを採取することを仮定し、これは、興味のある薬剤の薬物動態学的パラメーターの個々の推定値を見つけるためには十分でない。ベイズ・アプローチは個々の血漿濃度測定値と薬物動態学的パラメーターの集団の典型値の両方を変動性パラメーターと一緒に使用する。患者ｊについての個々のパラメーターのベイズ推定値ＰＢ，ｊは、以下の目的関数を最小化するものである：
【０１０８】
【数６】
【０１０９】
ここで、和はすべての濃度測定値およびモデルパラメーターにわたって実施される。σ２は薬剤の測定濃度における残余的誤差の分散である。Ω２はパラメーターにおける個体間の変動性（η）に対応する一群の分散である。Θは薬物動態学的パラメーターに影響する、一群のすべての共変動である。
個々のパラメーターのベイズ推定を有していれば、薬物動態学的モデル式を再度適用することによって、トラフレベルを計算することが容易である。さらに、我々は逆位の仕事、つまり、望ましいトラフレベルを維持する投与量の規模の計算もまた達成しうる。これは、以下の方程式をＤｊに関し数値的に解くことによって達成されうる：
【０１１０】
【数７】
【０１１１】
ここで、Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｊは実際、Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ）によって推定されるような最小有効濃度である。ベイズの個別予測に従った投与量の補正は、治療個別化のベイズ・フィードバック法の本質である。
【０１１２】
上述の標準的なベイズ・フィードバック法は、時として与えられた薬剤について最大の耐容されうる投与量を超えた、高すぎる維持量をもたらす。毒性を避けるためには、条件Ｄｊ≦Ｄｍａｘの下で差Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｊ−ｆ（ＰＢ，ｊ，Ｄｊ，τ）を最小化することができる。毒性を避けるために、投与間隔を短くすることもできるが、より頻繁な投与は通常、より不十分なコンプライアンスを導く。この拘束されたフィードバックは、薬剤関連副作用のリスクを実質的に減らしうるが、それは治療の転帰を低下させることもある。
例２：阻害指数の計算
２つの試験が、プロテアーゼインヒビターであるロピナビルおよびインジナビルについてのＩＱもしくはＮＩＱの使用をそれぞれ例示する。ロピナビル＋エファビレンツおよび２つのＮＲＴＩで処置された、複数のＰＩを経験し、ＮＮＲＴＩ未経験の患者５６例における１つの試験では、ロピナビルＩＱと第２４週に４００コピー／ｍＬより下のウイルス量を持つ患者の％との間に相関が見出された。ロピナビルＩＱが＜４、４〜１５もしくは＞１５である場合、第２４週に４００コピー／ｍＬより下のウイルス量を持つ患者の％はそれぞれ、７０、８０および１００％であった。ロピナビルのトラフ濃度を単独で使うと、ウイルスの転帰との相関は見出されなかった。
【０１１３】
別の研究では、インジナビルについて＞２のＶＩＱが、インジナビルを含むプログラム１０の失敗した患者における４８週間にわたるウイルス学的反応の最も強力な予測因子であった。この研究では、ＨＡＡＲＴ（インジナビル８００ｍｇを１日３回＋２種類のＮＲＴＩ）の失敗している患者は、最初の３週間の間のＮＲＴＩの継続とともに、リトナビル／インジナビル ４００／４００ｍｇを１日２回へと切り替えられた。その後、ＮＲＴＩは切り換えを許された。ウイルス学的反応は、ベースラインからの０．５ｌｏｇのウイルス量の低下、もしくは５０コピー／ｍＬより下のウイルス量として定義された。ＩＱは突然変異の数および仮想的表現型の耐性率よりも、優れた反応の予測因子であった。
【０１１４】
【表２】
【０１１５】
例３：規準化されたＩＱ
この例は、規準化されたＩＱがどのようにして治療薬の効能に関する情報を提供しうるかを例示する。表２の最初の２つの列は、サキナビルについてのウイルスのトラフ濃度および変化率をあらわす。次の２つの列は、薬物動態学的モデルもしくは耐性検査がこれらの検査単独に基づいて何を助言するかをあらわす。最後の４つの列は、規準化されたＩＱを計算するための４つの異なるシナリオに基づいて規準化されたＩＱが何を助言するかをあらわす：
方法１：トラフ閾値／野生型の平均変化率
方法２：トラフ閾値／カットオフ変化率
方法３：集団中のトラフ閾値／野生型の平均変化率
方法４：集団中のトラフ平均値／カットオフ変化率
【０１１６】
【表３】
【０１１７】
この例において、およそ１００％のＩＱは治療が効果的であるという証拠を提供した。さらに、ＩＱの低下は治療の効果がより低くなっていることを示した一方、ＩＱの増加は薬物濃度が毒性量にまで上昇していることを示しうる。
例４：癌治療の最適化
癌治療の最適化へと向けた一歩は、実際の薬剤濃度を得ることである。これは、選択されたバイオアナリシス法で分析可能な、あらゆる患者の材料から得られうる。サンプルの例は固体でも液体でもよく、排出されて回収されることができ、もしくは、患者から取り除かれてもよい。適当なサンプルのさらなる例は、骨、筋肉、器官、もしくは皮膚組織からのバイオプシー；糞便、唾液もしくは涙のサンプル；胸部、大腸、子宮、前立腺からの腫瘍もしくは他の悪性腫瘍のサンプルを含む（しかし、それらに限定されない）。
【０１１８】
また、耐性データも収集され、そしてここでは少なくとも１種の薬剤についての最小有効濃度（ＭＥＣ）が決定される。このデータは表現型アッセイ、すなわち少なくとも１種の薬剤の癌に対するＭＥＣの決定を可能とする、患者由来のあらゆる産物の試験から得られうる。
【０１１９】
その代わりに、もしくはそれに加えて、耐性データは遺伝子型データからも得られうる。１つの方法は、当該技術分野においてよく知られている方法のいずれか１つを用いて、遺伝子型をシークエンシングすること、および、遺伝子型／表現型リレーショナルデータベースから耐性データを導き出すことである。シークエンシングは、遺伝子型の全部もしくは一部について達成されることができ、また、特定の癌遺伝子もしくは特定の興味のあるゲノムの区域、すなわちｐ５３のような既知の腫瘍抑制遺伝子に集中されうる。
【０１２０】
方法はＨＩＶについて使用されたものと同様にして続く。第一の薬物動態学的モデルが理論的な薬剤濃度を生成するために用いられ、そしてこれは次に、特定の時間のその患者におけるその薬剤の実際の薬剤濃度と比較される。２つの濃度間の差は、それから、第一の薬物動態学的モデル中の少なくとも１つのパラメーターを調節することによって最小化される。いったん差が最小化されたならば、その薬物動態学的モデルは、その患者のために最適化されたとみなされる。この最適化されたモデルはそれから、投与量の推奨によって最適化された治療を生成するために、ＭＥＣと組み合わせて使用される。
例５：ウイルス学的な転帰の予測因子としてのＮＩＱ
ＨＩＶ耐性検査は、規準株の感受性と比較した、ある薬剤に対する患者のＨＩＶ−１の感受性に関し、臨床医に情報を提供する。これはサルベージ療法における転帰を予測することが示されたものの、それは患者の薬物濃度が野生型もしくは部分的に耐性の株を阻害するのに十分なだけ高いか否かの推定を提供できない。プロテアーゼインヒビター濃度の広い変動性および、より高い濃度を達成する薬物動態学的ブースティングの一般的な使用を考えれば、個々の薬剤暴露と感受性ウイルスのウイルス感受性の両方を組み込んだ尺度は、抗ウイルスの転帰の予測に有用となりうる。本例は、処置を経験した患者における臨床転帰とＮＩＱの相関を示す。
方法
対象包含基準には以下を含んだ：ＥＬＩＳＡによって決定され、ウエスタンブロットによって確認されたＨＩＶ−１に感染した成人（＞１８歳）であること；前２０週間に併用療法の一部としてプロテアーゼインヒビターを受け、最近１２週間の間にプロテアーゼインヒビター薬の変更もしくは、３日より長い期間の投与の中断がない一方、スクリーニング診察の際にｂＤＮＡ法によって血漿ウイルス量が＞５００ＲＮＡコピー／ｍｌであると測定されたこと；登録の日に血清もしくは尿の妊娠検査で陰性であること；ならびに、リトナビルもしくはネルフィナビルの不耐性の経験がないこと。妊娠もしくは授乳期、アバカビル、アンプレナビルもしくはエファビレンツへの事前の暴露、補充投与以外のコルチコステロイドによる登録時の同時的治療、化学療法、もしくは治験薬、活性な未処置の日和見感染もしくは他の大きな疾患、薬物吸収を妨げるか、もしくは患者の経口薬の服用をできなくする吸収不良もしくは他の胃腸機能不全、ネビラピンもしくはデラビルジンによって引き起こされる重篤な発疹（多形性紅斑もしくはスティーヴンズ−ジョンソン症候群）の既往歴、または、チトクロームＰ４５０代謝に影響を及ぼすような他の薬剤による同時的治療、に該当する患者は排除された。
【０１２１】
患者はアバカビル３００ｍｇを１日２回、アンプレナビル１２００ｍｇを１日２回、およびエファビレンツ６００ｍｇを毎日と、低投与量のリトナビル２００ｍｇを１日２回、高投与量のリトナビル５００ｍｇを１日２回、もしくはネルフィナビル１２５０ｍｇを１日２回のいずれかを含む３つの並行処置群に登録された。
【０１２２】
ジェノタイピング（ＶｉｒｃｏＧＥＮ ＩＩＴＭ、ＶＩＲＣＯ）およびＶＩＲＴＵＡＬ ＰＨＥＮＯＴＹＰＥＴＭがベースラインのサンプルについて実行された。ウイルス量のデータはベースライン（２つの治療前サンプルの平均）および第２４週に収集された。連続的な薬物動態サンプルは、リトナビルでブーストしたプログラムでは第３週の後に、ネルフィナビルでブーストしたプログラムでは第２週の後に、１２時間にわたって収集された。
【０１２３】
血漿中のアンプレナビル濃度は、確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって決定された。
【０１２４】
規準化された阻害指数（ＮＩＱ）は、以下のように決定された：
【０１２５】
【数８】
【０１２６】
ここで、個々の患者におけるＩＱ（ＩＱｐａｔｉｅｎｔ）は、患者のトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）と薬剤に対する患者のウイルスの感受性の比として計算され、野生株ウイルスと比較した変化率として表された（Ｖｉｒｔｕａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）。ＩＱｐｔはそれから、製品ラベルからの薬剤の平均集団トラフ濃度を感受性のウイルスについての変化率のカットオフ値で割った基準阻害指数（ＩＱｒｅｆ）と関連づけられた。
【０１２７】
アンプレナビル、ネルフィナビルおよびリトナビルについて、投薬後１２時間の濃度がＣｍｉｎとして用いられた。各薬剤について、第２４週におけるウイルス量の変化、Ｃｍｉｎ、耐性の変化率、およびＮＩＱの間の関係がシグモイド最大効果モデル（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｍａｘｉｍｕｍ ｅｆｆｅｃｔ ｍｏｄｅｌ）にフィットされた。
結果
第２４週における薬物動態データ、耐性検査およびウイルス学的転帰データと解析について、１７例の患者が利用できた。ネルフィナビル群の患者が９例、低薬量リトナビル群が４例および高用量リトナビル群が４例であった。
薬物動態
図４に示すように、アンプレナビル（ＡＰＶ）ＮＩＱは第２４週における転帰と相関していた（ｐ＜０．０５）。第２４週における４００コピー／ｍｌ未満へのウイルス量の低下は、ＡＰＶについてＮＩＱ＞３．０を達成している７／８の患者、およびＮＩＱ＜３．０である１／９の患者において見られた（ｐ＝０．００３）。Ｃｍｉｎもしくは表現型単独はＡＰＶのＮＩＱよりも転帰を予測的でなかった。Ｃｍｉｎ、表現型およびＮＩＱの中央値および範囲は表３に示される。ＡＰＶのＮＩＱ値は２．８（０．３〜４１．１）の中央値（範囲）であった。
【０１２８】
【表４】
【０１２９】
例６：ＨＩＶもしくは他のウイルス感染処置の最適化
Ａ．概要
本明細書中でＨＩＶについて実施されたような治療を最適化する発明は、個々の患者についての最も正確な投薬レベルを生成した、個々の患者データおよび全体的な集団データが組み合わされ、相互に関係付けられる一連の反復段階を含む。また最終的に、本発明のプロセスは、まだ患者に投与されていない薬剤についての正確な個々の投薬レベルを予測することもできる。
【０１３０】
第一段階は患者の取り込みであり、ここで、各患者から完全な病歴および記述が得られた。この取り込み段階の間、血液サンプルにＨＩＶウイルスを含む患者の血液サンプル（血漿もしくは全血のいずれか）が得られた。取り込み時の面接もまた、患者に特異的なデータを得た。
【０１３１】
血液サンプルもしくは血漿は、ＨＩＶウイルスの耐性タイピングおよび、血液中に存在する薬剤濃度の定量分析のために、一定量に分割された。ウイルスはタイピングされる前に不活化された。ウイルスの耐性タイピングは表現型もしくは遺伝子型解析、もしくはそれらの組み合わせによって達成されるが、１つの例は以下の通りである：
Ｂ．ウイルス耐性のタイピング：
通常、表現型アッセイは、１つの薬剤もしくは多くの薬剤が存在しうる興味のある各薬剤の存在下において増殖するウイルスの能力を直接的に測定する。現在使用されている１つの技法はＶｉｒｃｏのＡＮＴＩＶＩＲＯＧＲＡＭ（Ｒ）（Ｖｉｒｃｏ ＮＶ、ベルギー・メヘレン）であり、これは、ＲＴおよびＰＩの両方へのＨＩＶ−１表現型耐性の同時検出を可能とした、臨床サンプルのハイスループット解析のための最初の組み換えウイルスアッセイである（Ｋ． Ｈｅｒｔｏｇｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４２（２）： ２６９−２７９ （１９９８）、これらの全開示は、この結果、引用することにより取り込まれている）。簡単に言うと、このアッセイは患者の血液サンプルから得られるウイルスゲノムのフラグメントのＰＣＲ増幅を利用した。増幅されたフラグメントおよび、フラグメントを欠いたプロウイルス・クローンはＣＤ４＋，ＭＴ４細胞に電気穿孔法によって導入された。細胞内におけるプロウイルスと増幅されたフラグメントの結合が成功すると、完全なＨＩＶ−１ゲノムを持つ組み換えウイルスが生じた。この組み換えウイルスはそれから、既知濃度の組み換えウイルス株を得るために、細胞培養中で培養された。さまざまな抗ウイルス剤の存在下における組み換えウイルス株の感受性試験および、緑色蛍光タンパク質に基づく検出システムが、サンプルが取られた時点でどの薬剤が組み換えウイルスの複製を阻害するかについて決定した。
【０１３２】
このアッセイは各患者における全既知抗レトロウイルス薬のＭＥＣの初期推定を可能とした。これは、（ｉ）患者において使用される薬剤の最も効果的な組み合わせの選択、（ｉｉ）患者の薬剤耐性、薬物濃度のバイオアナリシス、および薬物動態モデリングの組み合わせを用いた治療の最適化を可能とするプロセスを開始させた。
Ｃ．薬物濃度のバイオアナリシス
サンプルもしくは血漿の別の一定量が、現在投与されている全薬剤の濃度について、同時的もしくは連続的のいずれかで分析された。サンプル中における全抗レトロウイルス薬の血漿濃度を定量的に決定するための１つのアッセイ方法が開発され、確認され、以下に詳述される。必要とされるサンプル体積はわずか１００マイクロリットルであり、完全な分析の実施を１５分以下で完了可能であったことから、この手順は有利である。
【０１３３】
この試験はＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるヒト血漿中におけるリトナビル（ＲＴＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、デラビルジン（ＤＬＶ）、ＤＭＰ−２６６（ＤＭＰ）、アンプレナビル（ＡＭＶ）、アバカビル（ＡＢＶ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ＤＤＣ）およびラミブジン（３ＴＣ）の定量分析のための方法を確証した。当該技術分野において知られているあらゆる定量的分析法が使用されうるが、本実施態様は単一の定量分析方法を具体的に説明する。この定量分析は、治療薬モニタリングの一部としてＨＩＶ患者の血漿サンプル中の、それらの物質の濃度を決定した。
実験方法：
以下のデータおよび条件は、本発明に従って使用されうる１つのバイオアナリシス・プロセスのための検出プロセスを確証した。このプロセスはＬＣ／ＭＳに基づき、その精度はすべての関連する貯蔵条件、品質管理パラメーター、その他について以下のように確認された：
ＨＰＬＣおよび質量分析の条件
実際的な理由のために、２種類のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法が試験物質の定量のために適用された。試験物質は分析法の適合性に応じて、２つの群（群１および群２）に分けられた。試験物質の各群について、１つの方法が確認された。
群１のＨＰＬＣおよびＭＳ条件（ＲＴＶ、ＩＤＶ、ＳＱＶ、ＮＦＶ、ＮＶＰ、ＤＬＶ、ＤＭＰ、およびＡＭＶ）：
群１のヒト血漿中の試験物質の分析のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件は、以下の通りであった。
ＨＰＬＣカラムおよびガードカラムは共にＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８ ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；ｄｐ＝３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）であり（ガードカラムが１０ｍｍであったことを除く）、ＬＣ法は外界温度において０．３ｍｌ／分の流速で実施された。移動相は以下の表に従って、溶媒Ａ：１０／９０ メタノール／ミリＱ；２．５ｍＭ無水酢酸アンモニウム、および溶媒Ｂ：９０／１０ メタノール／ミリＱ；２．５ｍＭ無水酢酸アンモニウムの勾配であった。
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
検出：ＡＰＩ３００質量分析計（ＰＥ−Ｓｃｉｅｘ、カナダ・トロント）
インターフェイス：ターボ・イオンスプレー：ポジティブモード；温度４００℃；流速５０００ｍｌ／分
モニターされる質量 期間１：
ＮＶＰ：２６６．８→２２６．２，
ドウェル時間：１３５０ｍｓ、ポーズ時間：５０ｍｓ
期間２：
ＤＬＶ：４５７．３→２２０．９，ＳＱＶ：６７１．３→５７０．１，ＩＤＶ：６１４．５→４２１．０，ＮＦＶ：５６８．５→３３０．０，ＲＴＶ：７２１．５→２９５．８，ＤＭＰ：３１６．２→２４３．９，ＡＭＶ：５０６．４→２４５．１，
ドウェル時間：１５０ｍｓ、ポーズ時間：５０ｍｓ
スプリット比：スプリットなし 注入体積：３μｌ
群２のＨＰＬＣおよびＭＳ条件（ＡＢＶ，ＡＺＴ，ＤＤＩ，Ｄ４Ｔ，ＤＤＣおよび３ＴＣ）：
群２のヒト血漿サンプル中の試験物質の分析のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件は、以下の通りであった。ＨＰＬＣカラムは共にＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国マサチューセッツ州ミルフォード）のＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３．０ｍｍ；ｄｐ＝５μｍで、ガードカラムはＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８ ２０ｍｍ×３．９ｍｍ；ｄｐ＝５μｍであった。ＬＣは０．４ｍｌ／分の流速で外界温度において実施された。移動相は以下の表に従って、溶媒Ｃ：２．５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むミリＱ水、および溶媒Ｄ：２．５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む１００メタノールの勾配であった。
【０１３６】
【表６】
【０１３７】
検出：ＡＰＩ３００質量分析計（ＰＥ−Ｓｃｉｅｘ、カナダ・トロント）
インターフェイス：ポジティブ・ターボ・イオンスプレー；温度３５０℃；流速：４０００ｍｌ／分
モニターされた質量 期間１：
ＤＤＩ：２２９．８→１１１．９，Ｄ４Ｔ：２２５．２→１２７．１，ＤＤＣ：２１１．８→１１１．９，３ＴＣ：２３７．０→１３６．９，
全ドウェル時間：２５０ｍｓ、ポーズ時間：５０ｍｓ
モニターされた質量 期間２：
ＡＺＴ：２６８．４→１２７．１，ＡＢＶ：２８７．４→１９１．０，
全ドウェル時間： ６００ｍｓ
ポーズ時間： ５０ｍｓ
スプリット比 約１：２（ＭＳへの流速：約１３０μｌ／分）
注入体積：５０μｌ
ストックおよび標準溶液
１０００μｇ／ｍｌ（純度について重量を補正）の群１の全試験物質のストック溶液は、正確な量の約１ｍｇの試験物質をメタノール中に溶解することによって調製された。１０００μｇ／ｍｌの正確な濃度を得るために、メタノールが加えられた。
【０１３８】
１０００μｇ／ｍｌ（純度について補正した重量）の群２の全試験物質のストック溶液は、正確な量の約１ｍｇの試験物質をメタノール中に溶解することによって調製された。１０００μｇ／ｍｌの正確な濃度を得るために、メタノールが加えられた。
【０１３９】
各試験物質について、１つは較正標準（ストック溶液１）の調製のため、もう１つは品質管理サンプル（ストック溶液２）の調製のための、２つのストック溶液が調製された。ストックおよび標準溶液（作業溶液、Ｋ−リファレンス、およびスパイク溶液）は約−２０℃でフリーザー中に保管された
較正標準
群ごとの全試験物質を含む作業溶液は、対応するストック溶液１の希釈によって調製された。作業溶液は、１０体積の血漿に１体積の作業溶液を加えることによって、血漿較正標準を調製するために使用された。確認のために用いられた作業溶液中の試験物質の濃度は、表１に概説される。
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
上に概説されたように、血漿較正標準は濃度を徐々に上げる手順に従って処理された。
品質管理サンプル
群１のスパイク溶液は、１０体積の血漿に１体積のスパイク溶液を加えることによって、群１のための血漿品質管理サンプルのプールを調製するために用いられた。群２のスパイク溶液は、２０体積の血漿に１体積のスパイク溶液を加えることによって、群２のための血漿品質管理サンプルのプールを調製するために用いられた。各試験物質の品質管理サンプルの濃度は表５に与えられている。
【０１４２】
【表８】
【０１４３】
調製後、品質管理（ＱＣ）溶液は分注され、使用時まで−２０℃で貯蔵された。実験パートにおいて概説されるように、すべてのＱＣは濃度を徐々に上げる手順によって処理された。
Ｋ−リファレンス
群ごとのＫ−リファレンス溶液は、中間のＱＣ濃度レベルにある、移動相中の全試験物質の混合液から成った。
確証手順
両群について、３つの分析バッチが処理された。各バッチは以下から成った：− ７つの濃度の各々における較正標準の二つ組のセット。サンプル解析の期間にわたる較正を確認するために、１つのセットは分析バッチの初めに分析され、もう１つは分析バッチの終わりに分析された。２セットのＨＰＬＣ解析の間の時間は約２０時間であり、これはＱＣおよび約１００サンプルの分析に要求される概算時間と一致する。
− ３種類の濃度の三つ組の品質管理サンプル（ＱＣ）。
− １つの血漿ブランク
− Ｋ−リファレンス
システム性能
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムの性能をモニターするために、Ｋ−リファレンスが用いられた。この目的のために、Ｋ−リファレンス溶液は各分析バッチの間に定期的に注入された。平均ピーク面積およびその変動係数が計算された。
反応関数
最小自乗線型回帰法を用いて、較正標準の両セットのピーク面積が一緒にフィットされた。すべての試験物質について、最適な重み係数（ｗｅｉｇｈｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）が決定された。感度（ＬＬＯＱ）
試験物質のＬＬＯＱ（定量の下限）は、最も低い較正標準濃度に設定された。精度と正確性
正確性は以下の手順によって、較正範囲内であることが示された。サンプル濃度を決定し、回帰直線上の較正標準の濃度を再計算するために、回帰パラメーター（傾きおよび切片）が使用された（較正範囲内の正確性の決定）。正確性はパーセンテージ相対誤差（ＲＥ）として決定された。
【０１４４】
正確性および精度に関する方法の性能は、品質管理（ＱＣ）サンプルの分析および血漿における較正曲線についての計算によって確立された。
【０１４５】
３種類の濃度レベルの各々について、バッチ内およびバッチ間の精度および正確性がＱＣサンプルの結果から決定された。バッチ内（ｎ＝３）およびバッチ間（バッチ内決定の平均ｎ＝３）の精度は、平均領域の変動係数（ＣＶ）として決定され、正確性はパーセンテージ相対誤差（ＲＥ）として決定された。バッチ内およびバッチ間の精度および正確性はまた、５５μｌもしくは２７．５μｌのみが処理されたＱＣにおいても決定された。
【０１４６】
絶対回収率は以下の方法によって分析された。各レベルで三つ組みにされたＱＣは、徐々に濃度を上げられた。また、三つ組みで、ブランクの血漿もまた徐々に濃度を上げられた。サンプル調製手順の最後の段階においては、１００μｌの抽出されたブランクに、１００μｌの５ｍＭ酢酸アンモニウムが加えられ、最終的な溶液中には理論濃度の２倍の濃度で関連する試験物質が含められた。絶対回収率はＱＣのピーク面積をサンプルの処理後にスパイクされた血漿サンプルのピーク面積と比較することによって計算された。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のマトリクス効果（ｍａｔｒｉｘ ｅｆｆｅｃｔ）は、最も低いＱＣレベルの血漿の６種類のバッチを分析することによって決定された。また、ＨＩＶ患者から得られた血漿プールのいくつかも、この目的のために使われた。
【０１４８】
各血漿バッチから、二つ組でブランクの血漿がサンプル調製手順に従って処理された。手順の最後の段階においては、１００μｌの抽出されたサンプルに１００μｌの５ｍＭ酢酸アンモニウムが加えられ、最も低いＱＣレベルの最終的な溶液中には理論濃度の２倍の濃度で関連する試験物質が含められた。これらのサンプル中の試験物質の面積が、最終溶液中の試験物質の面積と比較された。
特異性
群１の試験物質（ＲＴＶ、ＩＤＶ、ＳＱＶ、ＮＦＶ、ＮＶＰ，ＤＬＶ、ＤＭＰおよびＡＭＶ）および群２の試験物質（ＡＢＶ、ＡＺＴ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、ＤＤＣおよび３ＴＣ）の同一性は、分析物の特異的なＭＲＭ条件下における反応によって、および分析物の保持時間によって示された。干渉が存在しないことは、各分析バッチ中のブランクの血漿を処理することによって確かめられた。
安定性分析
ａ）凍結／融解安定性：中間のＱＣレベルの三つ組のＱＣが、１および４サイクルの凍結／融解の後、処理された。各サイクルは少なくとも４時間の−２０℃および、＞１５℃における２時間の融解を含んだ。
【０１４９】
ｂ）室温および暗所での４℃におけるヒト血漿の安定性：中間のＱＣレベルの三つ組のＱＣが、融解後および、少なくとも２４時間の保存後、直ちに処理された。
【０１５０】
ｃ）−２０℃におけるヒト血漿の安定性：中間のＱＣレベルの三つ組のＱＣを調製後いくつかの時点で処理した。少なくとも２週間の間隔でモニターした。
【０１５１】
ｄ）５５℃で４時間におけるヒト血漿の安定性：低、中および高のＱＣレベルの三つ組のＱＣをドライアイスで保冷してＶｉｒｃｏに送付した。サンプルは適当なバイオハザード手順に従って扱われる。すなわち、バイオハザード研究室会議（ｂｉｏｈａｚａｒｄ ｌａｂ ｃａｂｉｎｅｔ）において許可された人員がＱＣを開封した。試験管のデータは添付リストのデータと照合された。新しい試験管が用意され、確認された。血漿は解凍され、新しい試験管へと移された。試験管の蓋はエタノールで汚染を除かれた。サンプルはインキュベーターに移され、５５℃で４時間加熱された。サンプルは室温にまで冷やされ、その後、それらが分析されるまで−８０℃で貯蔵された。サンプルは運搬の間、ドライアイス上に維持された。
【０１５２】
参照用に、低、中および高のＱＣレベルの三つ組のＱＣのさらなるセットがドライアイスで冷却して送られ、約−２０℃で貯蔵された。この後、ＱＣは加熱されたＱＣと一緒にドライアイス上に戻され、処理された。
【０１５３】
ｅ）室温および暗所での４℃における最終溶液の安定性：中間のＱＣレベルの三つ組のＱＣが、保存の８時間以内および少なくとも７８時間後に処理され、分析された。
【０１５４】
ｆ）−２０℃における溶媒中のストック溶液の安定性：ストック調製と本確認試験の終わりの間のいくつかの時点で、すべての試験物質のＵＶスペクトルが、ＤＭＳＯ、メタノールもしくはミリＱ水によるストック溶液の希釈について測定された。吸収極大におけるスペクトルおよび吸光係数が比較された。吸光度Ａ（１％、１ｃｍ）が計算された。
【０１５５】
上記の方法は単一の方法、すなわち質量分析と組み合わされた高圧液体クロマトグラフィーについて確認された品質管理であるが、興味のある薬剤を分離し、同定し、定量するあらゆる定量的方法が使用されうる。
【０１５６】
このように得られた全薬剤の個々のＭＥＣおよび血漿濃度は、それから、下記のように、集団薬物動態学的モデルにおいて利用され、取り込まれ、ベイズ・フィードバックを通して最適な個々の薬剤投与量を予測することを可能とする。最適な投与量は、各薬剤のトラフレベルが、対応するＭＥＣより上で、かつ最小毒性量よりも下にとどまることを保証する、投与間間隔と対にされた維持量として定義される。
Ｄ．集団薬物動態学的解析
各治療薬もしくは抗レトロウイルス化合物についての集団薬物動態学的モデルは、薬剤の摂取後のいずれかの時点で測定された血漿濃度を用いて、治療中における各治療化合物についてのトラフレベルを推定することを可能とした。この解析は、初期の患者サンプルから導き出される耐性データおよび血漿濃度の両方を利用し、また、取り込み時に得られる、あらゆる関連する患者データも取り入れる。
【０１５７】
薬物動態学的モデルにおいてＭＥＣおよび血漿濃度を利用するこの方法論は、例を通して最も良く説明されうる。大きな群のＨＩＶ感染患者が１日３回同一の用量で同一の抗レトロウイルス薬を受け、図１において太い線で示されるような、その群についての薬剤の全体的な典型的な血漿濃度−時間プロファイルが生成される。薬物動態学的パラメーターの個体間の変動性は、点線によって示されるように、典型的なプロファイルとはかなり異なりうる個々の曲線を与える。すべての個々の曲線がプロットされるならば、それらは垂直のバーによってマークされる範囲をカバーするであろう。個々のＭＥＣが同じグラフの上に示される場合（ここでは、水平の断続線が単一の例を具体的に示している）、それらもまた、陰影によって示されるように、いくらかの範囲をカバーするであろう。薬剤濃度プロファイルの循環的な挙動のために、患者の一部における薬物濃度は、それらのＭＥＣより下に低下することがあり、これは、治療の転帰に潜在的に否定的な結果をもたらす。
【０１５８】
ＡＮＴＩＶＩＲＯＧＲＡＭ（Ｒ）アッセイ（すべての利用可能な抗ウイルス薬に対する、患者サンプルのウイルス感受性を測定するハイスループットな組み換えウイルス・アッセイ）は個々のＭＥＣを提供し、その薬剤のトラフ血漿濃度が知られている場合（プロット上で円として示される）、投与量は簡単な方法で再計算され、それから、ＭＥＣを超えるトラフ値を得るために修正されることができる。しかし、血液サンプルは通常、無作為な時間に採取され、しばしば、採取時間は薬剤摂取の時間（プロット上の四角）と一致せず、最適投与量の直接的な計算を妨げている。しかし、典型的な患者における薬物動態学的パラメーターの推定、および患者集団にわたったこれらのパラメーターにおける個体間の変動性の推定を含む集団薬物動態学的モデルと共に、ベイズ・アプローチは最も確からしい個々のパラメーター推定値を推定し、それから投与量は、記述されたようにその特定の患者のＭＥＣを超えるトラフレベルを維持するように調節されることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、時間の関数としての血漿中濃度の例示的なグラフである。
【図２】
図２は、本発明の方法に従って治療を最適化するための例示的な流れ図である。
【図３】
図３は、本発明の特徴および方法が実装されうるシステム環境の例示的な描写である。
【図４】
図４は、アンプレナビルＮＩＱと第２４週におけるウイルス量の変化の間の関係である。円は実際の値であり、線はシグモイドＥｍａｘモデルからのフィッティングした値である。
本出願は２０００年９月１５日に出願された欧州特許出願第００／２０３２００．１号、および２００１年３月３０日の米国仮出願第６０／２７９６７４号の優先権の利益を主張し、それらの内容は引用することにより本明細書中に明白に取り込まれている。
【０００２】
〔発明の分野〕
本発明は一般に薬物療法、疾患管理、治療モニタリングおよび薬理ゲノミクスの分野に関する。１つの実施態様では、本発明は患者の薬物療法を、疾患の処置との関連において設計もしくは最適化するためのシステムおよび方法に関する。本発明はまた、バイオアナリシス（ｂｉｏ−ａｎａｌｙｓｉｓ）、薬理学的モデリングおよび耐性試験の統合に基づく治療設計へと向けたアプローチを提供する。
【０００３】
〔発明の背景〕
結核桿菌、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む感染因子および細胞増殖性疾患は、いったん個体で発症すると、処置が困難であることが判明している。抗レトロウイルス治療の効能は一般にウイルス量（血漿中のウイルスＲＮＡコピーの濃度）の低下によって測られる一方、抗レトロウイルス治療の失敗は一般にウイルス量の増加および／もしくは治療への耐性の発生によって示される。同様に、抗癌剤処置および治療（すなわち化学療法、遺伝子治療、放射線など）は、多くの悪性腫瘍および癌の形態に対し効果的であると判明している。しかし、多くの患者が、多くの抗癌剤および治療を受けるうちに、処置の失敗もしくは効能の低下を経験する。そのような処置の失敗は、突然変異もしくは他の過程を経た特定の薬剤に対する耐性の発生、投薬プログラム（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）の変更を要する疾患の進行、患者のノンコンプライアンス、最適未満の薬物動態、薬剤の毒性など、さまざまな原因によりうる。
【０００４】
薬剤の間欠的な血中濃度モニタリングは、文献中に「治療薬モニタリング」として記述されている。正確であるためには、真の治療薬モニタリングは、投与される各薬剤についての個々の各患者における血中濃度の定常的、定量的な薬物モニタリングを要求するであろう。しかし、そのようなアプローチは法外に観血的で時間がかかるうえに、他のさまざまな実際的な欠点に遭遇する。投与される全薬剤の、そのような実際の定常的な血液濃度モニタリングはほぼ不可能であるため、サンプリングの間に若干の間隔が必要とされる；異なる薬剤が異なる投与後時間に投与されて、不規則にサンプリングされた薬剤廃棄曲線（ｄｒｕｇ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）が導びかれうる。
【０００５】
癌、感染症およびウイルス性疾患を含む多くの疾患の処置の成功は、単一の薬剤および併用される薬剤の両方についての最適な薬剤投与量の使用と相関している。最適な投与量は、投与される全薬剤の最小有効濃度（ＭＥＣ）の十分上に血漿薬剤濃度がとどまることを保証する。しばしば、例えば、特定の患者における特定の薬剤のＭＥＣが高いほど、その特定の薬剤に対する疾患の感受性は低く、その結果、効果的な処置のより低い見込みがもたらされる。処置成功の確率は、ＭＥＣが薬剤特異的であるという事実、および、同じ薬剤についてのＭＥＣも患者の集団内で異なるという事実に依存する。また、薬物動態の個体間の差のために、種々の薬剤が一部の患者においては他の患者におけるよりも効果的となる。個々の患者の特性、すなわち体の大きさ、性別、年齢、身体的および病態生理学的な状態、遺伝的性質、環境、および同時に行なわれる治療といった特性もまた投与量に影響する。したがって、患者のサンプル中の薬剤濃度の決定のみに基づく、現在の治療薬モニタリングサービスは、制限された価値をもちうる。
【０００６】
以前の研究は、急速に変化する病原因子に挑戦するために、薬剤の効果的な投与量を決定しようと試みた。集団薬物動態学（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）（同様な特性を持つ患者群における治療薬の濃度もしくは性質の時間変化としてゆるく定義される）の幅広いアプローチは長年にわたり使われている技法であるが（Ｔ．Ｍ． Ｌｕｄｄｅｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２８：１０５９−１０６２ （１９８８）を参照）、それは最終的に治療の失敗に寄与する患者間（患者内でさえ）の変動性の大部分を考慮していない。これは集団薬物動態学と組み合わせたベイズ・パラメーター推定の進展によって部分的に完成される（Ｔｈｏｍｓｏｎ ＆ Ｗｈｉｔｉｎｇ， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ； １９９２， ２２（６）， ４４７−４６７）。これらのパラメータの組み合わせは、患者に特異的な薬物動態学的変数を決定するためのアプローチを提供する。
【０００７】
薬物療法の分野における別の困難は薬剤耐性の発生であり、これは個別化された治療の必要性をさらに強調する。例えば、レトロウイルス、特にＨＩＶの継続して高いレベルのｉｎ ｖｉｖｏ複製率、およびリバーストランスクリプターゼ酵素の内因的なエラー率は、薬剤耐性ウイルス変異株の発生の背後にある主要な推進力となっている。この多様で急速に複製するウイルス集団に、最適未満の薬剤投与量が圧力として適用された場合、それらのゲノム中に適当な変異を持つバリアントは薬剤阻害を逃れ、野生型、薬剤感受性ウイルスよりも早く増殖するであろう。そのような薬剤耐性株に感染した患者は、より狭まった治療の選択肢に直面する。ＨＩＶの薬剤耐性はいっそう高まりつつある問題であり、先進国における患者の推定１０〜２０％が処置の初年に薬物療法に反応しなくなり、少なくとも１種の薬剤への耐性が生じている。
【０００８】
同様に、腫瘍細胞などの悪性細胞も、最適未満の投与量の治療による同様な選択圧の対象となる。突然変異は時間とともに蓄積し、薬物療法に不応性の悪性腫瘍を生じさせる。特異的な突然変異ターゲットの１つの例は、腫瘍サプレッサー遺伝子ｐ５３である。第１７番染色体上に位置する腫瘍サプレッサー遺伝子ｐ５３は、体の抗腫瘍防御の鍵となる成分である（Ｓｏｕｓｓｉ， Ｔ．； Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．． ９１０：１２１−１３９ （２０００）； Ｎｏｒｔｈ， Ｓ． ＆ Ｈａｉｎａｕｔ Ｐ．； Ｐａｔｈｏｌ．； Ｂｉｏｌ． ４８：２５５−２７０ （２０００）； Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ， Ｋ．； Ｆｒｏｎｔ． Ｂｉｏｓｃｉ． ５： Ｄ４２４−４３７ （２０００）； Ｔｏｋｉｎｏ， Ｔ． ＆ Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｙ．； Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏｌ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ３３：１−６ （２０００））。ｐ５３遺伝子は通常、細胞の増殖を停止させ、ＤＮＡ修復を始めるか、もしくは細胞をアポトーシス（プログラムされた細胞死）へと送ることによって、さもなければ癌へ導きうるようなＤＮＡ損傷に反応する。しかし、ｐ５３遺伝子が変異すると、ｐ５３遺伝子およびそれを発現している細胞は癌の病原因子となる。腫瘍抑制剤効果が失われるだけでなく、統制のない細胞の増殖が促進され、細胞分割頻度の増加および付随する突然変異率の増加が導かれ、このようにして、さらには癌へと導かれる。結果として、効果的な治療プログラムを決定する際には、利用できる処置（例えば癌治療、抗ウイルス療法）に対する個々の患者の耐性もまた考慮されなければならない。
【０００９】
薬剤耐性もしくは治療への耐性は、表現型の検査、遺伝子型の検査、もしくはそれらの組み合わせによって決定されうる。薬剤耐性もしくは治療への耐性は一般に２つの主な方法、すなわち表現型検査および遺伝子型検査、もしくはそれらの組み合わせによって決定される。表現型検査は、特定の治療もしくは治療群に対する患者の悪性腫瘍もしくは感染細胞の実際の治療耐性を直接測定する（例えば、ウイルス増殖の５０％の阻害をもたらすその薬剤の濃度（すなわちＩＣ５０）を生成する）。表現型検査は、例えば、さまざまな薬剤の存在下において増殖するウイルスの能力を測定する。遺伝子型耐性検査（時としてジェノタイピングと呼ばれる）は、特定の治療もしくは治療群に対する耐性を与える、興味のある遺伝子もしくは遺伝子群における特異的な遺伝子変異もしくは変異パターンの存在を検出するために、細胞もしくはウイルスの遺伝物質を調査する。ジェノタイピングは表現型検査よりも迅速かつ低費用となりうるが、例えば、ＨＩＶもしくはｐ５３腫瘍形成に関与する何百もの変異のために、正確に解釈することがより難しくなりうる。
【００１０】
表現型検査は遺伝子型検査よりも包括的で、より正確な治療耐性の評価であると考えられるものの、表現型検査はより長い時間を要しうる上、一般に遺伝子型検査よりも高価となりうる。表現型検査と比較して、遺伝子型検査は比較的な単純さ、低コスト、および検査が実施されるうるスピードを含む利点を持つ。現今、遺伝子型の解釈は主にＨＩＶなどのウイルス、もしくはウイルス株中の変異の治療に対する耐性を決定するために適用されてきた。さらなる進展においては、この解析は病原因子の配列がデータベース中に存在する配列と比較される仮想的（ｖｉｒｔｕａｌ）表現型検査（例えば、ＶｉｒｔｕａｌＰｈｅｎｏｔｙｐｅ， ＰＣＴ／ＥＰ０１／０４４４５）のアプローチを用いて実施されうる。対応する表現型は、類似した配列の表現型データに基づいて計算されることができる。
【００１１】
さらに、薬剤の作用にとって重要な遺伝子における対立形質の変化のために、個体における治療がより効果的でないか、もしくは無効となることがある。この対立形質の変化は薬剤標的における変化を意味しうるが、薬剤の薬物動態および薬力学に影響する遺伝子、薬剤を代謝する遺伝子、もしくは前記薬剤の分布に影響する受容体における変化も意味しうる。
【００１２】
したがって、患者の治療プログラムの最適な投与量を計算する際に、耐病性の発生を避けるために効果的なＭＥＣを維持することの重要性および既知の治療への個々の患者の耐性を考慮する必要性から、当該技術分野には、これらの疾患の処置を最適化して医師を助ける単一の治療手順に対し強いニーズが存在する。また、当該技術分野には、個別化された治療および個々の患者のためのこれらの治療の最適化への強いニーズも存在する。このニーズは、ウイルス感染および悪性腫瘍のような疾患の薬剤反応の可塑性を考慮すると、特に強い。この最適化は、単一の薬剤ならびに薬剤および処置プログラムの組み合わせに適用可能であるべきであり、患者ごとの基礎のうえで血漿レベルが治療を通してＭＥＣの上にとどまるか否かをすべての既知の治療法について評価するために、実際の個々の患者のデータおよび患者群からの全体的な集団データ（臨床試験からなど）についてのインプットをモデルに提供すべきである。
【００１３】
当該技術分野においては、耐性を決定するため（例えばＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ））、生体試料中の因子の濃度を決定するため（例えば高圧液体クロマトグラフィー、質量分析）、および個体に投与された薬剤の薬物動態をモデル化するための個々の方法が開示されている。Ｋａｒｌｓｓｏｎ ＭＯ， Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９３，２１：７３５−７５０； Ｍａｎｄｅｍａ ＪＷ， Ｖｅｒｏｔｔａ Ｄ， Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９２，２０：５１１−５２８； Ｔｈｏｍｓｏｎ ＡＨ， Ｗｈｉｔｉｎｇ Ｂ．， Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ １９９２，２２：４４７−４６７； Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ Ｊ， Ｒａｃｉｎｅ−Ｐｏｏｎ Ａ．， Ｓｔａｔ Ｍｅｄ １９９５，１４：９７１−９８６； Ｒｏｓｎｅｒ ＧＬ， Ｍｕｌｌｅｒ Ｐ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９７，２５：２０９−２３３； Ｂｅｎｎｅｔｔ ＪＥ， Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ＪＣ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９６，２４：４０３−４３２． これらの方法は各々の変数についての情報を提供するが、個々のパラメータは限定的な患者処置管理を可能とする。たとえば、循環中の薬物濃度は耐性の発生に関する証拠は提供しない。ＨＩＶ治療の追跡調査において、薬剤モニタリングもしくはＲＮＡ検査とは別の追加的なデータの必要性がＤｕｒａｎｔとその共同研究者によって記述された（ＡＩＤＳ，２０００，１４，１３３３−１３３９）。このグループはＲＮＡレベルを血漿薬剤濃度に結びつけた。しかし、このグループは薬剤の有効性を評価するために、集団に基づくモデリングも、表現型のデータも、それらの組み合わせも使用しなかった。したがって、癌およびレトロウイルス感染のような疾患、耐性が重要な役割を示す疾病状態のための治療を設計するために、耐性試験、バイオアナリシスおよび薬物動態学的モデリングを組み合わせる統合されたアプローチが、患者に特異的な治療管理を提供するために必要とされている。この統合されたアプローチが本発明の主題である。
【００１４】
本発明は当該技術分野に、治療暴露の患者特異的な尺度を決定するための集団に基づくモデリングを用いたバイオアナリシス法と耐性決定の組み合わせを加える。耐性と患者に特異的な薬物動態学的パラメータとの組み合わせが、治療を管理するための単一の尺度を提供する。この単一の変数は、患者に特異的な基礎のうえで各薬剤投与量および耐性パターンについての結論を引き出すための治療効力の尺度を処置担当医師に提供する。
【００１５】
〔発明の概要〕
本発明は、患者の治療への暴露と耐性のデータとの組み合わせを含んで成る、少なくとも１種の治療薬の有効性を測定する方法に関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は少なくとも１種の治療薬の効能を測定する方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての測定されたか、もしくは予測された集団薬物動態学的モデルのいずれかを用いて薬理学的暴露を測定すること、前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｑｕｏｔｉｅｎｔ）を前記の薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること、ならびに、前記の少なくとも１種の治療薬の効能を決定するために前記の阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。１つの実施態様では、本発明の実施態様のいずれにも用いられる集団薬物動態学的モデルが、最適化された集団薬物動態学的モデルでありうる。
【００１６】
１つの実施態様では、発明のいずれの態様を実施する際にも使用される阻害指数が、例えば：
ａ）バイオアナリシス法を用いて、少なくとも１種の治療薬の所定の時間における患者中の実際の濃度を得ること；
ｂ）第一の集団薬物動態学的モデルを使って、前記の少なくとも１種の治療薬の前記時間における前記患者中の理論的濃度を計算すること；
ｃ）前記の少なくとも１種の治療薬の理論的濃度と、前記の少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度とを比較することによって差を得ること；
ｄ）最適化された集団薬物動態学的モデルを生成するために、第一の集団薬物動態学的モデル中の少なくとも１つのパラメータを変更することによって差を最小化すること；
ｅ）前記患者から耐性データを得ること；
ｆ）前記の最適化された集団薬物動態学的モデルおよび前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬について阻害指数を決定すること、を含んで成る方法によって決定されうる。本方法はさらに阻害指数を規準化する段階を含んで成ってもよい。
【００１７】
阻害指数は、例えば、治療薬の併用を含む治療薬の選択および治療薬の投与量をそれらに限定することなく含む、治療薬投与計画の少なくとも１つを最適化するために用いられうる。
【００１８】
本発明は遺伝子型、表現型もしくは、いくつかのそれらの組み合わせに基づくかどうかにかかわらず、耐性データを生成するあらゆる方法もしくは方法群を包含する。
【００１９】
本発明はまた、薬物動態学的モデルと耐性データの組み合わせを含んで成る、少なくとも１例の患者についての少なくとも１つの治療薬プログラムを最適化する方法にも関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１つの治療薬プログラムを最適化する方法であって、少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を測定すること；少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を、前記の薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、前記の少なくとも１つの治療薬プログラムを最適化するために前記阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２０】
本発明はまた、薬物動態学的モデルと耐性データの組み合わせを含んで成る、少なくとも１例の患者のための少なくとも１つの治療薬についての投薬プログラムを得るための方法にも関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１つの治療薬についての投薬プログラムを決定する方法であって、少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を決定すること；少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を、前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、前記の少なくとも１つの投薬プログラムを決定するために前記阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２１】
本発明はまた、薬物動態学的モデルと耐性データの組み合わせを含んで成る、少なくとも１例の患者についての少なくとも１つの治療薬に関する助言を医師に提供するための方法にも関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１例の患者についての少なくとも１種の治療薬に関する助言を医師に提供するための方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、前記の少なくとも１例の患者についての少なくとも１種の治療薬に関する助言を医師に提供するために阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２２】
本発明はまた、少なくとも１種の治療薬に関するレポートを提供するための方法にも関する。たとえば１つの実施態様においては、本発明は、報告を提供するための方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を測定すること；前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、阻害指数および阻害指数から導かれる情報から選択される少なくとも１つの事項を含んで成る報告を提供すること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。本発明はまた、例えば、阻害指数を含んで成るレポートも含む。
【００２３】
別の実施態様では、本発明は少なくとも１例の患者についての少なくとも１つの阻害指数を含んで成る、少なくとも１つのデータベースを含んで成るコンピューターシステムに関する。少なくとも１つの阻害指数は、例えば、規準化された阻害指数でありうる。
【００２４】
別の実施態様においては、本発明は、少なくとも１種の病原体に対して有効な少なくとも１種の治療薬を同定する方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を、前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、前記の少なくとも１種の病原体に対して有効な少なくとも１種の治療薬を同定するために前記阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２５】
さらなる１つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１種の治療薬の毒性効果を同定する方法であって、前記の少なくとも１種の治療薬についての集団薬物動態学的モデルを用いて薬理学的暴露を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原体の耐性を決定すること；前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を前記薬理学的暴露および前記耐性に基づき決定すること；ならびに、少なくとも１種の治療薬の毒性効果を同定するために前記阻害指数を用いること、を含んで成る方法に関する。１つの実施態様では、本発明の方法はさらに、少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度を得るためのバイオアナリシス法の使用を含んで成る。また、阻害指数は例えば規準化もされうる。
【００２６】
本発明はさらに、個々の患者について最適な投薬プログラムを生成し、提供し、および伝達するためのシステム、コンピュータプログラムプロダクト、ビジネス方法、サーバーサイドおよびクライアントサイド・システム、ならびに方法に関する。
【００２７】
前述の一般的記述および以下の詳細な記述は例示的なものであり、特許請求の範囲に記載された本発明のさらなる説明を提供することを意図したものである。
【００２８】
添付図面は、本発明のさらなる理解を提供し、本明細書中に取り込まれており、そして、本明細書の一部を構成する。図面は記述と共に、発明のさまざまな実施態様を具体的に示す。図面中：
図１は、時間の関数としての血漿中濃度の例示的なグラフである；
図２は、本発明の方法に従って治療を最適化するための例示的な流れ図である；
図３は、本発明の特徴および方法が実装されうるシステム環境の例示的な描写である；
図４は、アンプレナビルＮＩＱと第２４週におけるウイルス量の変化の間の関係である。円は実際の値であり、線はシグモイドＥｍａｘモデルからのフィッティングした値である。
【００２９】
〔発明の詳細な記述〕
本明細書中で使用されるこれらの用語は以下のように定義される：
「バイオアナリシス法」もしくはバイオアナリシス検査は、患者サンプル中における治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）の存在および／もしくは量もしくは濃度を決定するための、当該技術分野において知られているあらゆる分析的技法を意味する。技法には高性能液体クロマトグラフィー、質量分析、ＬＣＭ、ラジオイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法、および当該技術分野において知られている他の技法を含むが、それらに限定されない。
【００３０】
「生体試料」は、治療耐性検査に反応する病原因子を含む患者から得られる、あらゆる物質である。いくつかの例は唾液、精液、母乳、血液、血漿、大便、尿、組織サンプル、細胞培養中の細胞、さらに培養されうる細胞などである。たとえば、ＨＩＶに感染した患者ではウイルスを含むあらゆる生体試料が用いられうる。癌患者の場合は、サンプルはｐ５３の配列が決定されうるような上記のすべて、腫瘍腫瘍、生検組織などを含むであろう。
【００３１】
「臨床データ」は、特異的な治療感受性を持つ遺伝子型の変化もしくはパターン、表現型−遺伝子型リレーショナルデータベースからのデータ、さまざまな治療薬（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）の５０％抑制濃度および最小有効濃度、既知の薬剤−薬剤相互作用、適応もしくは禁忌などを含む、以前に記録された患者のデータを含みうる。この臨床データは現場で、現場の外で生成されるか、もしくは、公共のデータベースもしくは論文誌から取得されるか、もしくは、この分野の研究者によって送り届けられうる。
【００３２】
「伝達経路」は、異なる人々、コンピューターもしくは位置の間の伝達を可能とするあらゆる経路、すなわち電話線、無線ネットワーク、コンピューターネットワーク、公共のネットワーク（例えばインターネット）、私的なネットワーク（例えばイントラネット）、衛星を利用したネットワーク、共有のデータベースへの手作業によるデータの入力などである。この伝達経路は、ディジタルもしくはアナログ、リアルタイムもしくは遅延的、一方向もしくは双方向、または、異なる実体の間でのそれらの組み合わせ、もしくは複数の組み合わせでありうる。
【００３３】
用語「医者」もしくは「医師」は、患者のデータおよび／もしくはサンプルを処理もしくは取得する認可もしくは訓練を受けた、あらゆる専門家を含むと理解される。そのような人には臨床医、保健医療従事者、看護婦、技術者などを含むが、それらに限定されない。
【００３４】
「投与量」には、患者に与えられることになる少なくとも１種の治療（ｔｈｅｒａｐｙ）のサイズ、頻度、製剤形態、併用薬物（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、投与の回数を含む。これはまた新たに処方される単独および併用の両方の治療および／もしくは治療群を含み、投与の経路には関係しない。
【００３５】
「耐性」もしくは「治療耐性」は、細胞、病原因子もしくは患者がそれによって治療に反応するか、もしくは適応するあらゆる状態を含む。
【００３６】
「病原因子」は、疾患を生じさせる因子である。急速に突然変異する病原因子の例は、レトロウイルスなどのウイルス、ｐ５３および他の癌遺伝子で見出されるもののような癌を引き起こす遺伝子もしくは遺伝子変異である。他の因子には細菌、ウイルス、プリオン、藻類、真菌類および原生動物を含む。
【００３７】
「遺伝子型耐性」は、治療薬もしくは治療への耐性に関連した、細胞、ウイルスもしくは罹患した細胞のゲノム中における変化を含んで成る。罹患した細胞には、ウイルスもしくは細菌に感染した細胞、増殖、炎症もしくは変性によって変質された表現型を持つ細胞を含むが、それらに限定されない。
【００３８】
「遺伝子型検査」は、遺伝子配列の一部もしくは全部を分析する。この方法は、あらゆる既知の方法による完全な、もしくは部分的なゲノムシークエンシングを含むことができ、また、表現型と互いに関係付けられうる。１つのそのような方法はＶｉｒｔｕａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅ（Ｒ）（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０４４４５）である。
【００３９】
「ＨＩＶ」は、レトロウイルスであるヒト免疫不全ウイルスであり、これは現在異なる種が知られている。レトロウイルスは、そのライフサイクル中に逆転写酵素を利用するあらゆるＲＮＡウイルスを含む。
５０％抑制濃度もしくはＩＣ５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて細胞もしくは生物体の増殖を５０％阻害するために要求される物質の量である。
【００４０】
「阻害指数」（ＩＱ）は、治療暴露の測定値とその治療に対するウイルス感受性の測定値の比である。例えば、ＩＱはＣｔｒｏｕｇｈを特定の治療についてのＩＣ５０で割ったものである。
【００４１】
「患者」は、病気に罹患し、疾患の処置を必要とし、もしくは希望し、または疾患についての検査もしくはスクリーニングを必要としている、あらゆる生物体、特にヒトもしくは他の哺乳類である。患者には、家畜もしくはペットを含むあらゆる哺乳類を含み、また、あらゆる年齢もしくは成長段階にあるヒトを含む。
【００４２】
「患者データ」には、年齢、性別、体重、身長、アレルギー、他の治療、身体状態、疾患状態、現在服用中の薬剤、疾患のステータスもしくは進行度などを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
「集団薬物動態学的モデル」もしくは薬物動態学的モデルは、一揃いの数式を用いて治療薬の個々の血漿中濃度を予測する。「最適化された」集団薬物動態学的モデルは、モデル中の少なくとも１つのデータポイントと、少なくとも１つの患者からの実際の測定値との間の差を最小化するように調節されたモデルである。生物体中における薬剤の挙動を記述する薬物動態学的モデルは、零次、一次、二次もしくは、より高次の速度式のいずれかを用い、１つの区間、２つもしくはそれより多い区間に基づくモデルをそれらに限定することなく含む、当業者に公知である種々のモデルから選択されうる。このモデルは当該技術分野において、ある治療について知られているデータに基づきモデルが選択される予測モデルでありうる。あるいは、このモデルは患者サンプルを分析し、それについての薬物動態学的モデルを決定することによって測定されてもよい（実測モデル）。
【００４４】
例えば、文献データおよび／もしくは患者における薬剤濃度決定に基づき、モデルのための指標（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）が提供されうる。モデルは、必要とされるパラメーター（たとえばＣｔｒｏｕｇｈ）を予測もしくは推定することを可能としうる。たとえば、年齢、性別、体重、肥満度指数（ベイズ・アプローチ）などの患者パラメータもまた、モデル中に含められうる。１つの実施態様では、データと数式の組み合わせが、特定の薬剤濃度を得るために必要な投薬プログラムを含むパラメーターの予測を可能とする。
【００４５】
「薬理学的暴露」は、患者が治療に曝される程度である。暴露の尺度は例えばＣｔｒｏｕｇｈおよび曲線下面積（ＡＵＣ）である。
【００４６】
「表現型耐性」は、細胞、ウイルスもしくはウイルスに感染した細胞の参照との比較における、試験された治療薬もしくは治療に対する耐性率（ｆｏｌｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、特に観察されることのできる形質を含んで成る。「表現型検査」は、例えば細胞株もしくはウイルスのこの形質を得る検査方法である。１つのそのような方法はハイスループット・ウイルス・スクリーンＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ）（Ｖｉｒｃｏ、ベルギー； ＷＯ９７／２７４８０； ＵＳ６，２２１，５７８）である。
【００４７】
「病原因子」は、患者において疾患を引き起こすあらゆる因子を含む。いくつかの例には、ウイルス、特にＨＩＶ、細菌および、ｐ５３のような悪性腫瘍に関連した突然変異を含むが、それらに限定されない。
【００４８】
「治療薬」は、薬剤、調合薬、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤または、疾患の処置に有用な他の化合物もしくは組成物である。
【００４９】
「治療薬プログラム」は、たとえば少なくとも１つの投与量、投与のスケジュール、治療薬の選択および／もしくは組み合わせを含む、患者を処置する際の行動の推移または治療薬もしくは治療薬の組み合わせの使用である。
【００５０】
「治療」は、薬剤、処置、もしくは疾患を改善するためのあらゆる手順といった特定の方法による、あらゆる疾患もしくは異常の処置、疾患の医療処置である。本明細書中で用いられる「治療耐性」は、耐性、感度、感受性の容量、つまり疾患に対する治療の有効性に関係する。
「トラフレベル」Ｃｔｒｏｕｇｈは、治療薬プログラムの過程中の患者サンプル中における薬剤の最も低い濃度である。．
「治療有効性」は、少なくとも１種の疾患の進行を遅らせる能力および／もしくは少なくとも１種の疾患を軽減する能力を持つことを意味する。
【００５１】
１つの実施態様において、各治療薬についての集団薬物動態学的モデルの構築の１つの目的は、治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）の摂取後のいずれかの時点に測定された１つもしくはそれより多い血漿濃度を用いて、治療中の個々の薬物動態学的パラメーターを推定できるようになること、ならびに、最後の薬剤摂取後の投薬プログラムおよび時間に関する情報をもつことである。
【００５２】
以前の研究は、急速に変化する病原因子に挑戦するために、治療薬の効果的な投与量を決定（ｎａｖｉｇａｔｅ）しようと試みた。集団薬物動態学（同様な特性を持つ患者の群における治療薬の濃度もしくは性質の時間変化として通常定義される）の幅広いアプローチは長年にわたり使われている技法であるが（Ｔ．Ｍ． Ｌｕｄｄｅｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２８：１０５９−１０６２ （１９８８）を参照）、それは最終的には治療の失敗に寄与する患者間（患者内でさえ）の変動性を大部分考慮していない。ＡＩＤＳのような疾患においては、治療の失敗は治療耐性ウイルス株の発生（および集団中への最終的な播種の可能性）を導く。定常的な治療モニタリングも、完全に集団ベースな薬物動態学的アプローチのいずれも、これらの固有の欠点のすべてを解決しないことから、治療を最適化するシステムおよび方法が必要とされる。
【００５３】
問題は例に基づいて最も良く概説されうる。ＨＩＶ感染患者の大集団が１日３回、同じ投与量で同じ抗レトロウイルス治療を受けると仮定せよ。患者集団中の治療の平均的な血漿濃度−時間プロファイルは、図１に示すように見えうる（太線）。しかし、薬物動態学的プロセス（吸収、分布、排除）の個体間の変動性により、個々の血漿濃度−時間プロファイルは、点線によって例示されるように典型的なプロファイルとは実質的に異なりうる。すべての個々の血漿濃度−時間プロファイルのプロットは、垂直のバーによって示される範囲をカバーしうる。個々の患者のＭＥＣ（水平の破線が一例を与える）は個々の血漿濃度−時間プロファイルもしくは平均の血漿濃度−時間プロファイルと重なることができる一方、それらは図１の灰色の領域と同じくらい幅広い領域をカバーしうる。
【００５４】
結果として、患者の治療濃度がそのＭＥＣより下に低下したならば、耐性がもたらされうる。
【００５５】
耐病性の発生を避けるために効果的な濃度を維持することの重要性、および患者の最適な投与量の計算の際に既知の治療に対する個々の患者の耐性を考慮する必要性のために、当該技術分野には、これらの疾患の処置を最適化する際に医師を助ける治療手順に対し、ニーズが存在する。
【００５６】
１つの実施態様においては、本発明は誤差を減らすことにより全体的なモデルを洗練し、最適化された薬物動態学的モデルを生成するために、技法を組み合わせ、得られたデータをモデル中に繰り戻すことにより、当該技術分野において以前から知られている落とし穴を避ける。この最適化された薬物動態学的モデルは、与えられた時間における個々の患者に一致することができ、未来の時点で一致するように調整されうる。
【００５７】
別の実施態様においては、本発明の方法は、単一の治療ならびに治療プログラムの組み合わせに適用可能であることができ、患者ごとの基礎のうえで少なくとも１種の治療について血漿レベルが治療を通してＭＥＣの上にとどまるかどうかを評価するため、実際の個々の患者データ、ならびに患者群もしくは個体群（臨床試験など）からの全体的な集団データについてのインプットをモデルに提供しうる。
【００５８】
発明の１つの実施態様では、本発明のモデルは患者の疾患進行、新規もしくは中断された薬物療法または感受性などに応じて時間と共に変化しうる。本発明に一致するシステムおよび方法は、与えられた時間における患者中の実際の薬剤濃度を測定する少なくとも１種のバイオアナリシス法、個々の患者の病原因子の耐性データ、あらゆる関連する共変動を含みうる第一の集団薬物動態学的モデルを結合しうる。１つの実施態様では、第一の薬物動態学的モデルは、各患者における各薬剤についてのトラフレベルが投薬プログラムを通してＭＥＣより上に維持される、すべての薬剤についての投与量を、そのような薬剤が現時点で患者に投与されているか否かにかかわらず、生成するため、可能な限り多くの処置に関する個々の患者データを含みうる。
【００５９】
また、本発明のシステムおよび方法は、例えば、収集されたデータならびに、結合された第一の薬物動態学的モデルおよび／もしくは結合された最適化された薬物動態学的モデルから生成されたデータに対応するデータベースも含むことができる。このデータベースは遺伝子型／表現型リレーショナルデータベースを含みうる。さらなる実施態様では、収集されたデータおよび生成されたデータにおけるパターンから学習するニューラルネットワークもしくはコンピューター化されたプラットフォームもまた提供されうる。
【００６０】
本発明の１つの実施例では、バイオアナリシス法が薬物動態学的モデルの最適化において用いられる。本発明において使用されうるバイオアナリシス法は、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を含むが、それに限定されない。その例は、現在、Ｖｉｒｃｏ（ベルギー・メヘレン）から販売されている液体クロマトグラフィー・質量分析アッセイシステムＶＩＲＣＯ ｐｌａｓｍａｇｒａｍＴＭである。さらに、１つもしくは２つの手順において短時間に既知の薬剤の定量的な測定値を提供するバイオアナリシス法は、より長い時間および／もしくはより多くの段階を要する方法よりも、大きな効率を提供するであろうが、少なくとも１種の投与された薬剤の実際の濃度の定量的測定を提供する、あらゆる他のバイオアナリシス法もしくは方法群が、本発明の実施に使用されうる。当業者は、上記の方法に加えて、順相もしくは逆相液体クロマトグラフィー（高圧もしくは外圧）、ガスクロマトグラフィー、ＦＰＬＣ、分取クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなどといった他のバイオアナリシス法、および蛍光、ＵＶ−ｖｉｓ、ＩＲ、ＮＭＲ、二次元多波長検出などといった、あらゆる既知の検出法による検出もまた使用されうることを理解するであろう。
【００６１】
たとえば、１つの実施態様では、個々の治療を最適化するために、バイオアナリシス法が少なくとも１つの第一の薬物動態学的モデルと組み合わせられうる。第一の薬物動態学的モデルからの理論的濃度と実際の濃度との比較は、第一の薬物動態学的モデルの精度の尺度となる。理論的濃度と実際の濃度の間の差はそれから、モデル中の少なくとも１つのパラメータを変えることによって最小化されうる。そのようなパラメータの例には、あらゆる個々の患者データ、分布体積、吸収速度定数、排除速度定数などを含む。１つの実施態様では、差が最小化されると、その時のその患者について薬物動態学的モデルが最適化される。
【００６２】
１つの実施態様では、３つの異なる変量のうちの少なくとも１つ、およびそれらの関連する誤差がチェックされ、最小化された最適化薬物動態学的モデルが使用されうる：（１）単一の患者のパラメーターが時間経過と共に変化する、個体内における変動（これは計測およびサンプリングの誤差を含む）；（２）個々の患者のパラメーターが以前の研究および経験に基づく計算から異なる、個体間における変動、ならびに（３）理論的に予測される薬剤濃度が実際に測定された血中薬剤濃度誤差と異なる、残余的な誤差。本発明は例えば、薬物動態学的モデルの反復使用によって、３つすべての誤差の原因に取り組みうる。本発明の方法はまた、データベース、データベースに関連するニューラルネットワークに包含されることができ、および／もしくは、以前に収集され、繰り戻された患者データ（以前に実施された臨床試験からのデータを含む）から生成された結合された薬物動態学的モデルに包含されうる。発明の１つの方法では、ニューラルネットワークが遺伝子型データから耐性データを得るために用いられる。別の実施態様では、ニューラルネットワークが理論上の薬剤濃度と実際の濃度の間の差を最小化するため、最終的な薬物動態学的モデルを精錬するために用いられる。
【００６３】
本発明の方法はまた、例えば、癌および／もしくはレトロウイルス感染（ヒトもしくは他の哺乳類におけるＨＩＶ感染を含む）のような疾患のための治療の最適化も提供しうる。本発明はまた、その患者について処方（ｐｒｅｓｃｒｉｂｅ）されたことのない薬剤および／もしくは薬剤の組み合わせについて推薦することを含む、患者のために治療を設計する方法、患者のために治療を処方する方法も提供する。
集団薬物動態学的モデリング
集団薬物動態学的モデリングは、当該技術分野においてよく知られている。Ｋａｒｌｓｓｏｎ ＭＯ， Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １．９９３，２１：７３５−７５０； Ｍａｎｄｅｍａ ＪＷ， Ｖｅｒｏｔｔａ Ｄ， Ｓｈｅｉｎｅｒ ＬＢ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ １９９２，２０：５１１−５２８； 当該技術分野において知られている、あらゆる集団薬物動態学的モデルが、本発明の方法中で適用可能である。本発明の１つの実施態様では、患者から採取されたヒト血液サンプルのバイオアナリシスによって得られた濃度データが、個体群薬物動態学的モデルを構築するために用いられる。そのようなモデルにおいて用いられうる他の情報は、投薬プログラム（投与量、投薬頻度、治療剤形、投与の時間など）、関連するサンプリング時間、併用薬剤に関する情報、ならびに患者に特異的な情報を含むが、それらに限定されない。
【００６４】
１つの実施態様では、治療の濃度−時間経過を記述する、構造的薬物動態学的モデルが、本発明の方法において用いられうる。データは、観察される濃度−時間経過を数学的に記述するために、どの構造的薬物動態学的モデルが使用されうるかを決定するであろう。
【００６５】
集団薬物動態学的モデルは、「平均的」な患者における治療の薬物動態と、患者集団における特定のパラメータ値の変動性の両方を記述しうる。
【００６６】
集団薬物動態学的モデリングにおいて、血液中の観察される治療濃度は３種類の変動性に従属しうる。これらは、薬物動態学的パラメーターにおける個体間および場合間の変動性、ならびに残余的な患者内の変動性である。残余的な変動性は、バイオアナリシスにおける誤差、最後の薬剤摂取後の時間の詳述の間違い（ｍｉｓｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、モデルの詳述の間違い、などから生じる。モデルパラメーターの場合間の変動性は、肝臓代謝の変動性、増加した心拍数、増加した水分貯留などといった、いくつかの原因から生じうる。薬物動態学的パラメーターの個体間の変動性もまた、個体の代謝酵素のポジション、血液のタンパク質組成、および多くの他のものなど、いくつかの原因から生じる。
【００６７】
集団薬物動態学的モデルは、パラメーター値の変動性を説明する共変動（ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ）を含んで成りうる。例えば、患者の体重はその患者についての特定の薬物動態学的パラメーター値を予測的でありうる。１つの実施態様では、ベイズ法を使用して一個の患者の薬物動態学的パラメーター値を予測するために、構築されたモデルが用いられうる。得られたパラメーター値は、例えば、その特定の患者における薬剤の濃度−時間経過を予測するために用いられうる。
【００６８】
大部分の集団に基づくモデルでは、主要な変数は使用されるモデルに依存する。たとえば、１区画モデルが用いられる場合、変数のうちの１つは分布容積に関係しうる。１日２４時間、患者集団全体のサンプルをとることは難しいため、通常は限られたセットのサンプルデータが各患者について利用できる。しかし、患者の数が多いほど、異なる薬物動態学的変数の推定は良くなる。１つの実施態様では、興味のある集団を正確に特徴づける一揃いの与えられたデータを使い、ＮＯＮＭＥＭのようなソフトウェアを使用して、集団薬物動態学的変数が容易に推定されうる。別の実施態様では、データは集団中に存在する薬物動態学的変動性を特徴づけるために十分な数の患者から成るべきである。これは、自然の変動性をカバーするために、どの患者を含めるべきか決めることを含みうる。例えば、広い範囲の体重、年齢、腎機能を持つ患者が含められうる。
【００６９】
ＮＯＮＭＥＭモデルは、例えば、薬剤の薬物動態についての病理学的および生理学的な因子、すなわち集団薬物動態学的パラメーターを含むさまざまな因子の影響の定量的な見方を提供する。簡単に言うと、個々の患者からの断片的なデータ（薬剤濃度など）が、集団薬物動態学的パラメーターを導き出すために使用されることができ、これはそれから、異なる個々の患者からの断片的なデータ（年齢など）を再び用いて、個々の患者のパラメーターを（ベイズアプローチによって）導き出すために使用されうる。患者に特異的なパラメーターはそれから、個人の患者について、トラフ濃度を計算するためか、もしくは、患者に投与される薬剤投与量を再計算するために用いられうる。１つの実施態様では、このアプローチは個々の患者の治療プログラムを最適化するために用いられうる。例えば、ベイズの単一区画モデルが適用されうる。
阻害指数
上述のように、耐性検査もしくは治療薬モニタリングが臨床転帰に与える影響は、しばしば個別に評価されてきた。２つの領域の統合は新たなパラメーター、つまり臨床転帰の潜在的な予測因子としての「阻害指数」（ＩＱ）の導入へと導いた。
【００７０】
ＩＱは、個々の患者における治療への暴露の測定値（たとえば、最小濃度、ＣｍｉｎもしくはＣｔｒｏｕｇｈ）を、同じ患者におけるその治療へのウイルスの感受性（たとえば、ＩＣ５０もしくは、表現型アッセイにおいて測定された野生型ウイルスと比較してのＩＣ５０の「変化率」）で割ったものを指す。治療暴露の他の尺度には、曲線下面積、クリアランス、および分布容積を含むが、それらに限定されない。１つの実施態様では、耐性はＶＩＲＴＵＡＬＰＨＥＮＯＴＹＰＥ（Ｒ）を通して決定されることができ、そして仮想的ＩＣ５０が使用されることができ、たとえば、ＩＱは仮想的阻害指数（ＶＩＱ）と呼ばれうる。ここで用いられるように、ＩＱはＶＩＱを含む。理論的にウイルス耐性は治療暴露に関連するため、ＩＱもしくはＶＩＱは耐性のより良い尺度となりうる。
【００７１】
１つの実施態様では、個々の薬剤暴露を同一個体における病原因子の耐性レベルと関連させることによって、その薬剤に対する反応のより正確な予測が成し遂げられうる。例えば、患者は十分な薬物濃度を持ちうるが、患者の病原因子が適度に耐性であるために、良好な薬剤暴露にもかかわらず治療に失敗することがある。ＩＱは単独の各検査にまさる追加的な情報（表現型もしくは治療のレベル）を提供し、例えば、耐性な病原因子を克服できる望ましい薬物濃度を達成するための投与量の調整についてのガイドを臨床医に提供しうる。
規準化された阻害指数
１つの実施態様では、規準化された阻害指数（ＮＩＱ）が阻害指数の概念を使った臨床転帰を予測するためのツールとなる。阻害指数（ＩＱ）と同じく、規準化された阻害指数（ＮＩＱ）は、治療暴露の測定値とその治療へのウイルス感受性の測定値の比である。しかし、ＮＩＱはタンパク質結合について補正し、以下のように表されうる：
ＩＱｐｔｎ＝たとえば、実際のトラフ濃度および治療に対する病原因子の個々の感受性を用いて決定される個々の患者のＩＱ：
【００７２】
【数１】
ＩＱｐｔｎの値はそれから、患者集団のＩＱである基準阻害指数（ＩＱｒｅｆ）に関連付けられうる。たとえば、ＩＱｒｅｆは、この治療によって処置された患者の集団において知られている治療の平均トラフ濃度もしくはトラフ濃度の閾値を、野生株ウイルスのＩＣ５０の平均変化率（定義上単一）もしくは通常の感受性範囲の変化率のカットオフ値で割ったものである：
【００７４】
【数２】
最後に、規準化された阻害指数は、次のように計算される：
【００７６】
【数３】
また、ＮＩＱは１００を掛けられてもよい。ＩＱ値は患者の治療の成功の直接的な尺度を提供する。一般にＩＱ値が高いほど、治療が有効である可能性は大きい。したがって、ＮＩＱが高いほど、治療が成功する確率が高い。１つの実施態様では、ＮＩＱはおよそ１００％となるであろう。たとえば、ＮＩＱが１００％を上回るならば、治療が変えられる必要はない。一方、ＮＩＱが１００％より下である場合、治療は治療投与量を増やすか、または異なる治療もしくは併用療法へとシフトすることのいずれかにより、改められるべきである。１つの実施態様では、ＩＱおよびＮＩＱは治療の有効性を示す単一の値を医師に提供する。
【００７８】
よって、いったん少なくとも１種の治療薬についてＩＱが知られたならば、例えば、少なくとも１種の治療薬の有効性が知られ、少なくとも１種の治療薬の有効性に基づき、少なくとも１つの治療プログラムが最適化されうる。また、たとえば、いったん少なくとも１種の治療薬についてＩＱが知られ、たとえば、少なくとも１種の治療薬の投与量を増加するか否かが知られてからは、投薬プログラムが調節および／もしくは決定されうる。
個別の投薬プログラムの調節
１つの実施態様では、集団薬物動態学的モデルを最適化するために、ベイズモデルが用いられうる。治療薬モニタリングの分野におけるベイズパラメーター推定の概念は当該技術分野おいて知られており、薬剤濃度が比較的複雑な投薬プログラムの間に測定される状況、もしくは、ほんの少しの濃度測定だけが許容されうる状況において有用でありうる。ベイズ法は患者の薬物動態学的パラメーターの推定を可能とし、その結果、標的濃度を達成するために治療プログラムが特定の調節されうる。この目的のために、薬物動態学的パラメーターの集団特性（平均および分散）についての以前から存在する情報が、個々の患者の（限られた）濃度−時間データとともに用いられる。ベイズ推定の原理は以下の流れ図に示される。
【００７９】
【表１】
ウイルス耐性のタイピング
効果的な処置を得るためには、薬剤への暴露（トラフ濃度、ＡＵＣ、他）が一定のレベルより高くあるべきである。このレベルは病原集団の性質によって決定される。必要なレベルの指標は、少なくとも１種の病原因子を単離し、少なくとも１種の治療薬に対する少なくとも１種の病因の耐性を決定（Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ）、ＶｉｒｔｕａｌＰｈｅｎｏｔｙｐｅＴＭ、他）した後に得られうる。
【００８１】
通常、表現型アッセイは少なくとも１つの治療が存在しうる興味のある各薬剤の存在下において増殖するウイルスの能力を直接的に測定する。現在使用されている１つの技法はＡＮＴＩＶＩＲＯＧＲＡＭ（Ｒ）（Ｖｉｒｃｏ ＮＶ、ベルギー・メヘレン）であり、これは、ＲＴおよびＰＩの両方へのＨＩＶ表現型耐性の同時検出を可能とする、臨床サンプルのハイスループット解析のためのアッセイである（Ｋ． Ｈｅｒｔｏｇｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４２（２）： ２６９−２７９ （１９９８）、これらの開示は、この結果、引用することにより取り込まれている）。１つの実施態様では、耐性アッセイは、各患者におけるすべての既知の治療のＭＥＣの初期推定を可能とする。
【００８２】
本発明のシステムおよび方法は、ハードウェア、ソフトウェアおよび／もしくはファームウェアのあらゆる適当な組み合わせを通して実装されうる。ニューラルネットワークもしくは人工知能のような種々のシステム成分および分析ツールが、疾患の処置のための薬剤療法をさらに最適化するために使用されうる。さらに、本発明の原理と一致して、医師などによって投与されうる個別化された治療プログラムを提供するために、バイオアナリシス、集団薬物動態学、および耐性検査の方法の組み合わせを通じてデータベースが生成されうる。
【００８３】
本発明は例えば、方法、データ処理システム、コンピュータプログラムプロダクト、ビジネス方法、もしくは、あらゆるそれらの組み合わせとして具体化されうる。本発明はコンピューターもしくはソフトウェアに基づくプラットフォームなしで実施されうるものの、バイオアナリシス、集団薬物動態学および耐性データ取得方法の組み合わせの複雑さとデータの量を考えれば、コンピューターもしくはソフトウェアに基づくプラットフォームを使うことが望ましい。したがって、本発明の原理はハードウェア実施態様、ソフトウェア実施態様、もしくはそれらのあらゆる組み合わせとして実装されることができ、そして、コンピューターで使用可能なあらゆる記憶媒体、すなわちハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光学記憶装置、磁気記憶装置などに記憶されうる。
【００８４】
本発明は、１つの態様において、方法およびコンピュータプログラムプロダクトのフローチャート図、ならびにシステムもしくは装置のダイヤグラムを含む、添付図面への参照とともに記述される。フローチャート図の各ブロック、もしくはフローチャート図の各ブロックの組み合わせは、コンピュータープログラムの命令によって実装されうる。これらのコンピュータープログラム命令は、コンピューターもしくはデータ処理装置のプロセッサを通して実行される命令がフローチャートのブロックもしくはブロック群において特定される機能を実装するための手段をつくり出すような機構を生成するために、特別な目的のコンピューター、一般的な目的のコンピューター（すなわち、本発明の方法のみの専用ではないコンピューター）、もしくは他のあらゆるデータ処理装置に供給されうる。
【００８５】
図２は薬物療法を最適化するための例示的なフローチャートを提供する。１つの実施態様では、例えば、ＨＩＶと診断された患者を処置するため、図２のさまざまな段階および操作が、図３のシステム環境中の治療最適化システム４０によって実施されうる。上に示されたように、通常の当業熟練者は、例示的な実施態様の特徴が、癌、他の悪性腫瘍、もしくは急速に突然変異する病原因子によって媒介されるあらゆる疾病状態といった、他の疾患の処置のために実装されうることを認識するであろう。
【００８６】
図２に図示されるように、１つの実施態様では、処理は患者データ（段階１００）の蓄積もしくは収集から始まる。患者データは医師（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）、医者（ｄｏｃｔｏｒ）もしくは別の存在（臨床家、医療産業従事者などを含む）によって収集されうる。患者データは１つの薬剤もしくは患者がその時に摂取している数の薬剤についての患者の実際の薬剤濃度、および、その時もしくはそれに近い時に採取された患者サンプルから決定された耐性データもまた含むことができる。１つの実施態様では、すべての蓄積された患者データは、治療最適化システム４０のローカルデータベース４６のようなデータベース中に貯蔵されうる（図３参照）。
【００８７】
最適化された薬物療法を計算することの一部として、臨床データもまた蓄積される（段階１１０）。この段階の一部として、治療最適化システム４０は、（同一の研究室から、および／もしくは利用できる文献研究からの）以前の分析からのデータ、および／もしくは同定された疾患もしくは状態を持つ以前の患者からのデータを含みうる。例えば、ローカルデータベース４６および／もしくは公共データベース５２からアクセスされうる臨床データには、臨床データセットの一部として同じ患者からの以前の診察からのデータを含みうる。また、臨床データには相加的な感受性もしくは相乗作用といった既知の薬剤間相互作用、および既知の薬剤耐性／表現型／遺伝子型相関も含みうる。明らかに、データ収集の順序は無関係であり、順序は本明細書中に記述される順序と異なってもよい。この患者データおよび臨床データおよび、たとえば、薬剤と治療との間のあらゆる既知相互作用は、第一の薬物動態学的モデル中に含まれうる。
【００８８】
この薬物動態学的モデルは、理論的な薬剤濃度を生成するために用いられうる（段階１２０）。モデルはまた、患者によって目下摂取されているあらゆる薬剤の理論的濃度を決定するためにも用いられうる。本発明の１つの実施態様は単一区画ベイズモデルを使用する。
【００８９】
図２に図示されるように、薬物動態学的モデルから得られた理論的薬剤濃度、および患者サンプルから測定された実際の薬剤濃度は、それから、（もしあるとしたら）どのような差が理論と実際の濃度との間に存在するかについて決定するために比較される（段階１３０）。この差はモデル精度の尺度となる。この比較に基づき、差が最小化されているかどうかについて決定がなされる（段階１４０）。
【００９０】
差が最小化されていない場合（段階１４０）、少なくとも１つのパラメーターがモデル中で調節されうる（段階１５０）。１つの実施態様では、測定された濃度と理論的濃度の間の差が最小化されるように、パラメーターへ調節がなされる。パラメーターを調節した後、モデル計算が再実行されて、新しい理論的濃度が決定され（段階１２０）、差が最小化されたと決定されるまで（段階１４０；はい）、処理が繰り返される（段階１３０〜１５０）。１つの実施態様では、最小化の後、モデルはその時点におけるその特定の患者について最適化された、最終的な薬物動態学的モデルであるとみなされうる。
【００９１】
最適な薬剤投与量もまた、例えば、その時点におけるその患者について計算されうる。１つの実施態様では、特定の患者の薬剤濃度は最小有効濃度より上にとどまるべきである（段階１６０）。これを達成するため、実際の投与量および／もしくはその頻度を変えることによって最適な投与量を提供するために、最適化された薬物動態学的モデルが用いられうる。
【００９２】
投与量の増加、減少もしくは薬剤変更の推奨を含む情報はそれから、医師へと送り返されうる。他の臨床試験からの情報および患者の耐性プロファイルについての情報を含むモデルに基づき、その患者にまだ処方されない他の薬剤についての適当な投与量に関して、その特定の患者のために最適化された初期推定もまた行われうる。
【００９３】
図３は、本発明の特徴および方法（例えば図２に示される方法）が実装されうる例示的なシステム環境である。図３に図示されるように、伝達経路３０がさまざまなシステム成分と存在の間におけるデータの転送を容易にするために用意されている。これらの成分および存在は、患者（図示せず）と相互作用もしくは患者を処置する１人以上の医師１２Ａ〜１２Ｎ、１つ以上の研究室２４Ａ〜２４Ｎ、治療最適化システム４０、および１つ以上の公共データベース５２を含む。
【００９４】
伝達経路３０は異なる人々、コンピューターもしくは位置の間での伝達を可能とする、あらゆる単一の経路もしくは経路の組み合わせを通して実装されうる。伝達経路は図３に図示される異なる存在間の伝達を可能とする、あらゆるシステムでありうる。
【００９５】
医師１２Ａ〜１２Ｎの各々は、各患者もしくは患者群についてのデータを収集する。そしてここで、そのようなデータは、治療最適化システム４０および／もしくは研究室２４Ａ〜２４Ｎによる分析に付される。医師１２Ａ〜１２Ｎによって集められる患者データは、その患者ならびに患者の病原因子および疾患もしくは状態についてのあらゆる関連する医学データ、または少なくとも利用できる限り多くの情報を含む。図３に図示されるように、このデータは伝達チャネル３０を通して、医師１２Ａ〜１２Ｎの各々から各存在へと転送されうる。
【００９６】
患者の診察の際、少なくとも１つの患者サンプルが医師もしくは他の存在によって採取されうる。患者サンプルは、その患者サンプルについてのデータを決定するために、研究室２４Ａ〜２４Ｎのうちの１つへと送られる。患者サンプルは、患者の診察と同時か、もしくは異なる時間のいずれかに、任意の時間に取得されてよく、また、医師によって提供されるか、もしくは別の専門家によって異なる時間に取得され、研究室などの適当な場所に転送されてもよい。サンプルからのデータは、疾患もしくは状態のために患者によって目下摂取されているあらゆる薬剤の濃度、および病原因子の耐性特性を含む。このデータは、病原因子および摂取されている薬剤に従い、単一のサンプルもしくは複数のサンプルから得られうる。薬剤濃度および耐性データは患者データの一部として、治療最適化システム４０へと提供されうる。
【００９７】
治療最適化システム４０は、ハードウェア、ソフトウェアおよび／もしくはファームウェアのあらゆる適当な組み合わせを通して実装されうる。例えば、治療最適化システム４０は、パーソナルコンピュータ、ワークステーション、サーバー、もしくは他のあらゆるコンピューティング・プラットフォームの使用を通して、実装されることができる。ソフトウェアもしくはプログラムされた命令もまた、本発明の原理と合致したコンピューティング・プラットフォームの動作を制御するために提供されうる。図２に図示されるように、治療最適化システム４０はまた、患者データを貯蔵するためのローカルデータベース４６も含みうる。また、ローカルデータベース４６は臨床データも貯蔵でき、もしくは、そのような臨床データは治療最適化システム４０によって、１つ以上の公共データベース５２からアクセスされうる。
【００９８】
本発明の方法と合致して、治療最適化システム４０は医師１２Ａ〜１２Ｎによって処置される患者のための薬物療法を最適化し、提供するように設定される。以下にさらに記述されるように、薬物療法の最適化は、医師によって患者に投与されうる個別化された治療プログラムを提供するために、バイオアナリシス、集団薬物動態および耐性検査法の組み合わせを通して達成されうる。最適化された薬物療法は、システム４０によって多数の形式（例えば、書面にされた報告、電子ファイル、グラフィック表示、その他）で医師１２Ａ〜１２Ｎへと送られることができ、そして、料金に基づくか、もしくは無料で、もしくは付随的なサービスとして医師に提供されうる。
【００９９】
本発明の実施態様を説明するために、ＨＩＶの処置の最適化を記述する例が呈示される。例えば、本発明の方法はＰＩ（プロテアーゼインヒビター）およびＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）の両方に関して有用となりうる。当業者は、本発明がまた、他の疾患の処置とも関連して用いられることができ、また、個々の患者のための治療を最適化するために種々の修正がなされうること（ニューラルネットワークの使用など）を認識するであろう。
例１：集団に基づく薬物動態学的方法の開発
方法例の一般概要
定量的分析法から得られたデータ（すなわち循環中の実際の薬剤濃度レベル）を数理モデルに入力した。このモデルはそれから、循環中の薬剤の濃度を予測するために用いられた。モデルを使用したこの予測は、投与量、摂取とサンプリングの間の時間、およびモデルの他の仮定条件（すなわち１区画）を考慮に入れた。予測値と定量的分析モデルを通じて見出された値との間に見出される隔たりを埋めるために、変数を導入および／もしくは調節した。モデルの確証は、これらの変数を可能な限り密に近づけることによって起きる。
【０１００】
一揃いの数式を用いて薬剤の個々の血漿濃度を予測するために、古典的な集団薬物動態学的モデルが使用されうる。本発明の１つの実施態様は、吸収を伴う単一区画モデルを使用する。このモデルによれば、定常状態における血液（血漿、血清）中の薬剤濃度は、以下のように表すことができる：
【０１０１】
【数４】
式中、Ｃｉｊは時間ｔｉに患者ｊにおいて測定される血漿濃度である。Ｄｊは投与間隔τｊでもって投与される維持量である。Ｐｊは一揃いの集団薬物動態学的パラメーターを表わす：Ｖｊ、ｋａ，ｊおよびｋｅ，ｊ（それぞれ、分布容積、吸収速度定数および排出速度定数）。後者は定義上、ＣＬｊを薬物クリアランスの個別の値とすると、比ＣＬｊ／Ｖｊに等しい。Ｆｊは経口投与後に吸収される投与量の割合である。それは通常、１に等しいと仮定され、したがって、ＣＬｊおよびＶｊの推定値は実際には、クリアランスおよび分布容積と吸収される割合との比である。εｉｊはモデルによっては説明されない、測定された濃度における変動性の残余的な部分を反映したランダムな誤差である。それはしばしば、アッセイ誤差によって近似されうる。
【０１０３】
ｋａ，ｊ、ＣＬｊおよびＶｊは各被検者において、および、この患者を処置するために使用される各薬剤について、推定されうる。これは通常、多くの血漿サンプルを患者から採取することを要求する困難な仕事である。もし我々が患者集団におけるパラメーターの分布を知っているならば、それは大いに単純化されうる：
【０１０４】
【数５】
式中、（下つき添字ｊなしの）ｋａ、ＶおよびＣＬは患者集団における一群の典型的なパラメーター値である。しばしば、特定の薬剤の一つ以上の典型的な薬物動態学的パラメーターは、体重もしくは体表面積、年齢、性別などのような患者の共変動に依存する。患者ｊについての個々の共変動はｋａ、ＶおよびＣＬについて、それぞれθｋ，ｊ、θＶ，ｊおよびθＣＬ，ｊによって表わされる。ηｋ，ｉ、ηＶ，ｉおよびηＣＬ，ｉはそれぞれ、モデル中に共変動効果を含めた後にも説明されずにとどまる、個々のｋａ、ＶおよびＣＬにおける残余的な変動性である。
【０１０６】
もし、患者集団のパラメーターにおける残余的な変動性および濃度における残余性のランダムな誤差といった、各パラメーターの典型的な値が（もしあれば、それらを有意な共変動に関係付ける式の形で）知られれば、治療の集団モデルが知られうる。
集団薬物動態学的モデルの構築
ＨＩＶ感染患者の処置に現在使われている１５種類の抗レトロウイルス薬の大部分について、集団モデルが確立された：ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル。残りの薬剤についてのモデルは、処置中に患者において測定される血漿濃度（治療薬モニタリングデータ）を使って確立されうる。文献から取られた集団モデルもまた、本発明の方法を使用することによって検証／確認されうる。非線形混成効果モデリング（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）として知られるアプローチに基礎をおいた集団薬物動態解析プログラムＮＯＮＭＥＭが、そのようなモデル化のために用いられうる。
【０１０７】
各患者にはいくつかの抗レトロウイルス薬が投与され、また、患者は抗生物質、抗真菌剤などの他の薬剤も受けうることから、集団モデル開発の本質的な一面は薬剤−薬物相互作用を捜すことである。相互作用が存在するならば、それは共変動としてモデル中に含まれることができる。
ベイズ・フィードバックを用いた個々の予測
治療薬モニタリングは通常、患者あたり１つもしくは２つの血漿サンプルを採取することを仮定し、これは、興味のある薬剤の薬物動態学的パラメーターの個々の推定値を見つけるためには十分でない。ベイズ・アプローチは個々の血漿濃度測定値と薬物動態学的パラメーターの集団の典型値の両方を変動性パラメーターと一緒に使用する。患者ｊについての個々のパラメーターのベイズ推定値ＰＢ，ｊは、以下の目的関数を最小化するものである：
【０１０８】
【数６】
ここで、和はすべての濃度測定値およびモデルパラメーターにわたって実施される。σ２は薬剤の測定濃度における残余的誤差の分散である。Ω２はパラメーターにおける個体間の変動性（η）に対応する一群の分散である。Θは薬物動態学的パラメーターに影響する、一群のすべての共変動である。
個々のパラメーターのベイズ推定を有していれば、薬物動態学的モデル式を再度適用することによって、トラフレベルを計算することが容易である。さらに、我々は逆位の仕事、つまり、望ましいトラフレベルを維持する投与量の規模の計算もまた達成しうる。これは、以下の方程式をＤｊに関し数値的に解くことによって達成されうる：
【０１１０】
【数７】
ここで、Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｊは実際、Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ）によって推定されるような最小有効濃度である。ベイズの個別予測に従った投与量の補正は、治療個別化のベイズ・フィードバック法の本質である。
【０１１２】
上述の標準的なベイズ・フィードバック法は、時として与えられた薬剤について最大の耐容されうる投与量を超えた、高すぎる維持量をもたらす。毒性を避けるためには、条件Ｄｊ≦Ｄｍａｘの下で差Ｃｔｒｏｕｇｈ，ｊ−ｆ（ＰＢ，ｊ，Ｄｊ，τ）を最小化することができる。毒性を避けるために、投与間隔を短くすることもできるが、より頻繁な投与は通常、より不十分なコンプライアンスを導く。この拘束されたフィードバックは、薬剤関連副作用のリスクを実質的に減らしうるが、それは治療の転帰を低下させることもある。
例２：阻害指数の計算
２つの試験が、プロテアーゼインヒビターであるロピナビルおよびインジナビルについてのＩＱもしくはＮＩＱの使用をそれぞれ例示する。ロピナビル＋エファビレンツおよび２つのＮＲＴＩで処置された、複数のＰＩを経験し、ＮＮＲＴＩ未経験の患者５６例における１つの試験では、ロピナビルＩＱと第２４週に４００コピー／ｍＬより下のウイルス量を持つ患者の％との間に相関が見出された。ロピナビルＩＱが＜４、４〜１５もしくは＞１５である場合、第２４週に４００コピー／ｍＬより下のウイルス量を持つ患者の％はそれぞれ、７０、８０および１００％であった。ロピナビルのトラフ濃度を単独で使うと、ウイルスの転帰との相関は見出されなかった。
【０１１３】
別の研究では、インジナビルについて＞２のＶＩＱが、インジナビルを含むプログラム１０の失敗した患者における４８週間にわたるウイルス学的反応の最も強力な予測因子であった。この研究では、ＨＡＡＲＴ（インジナビル８００ｍｇを１日３回＋２種類のＮＲＴＩ）の失敗している患者は、最初の３週間の間のＮＲＴＩの継続とともに、リトナビル／インジナビル ４００／４００ｍｇを１日２回へと切り替えられた。その後、ＮＲＴＩは切り換えを許された。ウイルス学的反応は、ベースラインからの０．５ｌｏｇのウイルス量の低下、もしくは５０コピー／ｍＬより下のウイルス量として定義された。ＩＱは突然変異の数および仮想的表現型の耐性率よりも、優れた反応の予測因子であった。
【０１１４】
【表２】
例３：規準化されたＩＱ
この例は、規準化されたＩＱがどのようにして治療薬の効能に関する情報を提供しうるかを例示する。表２の最初の２つの列は、サキナビルについてのウイルスのトラフ濃度および変化率をあらわす。次の２つの列は、薬物動態学的モデルもしくは耐性検査がこれらの検査単独に基づいて何を助言するかをあらわす。最後の４つの列は、規準化されたＩＱを計算するための４つの異なるシナリオに基づいて規準化されたＩＱが何を助言するかをあらわす：
方法１：トラフ閾値／野生型の平均変化率
方法２：トラフ閾値／カットオフ変化率
方法３：集団中のトラフ閾値／野生型の平均変化率
方法４：集団中のトラフ平均値／カットオフ変化率
【０１１６】
【表３】
この例において、およそ１００％のＩＱは治療が効果的であるという証拠を提供した。さらに、ＩＱの低下は治療の効果がより低くなっていることを示した一方、ＩＱの増加は薬物濃度が毒性量にまで上昇していることを示しうる。
例４：癌治療の最適化
癌治療の最適化へと向けた一歩は、実際の薬剤濃度を得ることである。これは、選択されたバイオアナリシス法で分析可能な、あらゆる患者の材料から得られうる。サンプルの例は固体でも液体でもよく、排出されて回収されることができ、もしくは、患者から取り除かれてもよい。適当なサンプルのさらなる例は、骨、筋肉、器官、もしくは皮膚組織からのバイオプシー；糞便、唾液もしくは涙のサンプル；胸部、大腸、子宮、前立腺からの腫瘍もしくは他の悪性腫瘍のサンプルを含む（しかし、それらに限定されない）。
【０１１８】
また、耐性データも収集され、そしてここでは少なくとも１種の薬剤についての最小有効濃度（ＭＥＣ）が決定される。このデータは表現型アッセイ、すなわち少なくとも１種の薬剤の癌に対するＭＥＣの決定を可能とする、患者由来のあらゆる産物の試験から得られうる。
【０１１９】
その代わりに、もしくはそれに加えて、耐性データは遺伝子型データからも得られうる。１つの方法は、当該技術分野においてよく知られている方法のいずれか１つを用いて、遺伝子型をシークエンシングすること、および、遺伝子型／表現型リレーショナルデータベースから耐性データを導き出すことである。シークエンシングは、遺伝子型の全部もしくは一部について達成されることができ、また、特定の癌遺伝子もしくは特定の興味のあるゲノムの区域、すなわちｐ５３のような既知の腫瘍抑制遺伝子に集中されうる。
【０１２０】
方法はＨＩＶについて使用されたものと同様にして続く。第一の薬物動態学的モデルが理論的な薬剤濃度を生成するために用いられ、そしてこれは次に、特定の時間のその患者におけるその薬剤の実際の薬剤濃度と比較される。２つの濃度間の差は、それから、第一の薬物動態学的モデル中の少なくとも１つのパラメーターを調節することによって最小化される。いったん差が最小化されたならば、その薬物動態学的モデルは、その患者のために最適化されたとみなされる。この最適化されたモデルはそれから、投与量の推奨によって最適化された治療を生成するために、ＭＥＣと組み合わせて使用される。
例５：ウイルス学的な転帰の予測因子としてのＮＩＱ
ＨＩＶ耐性検査は、規準株の感受性と比較した、ある薬剤に対する患者のＨＩＶ−１の感受性に関し、臨床医に情報を提供する。これはサルベージ療法における転帰を予測することが示されたものの、それは患者の薬物濃度が野生型もしくは部分的に耐性の株を阻害するのに十分なだけ高いか否かの推定を提供できない。プロテアーゼインヒビター濃度の広い変動性および、より高い濃度を達成する薬物動態学的ブースティングの一般的な使用を考えれば、個々の薬剤暴露と感受性ウイルスのウイルス感受性の両方を組み込んだ尺度は、抗ウイルスの転帰の予測に有用となりうる。本例は、処置を経験した患者における臨床転帰とＮＩＱの相関を示す。
方法
対象包含基準には以下を含んだ：ＥＬＩＳＡによって決定され、ウエスタンブロットによって確認されたＨＩＶ−１に感染した成人（＞１８歳）であること；前２０週間に併用療法の一部としてプロテアーゼインヒビターを受け、最近１２週間の間にプロテアーゼインヒビター薬の変更もしくは、３日より長い期間の投与の中断がない一方、スクリーニング診察の際にｂＤＮＡ法によって血漿ウイルス量が＞５００ＲＮＡコピー／ｍｌであると測定されたこと；登録の日に血清もしくは尿の妊娠検査で陰性であること；ならびに、リトナビルもしくはネルフィナビルの不耐性の経験がないこと。妊娠もしくは授乳期、アバカビル、アンプレナビルもしくはエファビレンツへの事前の暴露、補充投与以外のコルチコステロイドによる登録時の同時的治療、化学療法、もしくは治験薬、活性な未処置の日和見感染もしくは他の大きな疾患、薬物吸収を妨げるか、もしくは患者の経口薬の服用をできなくする吸収不良もしくは他の胃腸機能不全、ネビラピンもしくはデラビルジンによって引き起こされる重篤な発疹（多形性紅斑もしくはスティーヴンズ−ジョンソン症候群）の既往歴、または、チトクロームＰ４５０代謝に影響を及ぼすような他の薬剤による同時的治療、に該当する患者は排除された。
【０１２１】
患者はアバカビル３００ｍｇを１日２回、アンプレナビル１２００ｍｇを１日２回、およびエファビレンツ６００ｍｇを毎日と、低投与量のリトナビル２００ｍｇを１日２回、高投与量のリトナビル５００ｍｇを１日２回、もしくはネルフィナビル１２５０ｍｇを１日２回のいずれかを含む３つの並行処置群に登録された。
【０１２２】
ジェノタイピング（ＶｉｒｃｏＧＥＮ ＩＩＴＭ、ＶＩＲＣＯ）およびＶＩＲＴＵＡＬ ＰＨＥＮＯＴＹＰＥＴＭがベースラインのサンプルについて実行された。ウイルス量のデータはベースライン（２つの治療前サンプルの平均）および第２４週に収集された。連続的な薬物動態サンプルは、リトナビルでブーストしたプログラムでは第３週の後に、ネルフィナビルでブーストしたプログラムでは第２週の後に、１２時間にわたって収集された。
【０１２３】
血漿中のアンプレナビル濃度は、確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって決定された。
【０１２４】
規準化された阻害指数（ＮＩＱ）は、以下のように決定された：
【０１２５】
【数８】
ここで、個々の患者におけるＩＱ（ＩＱｐａｔｉｅｎｔ）は、患者のトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）と薬剤に対する患者のウイルスの感受性の比として計算され、野生株ウイルスと比較した変化率として表された（Ｖｉｒｔｕａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）。ＩＱｐｔはそれから、製品ラベルからの薬剤の平均集団トラフ濃度を感受性のウイルスについての変化率のカットオフ値で割った基準阻害指数（ＩＱｒｅｆ）と関連づけられた。
【０１２７】
アンプレナビル、ネルフィナビルおよびリトナビルについて、投薬後１２時間の濃度がＣｍｉｎとして用いられた。各薬剤について、第２４週におけるウイルス量の変化、Ｃｍｉｎ、耐性の変化率、およびＮＩＱの間の関係がシグモイド最大効果モデル（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｍａｘｉｍｕｍ ｅｆｆｅｃｔ ｍｏｄｅｌ）にフィットされた。
結果
第２４週における薬物動態データ、耐性検査およびウイルス学的転帰データと解析について、１７例の患者が利用できた。ネルフィナビル群の患者が９例、低薬量リトナビル群が４例および高用量リトナビル群が４例であった。
薬物動態
図４に示すように、アンプレナビル（ＡＰＶ）ＮＩＱは第２４週における転帰と相関していた（ｐ＜０．０５）。第２４週における４００コピー／ｍｌ未満へのウイルス量の低下は、ＡＰＶについてＮＩＱ＞３．０を達成している７／８の患者、およびＮＩＱ＜３．０である１／９の患者において見られた（ｐ＝０．００３）。Ｃｍｉｎもしくは表現型単独はＡＰＶのＮＩＱよりも転帰を予測的でなかった。Ｃｍｉｎ、表現型およびＮＩＱの中央値および範囲は表３に示される。ＡＰＶのＮＩＱ値は２．８（０．３〜４１．１）の中央値（範囲）であった。
【０１２８】
【表４】
例６：ＨＩＶもしくは他のウイルス感染処置の最適化
Ａ．概要
本明細書中でＨＩＶについて実施されたような治療を最適化する発明は、個々の患者についての最も正確な投薬レベルを生成した、個々の患者データおよび全体的な集団データが組み合わされ、相互に関係付けられる一連の反復段階を含む。また最終的に、本発明のプロセスは、まだ患者に投与されていない薬剤についての正確な個々の投薬レベルを予測することもできる。
【０１３０】
第一段階は患者の取り込みであり、ここで、各患者から完全な病歴および記述が得られた。この取り込み段階の間、血液サンプルにＨＩＶウイルスを含む患者の血液サンプル（血漿もしくは全血のいずれか）が得られた。取り込み時の面接もまた、患者に特異的なデータを得た。
【０１３１】
血液サンプルもしくは血漿は、ＨＩＶウイルスの耐性タイピングおよび、血液中に存在する薬剤濃度の定量分析のために、一定量に分割された。ウイルスはタイピングされる前に不活化された。ウイルスの耐性タイピングは表現型もしくは遺伝子型解析、もしくはそれらの組み合わせによって達成されるが、１つの例は以下の通りである：
Ｂ．ウイルス耐性のタイピング：
通常、表現型アッセイは、１つの薬剤もしくは多くの薬剤が存在しうる興味のある各薬剤の存在下において増殖するウイルスの能力を直接的に測定する。現在使用されている１つの技法はＶｉｒｃｏのＡＮＴＩＶＩＲＯＧＲＡＭ（Ｒ）（Ｖｉｒｃｏ ＮＶ、ベルギー・メヘレン）であり、これは、ＲＴおよびＰＩの両方へのＨＩＶ−１表現型耐性の同時検出を可能とした、臨床サンプルのハイスループット解析のための最初の組み換えウイルスアッセイである（Ｋ． Ｈｅｒｔｏｇｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ４２（２）： ２６９−２７９ （１９９８）、これらの全開示は、この結果、引用することにより取り込まれている）。簡単に言うと、このアッセイは患者の血液サンプルから得られるウイルスゲノムのフラグメントのＰＣＲ増幅を利用した。増幅されたフラグメントおよび、フラグメントを欠いたプロウイルス・クローンはＣＤ４＋，ＭＴ４細胞に電気穿孔法によって導入された。細胞内におけるプロウイルスと増幅されたフラグメントの結合が成功すると、完全なＨＩＶ−１ゲノムを持つ組み換えウイルスが生じた。この組み換えウイルスはそれから、既知濃度の組み換えウイルス株を得るために、細胞培養中で培養された。さまざまな抗ウイルス剤の存在下における組み換えウイルス株の感受性試験および、緑色蛍光タンパク質に基づく検出システムが、サンプルが取られた時点でどの薬剤が組み換えウイルスの複製を阻害するかについて決定した。
【０１３２】
このアッセイは各患者における全既知抗レトロウイルス薬のＭＥＣの初期推定を可能とした。これは、（ｉ）患者において使用される薬剤の最も効果的な組み合わせの選択、（ｉｉ）患者の薬剤耐性、薬物濃度のバイオアナリシス、および薬物動態モデリングの組み合わせを用いた治療の最適化を可能とするプロセスを開始させた。
Ｃ．薬物濃度のバイオアナリシス
サンプルもしくは血漿の別の一定量が、現在投与されている全薬剤の濃度について、同時的もしくは連続的のいずれかで分析された。サンプル中における全抗レトロウイルス薬の血漿濃度を定量的に決定するための１つのアッセイ方法が開発され、確認され、以下に詳述される。必要とされるサンプル体積はわずか１００マイクロリットルであり、完全な分析の実施を１５分以下で完了可能であったことから、この手順は有利である。
【０１３３】
この試験はＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるヒト血漿中におけるリトナビル（ＲＴＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、デラビルジン（ＤＬＶ）、ＤＭＰ−２６６（ＤＭＰ）、アンプレナビル（ＡＭＶ）、アバカビル（ＡＢＶ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ＤＤＣ）およびラミブジン（３ＴＣ）の定量分析のための方法を確証した。当該技術分野において知られているあらゆる定量的分析法が使用されうるが、本実施態様は単一の定量分析方法を具体的に説明する。この定量分析は、治療薬モニタリングの一部としてＨＩＶ患者の血漿サンプル中の、それらの物質の濃度を決定した。
実験方法：
以下のデータおよび条件は、本発明に従って使用されうる１つのバイオアナリシス・プロセスのための検出プロセスを確証した。このプロセスはＬＣ／ＭＳに基づき、その精度はすべての関連する貯蔵条件、品質管理パラメーター、その他について以下のように確認された：
ＨＰＬＣおよび質量分析の条件
実際的な理由のために、２種類のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法が試験物質の定量のために適用された。試験物質は分析法の適合性に応じて、２つの群（群１および群２）に分けられた。試験物質の各群について、１つの方法が確認された。
群１のＨＰＬＣおよびＭＳ条件（ＲＴＶ、ＩＤＶ、ＳＱＶ、ＮＦＶ、ＮＶＰ、ＤＬＶ、ＤＭＰ、およびＡＭＶ）：
群１のヒト血漿中の試験物質の分析のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件は、以下の通りであった。
ＨＰＬＣカラムおよびガードカラムは共にＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８ ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；ｄｐ＝３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）であり（ガードカラムが１０ｍｍであったことを除く）、ＬＣ法は外界温度において０．３ｍｌ／分の流速で実施された。移動相は以下の表に従って、溶媒Ａ：１０／９０ メタノール／ミリＱ；２．５ｍＭ無水酢酸アンモニウム、および溶媒Ｂ：９０／１０ メタノール／ミリＱ；２．５ｍＭ無水酢酸アンモニウムの勾配であった。
【０１３４】
【表５】
検出：ＡＰＩ３００質量分析計（ＰＥ−Ｓｃｉｅｘ、カナダ・トロント）
インターフェイス：ターボ・イオンスプレー：ポジティブモード；温度４００℃；流速５０００ｍｌ／分
モニターされる質量 期間１：
ＮＶＰ：２６６．８→２２６．２，
ドウェル時間：１３５０ｍｓ、ポーズ時間：５０ｍｓ
期間２：
ＤＬＶ：４５７．３→２２０．９，ＳＱＶ：６７１．３→５７０．１，ＩＤＶ：６１４．５→４２１．０，ＮＦＶ：５６８．５→３３０．０，ＲＴＶ：７２１．５→２９５．８，ＤＭＰ：３１６．２→２４３．９，ＡＭＶ：５０６．４→２４５．１，
ドウェル時間：１５０ｍｓ、ポーズ時間：５０ｍｓ
スプリット比：スプリットなし 注入体積：３μｌ
群２のＨＰＬＣおよびＭＳ条件（ＡＢＶ，ＡＺＴ，ＤＤＩ，Ｄ４Ｔ，ＤＤＣおよび３ＴＣ）：
群２のヒト血漿サンプル中の試験物質の分析のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件は、以下の通りであった。ＨＰＬＣカラムは共にＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国マサチューセッツ州ミルフォード）のＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３．０ｍｍ；ｄｐ＝５μｍで、ガードカラムはＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８ ２０ｍｍ×３．９ｍｍ；ｄｐ＝５μｍであった。ＬＣは０．４ｍｌ／分の流速で外界温度において実施された。移動相は以下の表に従って、溶媒Ｃ：２．５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むミリＱ水、および溶媒Ｄ：２．５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む１００メタノールの勾配であった。
【０１３６】
【表６】
検出：ＡＰＩ３００質量分析計（ＰＥ−Ｓｃｉｅｘ、カナダ・トロント）
インターフェイス：ポジティブ・ターボ・イオンスプレー；温度３５０℃；流速：４０００ｍｌ／分
モニターされた質量 期間１：
ＤＤＩ：２２９．８→１１１．９，Ｄ４Ｔ：２２５．２→１２７．１，ＤＤＣ：２１１．８→１１１．９，３ＴＣ：２３７．０→１３６．９，
全ドウェル時間：２５０ｍｓ、ポーズ時間：５０ｍｓ
モニターされた質量 期間２：
ＡＺＴ：２６８．４→１２７．１，ＡＢＶ：２８７．４→１９１．０，
全ドウェル時間： ６００ｍｓ
ポーズ時間： ５０ｍｓ
スプリット比 約１：２（ＭＳへの流速：約１３０μｌ／分）
注入体積：５０μｌ
ストックおよび標準溶液
１０００μｇ／ｍｌ（純度について重量を補正）の群１の全試験物質のストック溶液は、正確な量の約１ｍｇの試験物質をメタノール中に溶解することによって調製された。１０００μｇ／ｍｌの正確な濃度を得るために、メタノールが加えられた。
【０１３８】
１０００μｇ／ｍｌ（純度について補正した重量）の群２の全試験物質のストック溶液は、正確な量の約１ｍｇの試験物質をメタノール中に溶解することによって調製された。１０００μｇ／ｍｌの正確な濃度を得るために、メタノールが加えられた。
【０１３９】
各試験物質について、１つは較正標準（ストック溶液１）の調製のため、もう１つは品質管理サンプル（ストック溶液２）の調製のための、２つのストック溶液が調製された。ストックおよび標準溶液（作業溶液、Ｋ−リファレンス、およびスパイク溶液）は約−２０℃でフリーザー中に保管された
較正標準
群ごとの全試験物質を含む作業溶液は、対応するストック溶液１の希釈によって調製された。作業溶液は、１０体積の血漿に１体積の作業溶液を加えることによって、血漿較正標準を調製するために使用された。確認のために用いられた作業溶液中の試験物質の濃度は、表１に概説される。
【０１４０】
【表７】
上に概説されたように、血漿較正標準は濃度を徐々に上げる手順に従って処理された。
品質管理サンプル
群１のスパイク溶液は、１０体積の血漿に１体積のスパイク溶液を加えることによって、群１のための血漿品質管理サンプルのプールを調製するために用いられた。群２のスパイク溶液は、２０体積の血漿に１体積のスパイク溶液を加えることによって、群２のための血漿品質管理サンプルのプールを調製するために用いられた。各試験物質の品質管理サンプルの濃度は表５に与えられている。
【０１４２】
【表８】
調製後、品質管理（ＱＣ）溶液は分注され、使用時まで−２０℃で貯蔵された。実験パートにおいて概説されるように、すべてのＱＣは濃度を徐々に上げる手順によって処理された。
Ｋ−リファレンス
群ごとのＫ−リファレンス溶液は、中間のＱＣ濃度レベルにある、移動相中の全試験物質の混合液から成った。
確証手順
両群について、３つの分析バッチが処理された。各バッチは以下から成った：− ７つの濃度の各々における較正標準の二つ組のセット。サンプル解析の期間にわたる較正を確認するために、１つのセットは分析バッチの初めに分析され、もう１つは分析バッチの終わりに分析された。２セットのＨＰＬＣ解析の間の時間は約２０時間であり、これはＱＣおよび約１００サンプルの分析に要求される概算時間と一致する。
− ３種類の濃度の三つ組の品質管理サンプル（ＱＣ）。
− １つの血漿ブランク
− Ｋ−リファレンス
システム性能
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムの性能をモニターするために、Ｋ−リファレンスが用いられた。この目的のために、Ｋ−リファレンス溶液は各分析バッチの間に定期的に注入された。平均ピーク面積およびその変動係数が計算された。
反応関数
最小自乗線型回帰法を用いて、較正標準の両セットのピーク面積が一緒にフィットされた。すべての試験物質について、最適な重み係数（ｗｅｉｇｈｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）が決定された。感度（ＬＬＯＱ）
試験物質のＬＬＯＱ（定量の下限）は、最も低い較正標準濃度に設定された。精度と正確性
正確性は以下の手順によって、較正範囲内であることが示された。サンプル濃度を決定し、回帰直線上の較正標準の濃度を再計算するために、回帰パラメーター（傾きおよび切片）が使用された（較正範囲内の正確性の決定）。正確性はパーセンテージ相対誤差（ＲＥ）として決定された。
【０１４４】
正確性および精度に関する方法の性能は、品質管理（ＱＣ）サンプルの分析および血漿における較正曲線についての計算によって確立された。
【０１４５】
３種類の濃度レベルの各々について、バッチ内およびバッチ間の精度および正確性がＱＣサンプルの結果から決定された。バッチ内（ｎ＝３）およびバッチ間（バッチ内決定の平均ｎ＝３）の精度は、平均領域の変動係数（ＣＶ）として決定され、正確性はパーセンテージ相対誤差（ＲＥ）として決定された。バッチ内およびバッチ間の精度および正確性はまた、５５μｌもしくは２７．５μｌのみが処理されたＱＣにおいても決定された。
【０１４６】
絶対回収率は以下の方法によって分析された。各レベルで三つ組みにされたＱＣは、徐々に濃度を上げられた。また、三つ組みで、ブランクの血漿もまた徐々に濃度を上げられた。サンプル調製手順の最後の段階においては、１００μｌの抽出されたブランクに、１００μｌの５ｍＭ酢酸アンモニウムが加えられ、最終的な溶液中には理論濃度の２倍の濃度で関連する試験物質が含められた。絶対回収率はＱＣのピーク面積をサンプルの処理後にスパイクされた血漿サンプルのピーク面積と比較することによって計算された。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のマトリクス効果（ｍａｔｒｉｘ ｅｆｆｅｃｔ）は、最も低いＱＣレベルの血漿の６種類のバッチを分析することによって決定された。また、ＨＩＶ患者から得られた血漿プールのいくつかも、この目的のために使われた。
【０１４８】
各血漿バッチから、二つ組でブランクの血漿がサンプル調製手順に従って処理された。手順の最後の段階においては、１００μｌの抽出されたサンプルに１００μｌの５ｍＭ酢酸アンモニウムが加えられ、最も低いＱＣレベルの最終的な溶液中には理論濃度の２倍の濃度で関連する試験物質が含められた。これらのサンプル中の試験物質の面積が、最終溶液中の試験物質の面積と比較された。
特異性
群１の試験物質（ＲＴＶ、ＩＤＶ、ＳＱＶ、ＮＦＶ、ＮＶＰ，ＤＬＶ、ＤＭＰおよびＡＭＶ）および群２の試験物質（ＡＢＶ、ＡＺＴ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、ＤＤＣおよび３ＴＣ）の同一性は、分析物の特異的なＭＲＭ条件下における反応によって、および分析物の保持時間によって示された。干渉が存在しないことは、各分析バッチ中のブランクの血漿を処理することによって確かめられた。
安定性分析
ａ）凍結／融解安定性：中間のＱＣレベルの三つ組のＱＣが、１および４サイクルの凍結／融解の後、処理された。各サイクルは少なくとも４時間の−２０℃および、＞１５℃における２時間の融解を含んだ。
【０１４９】
ｂ）室温および暗所での４℃におけるヒト血漿の安定性：中間のＱＣレベルの三つ組のＱＣが、融解後および、少なくとも２４時間の保存後、直ちに処理された。
【０１５０】
ｃ）−２０℃におけるヒト血漿の安定性：中間のＱＣレベルの三つ組のＱＣを調製後いくつかの時点で処理した。少なくとも２週間の間隔でモニターした。
【０１５１】
ｄ）５５℃で４時間におけるヒト血漿の安定性：低、中および高のＱＣレベルの三つ組のＱＣをドライアイスで保冷してＶｉｒｃｏに送付した。サンプルは適当なバイオハザード手順に従って扱われる。すなわち、バイオハザード研究室会議（ｂｉｏｈａｚａｒｄ ｌａｂ ｃａｂｉｎｅｔ）において許可された人員がＱＣを開封した。試験管のデータは添付リストのデータと照合された。新しい試験管が用意され、確認された。血漿は解凍され、新しい試験管へと移された。試験管の蓋はエタノールで汚染を除かれた。サンプルはインキュベーターに移され、５５℃で４時間加熱された。サンプルは室温にまで冷やされ、その後、それらが分析されるまで−８０℃で貯蔵された。サンプルは運搬の間、ドライアイス上に維持された。
【０１５２】
参照用に、低、中および高のＱＣレベルの三つ組のＱＣのさらなるセットがドライアイスで冷却して送られ、約−２０℃で貯蔵された。この後、ＱＣは加熱されたＱＣと一緒にドライアイス上に戻され、処理された。
【０１５３】
ｅ）室温および暗所での４℃における最終溶液の安定性：中間のＱＣレベルの三つ組のＱＣが、保存の８時間以内および少なくとも７８時間後に処理され、分析された。
【０１５４】
ｆ）−２０℃における溶媒中のストック溶液の安定性：ストック調製と本確認試験の終わりの間のいくつかの時点で、すべての試験物質のＵＶスペクトルが、ＤＭＳＯ、メタノールもしくはミリＱ水によるストック溶液の希釈について測定された。吸収極大におけるスペクトルおよび吸光係数が比較された。吸光度Ａ（１％、１ｃｍ）が計算された。
【０１５５】
上記の方法は単一の方法、すなわち質量分析と組み合わされた高圧液体クロマトグラフィーについて確認された品質管理であるが、興味のある薬剤を分離し、同定し、定量するあらゆる定量的方法が使用されうる。
【０１５６】
このように得られた全薬剤の個々のＭＥＣおよび血漿濃度は、それから、下記のように、集団薬物動態学的モデルにおいて利用され、取り込まれ、ベイズ・フィードバックを通して最適な個々の薬剤投与量を予測することを可能とする。最適な投与量は、各薬剤のトラフレベルが、対応するＭＥＣより上で、かつ最小毒性量よりも下にとどまることを保証する、投与間間隔と対にされた維持量として定義される。
Ｄ．集団薬物動態学的解析
各治療薬もしくは抗レトロウイルス化合物についての集団薬物動態学的モデルは、薬剤の摂取後のいずれかの時点で測定された血漿濃度を用いて、治療中における各治療化合物についてのトラフレベルを推定することを可能とした。この解析は、初期の患者サンプルから導き出される耐性データおよび血漿濃度の両方を利用し、また、取り込み時に得られる、あらゆる関連する患者データも取り入れる。
【０１５７】
薬物動態学的モデルにおいてＭＥＣおよび血漿濃度を利用するこの方法論は、例を通して最も良く説明されうる。大きな群のＨＩＶ感染患者が１日３回同一の用量で同一の抗レトロウイルス薬を受け、図１において太い線で示されるような、その群についての薬剤の全体的な典型的な血漿濃度−時間プロファイルが生成される。薬物動態学的パラメーターの個体間の変動性は、点線によって示されるように、典型的なプロファイルとはかなり異なりうる個々の曲線を与える。すべての個々の曲線がプロットされるならば、それらは垂直のバーによってマークされる範囲をカバーするであろう。個々のＭＥＣが同じグラフの上に示される場合（ここでは、水平の断続線が単一の例を具体的に示している）、それらもまた、陰影によって示されるように、いくらかの範囲をカバーするであろう。薬剤濃度プロファイルの循環的な挙動のために、患者の一部における薬物濃度は、それらのＭＥＣより下に低下することがあり、これは、治療の転帰に潜在的に否定的な結果をもたらす。
【０１５８】
ＡＮＴＩＶＩＲＯＧＲＡＭ（Ｒ）アッセイ（すべての利用可能な抗ウイルス薬に対する、患者サンプルのウイルス感受性を測定するハイスループットな組み換えウイルス・アッセイ）は個々のＭＥＣを提供し、その薬剤のトラフ血漿濃度が知られている場合（プロット上で円として示される）、投与量は簡単な方法で再計算され、それから、ＭＥＣを超えるトラフ値を得るために修正されることができる。しかし、血液サンプルは通常、無作為な時間に採取され、しばしば、採取時間は薬剤摂取の時間（プロット上の四角）と一致せず、最適投与量の直接的な計算を妨げている。しかし、典型的な患者における薬物動態学的パラメーターの推定、および患者集団にわたったこれらのパラメーターにおける個体間の変動性の推定を含む集団薬物動態学的モデルと共に、ベイズ・アプローチは最も確からしい個々のパラメーター推定値を推定し、それから投与量は、記述されたようにその特定の患者のＭＥＣを超えるトラフレベルを維持するように調節されることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、時間の関数としての血漿中濃度の例示的なグラフである。
【図２】
図２は、本発明の方法に従って治療を最適化するための例示的な流れ図である。
【図３】
図３は、本発明の特徴および方法が実装されうるシステム環境の例示的な描写である。
【図４】
図４は、アンプレナビルＮＩＱと第２４週におけるウイルス量の変化の間の関係である。円は実際の値であり、線はシグモイドＥｍａｘモデルからのフィッティングした値である。
Claims (45)
- 少なくとも１種の治療薬の効能を測定する方法であって、
前記の少なくとも１種の治療薬の実際の濃度を決定すること；
前記の少なくとも１種の治療薬について、集団薬物動態学的モデルを用いて薬理的暴露を決定すること；
前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原因子の耐性を決定すること；
前記薬理的暴露および前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を決定すること；ならびに
前記の少なくとも１種の治療薬の効能を決定するために前記阻害指数を使用すること、を含んで成る方法。 - 前記阻害指数が規準化された阻害指数である、請求項１記載の方法。
- 薬理的暴露がトラフ濃度である、請求項１記載の方法
- 耐性が表現型の決定から導き出される、請求項１記載の方法。
- 集団薬物動態学的モデルが実測集団薬物動態学的モデルおよび予測集団薬物動態学的モデルより選択される、請求項１記載の方法。
- 耐性が仮想的表現型決定から決定される、請求項１記載の方法。
- 最適化された薬物動態学的モデルが個体内誤差、個体間誤差、および残余的誤差より選択される少なくとも１種の誤差を最小化する、請求項１記載の方法。
- 耐性データが血漿サンプル、血液サンプル、唾液サンプル、腫瘍サンプル、組織サンプル、および体液サンプルのうちの少なくとも１つより選択されるサンプルから得られる、請求項１記載の方法。
- サンプルがウイルスを含むサンプルである、請求項８記載の方法。
- ウイルスがレトロウイルスである、請求項９記載の方法。
- レトロウイルスがヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）である、請求項１０記載の方法。
- サンプルが悪性細胞を含む、請求項８記載の方法。
- 最適化された集団薬物動態学的モデルがベイズモデルを用いて最適化される、請求項１記載の方法。
- 一連の治療中の全治療についての最適な投与量を決定することをさらに含んで成る、請求項１記載の方法。
- コンピューターデータベース中に前記阻害指数を入力することをさらに含んで成る、請求項１記載の方法。
- 少なくとも１種の治療薬が抗感染化合物である、請求項１記載の方法。
- 抗感染化合物が抗レトロウイルス剤である、請求項１６記載の方法。
- 抗感染化合物が抗腫瘍剤である、請求項１記載の方法。
- 少なくとも１種の治療薬の効能を測定する方法であって、
ａ） バイオアナリシス法を用いて、少なくとも１種の治療薬の所定の時間における患者中の実際の濃度を得ること；
ｂ） 第一の集団薬物動態学的モデルを使って、前記の少なくとも１種の治療薬の前記時間における前記患者中の理論的濃度を計算すること；
ｃ） 前記の少なくとも１種の治療薬の理論的濃度と、前記の少なくとも１種の治療薬の患者における実際の濃度とを比較することによって差を得ること；
ｄ） 最適化された集団薬物動態学的モデルを生成するために、第一の集団薬物動態学的モデル中の少なくとも１つのパラメータを変更することによって差を最小化すること；
ｅ） 前記患者から耐性データを得ること；
ｆ） 前記の最適化された集団薬物動態学的モデルおよび前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を決定すること；ならびに
ｇ） 前記の少なくとも１種の治療薬の効能を決定するために、前記阻害指数を使用すること、を含んで成る方法。 - 前記阻害指数が規準化された阻害指数である、請求項１９の方法。
- 阻害指数が最適化された集団薬物動態学的モデルからのトラフ濃度を使って決定される、請求項１９記載の方法。
- 耐性が表現型の決定から導き出される、請求項１９記載の方法。
- 集団薬物動態学的モデルが実測集団薬物動態学的モデルおよび予測集団薬物動態学的モデルより選択される、請求項１９記載の方法。
- 耐性が仮想的表現型決定から決定される、請求項１９記載の方法。
- 最適化された薬物動態学的モデルが個体内誤差、個体間誤差、および残余的誤差より選択される少なくとも１種の誤差を最小化する、請求項１９記載の方法。
- 耐性データが血漿サンプル、血液サンプル、唾液サンプル、腫瘍サンプル、組織サンプル、および体液サンプルのうちの少なくとも１つより選択されるサンプルから得られる、請求項１９記載の方法。
- サンプルがウイルスを含むサンプルである、請求項２６記載の方法。
- ウイルスがレトロウイルスである、請求項２７記載の方法。
- レトロウイルスがヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）である、請求項２８記載の方法。
- サンプルが悪性細胞を含む、請求項２６記載の方法。
- 耐性データがハイスループットスクリーンによって決定される、請求項１９記載の方法。
- 最適化された集団薬物動態学的モデルがベイズアプローチを用いて最適化される、請求項１９記載の方法。
- 一連の治療中の全治療についての最適な投与量を決定することをさらに含んで成る、請求項１９記載の方法。
- コンピューターデータベース中に前記阻害指数を入力することをさらに含んで成る、請求項１９記載の方法。
- 少なくとも１種の治療薬の選択、少なくとも１種の治療薬の有効性、および少なくとも１種の治療薬の投与量から選ばれるアドバイスを医師に提供するために阻害指数を使用することをさらに含んで成る、請求項１９記載の方法。
- 少なくとも１種の治療薬が抗感染化合物である、請求項１９記載の方法。
- 抗感染化合物が抗レトロウイルス剤である、請求項３６記載の方法。
- 抗感染化合物が抗腫瘍剤である、請求項３６記載の方法。
- 少なくとも１種の治療薬プログラムを最適化する方法であって、
少なくとも１種の治療薬についての最適化された集団薬物動態学的モデルを用いて、薬理的暴露を決定すること；
前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原因子の耐性を決定すること；
前記薬理的暴露および前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を決定すること；ならびに
前記の少なくとも１種の治療薬プログラムを最適化するために前記阻害指数を使用すること、を含んで成る方法。 - 少なくとも１種の治療薬についての投与プログラムを決定する方法であって、
少なくとも１種の治療薬についての最適化された集団薬物動態学的モデルを用いて、薬理的暴露を決定すること；
前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原因子の耐性を決定すること；
前記薬理的暴露および前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を決定すること；
ならびに、少なくとも１種の治療薬についての投与プログラムを決定するために前記阻害指数を使用すること、を含んで成る方法。 - 少なくとも１例の患者についての少なくとも１種の治療薬に関して、医師にアドバイスを提供するための方法であって、
前記の少なくとも１種の治療薬についての最適化された集団薬物動態学的モデルを用いて、薬理的暴露を決定すること；
前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原因子の耐性を決定すること；
前記薬理的暴露および前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を決定すること；
ならびに、少なくとも１例の患者についての少なくとも１種の治療薬に関して、医師にアドバイスを提供するために前記阻害指数を使用すること、を含んで成る方法。 - レポートを提供するための方法であって、
前記の少なくとも１種の治療薬についての最適化された集団薬物動態学的モデルを用いて、薬理的暴露を決定すること；
前記の少なくとも１種の治療薬に対する病原因子の耐性を決定すること；
前記薬理的暴露および前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を決定すること；ならびに
阻害指数および阻害指数から導き出される情報より選択される少なくとも１つの事項を含んで成る関連するレポートを提供すること、を含んで成る方法。 - 規準化された阻害指数を含んで成るレポート。
- 少なくとも１例の患者についての少なくとも１つの阻害指数を含んで成る、少なくとも１つのデータベースを含んで成るコンピューターシステム。
- 少なくとも１種の病原因子に対して有効な少なくとも１種の治療薬を同定する方法であって、
前記の少なくとも１種の治療薬についての最適化された集団薬物動態学的モデルを用いて、薬理的暴露を決定すること；
前記の少なくとも１種の治療薬に対する前記病原因子の耐性を決定すること；
前記薬理的暴露および前記耐性に基づき、前記の少なくとも１種の治療薬についての阻害指数を決定すること；
ならびに、少なくとも１種の病原因子に対して有効な少なくとも１種の治療薬を同定するために、前記阻害指数を使用すること、を含んで成る方法。
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