CN101247755B - 用于针对性医疗的基于图像的设备 - Google Patents
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Abstract
本发明通常涉及生物医学设备。具体地，本发明提供了用于产生针对性药物医疗的病人特定优化的治疗计划的方法和设备，其考虑了给定针对性药剂的个体4‑D再分布。在疾病反应和存活率方面和/或在生活质量方面，可实现临床结果的改进。
Description
本发明通常涉及提供更有效的药物治疗程序的生物设备和方法。此外，本发明涉及用于对病人中的放射标记(radiolabel)药物的生物分布进行4-D成像以便提供个体化药物治疗方案和改进的临床结果的方法和设备。
许多人类疾病，尤其是其中的癌症，可通过针对性而不是非针对性的系统化给药来更特定地进行治疗。然而，针对性治疗方案(例如，免疫疗法)经常涉及针对性药剂的生物分布随不同病人的很大差异。结果，实现最大的有用效果并同时限制副作用所需的剂量要求同样随着不同病人而出现很大差异。
不过，在目前的实践中，常常基于一种剂量适用全部的方式、或者简单地基于每单位体重或每单位体表面积、并具有绝对最小和/或最大限制来给予剂量。与例行投入到病人特定的外部放射治疗方案的设计的计划努力相比，这是刻板的。
目前的针对性医疗的剂量方法未考虑特定病人中的针对性药剂的详细空间和时间生物分布。即使基于每单位体重或每单位体表面积来给药，此分布也可能随着不同病人而出现很大差异。为了即使对于可能由于病人间差异而导致的最不利的生物分布也能保持安全，在不同病人的平均值方面，将与个体生物分布无关的药剂推荐量限制为低于病人特定的极限(例如由到危险器官的剂量所限定)。结果，在不同病人的平均值方面，药剂的效果将达不到通过按每个病人的特定剂量极限而对他给药所能达到的效果。
即使执行病人特定的剂量测定方法，目前经常出现的是，该方法基于共轭视图(conjugate-view)平面成像，即使如此，原则上也不能期望平面成像在人体的复杂3-D几何形状中给出定量结果。在这里为任何目的而通过引用全部并入的Sgouros，G.等的Patient-Specific，3-Dimensional Dosimetry in Non-Hodgkin’s Lymphoma PatientsTreatedwith 131I-anti-B1Antibody：Assessment of TumorDose-Response.J Nucl Med 44(2)：260-268中描述了少有的将个体断层摄像信息包括在剂量测定方法中的尝试之一。Sgouros等的收集个体3-D信息的方法是SPECT成像。然而，Sgouros等的方法未涉及绝对3-D剂量测定方法；相反，基于感兴趣的每个肿瘤区域来将由SPECT测量的3-D活性(activity)分布标准化为如平面成像所测量的那样、每个肿瘤的累积计数。另外，因为一般一次仅仅为一个点获得3-D数据，所以没有真正基于4-D数据。
此外，Sgouros等的方法中基于图像的剂量测定方法仅仅对肿瘤区域进行，而不是对危险器官。最终，从该剂量测定方法不会得到医疗计划。
Fuller等的美国专利申请公开号2004/0225174A1描述了一种用于使用短程治疗来优化放射剂量的布置的方法。该方法需要病人的超声和CT成像来确定放射源的正确外科布置。该方法建议了一种仅仅基于解剖数据来计划放射源分布的方法，并且不会预期到一种部分地基于目标药剂功效和药理数据的病人特定的图像建模、来优化疗法的方法和设备。
Groen等的美国专利申请公开号2004/0023211A1描述了一种使用基于总群(population)的药物代谢动力学模型和表型阻力测试的组合来优化药物医疗的系统。然而，此方法不会预期到使用病人的针对性药剂浓度的4-D成像，并且显然否认了为每种药物执行每个个体病人中的药物浓度的量化监视的可能性。
Liang等的美国专利申请公开号2004/0015070A1描述了一种用于提供解剖区域的3-D仿真的系统，其允许用户进行“虚拟”干预以计划和评估潜在风险和有害效果。然而，该发明未教导或暗示为了优化剂量疗法的目的而在病人体内随时间对针对性药剂浓度进行成像。
Wessol等的美国专利申请公开号2002/0046010A1描述了一种用于通过对放射性粒子经过病人中的区域的移动进行建模而改进放射医疗剂量测定计划的系统。然而，此方法并未教导或暗示在确定最佳整体治疗策略时需要对病人特定的药理或药物代谢动力学数据进行建模的步骤。
Wessol等的美国专利申请公开号2002/0046010A1描述了一种用于基于3-D解剖信息来制造可移植的生物医学设备的系统和方法，但未教导或暗示用于对病人特定的药理或药物代谢动力学数据进行建模以优化给定针对性药剂的治疗功效的方法。
Chen等的美国专利5,684,889描述了一种用于通过重复扫描对象并生成成像药剂的强度图像来测量成像药剂的动力学的系统和方法，该系统和方法可用于开发对该对象的治疗计划。然而，此方法未教导或暗示使用诊断成像药剂来生成4-D生物分布图，以用于对医疗药剂的生物分布进行预测性建模。此外，该’889专利未能预期使用临床和病人特定的数据来优化病人特定的治疗疗法。
对上面引用的文献的特征和缺点的描述仅仅用于背景目的，并且仅仅用于突出本发明的优点和给出本发明的优点的上下文环境。
本发明涉及一种方法和设备，用于将病人的4-D医学图像转换为用于针对性药物医疗的病人特定的治疗计划，其最大化有用的效果同时限制副作用。此治疗计划的性质的范围可从一个特定病人对一个特定针对性药物治疗的合适性的仅仅是/否的判定，到使用包括针对性药物医疗的医疗组合的复杂治疗计划。
本发明的一个方面涉及用于执行4-D成像的设备。该设备包括4-D图像处理和配准单元，用于对利用高灵敏度的成像方法(例如，包括PET、SPECT、x射线CT、MR、超声和光学成像)获得的数据进行医学成像；可能借助于药物代谢动力学模型、根据对多个时间点测量的每体元或每3-D区域的图像强度来估计针对性药剂的诊断版本随时间的浓度曲线的单元；根据针对性药剂的诊断版本的所述浓度曲线来估计针对性药剂的医疗版本的每体元或每3-D区域中浓度的时间行为和/或在时间上的积分的单元；基于所估计的医疗药剂浓度图来生成病人特定的医疗给药规程的单元；以及用于计算该医疗计划的效果(以及可能的毒性)的估值的可选单元。
本发明的另一方面涉及用于执行4-D生物分布成像的方法。在一个实施例中，本发明的方法涉及用于执行个体中药物或针对性药剂随时间的4-D生物分布的成像以生成病人特定的治疗方案的步骤。此实施例的一个方面包括：以诊断形式对病人给予针对性药剂，以及在向病人给予诊断针对性药剂之后的一段时间上获得一系列三维图像。例如，可利用根据标准成像规程的PET、SPECT、x射线CT、MR、超声、或光学成像来获得高质量图像。在另一方面，本发明包括在一个时期上对病人中的诊断针对性药剂进行成像。该方法的一个方面包括：例如通过使用药物代谢动力学模型来估计该针对性药剂的诊断形式的第一4-D浓度图。在本发明的另一方面中，该方法包括：使用该针对性药剂的诊断形式的第一4-D浓度图来估计该针对性药剂的医疗形式的第二4-D浓度图，其还考虑了药剂的诊断形式和医疗形式之间的物理和生物动力学性质的差异。在其他方面中，本发明的方法包括以下步骤：使用所估计的医疗针对性药剂的4-D浓度图来生成病人特定的医疗给药规程。在另一方面中，本发明的方法可选地计算该医疗计划的效果和潜在毒性的估值。
本发明的优点在于，通过考虑给定针对性药剂的个体4-D生物分布的、针对性药物医疗的病人特定的优化治疗计划，在疾病响应和存活率方面和/或在生活质量方面，可实现临床结果的改进。
根据以下的详细描述，有关本发明的系统、方法和处理的其他有利特征和功能将更清楚。在此用来说明本发明的背景并且在具体案例中提供有关实践的额外细节的公开和其他材料通过引用而并入，并且为了方便而在所附参考书目中引用。
图1是示出用于针对性医疗的基于4-D图像的计划的当前方法和设备的概况的简单流程图。
除非有清楚的相反指示，否则以下描述和限定补充了本领域已知的术语限定。
正电子发射断层摄像(“PET”或“PET扫描”)是涉及基于对来自正电子发射的辐射进行检测来获取生理图像的诊断检查。正电子是从给病人服用的放射性物质发出的微粒子。通过此技术开发的人体的结果图像被使用来估计疾病的种类。
PET最经常被用来检测癌症以及通过表征癌症的生物化学变化来检查癌症医疗的效果。可对整个身体进行这些扫描。可使用对心脏的PET扫描来确定到心肌的血流并帮助估计冠心病的征兆。对心脏的PET扫描还被用来确定显示出降低了功能的心脏的区域是否是活的而不是作为先前心脏病(称为心肌梗塞)的结果的创伤。结合心肌灌注研究，PET扫描允许无功能的心肌与将从诸如血管成形术或冠状动脉搭桥手术之类的过程受益的心肌区别开，其中这些过程将重新建立足够的血流并改善心脏功能。对脑部的PET扫描用来评估具有未确定原因的记忆紊乱、疑似或证实的脑部肿瘤、或者对医疗没有反应并因此准备进行手术的发作紊乱的病人。
在检查开始之前，产生并向生物化学化合物(最常见的是葡萄糖，但有时是水或者氨水)附加或标记放射性物质。一旦将此物质给予病人，放射性就在身体的适当区域中定位并由PET扫描仪检测到，放射性常常是非常短期的，并且量非常小而不会影响身体的正常处理。
PET图像上的不同颜色或亮度表示组织或器官功能的不同水平。例如，因为健康组织使用葡萄糖作为能量，其累积一些标记的葡萄糖，这将在PET图像上显示出来。然而，使用比正常组织更多的葡萄糖的癌症组织将累积更多的物质并在PET图像上显得比正常组织更亮。
作为静脉注射而给予放射性物质(尽管在一些情况下，将通过现有的静脉线而给出或作为气体吸入)。然后，该物质将花费大约30到90分钟来通过身体并在进行研究的组织中累积。在此期间，病人必须静止不动并且避免剧烈运动或谈话，这可能会改变所给物质的定位。在此之后开始扫描。这将花费30到45分钟。
因为PET允许研究身体功能，其可帮助医师在使用诸如CT或MRI之类的其他成像测试发现解剖变化变得明显之前、检测到暗示疾病的生物化学过程的变化。当PET成为更大型的诊断工作的一部分时，这增强了PET扫描的价值。这常常需要PET扫描与诸如CT或MRI之类的其他成像研究的比较。
单光子发射(计算)断层摄像(“SPECT”或“SPET”)是一种根据发射伽马射线的放射性药物(单光子发射物或正电子发射物)产生横截面图像的断层摄像核成像技术。根据断层摄像成像中使用的原始概念来获取SPECT数据：通过围绕头尾轴旋转检测器头来获取要成像的身体部分的多个视图。使用适当的重构技术，然后利用由伽马相机的轴向视场确定的轴向视场FOV来计算横截面图像。
SPECT相机是可围绕病人轴旋转的标准伽马相机，或者由两个或甚至三个相机头组成以缩短获取时间。一些系统使用类似于计算断层摄像CT的环状检测器阵列，但是此类系统并未广泛使用。数据获取是在至少半圆(180°)上(由用于心脏成像的一些来使用)，但大多数情况下是在整个圆上进行。数据重构必须考虑所发出的射线还会在病人体内衰减的事实；即，从病人内深处发出的质子会被周围的组织显著地衰减。
而在CT扫描中，吸收是成像过程的要素，在SPECT中衰减使图像变差。因此，与深的周围脑结构相比，未经衰减校正而重构的头部数据可能显示出周围脑结构的显著假像增强。处理此问题的最简单方法是在重构前过滤数据。在三头相机中使用的一种更好但更复杂的方法是在两个相机头之间放入伽马射线源，其在被病人部分吸收之后由对面的相机检测到。然后，此相机头产生透射数据，同时另两个收集发射数据。注意到，必须向收集透射数据的相机安装汇聚准直器，以接纳合适的伽马射线。
磁共振成像(“MR成像”)是使用强磁场(B0场)和梯度场来定位来自自旋系统的射频信号的脉冲的成像方法，其中自选系统包括在被射频RF脉冲干扰之后重定向的原子核(例如，氢核，即正电子)。MR成像产生任意方向上的高分辨率、高对比度的二维图像片断，但其也是真正的体成像技术，并且可直接测量三维体。
也称为磁通量密度或感应的“B0场”是在MR成像器中使用的主磁场。在目前的MR系统中，其具有随时间从0.02到7特斯拉变化的恒定值。利用超导磁体产生0.5T以上的场强度。高场强度具有更好的信噪比(SNR)。
MR成像还能够量化(quantify)运动的速度和更高阶的力矩(见流量化)并由此测定血流。在最近数十年来，MR成像的应用正不断扩展。目前，其是大多数脑部和脊柱疾病中的优选横截面成像方法，并且已经在对肌骨骼系统的疾病的成像中达到了主要的重要性。头部、颈部和骨盆的MR成像已达到临床应用的实质水平，并且其在腹部、肾和胸部中的应用正随着超快速MR成像技术的出现而快速发展。
MR成像使用NMR现象，即，许多原子核呈现出被称为自旋(spin)的性质的事实。在外部磁场中对这些自旋定向。外部射频脉冲干扰它们的指向状态，并且使得它们吸收能量，随后重新辐射。重新辐射信号的强度取决于辐射组织和用来干扰自旋的脉冲序列。因为NMR现象具有许多对比度机制，所以MR成像在对比度方面是非常丰富的。其主要由T1松弛(relaxation)和T2松弛过程确定，但诸如迁移质子的密度(质子密度)、磁化效应、磁性转移(MT)、扩散和流效应等之类的其他参数也可成为相关对比度确定参数。MR成像需要通过使用附加磁梯度场而实现的NMR信号的空间定位。结果，可在小体积单元(体元，voxel)中观察信号行为。目前，最经常使用称为傅立叶变换成像的技术来执行图像数据重构。
在MR成像中测得的信号是微弱的，并且仅可以由于人组织中非常大量的质子自旋而观察到。因而，成像中的主要问题是获得图像中的适当信噪比SNR。这可以几种方式实现。首先，主磁场强度的增加在较低场强度处几乎二次地增加SNR，而在较高磁场处线性增加。对多个测值进行平均也改善了SNR，并且其仅仅随时间的平方根而增加。更广泛的用来改善SNR的策略是使用局部线圈(表面线圈)。
NMR现象(核磁共振)是基于诸如质子和电子的许多基本粒子携带被称为自旋的固有角动量的前提、在量子理论框架内理解的物理现象。NRM现象处理相对于原子核的自旋进行的物理观察，并且在氢H原子核(即，质子)的MR成像中特别有用。
NMR的基本原理如下：在MR成像时，在具有0.01T到7T的场强的强外部磁B0场中放置样本。在此场中，样本中的核自旋将它们自身平行于或反平行于B0场定向。在由γhB0给定的两种状态之间存在轻微的能量差，其中γ是回旋磁性比，h是普朗克常数除以2π。结果，平行或上旋状态的总群相对于反平行或下旋状态的存在差异，其由热平衡的统计力学的分布准则所指示：玻尔兹曼分布。因为两种状态之间的能量差非常小并具有10-7电子伏特(eV)的量级，所以在上旋状态中仅仅比下旋状态中超出非常小的105之1的自旋的量级。因为有机样本(包括人体)每ccm包含极大量的氢自旋，因此在强磁场中放置这样的样本的结果仍然是可察觉的宏观磁性。当利用具有由两个自旋水平之间的能量所给定的质子能量的电磁波来照射样本时，热平衡分布将被干扰：自旋将被翻转，并且具有下旋水平的增加能量。因此，许多自旋的整体将呈现出净磁性。此磁性将与任何经典的磁性一样作用。事实上，自旋的翻转在经典物理术语上对应于将磁性倾斜远离主磁场的方向(翻转角)。自旋整体的行为由Bloch方程确定，并且导致围绕主磁场的自旋的进动运动(进动)。
可获得两类信息：在经典NMR试验中，频率和由此的辐射波能量在特定范围上波动。每当存在自旋系统时，都发生吸收或共振(因此而得名)，其具有两个(或除氢之外的一些原子核中有更多个)与对应于辐射波(电磁波)的能量的能量差精确匹配的能级。相应的频率被称为La I/磁性转移。当一次或重复激发自旋系统时，磁性、磁化率、运动和流效应以及自旋扩散影响信号强度。这些现象在MR成像中具有不同的重要性。
样本的NMR频谱方法需要高场强度的主磁场，因为在NMR频谱中，不同的共振线可更好地相互分开。目前，医学MR成像使用到达7T的场强度。
超声成像是用来描述所有使用超声的诊断的术语。所有超声方法基于脉冲回波方法，其中超声换能器发射传播到组织中的超声的短暂脉冲。每个脉冲以窄超声束来进行，并且其形状由换能器的几何性质、超声波长和机械或电子对焦的程度而确定。超声脉冲的传播速度(声速)由介质的弹性和密度确定，并且在身体的软组织中几乎是恒定的(大约1540m/s)。每当声阻抗发生变化时，一些超声作为回波而反射或反向散射到换能器。每个脉冲的持续时间在1-2μs的量级，并且脉冲重复频率PRF一般是1-5kHz(每秒1000-5000个脉冲)。在脉冲发射之间，即大约99.7-99.9％的时间中，换能器充当回波的检测器。从脉冲发射到回波接收之间的时间间隔(t)用于确定换能器-反射物的距离或测距(r)：r＝ct/2，其中c是声速(1540m/s)。包括因子2，以考虑来往返距离2r。
可以诸如A模式或M模式之类的一维格式来显示所检测到的回波，但在放射学中，基本只使用二维B模式格式。换能器发射通过机械或电子装置扫过感兴趣区域的超声束。在电子阵列扫描中，电子操纵所发射的超声束。由换能器的压电晶体检测回波，其中将晶体的机械变形转换为射频(RF)电子信号。电子信号通过几个步骤的信号处理，然后被存储在扫描转换器存储器中，其中在扫描期间构造和保持图像。图像存储器中的信号的垂直位置由回波返回时间确定，并且水平位置由检测到回波时的束轴(扫描线)的位置来确定。通过数模转换器(DAC)馈送来自图像存储器的输出，并最终馈送到显示B模式图像的监视器。
因此，超声成像包括纯成像技术，如A模式、B模式和M模式，以及用于成像和/或测量血流的各种方法，如彩色多普勒超声波扫描术、功率多普勒超声波扫描术、时域校正、连续波CW多普勒和脉冲多普勒超声。超声使用频率在成人听力范围以上的声波，即20000Hz以上。在医学诊断中，使用多数在2-15MHz频率范围中的超声来产生截面图像以及测量和成像血流。在实时超声中，以高到足以跟随生理运动的帧速率来获得超声图像。无抖动显示需要至少每秒16帧。通过两个基本类型的工具来产生实时超声图像：1)机械扫描仪，2)电子阵列扫描仪。复合实时成像是实时地创建复合图像的数字超声技术。通过组合多个操纵扫描与不同的扫描线测角(angulation)、并由此组合旧的静态B扫描仪的复合扫描与现代实时数字成像，来生成图像。
光学成像是生命科学中用于检测基因表达式和蛋白质配位相互作用的重要工具。尽管由于光学通道或标签的问题，许多技术局限于生物体外应用，但光学成像同样也正在生物(vivo)体内成像中得到越来越多的应用。可使用吸收性、反射性、荧光性或生物发光性作为对比度的源。目前，大多数这些技术主要局限于微观或表面成像，或者小动物的试验成像，这是因为光的穿透深度是有限的。然而，近红外区域(600-900nm)的小光谱窗口内的光可穿透进入组织超过10cm，这是因为在这些波长处吸收系数相对较低。由相对高吸收性的血液(血红素)确定此窗口中的最低波长，而900nm以上的吸收是由于水。近红外(NIR)荧光和发光成像利用此光学窗口。
通常，必须使用光学对比工具(agent)来获得高特定性和灵敏度。在荧光成像中，由外部光源激活荧光探针(光学对比工具)，并且以不同波长发出信号。可利用高灵敏度的电荷耦合器件(CCD)相机来捕捉荧光信号。荧光检测的灵敏度非常高，并且在微观设置中，其可能检测单个分子。尽管生物体内光学成像是细胞培养研究或动物模型中的强有力工具，但其目前对人类健康的应用通常局限于‘近表面’结构，如眼睛和皮肤的光学成像，或者光学乳房X线照相术。
例如，如Pitts等的美国专利No.5602397中所公开的，已经设计了一种经济的光学成像设备，以向CCD相机提供离子电荷的数字化辐射表现。辐射灵敏设备和波长平移材料的组合使得光学成像设备能够向特定像素单元发射紫外和红外辐射的任何吸收组合，CCD相机将其转换为可视光图像。来自成像设备的光强度产生与x射线胶卷所形成的图像相似的图像。
“蒙特卡洛”(Monte Carlo)建模是用于借助于计算机模型来研究具有随机分量的实际世界过程的一般技术。医学成像中典型的例子是研究在改变检测器几何形状时、诸如线性或分辨率之类的图像特性的变化。蒙特卡洛建模的原理是，数学地描述所涉及的所有分量的行为。在SPECT成像中，例如，需要某一体元分辨率处的组织的初始空间分布。对于每个体元，定义示踪物(tracer)活性和衰减系数。从每个体元，可以根据泊松(Poisson)概率分布函数而在随机时间点上发射伽马射线，并且发送到随机方向上。在伽马射线穿过的每个体元中，存在相互作用的机会，即，射线可能偏转并沿不同的方向以更少的能量来继续。如果伽马射线成功逃离组织，则其可能进入检测器，或者错过检测器。检测器中的相互作用还服从必须进行建模的统计法则，例如，伽马射线相互作用的位置、释放的光子数目和方向、以及由光电器拾取它们的方式。在实际的蒙特卡洛仿真中，计算机程序随机(因此“蒙特卡洛”)生成体元之一中的放射性衰变，并计算其通过组织向着检测器行进时的结局。每次衰变的结果是真事件、散射事件或错过事件。在已经仿真了大量这样的衰变之后，根据“检测器”中记录的计数来重构图像并将其与原始对象进行比较。
核医学中的内部剂量计算一般使用由核医学协会的医学内部辐射剂量(“MIRD”)委员会提供的技术、方程和资源。MIRD形式体系使用唯一的符号和量的集合来计算任何源有机体中的每次放射性衰变时、在任何目标有机体中辐射的吸收剂量。该计算涉及每次放射性衰变所发出的能量、所发出的能量被各种目标有机体吸收的分数(fraction)、这些有机体的质量、以及所注入的放射性材料的物理衰变和生物清除两者。还使用人体的标准化数学模型(人体模型)和标准化生物动力学模型。计算机程序MIRDose/OLINDA计算各种放射药物每单位服用的放射性的剂量表。为了详细察看MIRD概念，请参见例如在此通过引用并为了所有目的的而全部并入的用于住院医师的AAPM/RSNA物理教程：内部辐射剂量测定方法：原理和应用(internalradiation dosimetry：principles and applications)，Toohey，R.E.，Stabin，M.D.，Watson，E.E.Radiographics，2000Mar-Apr；20(2)：533-46。
药物代谢动力学建模。药物代谢动力学模型是表示复杂生理空间或过程的相对简单的数学方案。准确的PK建模对于精确确定消除速率是重要的。最常使用的药物代谢动力学模型是：a)1-房室(compartment)；和b)2-房室。
开始时，所有药物在分布到周围房室(Vt)中之前分布到中央房室(Vc)中。如果药物快速地与组织房室达到平衡，则为了实践目的，我们可使用简单得多的一室模型(其仅仅使用一个体积项，分布的外表体积Vd)。最好利用二室模型来描述呈现出缓慢地与周围组织达到平衡的药物。在初始的、快速衰落分布阶段期间，药物从中央房室移动到组织房室。药物的消除是在两阶段绘图(plot)的第二阶段期间的主要过程。因为消除是一阶过程，所以此阶段的对数(log)绘图是直线。
可为快速与组织房室达到平衡的药物(例如，氨基苷类抗生素(aminoglycosides))使用一室PK模型，而应当对缓慢与组织房室达到平衡的药物(例如，万古霉素(vancomycin))使用双室模型。1室模型的血清水平衰变曲线的对数比例绘图产生直线，而2室模型的血清水平衰变曲线的对数比例绘图产生两阶段线。未考虑分布阶段可能导致对消除速率的估计中的显著错误。
本发明提供了用于执行针对性药剂的四维(4-D)生物分布成像以得到病人特定的医疗治疗计划的方法和设备。如在此所使用的，通常使用“针对性药剂”来描述具有交互或绑定目标(例如，另一分子、生病、感染或损伤的有机体、组织或细胞)的药物分子、小分子药物、放射性核素药物、蛋白质、缩氨酸、抗体、核苷、核酸等或者它们的组合(不管其是诊断还是医疗的)。例如，针对性药剂的“诊断形式”可以是例如放射性核素那样的加放射标记的药物、诸如x射线显影剂之类的显影剂、或其他诊断材料。
使用放射性核素进行诊断、治疗和研究。发出伽马射线的放射性化学示踪物可提供有关个人的解剖学的诊断信息和特定有机体的功能。这在以例如SPECT和PET扫描那样的一些断层摄像形式进行时是有用的。放射性核素也是肿瘤的造血形式治疗中的有前途的方法，但目前为止，其在固态肿瘤的治疗的成功率是有限的。在生物化学和基因学中，使用放射性核素来标记分子并允许追踪在活的有机体中发生的化学和生理过程，如DNA复制或氨基酸输送。
在优选实施例中，本发明的设备包括：第一装置，用于从对多个时间点测量的每单位体元或三维(3-D)区域的图像强度中、使用药物代谢动力学模型来估计诊断针对性药剂随时间的3-D浓度曲线；第二装置，用于基于第一4-D浓度图来估计针对性药剂的医疗形式的4-D浓度图，并且为某些变量(例如，针对性药剂的诊断和医疗形式之间的物理和生物动力学差异)进行校正；以及第三装置，用于使用来自医疗针对性药剂的所估计的4-D浓度图的数据、生成病人特定的医疗给药规程(protocol)。在特定实施例中，本发明的第三装置还包括考虑其他相关数据，例如，解剖成像、到危险器官的剂量极限、生病组织的剂量要求、组合医疗策略、医师的输入、以及诸如身体尺寸、性别、年龄、身体和病理生理状态、基因、环境和同时的医疗方法等之类的个体病人特性等。在其他实施例中，第三装置利用蒙特卡洛型的计算，以便实现剂量分布的准确描述。
图像强度可从连续图像或对随时间获得的图像强度的测值而确定。在任何优选实施例中，例如，图像强度包括例如图像强度的变化率、初始获取的图像强度、以及累积图像强度。给定药剂的图像强度是浓度的函数，即，较高的浓度产生较大的强度。
在另一实施例中，本发明的设备可选地包括第四装置，用于使用医疗规程数据并结合有关肿瘤控制概率、药物功效、药物毒性等的信息来预测医疗规程的效果和毒性。
在本发明的设备的任何优选实施例中，用于执行给定功能的装置包括计算机、计算机系统、计算机软件、算法或它们的组合，并且可选地包括用于图形显示的装置，例如计算机监视器或打印机；以及因特网通信。优选实施例可选地包括至少一个数据库，其包含例如实验浓度曲线数据、病史数据、药物风险或毒性数据、生药学数据、药理学数据、生物动力学数据、药物功效数据、药物相互反应数据、关于药物的物理特性的数据等。
在另一优选实施例中，本发明的方法包括用于执行个体中药物或针对性药剂随时间的4-D生物分布的成像以生成病人特定的治疗计划的步骤。此方法的一个实施例包括以诊断形式对病人给予针对性药剂，并且在向病人给予诊断针对性药剂之后的一段时间上，获得一系列三维图像。例如，可利用根据标准成像规程的PET、SPECT、x射线CT、MR、超声、或光学成像来获得高质量图像。该方法的另一实施例包括对一个时期上病人中的诊断针对性药剂进行成像。在另一实施例中，该方法包括例如通过使用药物代谢动力学模型来估计针对性药剂的诊断形式的第一4-D浓度图。在另一实施例中，该方法包括使用针对性药剂的诊断形式的第一4-D浓度图来估计该针对性药剂的医疗形式的第二4-D浓度图，其中还考虑了药剂的诊断形式和医疗形式之间的物理和生物动力学性质的差异。在其他实施例中，本发明的方法包括步骤：使用医疗针对性药剂的所估计的4-D浓度图来生成病人特定的医疗给药规程。在另一方面中，本发明的方法可选地计算医疗计划的效果和潜在毒性的估值。
本发明还涉及用于为个体病人生成、提供和传送优化剂量疗法的系统、计算机程序产品、商业方法、服务器端和客户机端系统和方法。
概述和以下具体描述是示例性的，并且用于提供本发明的进一步的解释，并且不应理解为限制本发明的范围。
例子#1
癌症的放射免疫治疗
本发明的新颖的设备和方法可用来改善病人结果。图1是示出本发明的方法(步骤1-7)的概述的简化流程图。步骤5分解成子步骤5a-c涉及癌症的放射免疫治疗的示例实施例。
作为执行本发明的方法的过程的初始步骤(参照图1)，根据标准化给药规程而向病人给予针对性药剂(例如，放射性核素)的诊断形式(1)。在给予针对性药剂的诊断形式之后，继之以使用例如PET或SPECT、并结合用于解剖参考的x射线CT或MR，来根据适当的成像规程而获取病人中的放射性核素药物的分布的动态或顺序图像(2)。接着，(3)本发明的设备用于使用药物代谢动力学模型、每单位体元的图像强度和/或为多个时间点测量的3-D区域，来估计量化4-D浓度图。此步骤还包括为信号衰减、散射、有限的空间或时间分辨率、放射性核素的动力学、曲线拟合和动力学建模等校正该4-D浓度图。
根据利用放射性核素生成的4-D浓度图，考虑针对性药剂的诊断和医疗形式的物理和生物动力学特性的可能差异，为放射免疫治疗剂量的医疗形式估计4-D生物分布数据(即，随时间的每单位区域的浓度)(4)。
在本示例实施例中，例如，利用蒙特卡洛方法、根据MIRD方案的S值方法、或者基于核(kernel)的技术，从用于医疗药剂的4-D浓度积分(integral)图来估计每体元或每3-D区域的医疗辐射剂量图(5a)。例如，可通过适用于从先前根据本发明的方法获取的解剖成像数据计算医疗剂量图的附加装置来执行此步骤。接着，(5b)计算由肿瘤和危险器官吸收的辐射剂量。例如，可通过适用于计算肿瘤的剂量要求和危险器官吸收的辐射剂量的另一装置来执行此步骤。然后，由附加装置使用这些数据，以生成病人特定的、或为病人优化的医疗剂量给药计划(5c)。此步骤可选地包括对组合医疗策略的评估和临床专家(例如，肿瘤学家)的输入。
最后，鉴于医疗效果和毒性估计为每个个体病人考虑所有数据，例如，肿瘤控制概率、正常组织并发症概率、可能影响药物灵敏度的基因组变异(例如，小的核苷多态现象)、生物多样性、或者新陈代谢(6)。因此在逐个病人的基础上定制结果产生的医疗规程(7)以得到最优的临床结果。通过借助于针对性放射性核素药物来向肿瘤给予病人特定的、考虑到危险器官的辐射剂量极限的容许最大辐射剂量，将获得这样的改进。还在替换实施例中考虑到诊断和医疗药剂是一种且相同的物质，在此情况下，将为诊断步骤使用医疗药剂的低剂量服用。
应理解，在此提供和描述的实施例以及具体示例仅仅用于例示目的，而将向本领域技术人员暗示考虑到其的各种修改或变化，这些修改或变化包括在本申请的精神和范围内，并且被认为在所附权利要求的范围内。为了所有目的而通过引用在此并入所引用的所有公开、专利和专利申请。
Claims (2)
1.一种用于执行4-D医学成像的系统，包括：
用于使用药物代谢动力学模型、每单位体元的图像强度和/或为多个时间点测量的3-D区域，估计根据成像规程动态/顺序成像的针对性药剂的分布的量化4-D浓度图的装置，其中针对性药剂是根据标准化给药规程而向病人以诊断形式给予的；
用于根据利用针对性药剂生成的4-D浓度图，估计针对性药剂的医疗形式的4-D生物分布数据的装置；以及
用于利用蒙特卡洛方法、根据MIRD方案的S值方法、或者基于核的技术，从用于医疗药剂的4-D浓度积分图来估计每体元或3-D区域的医疗辐射剂量图，计算由肿瘤和危险器官吸收的辐射剂量的装置。
2.如权利要求1所述的系统，进一步包括：
用于鉴于医疗效果和毒性估计为每个个体病人考虑肿瘤控制概率、正常组织并发症概率、可能影响药物灵敏度的基因组变异、生物多样性或者新陈代谢的装置。
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