KR20210073487A - 적응성 투여 요법의 수정 시스템 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본원에 기술된 시스템 및 방법은 컴퓨터화된 약제학적 투약 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자-특이적 약제학적 투약 요법을 결정하고, 특정 환자에 대한 투약 요법 추천을 신속하게 조정하는 방안을 제공하여, 환자의 건강 상태의 빠른 변화에 반응할 수 있게 한다. 본 개시가 이를 달성하는 한 가지 방법은, 가령, 특정 유형(또는 유형들)의 데이터 또는 이전에 관찰된 데이터의 특정 부분(또는 부분들)을 제외함으로써, 특정 방식으로 모델에 대한 다양한 입력을 업데이트하는 것이다. 모델 입력에서 이 데이터를 제외하면, 다른 데이터(예: 환자의 상태 지표와 일치하는 데이터)에 모델에 의해 더 많은 가중치가 부여되므로, 환자의 변화하는 요구에 신속하게 대처하기 적합한 환자-특이적 의약품 투약 요법에 대한 권장 사항이 생성된다.
Description
관련 출원 참조
본 출원은 발명의 명칭 "SYSTEMS AND METHODS FOR MODIFYING ADAPTIVE DOSING REGIMENS"으로 2018년 4월 23일 출원된 미국특허가출원 제62/661,305호, 발명의 명칭 "SYSTEMS AND METHODS FOR DRUG-AGNOSTIC PATIENT-SPECIFIC DOSING REGIMENS"으로 2019년 3월 8일 출원된 미국특허가출원 제62/815,825호에 기초한 우선권을 주장하며, 발명의 명칭 "SYSTEMS AND METHODS FOR MODIFYING ADAPTIVE DOSING REGIMENS"으로 2019 년 4 월 23 일에 출원된 미국특허출원 제16/391,950호과 관련된다. 상기 언급된 출원들의 전체 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시 내용은 일반적으로 특정 환자에게 적합한 약물 치료 계획을 예측, 제안, 수정, 및 평가하도록, 약물 또는 약물 클래스에 특정한 수학적 모델 및 치료에 대해 관찰된 환자 특이적 반응을 사용하는 컴퓨터화된 시스템 및 방법을 포함 하나 이에 제한되지 않는 환자 특이적 투여 및 치료 권고에 관한 것이다.
환자에 대한 약물 기반 치료 요법을 시작하기 위한 의사의 결정은 처방될 약물에 대한 투약 요법의 결정을 포함한다. 환자 인자를 달리하는 상이한 환자마다 상이한 투약 요법이 적합하다. 예를 들어, 투여량, 투여 간격, 치료 기간 및 기타 변수는 상이한 투약 요법들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 호중구 수(neutrophil counts)가 적은 환자는 지연된 용량, 일반 환자보다 낮은 용량 또는 둘 다가 필요할 수 있다. 전통적으로 의사는 약물에 대한 패키지 삽입물(PI)과 의사의 개인적인 임상 경험을 기반으로 초기 투약 요법을 처방한다. 초기 치료 기간 후 의사는 환자를 추적하여 환자를 재평가하고 초기 투약 요법을 재고할 수 있다. PI는 때때로 용량을 증가 또는 감소시키거나 투여 간격을 증가 또는 감소시키기 위한 정량적 지표를 제공한다. 환자에 대한 의사의 평가, 임상 경험 및 PI 정보를 바탕으로 의사는 그때그때(on an ad hoc basis) 투약 요법을 조정한다. 환자에 대한 투약 요법을 조정하는 것은 주로 의사의 경험과 임상적 판단을 통해 정보를 얻은 시행 착오 과정이다.
적절한 투약 요법은 매우 유익하고 치료적일 수 있는 반면, 부적절한 투약 요법은 환자의 건강에 효과가 없거나 심지어 해로울 수 있다. 또한, 과소 투여 및 과다 투여는 일반적으로 시간, 비용 및/또는 기타 자원의 손실을 초래하고 바람직하지 않은 결과가 나타날 위험을 증가시킨다. 컴퓨터화된 투여 권장 시스템은 의료 전문가가 투약 요법을 제공하고 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 환자의 의학적 상태는 특히 중증 환자에서 빠르게 변할 수 있으며, 이러한 변화에 대처하기 위해 투약 요법을 신속하게 조정할 필요가 있다.
본원에 기재된 시스템 및 방법은 컴퓨터화된 약제학적 투약 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자-특이적 약제학적 투약 요법을 결정한다. 베이지안 모델과 같은 계산 모델을 사용하여 투약 요법 권장 사항을 결정할 수 있다. 예를 들어, 모델의 각 반복에는 권장 투약 요법의 계산 또는 결정이 포함될 수 있다. 추가 데이터(예: 생리학적 파라미터 데이터 또는 환자로부터 얻은 약물 농도 데이터)가 사용 가능할 때, 모델의 또 다른 반복을 수행하여 추가 데이터를 기반으로 업데이트된 권장 투약 요법을 결정할 수 있다. 이 과정은 환자를 설명하는 새로운 데이터를 반영하기 위해 여러 번 반복될 수 있다.
본원에 사용된 "투약 요법"은 약물 또는 약물 클래스의 적어도 하나의 투여량과, 환자에게 적어도 하나의 투여량의 약물을 투여하기 위한 권장 일정을 포함한다. 투여량은 약물에 대해 이용 가능한 투여 단위의 배수일 수 있다. 예를 들어, 사용 가능한 투여 단위는 하나의 알약, 또는 알약의 절반과 같이 쉽게 분할될 때 발생하는 알약의 적절한 분획일 수 있다. 일부 구현에서, 투여량은 약물에 대해 이용 가능한 투여량 단위의 정수 배일 수 있다. 예를 들어, 사용 가능한 용량 단위는 10mg 주사 또는 분할할 수 없는 캡슐일 수 있다. 일부 투여 경로(예를 들어, IV 및 피하)의 경우, 용량 강도의 임의의 부분이 투여될 수 있다. 권장 일정에는 환자에게 다음 용량의 약물을 투여하기 위한 권장 시간이 포함되어 있어, 제 1 약제학적 투약 요법에 대한 반응으로 환자에서 약물의 예상 농도 시간 프로파일이 권장 시간에 목표 약물 노출 수준(예를 들어, 목표 약물 농도 최저 수준) 이상이 되도록 한다.
일부 구현에서, 본원에 설명된 시스템은 특정 약물에 특이적이지 않을 수 있지만 대신 약물-불가지론적 모델에서 사용되는 약물의 클래스, 서브세트 또는 그룹에 적용된다. 본원에 사용된 용어 "약물"은 단일 약물 또는 약물 클래스 또는 세트를 지칭할 수 있다. 약물 클래스는 하나보다 많은 약물들의 그룹으로, 하나 이상의 유사한 약동학(PK) 및/또는 약력학(PD) 행동을 나타내거나 공통 작용 메커니즘을 공유하거나 이들의 조합에 해당한다. 예를 들어, 약물 세트는 동일한 질환을 치료하거나 동일한 징후에 사용될 수 있으며, 그 예로는 일반 염증성 질환, 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론 병, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 또는 다발성 경화증, 등이 있다. 일련의 약물은 유사한 화학 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 세트에는 단클론 항체(mAb), 항 염증 화합물, 코르티코 스테로이드, 면역 조절제, 항생제 또는 생물학적 요법이 포함될 수 있다. 의사, 임상의 또는 약물-무관 모델을 구축하는 사용자와 같은, 사용자는 특정 기준에 따라 약물 클래스를 정의할 수 있으며, 해당 클래스의 구성원은 데이터베이스에서 해당 클래스의 일부로 전자적으로 지정될 수 있다. 그 데이터베이스는 클래스 내의 임의의 약물에 사용될 수 있는 클래스 기반 투약 요법을 결정하는 데 사용하기 위해 여기에 개시된 시스템 및 방법에 액세스할 수 있다. 일부 구현에서, 모델의 투약 요법 출력은 단일 약물에 특이적이지 않을 수 있지만 약물 클래스에 대해 일반적일 수 있으며 해당 클래스 내 임의의 약물에 적합할 수 있다. 예를 들어, 투약 요법은 약물-무관 단위 측정(예를 들어, 1 단위, 2 단위, 3 단위 등, 여기서 단위는 활성제의 지정된 양에 해당함) 및 투여 시간 또는 시간들을 포함할 수 있다.
약물-무관 모델의 개발 및 적용은 단일 모델에 대해 더 큰 유용성을 허용한다. 각 모델이 클래스의 단일 약물에 해당하는 방식으로 여러 모델을 구현하는 대신, 약물-무관 모델을 클래스 내의 모든 약물에 적용할 수 있으며 이에 따라 단일 약물 모델보다 광범위한 환자에게 그리고 소정 범위의 투여 경로에 걸쳐 적용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 모델은 염증성 질환의 치료에 사용되는 모든 생물학적 제제에 사용될 수 있는 약동학적 약물-무관한 모델을 포함할 수 있다. 이러한 모델은 동일한 모델을 사용하여 완전한 인간 단일 클론 항체(mAb), 키메라 mAb, 융합 단백질 및 mAb 단편(즉, 다른 약동학적 특성을 갖지만 유사한 분자량 및 적응증과 같은 다른 유사성을 갖는 다양한 약물)에 대한 용량 요법을 제안하는 데 사용할 수 있다. 이 모델은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 다발성 경화증 및 면역 조절 장애로 인해 발생하는 기타 질병을 포함한 광범위한 환자 집단에서 사용할 수 있다. 다른 광범위한 약물 세트(예: 아미노글리코시드 항생제, 낮은 백혈구 수를 유발하는 화학요법제 등)에 있는 제제에 대한 약물-무관 베이지안 모델의 개발 및 적용도 유사하게 실행 가능하다. 클래스 내의 약물은 피하, 정맥 내, 경구, 근육 내, 척추 강내, 설하, 협측, 직장, 질, 안구, 코, 흡입, 분무, 피부 또는 경피와 같은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 약물-무관 모델은 투여 경로를 시스템에 대한 변수 입력으로 사용하여 투여 경로를 설명할 수 있으므로 모델에 더 큰 유연성을 허용한다.
약물 불가지론적 모델은 단일 약물이 아닌 약물 세트에 적용되기 때문에 환자가 약물 세트 내에서 여러 약물로 치료될 때 모델은 환자-특이적 정보를 유지할 수 있다. 예를 들어, 약물 세트에는 인플릭시맙, 베돌리주맙, 아달리무맙 및 기타 항-염증 생물학적 제제가 포함될 수 있다. 환자가 한 약물(예: 인플릭시맙)로 치료를 받고 나중에 다른 약물(예: 베돌리주맙)로 치료를 받는 경우, 환자가 새 약물로 치료받고 있으면서 적절한 투약 요법을 결정할 때 모델은 인플릭시맙에 대한 환자 치료로부터 모든 환자-특이적 데이터(약물 농도 측정, 청소율, 체중 측정 등)를 유지할 수 있다. 환자-특이적 데이터를 유지하면 약물-무관 모델이 환자의 약물 처리 능력을 정확하게 예측할 수 있으므로, 환자가 약물 요법을 변경할 때 더 적합한 환자-특이적 투약 요법을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 시스템 및 방법은 환자의 의학적 상태의 급격한 변화에 반응하는 방법으로서, 특정 환자에 대한 투약 요법 권장 사항을 신속하게 조정하는 방법을 제공한다. 본 개시가 이를 달성하는 한 가지 방법은 특정 방식으로, 가령, 특정 유형(또는 유형)의 데이터 또는 이전에 관찰된 데이터의 특정 부분(또는 부분들)을 제외함으로써, 모델에 대한 다양한 입력을 업데이트하는 것이다. 모델 입력에서 제외할 데이터의 유형 또는 부분을 정확히 결정하기 위해 여기에 설명된 시스템 및 방법은 의사가 결정하여 시스템에 제공하거나 시스템 자체에 의해 자동으로 평가할 수 있는 환자의 상태 지표에 의존할 수 있다. 예를 들어, 환자의 상태는 환자에 대해 평가된 생리학적 파라미터로부터 결정될 수 있으며, 이는 아래에서 자세히 논의된다. 환자의 상태(예: 환자의 생리학적 파라미터가 환자가 약물 치료에 바람직한 방식으로 반응하고 있음을 나타내는 지 여부 등)에 따라 특정 유형 또는 일부 데이터(예를 들어 환자의 현재 상태 지표와 일치하지 않는 데이터)가 모델 입력에서 제외될 수 있다. 모델 입력에서 이 데이터를 제외하면 다른 데이터(예: 환자의 상태 지표와 일치하는 데이터)에 모델에 의해 더 많은 가중치가 부여되므로, 환자의 변화하는 요구 사항을 신속하게 해결하는 데 적합한 환자-특이적 의약품 투약 요법에 대한 권장 사항이 생성된다.
일반적으로, 모델 입력에서 제외될 수 있는 데이터 유형에는 혈액과 같이 환자로부터 얻은 샘플에서 약물 양의 하나 이상의 물리적 측정을 반영할 수 있는 약물 농도 데이터가 포함된다. 약물 농도 데이터는 환자의 몸에 남아있는 약물의 양을 나타내며, 환자의 특정 클리어런스(clearance) 또는 소거율(elemination rate)에 따라 감소할 것으로 예상된다. 본원에 사용된 "소거율"은 일반적으로 환자 또는 동물의 신체가 약물을 제거하거나 비우는 속도를 의미한다. 환자마다 소거율이 다르며 이는 환자의 구체적 생리학 및 약동학에 따라 다르다. 소거율이 높은 환자는 약물 농도 시간 프로파일(예: 시간 함수로서 환자의 신체 내 약물 농도)이 급격히 감소하여 시간이 지남에 따라 약물의 효과가 상대적으로 빠르게 손실된다. 대조적으로, 소거율이 낮은 환자는 약물 농도 시간 프로파일이 천천히 감소하여 약물이 환자의 몸에 더 오랜 시간 동안 남아 있음을 의미한다. 많은 약물의 경우, 특정 범위 내에서 또는 최저 노출 값과 같은 최소 노출 이상으로 거의 일정하게 약물에 대한 노출을 유지하는 것이 일반적으로 바람직하다. 소거율이 환자의 특정 생리학 및 약동학에 따라 크게 달라지기 때문에 소거율은 환자마다 크게 다를 수 있으며 의사는 종종 개별 환자의 약물에 대한 적절한 노출을 유지하기 위한 적절한 투약 요법을 결정하는 데 어려움을 겪는다.
베이지안 계산 모델은 일반적으로 약물 요법에서 환자에 대한 모든 이용 가능한 약물 농도 측정 데이터를 포함한, 모든 이용 가능한 정보를 고려한다. 여기에 설명된 시스템 및 방법은 일부 데이터가 투약 요법 계산을 수행하는 모델에 대한 입력에서 명시 적으로 제외될 수 있다는 점에서 전형적인 베이지안 시스템과 다르다. 데이터의 특정 유형 또는 일부를 제외하면 본 발명의 시스템 및 방법이 환자의 건강 변화, 특히 중증 환자의 변화에 신속하게 반응하여 환자의 요구에 적절하게 대처할 수 있다. 예를 들어, 환자가 갑작스럽고 예상치 못한 악화 상태에 처하거나 환자의 질병이 예상보다 빠르게 진행되는 경우, 이전 농도 데이터 또는 전체 농도 데이터 세트가 모델 입력에서 완전히 제외될 수 있다. 이러한 방식으로, 여기에 설명된 시스템 및 방법은 보다 최근의 또는 보다 신뢰할 수 있는 측정에 더 많은 가중치와 중요성을 부여하여 시스템이 환자의 갑작스런 건강 저하에 신속하게 반응할 수 있도록 한다.
시스템에 대한 입력은 특정 약물을 복용하는 특정 환자에 대한 모델을 업데이트하고 개선하는 데 사용될 수 있다. 여기에 설명된 시스템에 대한 입력에는 농도 데이터, 생리학적 데이터 및 목표 반응이 포함될 수 있다. 모델에 대한 입력에는 일반적으로 농도 데이터, 생리학적 데이터 및 목표 반응이 포함된다. 위에서 논의된 바와 같이, 농도 데이터는 혈액, 혈장, 소변, 모발, 타액 또는 임의의 다른 적절한 환자 샘플과 같이, 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타낸다. 농도 데이터는 환자 샘플에서 약물 자체의 농도 수준 측정 값을 반영하거나, 환자 신체의 약물 양을 나타내는 환자 샘플의 다른 분석물을 반영할 수 있다. 약물은 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 병을 포함한 IBD), 류마티스 성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 플라크 건선 또는 기타 적절한 고통과 같은, 질환 또는 장애와 같은, 특정 건강 상태를 가진 환자를 치료하기 위한 치료 계획의 일부일 수 있다. 이러한 건강 상태를 치료하는 데 사용되는 약물에는 인플릭시맙 또는 아달리무맙과 같은 단클론 항체(mAb)가 포함될 수 있다. 본원에 기술된 많은 예가 IBD를 치료하기 위해 인플릭시맙을 사용하는 것과 관련되어 있지만, 본 개시 내용의 시스템 및 방법은 시간이 지남에 따라 측정 가능한 방식으로 그 효과를 잃는 임의의 약물 또는 치료에 적용 가능하며, IBD와 같은 염증성 질환을 포함한 모든 질병을 치료하는 데 사용된다.
시스템에 대한 입력은 또한 치료할 질병, 약물 클래스, 투여 경로, 이용 가능한 용량 강도, 바람직한 투여량(예: 100mg 바이알, 50mg 정제 등), 그리고 특정 약물이 완전 인간형인지 여부(예: 키메라), 등과 같은 기타 약물 정보를 포함할 수 있다. 약물 정보는 환자, 선택된 모델 및 모델 파라미터에 대해 사용 가능한 치료 옵션을 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, IBD로 치료받은 환자는 종종 IBD가 없는 환자보다 청소율(clearnce rate)이 더 높으며, IBD 치료를 위한 약물 투약 요법을 그에 따라 조정해야 한다. 바람직한 투여량은 환자에게 요법이 권장되기 전에 투약 요법을 변경할 수 있다. 예를 들어, 약물이 100mg 바이알로만 제공되는 경우 권장 복용량은 가장 가까운 100mg 증분치로 반올림될 수 있다. 일부 구현에서, 약물 정보는 현재 환자 치료에 사용되는 약물을 식별하는 정보를 제외한다. 예를 들어, 약품 데이터는 약품 클래스에 대해 일반적(generic)일 수 있다.
생리학적 데이터는 일반적으로 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정을 나타낸다. 여기에는 의료 기록 정보, 염증 마커, 약물 제거 지표, 가령, 알부민 측정치 또는 C- 반응성 단백질(CRP) 측정치, 항체 측정치, 헤마토크릿 수준, 약물 활동 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 사전 치료, 사전 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 병용 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 지수, a 혈압 판독, 건선 영역, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동 점수(DAS), Sharp/van der Heijde 점수 및 인구 통계 정보 중 적어도 하나가 포함될 수 있다.
목표 반응은 환자의 내성 및 약물 요법에 대한 반응에 대한 자신의 평가를 기반으로 의사에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 목표 반응에는 환자로부터 얻은 샘플에 포함된 약물의 목표 약물 농도 수준(예: 농도 최대, 최소 또는 노출 창)이 포함되며, 환자가 다음 용량을 받아야하는 시기 및 다음 복용량을 결정하는 데 사용할 수 있다. 목표 약물 농도 수준은 목표 약물 농도 최저 수준; 목표 약물 농도 최대 값; 농도 시간 곡선 아래 목표 약물 영역(AUC); 목표 약물 농도 최대 및 최저; 혈압 또는 응고 시간과 같은 목표 약력학적 종말점; 또는 적절한 약물 노출 측정 기준.을 포함할 수 있다.
상기 설명된 입력(예를 들어, 농도 데이터, 생리학적 데이터, 약물 정보 및 목표 반응)은 환자에 대한 투약 요법 권장 사항을 개인별화하기 위해 본 개시 내용의 시스템 및 방법에 의해 사용된다. 수신된 입력을 기반으로, 여기에 설명된 시스템 및 방법은 환자의 약물의 농도 시간 프로파일의 예측치를 생성하는 계산 모델에 대한 파라미터 값을 설정한다(예: 발명의 명칭 "Systems and Methods for Patient-Specific Dosing"으로 2016년 4월 8일 제출된 미국특허출원공보 제2016-0300037호로 공개되고 미국특허출원 제15/094,379호('379 출원)에 기술된 모델 파라미터들 중 임의의 파라미터 - 그 내용 전체가 본 발명에 참고자료로 포함됨). 일부 구현에서, 계산 모델은 베이지안 모델이다. 예를 들어, 계산 모델은 환자 특이적 목표 투약 요법을 개발하기 위해 과거 및/또는 현재 환자 데이터를 고려할 수 있다. '379 출원에서 논의된 바와 같이, 계산 모델은 약물의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 구성 요소와, 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도를 기반으로하는 약력학적 구성 요소를 포함할 수 있다. 계산 모델은 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞는 계산 모델 세트로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 환자가 45 세 남성인 경우 시스템은 30 세에서 50 세 사이의 남성에게 특정한 계산 모델을 선택할 수 있다. 이 계산 모델은 환자-특이적 측정(예: 여기에 설명된 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 파라미터 데이터)을 고려하여 특정 환자에 대해 개별화될 수 있다.
일부 예에서, 본 개시 내용의 시스템 및 방법은 환자가 이전 치료 방법에 어떻게 반응했는지에 기초하여 투약 요법 권고를 결정한다. 예를 들어, 환자가 하나의 약물(예: 이전에 투여된 약물)을 포함하는 치료에 반응하지 않는 경우 의사는 때때로 환자를 다른 약물(예: 현재 투여중인 약물)로 전환한다. 약물은 서로 관련이 있을 수 있다(예: 공통 작용 메커니즘을 공유하는 동일한 부류의). 치료에 대한 반응의 결여는 때때로 치료 "실패"라고 불리며, 종종 소거율이 높은 환자에서 발생할 수 있다. 이 환자들에서 약물의 완전한 유익한 효과가 신체에 의해 실현되기 전에 약물은 종종 신체에서 제거된다. 일반적으로 말해서, 한 약물(이전에 투여 된)에 대한 소거율이 높은 IBD 환자는 유사한 약물에 대한 클리어런스 메커니즘이 일반적으로 유사하기 때문에 다른 유사한 약물(아직 투여될)에 대한 소거율도 높을 것으로 예상할 수 있다. 게다가. 이러한 방식으로, 이전에 투여된 약물의 소거율(측정된 약물 농도 수준에 반영됨)은 투여될 약물의 소거율을 알려줄 수 있다. 본원에 기술된 시스템 및 방법은 다른 약물(예를 들어, 현재 환자를 치료하는 데 사용되는 약물)에 대한 권장 투약 요법을 결정할 때 한 약물(예를 들어, 이전에 투여된 약물)을 포함하는 과거 환자 데이터를 사용하기 위해 이 상관 관계를 이용할 수 있다. 예를 들어, 의사는 환자에게 아달리무맙을 처방할 수 있다. 환자는 아달리무맙에 대한 청소율이 평균보다 높을 수 있다. 환자가 아달리무맙 치료에 실패하면 의사는 인플릭시맙 치료를 시도할 수 있다. adalimumab 및 infliximab은 모두 유사한 클리어런스 메커니즘을 가진 mAb인 점으로 인해 환자가 평균보다 높은 속도로 인플릭시맙을 청소할 가능성이 높기 때문에, 여기에 설명된 시스템 및 방법은 인플릭시맙에 대한 투약 요법을 계산할 때 아달리무맙의 평균보다 높은 청소율을 고려한다.
여기에 설명된 시스템 및 방법은 반복적인 접근 방식을 사용하여 권장 투약 요법을 결정하고 제공한다. 예에서, 초기 투약 요법(환자의 이용 가능한 정보 및 의사의 경험에 따라 결정됨)이 환자에게 투여된다. 환자의 생리학적 및/또는 농도 데이터와 같은 초기 투약 요법에 대한 환자의 반응 또는 반응을 나타내는 데이터는 초기 투약 요법에 대한 피드백으로 시스템에 제공된다. 그런 다음 해당 데이터의 전부, 또는 일부가 의사에게 권장 사항으로 제공되는 업데이트된 투약 요법을 계산하는 계산 모델에 대한 입력으로 사용된다. 데이터가 전혀 입력되지 않기도 한다. 의사는 권장 된대로 정확하게 투약 요법을 투여하도록 선택할 수 있거나, 투여하기 전에 권장되는 투약 요법을 약간 변경하도록 선택할 수 있다. 예를 들어, 권장되는 투약 요법은 특정 투여 간격(예: 4 주) 및 특정 투여량(예: 1.9 바이알)을 포함할 수 있다. 의사는 환자의 일정을 수용하기 위해(예: 환자가 4 주 및 1 일에 다른 용량으로만 복귀할 수 있는 경우) 요법을 변경하거나 특정 수의 바이알(예: 2 개의 바이알)로 반올림하도록 또는 둘 모두를 선택할 수 있다. 이 반복적인 접근 방식은 아래에서 자세히 설명한다.
전술한 계산 모델 및 세트 파라미터를 사용하여, 본원에 기술된 시스템 및 방법은 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법을 결정한다. 제 1 약제학적 투약 요법은 약물의 적어도 하나의 투여량 및 환자에게 적어도 하나의 투여량의 약물을 투여하기 위한 권장 일정을 포함한다. 권장 일정에는 환자에게 다음 용량의 약물을 투여하기 위한 권장 시간이 포함되어 있으므로, 제 1 약제학적 투약 요법에 대한 반응으로 환자에서 약물의 예상 농도 시간 프로파일 또는 약력학적 마커 프로파일이 권장 시간에 목표 약물 노출 수준 이상이 된다. 일부 구현에서, 투약 요법이(예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해) 디스플레이될 수 있다. 일부 구현에서, 의사는(예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해) 제 1 투약 요법을 수신하거나 볼 수 있다. 의사는 환자에게 투여하기 전에 투약 요법을 변경하기로 결정할 수 있다.
의사가 치료 과정을 결정하면, 용량이 환자에게 투여될 수 있고 추가 데이터(환자가 용량에 어떻게 반응 하는지를 나타내는)가 수신된다. 일부 구현에서, 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법에 적어도 부분적으로 기초한 투약 요법의 투여 시작 후, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 환자로부터 얻은 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 데이터를 수신한다. 의료 전문가는 시스템에서 권장하는대로 정확하게 환자에게 투약 요법을 투여하도록 선택할 수 있다. 그러나 의료 전문가는 약물 투여 전에 제 1 약제학적 투약 요법을 변경할 수도 있다. 예를 들어, 의료 전문가는 투여량을 올림 또는 내림하도록 선택할 수 있고, 환자 및 의사 일정에 더 잘 맞도록 투여 시간을 변경하도록 선택할 수 있으며, 제 1 약제학적 투약 요법에 임의의 적절한 변경을 행할 수 있고, 그 조합도 선택할 수 있다. 예를 들어, 제 1 약제학적 투약 요법은 4 월 20 일에 100mg의 용량을 규정할 수 있지만 의사는 4 월 22 일에 90mg의 투여를 지시하기로 결정할 수 있다. 그런 다음 투여된 용량(들)의 세부 사항을 시스템에 입력할 수 있다. 시스템은 환자가 투여된 용량(들)에 어떻게 반응 하는지를 나타내는 추가 데이터(예: 농도 및 생리학적 파라미터 데이터)를 수신할 수 있다.
여기에 설명된 시스템 및 방법은 사용자에게 정보를 표시할 수 있다. 시스템은 의사 또는 다른 사용자가 상호 작용할 수 있는 사용자 인터페이스를 통해 정보를 표시할 수 있다. 예를 들어, 사용자 인터페이스는 투약 요법(예를 들어, 도 13에 도시되고 아래에 설명 됨)을 표시할 수 있거나 농도 및/또는 생리학적 파라미터 데이터를 표시할 수 있다. 일부 구현에서, 사용자는 토글하거나 사용자 인터페이스에서 볼 데이터를 선택할 수 있다. 일부 구현에서, 계산 모델에 의해 생성된 제 1 약제학적 투약 요법에 대한 반응으로 환자에서 약물의 예측된 농도 시간 프로파일이 표시된다. 농도 데이터 및 추가 농도 데이터, 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터, 목표 약물 노출 수준 및 약물의 예측된 농도 시간 프로파일이 목표 약물 노출 수준과 교차하는 포인트으로서의 권장 시간 중 적어도 일부의 표시가 표시될 수 있다. 예를 들어, 의사는 그래픽 사용자 인터페이스를 사용하여 환자에 대한 목표 반응을 입력하고, 환자 데이터(예를 들어, 생리학적 및 농도 데이터)를 입력하고, 상이한 투약 요법에 대한 반응으로 환자에 대한 예측된 농도 시간 프로파일을 볼 수 있다.
환자가 제 1 투약 요법에 적어도 부분적으로 기초한 투여된 투여량(들)에 어떻게 반응하는지에 기초하여, 환자를 위한 새로운 투약 요법을 가장 잘 결정하기 위해 시스템에 대한 입력을 전체적으로 또는 부분적으로 배제할 수 있다. 일부 구현에서, 시스템 또는 방법에 대한 입력은 환자의 건강 상태에 기초하여 업데이트되며, 이는 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터에 의해 표시될 수 있다. 특히, 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터는 환자의 건강 저하를 나타낼 수 있으며, 이는 환자의 이전 행동 패턴(예: 환자가 이전에 투여된 약물에 어떻게 반응했는지) 또는 예상되는 환자 행동으로부터 갑작스럽고 임상적으로 유의미한 편차일 수 있다. 본원에 설명된 시스템 및 방법은 환자의 건강 상태의 표시를 수신할 수 있으며, 이는 환자의 건강 저하를 나타낼 수 있다. 일부 구현에서, 건강 저하는 사용자 인터페이스를 통해 시스템에 입력으로 표시를 제공하는 의사에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 의사는 디스플레이에서 환자의 농도 데이터 및 생리학적 파라미터 데이터를 보고, 본 데이터(및 의사가 사용할 수 있는 다른 관찰 가능한 데이터)에서 환자의 건강 상태를 확인한 다음 사용자 인터페이스의 버튼을 클릭할 수 있고, 그렇지 않으면 환자가 잘하고 있지 않음을 나타낸다. 이 경우 시스템은 아래에 자세히 설명 된대로 모델의 다음 반복에 포함할 입력을 선택할 때 의사의 입력을 고려한다. 대안으로, 본 명세서에 설명된 시스템 및 방법은 건강 저하를 나타낼 수 있는 환자의 생리학적 및/또는 농도 데이터에 기초하여 환자의 건강 상태를 자동으로 결정할 수 있다.
어느 경우(예를 들어, 의사 또는 시스템이 환자의 건강 상태를 결정하는지 여부)에, 건강 상태는 환자의 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터의 적어도 하나의 생리학적 파라미터로부터 하나의 생리학적 파라미터를 선택하는 단계; 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정하는 단계; 생리학적 파라미터의 변화율을 임계 값과 상관시키도록 데이터베이스로부터 임계 값을 검색하는 단계; 및 결정된 변화율이 검색된 임계 값보다 크다고 결정하는 단계에 의해 결정될 수 있다. 변화율을 결정하는 것은 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터로부터 제 1 시간에 환자의 선택된 생리학적 파라미터를 나타내는 제 1 데이터와, 제 2 시간에 환자의 선택된 생리학적 파라미터를 나타내는 제 2 데이터를 식별하는 단계와, 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화량을 결정하기 위해 제 1 데이터와 제 2 데이터를 비교하는 단계와, 제 1 시간과 제 2 시간 사이의 시간 간격을 결정하는 단계와, 변화량 및 시간 간격으로부터 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자의 체중이 과거서부터 꾸준하게 유지되거나 개선되었으나, 환자의 체중이 갑자기 급격히 감소하기 시작하고 환자의 농도 데이터가 더 이상 예측된 농도 값과 일치하지 않을 수 있다. 이 상황에서 의사는 환자가 실패했음을 나타내는 사용자 인터페이스의 버튼을 클릭할 수 있다. 이 입력은(예를 들어, 투약 요법을 계산할 때 계산 모델이 고려하는 입력을 변경함으로써) 환자의 갑작스런 건강 저하에 신속하게 대응하기 위해 본 개시 내용의 시스템 및 방법을 특정 작동 모드로 푸시한다.
일부 구현에서, 입력은 입력에서 농도 데이터를 완전히 또는 부분적으로 제거하고 입력에 추가 생리학적 데이터를 포함하도록 업데이트된다. 특히, 일부 구현에서, 업데이트된 입력은 생리학적 데이터, 추가 생리학적 데이터 및 목표 약물 노출 수준을 포함할 수 있고, 농도 데이터 및 추가 농도 데이터를 제외할 수 있다. 이 경우 시스템은 본질적으로 농도 데이터를 무시하고, 대신 생리학적 파라미터 데이터를 투약 요법 계산의 기초로 사용한다. 일부 구현에서, 입력을 업데이트하는 것은 농도 데이터와 일치하는 추가 농도 데이터에 추가로 기반한다. 즉, 시스템이 농도 데이터가 일관성이 있는지(예: 예측된 농도 값과 다소 일치하고 갑자기 이전 농도 데이터로부터 멀리 떨어지지 않는지) 다시 확인한다.
한 가지 예에서, 목표 반응이 적절하지 않은 경우 모델 반복에서 농도 데이터 전체를 제외하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우 환자는 목표 반응과 일치하는(그리고 일정하고 따라서 빠르게 변하지 않는) 약물 농도가 시스템에 있을 수 있지만, 생리학적 파라미터는 약물에 반응하지 않음을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 체중이 급격히 감소하거나 클리어런스가 증가하거나 약물에 대한 반응이 나쁘거나 부족한 반응을 나타내는 생리학적 측정치에 다른 적절한 변화가 있을 수 있다. 이 상황(농도 데이터는 환자가 약물에 적절히 노출되었음을 나타내지 만 생리학적 데이터는 환자가 잘하고 있지 않음을 나타냄)는 환자에 대한 목표 반응이 올바르지 않거나 그렇지 않으면 환자에게 적합하지 않음을 나타낸다. 어떤 경우에는 건강의 저하가 임상적 판단으로, 의료 전문가가 환자의 건강 상태를 결정하거나 환자가 투약 요법에 반응하지 않는 시점을 결정한다는 것을 의미한다. 의료 전문가가 이 결정을 내리면, 농도 데이터를 "끄기"하여 농도 데이터가 다음 모델 반복에서 완전히 제외되도록할 수 있다. 여기에 설명된 시스템 및 방법은 예를 들어 의료 전문가에 의한 키 클릭, 토글 버튼 또는 마우스 표시 입력을 통해, 이러한 건강 저하의 표시를 수신할 수 있다. 이어서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 환자의 농도 데이터가 아닌 환자의 생리학적 파라미터에 기초하여 제 2 약제학적 투약 요법을 결정하도록 진행될 것이다. 환자가 안정되고 약물에 반응하면(예: 환자의 생리학적 파라미터가 허용되거나 환자의 건강 상태가 허용되는 경우) 의사는 목표 반응을 조정할 수 있다.
때로는 농도 데이터 전체를 제외하는 것보다 농도 데이터의 일부만 제외하고 모델 입력에 나머지 농도 데이터를 포함하는 것이 바람직하다. 이 상황은 환자가 "갑작스런 상황으로 나빠진"경우에 발생할 수 있다. 급격한 악화는 농도 데이터 및/또는 생리학적 파라미터 데이터에 의해 표시될 수 있다. 이 경우 농도 데이터는 원래 농도 데이터와 추가 농도 데이터(예: 가장 최근의 농도 데이터 포인트)를 모두 포함하도록 초기에 업데이트된다. 환자가 농도 데이터에 갑작스럽거나 예기치 않은 실질적 변화를 경험한 경우(예: 환자의 의사에 의해 결정됨) 시스템은 "오래된" 농도 데이터를 제외하고 더 최근의 농도 데이터(예: 가장 최근의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 기타 적절한 수의 데이터 포인트, 또는 가장 최근의 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % 또는 기타 적절한 농도 비율의 데이터)를 모델의 다음 반복에 포함시킨다. 이러한 방식으로, 농도 데이터는 두 부분, 즉, 포함된 더 최근 데이터(여기서는 농도 데이터의 서브세트로 지칭될 수 있음)와 제외된 이전 데이터(여기서는 농도 데이터의 나머지 부분으로 지칭될 수 있음)로 나뉜다. 예를 들어, 환자의 약물 농도 수준은 총 농도 데이터가 10 개의 데이터 포인트를 포함하도록 10 회 측정될 수 있다. 이 10 개의 데이터 포인트는 서브세트가 가장 최근의 두 데이터 포인트를 포함하고(모델의 다음 반복에 포함됨) 나머지 부분은 가장 오래된 8 개의 데이터 포인트를 포함하도록(모델의 다음 반복에서 제외됨) 나뉠 수 있다. 제외된 데이터는 업데이트된 투약 요법의 계산 및 결정에 사용되지 않고, 포함된 데이터가 사용된다. 이 경우 서브세트는 총 10 개의 측정 중 2 개로만 구성되기 때문에 나머지 2 개의 데이터 포인트는 10 개의 데이터 포인트가 모두 포함된 경우보다 시스템 계산에서 더 많이 "가중치"화된다. 따라서 시스템은 10 개의 데이터 포인트를 모두 고려했을 때보다 최근 측정된 농도 데이터에 더 많이 의존한다. 이 경우 모델 반복에서 가장 최근의 농도 데이터만 고려하는 것(이전 농도 데이터는 제외)이 바람직하다. 이는 시스템이 환자의 건강 상태가 "급작스레 악화"로 변화함을 나타낼 수 있도록 최근 농도 데이터에만 관심을 집중하기 때문이다. 이러한 데이터에만 집중하고 환자의 정상적인 건강 상태를 나타낼 수 있는 과거 농도 데이터를 무시하면, 시스템에서 환자의 현재 건강 상태를 보다 효과적으로 목표로하는 권장 투약 요법을 제공할 수 있다.
일부 구현에서, 의사는 환자의 농도 데이터에 실질적 변화가 있음을 결정하고 실질적 변화가 있음을 나타내는 입력을 시스템에 제공한다. 이 입력은 사용자 인터페이스에서 키 클릭, 토글 버튼 또는 마우스 표시 입력을 통해 제공될 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로, 의사는 모델의 다음 반복을 위해 유지해야할 농도 데이터 포인트 및/또는 모델의 다음 반복을 위해 제외할 농도 데이터 포인트를 정확히 시스템에 표시하는 입력을 제공한다. 이러한 방식으로, 의사는 다음 권장 투약 요법에서 강조되기를 원하는 농도 데이터 포인트에 기초하여 모델 입력을 설정할 수 있다. 이 경우 시스템은 모델의 특정 반복에 대해 포함하거나 제외할 농도 데이터 포인트를 선택하기 위해 자체적으로 계산 또는 분석을 수행하지 않고 의사로부터 받은 내용을 기반으로 이러한 입력을 결정한다.
일부 구현에서, 본원에 설명된 시스템 및 방법은 반응 데이터(예를 들어, 농도 데이터)가 이전 행동 패턴으로부터 갑작스럽고 임상적으로 유의한 편차를 나타내는지 여부에 기초하여 농도의 실질적 변화가 있는지 여부를 결정한다. 예를 들어 환자의 약물 노출을 10 회 측정할 수 있다. 이 예에서는 첫번째 9회의 측정에서, 측정된 약물 농도가 예측된 약물 농도와 20 % 이내로 일치했지만, 마지막 측정(10 번째 측정)에서는 측정된 농도가 예측된 농도와 50 % 차이가 났다. 이전의 행동 패턴으로부터 이러한 갑작스런 일탈은 약물을 제거하는 환자의 능력 또는 환자의 건강에 변화를 나타낼 수 있다. 환자의 약물 농도가 갑자기 변경되는 경우 모델 입력으로부터 농도 데이터의 일부 또는 전체 농도 데이터 세트를 제거하여 환자의 변화하는 건강에 신속하게 대응하도록 모델 입력이 업데이트된다.
일 예에서, 환자는 상태가 악화된다. 그의 마지막 농도 데이터 포인트는 이전 농도 데이터와 상충되며, 그의 건강은 빠르게 저하될 수 있다(예: 생리학적 파라미터 감소로 입증 됨). 이러한 종류의 환자 건강의 급격한 저하는 치료 초기에 일반적이지만 약물 치료 중 언제든지 발생할 수 있다. 의료 전문가는 환자의 농도 및/또는 생리학적 파라미터 데이터를 보고 환자가 더 나 빠지고 있다고 판단할 수 있다. 이에 대한 응답으로 의료 전문가는 버튼을 클릭하거나 키를 누르거나 농도 데이터의 양을 제한해야 함을 나타낼 수 있다. 일부 예에서, 이 프로세스는 시스템이 환자가 농도의 실질적 변화를 경험하는지 여부를 결정하도록 자동화될 수 있다. 환자가 더 나 빠지고 있다는 표시(예: 갑작스런 또는 실질적 농도 변화 경험)에 대한 응답으로, 제 2 약제학적 투약 요법을 계산할 때 사용되는 농도 데이터 포인트의 수는 최근 농도 데이터로 제한될 수 있어서, 제 2 약제학적 투약 요법의 계산에서 더 많은 가중치를 부여할 수 있다.
종종, 환자가 치료 초기에 있을 때 환자 데이터가 많지 않다. 특히, 환자가 다른 용량의 약물에 어떻게 반응했는지를 나타내는 과거 데이터는 일반적으로 사용할 수 없다. 이 경우, 의존할 환자 데이터가 거의 없는 경우, 본 발명의 시스템 및 방법은 모델의 반복에서 고려되는 농도 데이터 포인트의 수를 가장 최근 데이터 포인트일 수 있는 단일 데이터 포인트로 제한할 수 있다. 가장 최근의 데이터 포인트는 모델에 입력된 유일한 농도 데이터일 수 있다. 왜냐하면 그 데이터 포인트는 환자의 현재 상태를 가장 정확하게 반영하고, 본 개시의 시스템 및 방법이 권장되는 투약 요법의 결정시 해당 데이터 포인트에 큰 가중치를 부여할 수 있도록 한다. 이러한 방식으로, 모델에 대한 입력은 제 1 약제학적 투약 요법의 투여된 치료 기간이 제 1 약제학적 투약 요법의 총 시간 길이의 일부 비율보다 큰지 여부(예를 들어, 환자가 초기 치료 단계인지 여부)에 기초하여 결정된다..
본 개시 내용의 시스템 및 방법은 일반적으로 권장 투약 요법을 결정할 때 특정 유형 또는 특정 유형의 데이터의 일부를 배제하는 것과 관련된다. 특정 환자에 대한 모든 농도 데이터를 배제할지 아니면 특정 환자에 대한 농도 데이터의 일부만을 배제할지 여부를 결정하기 위해, 본 발명의 시스템 및 방법은 먼저 (예를 들어, 특정 환자에 대한 생리학적 파라미터 데이터를 분석함으로써) 환자가 특정 치료에 물리적으로 반응하는 방식, 및/또는 환자의 농도 데이터에 갑작스런 실질적 변화가 있었는지 여부를 결정할 수 있다. 한 예에서, 환자의 생리학적 파라미터 데이터가 해당 환자의 건강 저하를 나타내는 경우 모델의 다음 반복에 포함되는 농도 데이터는 가장 최근의 1, 2 또는 3 데이터 포인트로 구성될 수 있다(또는 기타 적절한 수의 데이터 포인트). 또 다른 예에서, 환자의 농도 데이터에 갑작스러운 변화가 있고 환자의 건강 상태가 허용되지 않는 경우(생리학적 파라미터에 의해 및/또는 시스템에 대한 의사의 입력에 의해 표시됨), 가장 최근의 농도 데이터 포인트는 다음 모델 반복에 대한 입력으로 사용할 수 있다(이전 농도 데이터 포인트 제외). 따라서, 본 명세서에 기재된 시스템 및 방법은 제 2 약제학적 투약 요법의 결정에서 고려되는 농도 데이터 포인트의 수를 제한할 수 있다.
때때로, 농도 데이터 포인트와 같은 특정 데이터 포인트에 대해 시스템에 제공된 값이 오류이다. 예를 들어, 시스템에 입력을 제공하는 사용자가 실수로 입력 오류를 실행하여, 가장 최근에 입력한 입력이 예상 값에서 갑자기 급격히 이탈할 수 있다. 이 경우, 비정상적인 농도 데이터 포인트 값이 제공되었으나 생리학적 파라미터 데이터가 나타내는 바와 같이 환자의 건강 상태가 변경되지 않았거나 그렇지 않으면 안정적이고 수용 가능한 경우, 본 개시는 최신 농도 데이터 포인트 값이 오류로 제공되었는지 여부에 대한 확인을 제공한다. 일 예에서, 임상의는 가장 최근에 입력된 값(여기에서는 추가 농도 데이터라고도 함)을 확인해달라는 메시지가 표시될 수 있으며, 환자의 과거 농도 데이터에 따라 미리 결정되거나 설정될 수 있는 특정 범위 바깥에 있을 경우, 값이 특이치임을 자동으로 결정하도록 시스템을 구성할 수 있다. 값이 비정상적인 경우(특이치인 경우) 값은 농도 데이터에서 영구적으로 제거되고 모델의 다음 반복에 대한 모델 입력에 포함되지 않는다. 본 개시는 시스템에 입력되는 각각의 데이터 포인트에 대해 이 검사를 수행할 수 있다. 비정상적이지 않은 것으로 확인된 모든 데이터(시스템 또는 사용자에 의해 결정됨)는 다음 모델 반복에 포함된다.
도 1은 예시적인 구현에 따라 적응형 투여 시스템을 수정하기 위한 흐름도를 도시한다.
도 2는 예시적인 구현에 따른 적응형 투여 시스템을 위한 컴퓨터 네트워크의 시스템 다이어그램을 도시한다.
도 3은 예시적인 구현에 따라 적응형 투여 시스템을 수정하기 위한 프로세스를 도시한다.
도 4는 예시적인 구현에 따라, 특정 환자, 환자 A에 대한 예측된 농도 시간 프로파일 및 권장 투약 요법의 그래프를 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스의 예시적인 디스플레이를 도시한다.
도 5는 예시적인 구현에 따라, 도 4에 도시된 투약 요법 후 시간에 따른 약물 농도의 플롯을 보여준다.
도 6은 예시적인 구현에 따라 시간에 따른 환자 A의 약물 클리어런스(청소율이라고도 함)의 플롯을 보여준다.
도 7은 예시적인 구현에 따른, 농도 데이터 및 생리학적 파라미터 데이터의 서브세트에 기초한 특정 환자, 환자 B에 대해 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프를 도시한다.
도 8은 예시적인 구현에 따라 생리학적 파라미터 데이터에 기초하여 특정 환자, 환자 B에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프를 도시한다.
도 9는 예시적인 구현에 따라 특정 환자, 환자 C에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프를 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스의 예시적인 디스플레이를 도시한다.
도 10은 예시적인 구현에 따른 시간에 따른 환자 C의 체중 그래프를 도시한다.
도 11은 예시적인 구현에 따라 시간에 따른 환자 C의 C-반응성 단백질의 플롯을 도시한다.
도 12는 예시적인 구현에 따라 생리학적 파라미터 데이터에 기초한 환자 C에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프를 도시한다.
도 13a 및 13b는 예시적인 구현에 따라 여러 권장 투약 요법을 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스의 예시적인 디스플레이이다.
도 14는 예시적인 구현에 따른 예시적인 컴퓨터 시스템의 시스템 다이어그램을 도시한다.
도 15는 예시적인 구현에 따라 적응형 투여 시스템을 수정하기 위한 프로세스를 도시한다.
도 2는 예시적인 구현에 따른 적응형 투여 시스템을 위한 컴퓨터 네트워크의 시스템 다이어그램을 도시한다.
도 3은 예시적인 구현에 따라 적응형 투여 시스템을 수정하기 위한 프로세스를 도시한다.
도 4는 예시적인 구현에 따라, 특정 환자, 환자 A에 대한 예측된 농도 시간 프로파일 및 권장 투약 요법의 그래프를 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스의 예시적인 디스플레이를 도시한다.
도 5는 예시적인 구현에 따라, 도 4에 도시된 투약 요법 후 시간에 따른 약물 농도의 플롯을 보여준다.
도 6은 예시적인 구현에 따라 시간에 따른 환자 A의 약물 클리어런스(청소율이라고도 함)의 플롯을 보여준다.
도 7은 예시적인 구현에 따른, 농도 데이터 및 생리학적 파라미터 데이터의 서브세트에 기초한 특정 환자, 환자 B에 대해 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프를 도시한다.
도 8은 예시적인 구현에 따라 생리학적 파라미터 데이터에 기초하여 특정 환자, 환자 B에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프를 도시한다.
도 9는 예시적인 구현에 따라 특정 환자, 환자 C에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프를 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스의 예시적인 디스플레이를 도시한다.
도 10은 예시적인 구현에 따른 시간에 따른 환자 C의 체중 그래프를 도시한다.
도 11은 예시적인 구현에 따라 시간에 따른 환자 C의 C-반응성 단백질의 플롯을 도시한다.
도 12는 예시적인 구현에 따라 생리학적 파라미터 데이터에 기초한 환자 C에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프를 도시한다.
도 13a 및 13b는 예시적인 구현에 따라 여러 권장 투약 요법을 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스의 예시적인 디스플레이이다.
도 14는 예시적인 구현에 따른 예시적인 컴퓨터 시스템의 시스템 다이어그램을 도시한다.
도 15는 예시적인 구현에 따라 적응형 투여 시스템을 수정하기 위한 프로세스를 도시한다.
환자 측정치를 분석하고 치료 계획에 대한 환자의 특이적 반응에 따라 권장 사항을 생성하기 위한 맞춤형 접근 방식을 제공하는 의료 치료 분석 및 권장 시스템 및 방법이 여기에 설명되어 있다. 전반적인 이해를 제공하기 위해, 치료 계획에 대한 환자의 반응을 예측하고 환자-특이적 투약 요법을 제공 및 수정하기 위한 시스템을 포함하는 특정 예시적인 구현이 이제 설명될 것이다. 그러나, 본 명세서에 설명된 시스템 및 방법은 처리되는 애플리케이션에 적합하도록 조정 및 수정될 수 있고, 다른 적절한 애플리케이션에서 사용될 수 있으며, 그러한 다른 추가 및 수정은 발명의 범위에서 벗어나지 않는다.
권장 투약 요법을 제공하기 위해 수학적 모델을 사용하는 일부 컴퓨터화된 투여 권장 시스템에서, 모든 알려진 이전 데이터가 수학적 모델에서 사용된다. 그러나 베이지안 접근 방식과 같은 일부 다른 접근 방식에서는 모델이 이전 데이터와 일치하지 않거나 환자의 과거 이력과 일치하지 않는 특정 데이터를 무시할 수 있다. 예를 들어 환자의 상태가 시스템이 설명할 수 있는 것보다 더 빠르게 갑자기 악화되는 경우 시스템은 최신 데이터를 무시할 수 있으며, 이로 인해 시스템이 부적절한 투약 요법을 권장할 수 있다. 중증 환자의 경우 의사는 종종 더 많은 데이터를 수집하여 환자의 상태를 재평가할 시간이 없다. 본 개시 내용은 환자의 갑작스런 및/또는 실질적 변화를 체계적으로 설명하고 급격히 감소하는 건강을 가진 환자의 건강 상태를 개선할 것으로 예상되는 권장 투약 요법을 제공하는 컴퓨터화된 투여 권장 시스템을 제공한다.
본 개시 내용은 컴퓨터화된 약제학적 투약 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자-특이적 약제학적 투약 요법을 결정하기 위한 시스템 및 방법을 제공한다. 특히, 본원에 기술된 시스템 및 방법은 환자가 치료에 반응하는지, 건강이 갑작스럽게 감소하는지, 및/또는 치료 초기에 있는지 여부에 따라 입력을 계산 모델에 맞춤화하는 것을 포함한다. 개념적으로 처방 의사는 특정 환자에게 약품을 처방할 때 약품 또는 약품 클래스에 대한 관찰된 환자 반응의 수학적 모델에 직접 접근할 수 있다. 환자에게 하나 이상의 권장 치료 계획을 제공할 때, 수학적 모델은 환자 요인으로서 모델에 의해 설명되는 환자의 혈액 및 생리학적 파라미터의, 환자를 치료하는데 사용되는 약품 및/또는 약품 클래스 내의 다른 약품의, 약품 농도를 포함한, 관찰된 반응의 함수로 특정 환자의 반응을 예측하는데 사용된다. 따라서 시스템은 특정 환자에 대한 계산 모델을 맞춤화하고, 처방 의사는 특정 환자에 대한 맞춤형 치료 계획을 개발하는 데 모델을 활용할 수 있다.
투약 요법(치료 계획이라고도 함)은 투약 일정, 하나 이상의 투약량 및/또는 하나 이상의 투여 경로를 포함할 수 있다. 투약 요법은 하나의 약물에만 국한되지 않고, 동일하거나 다른 투여 경로를 가진 여러 약물을 포함할 수 있다. 약물(제약, 의약, 약품, 생물학적, 화합물, 치료, 요법 또는 기타 유사한 용어라고도 함)은 신체에 도입될 때 생리학적 효과를 갖는 물질이다.
일부 구현에서, 본원에 설명된 시스템은 특정 약물에 특이적이지 않을 수 있지만, 대신 약물-불가지론적 모델에서 사용되는 약물의 클래스, 서브세트 또는 그룹화에 적용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약물"은 단일 약물 또는 약물 클래스 또는 세트를 지칭할 수 있다. 약물 클래스는 하나보다 많은 약물들의 그룹으로, 하나 이상의 유사한 약동학(PK) 및/또는 약력학(PD) 행동을 나타내거나, 공통 작용 메커니즘을 공유하거나, 이들의 조합에 해당한다. 예를 들어, 약물 세트는 동일한 질환을 치료하거나 동일한 적응증에 사용될 수 있으며, 그 예로는 일반 염증성 질환, 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론 병, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 또는 다발성 경화증이 있다. 일련의 약물은 유사한 화학 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 세트에는 단클론 항체(mAb), 항 염증 화합물, 코르티코 스테로이드, 면역 조절제, 항생제 또는 생물학적 요법이 포함될 수 있다. 의사, 임상의 또는 약물-무관 모델을 구축하는 사용자와 같은 사용자는 특정 기준에 따라 약물 클래스를 정의할 수 있으며, 해당 클래스의 구성원은 데이터베이스에서 해당 클래스의 일부로 전자적으로 지정될 수 있다. 그 데이터베이스는 클래스 내의 임의의 약물에 사용될 수 있는 클래스 기반 투약 요법을 결정하는 데 사용하기 위해 여기에 개시된 시스템 및 방법에 액세스할 수 있다. 일부 구현에서, 모델로부터 출력되는 투약 요법은 단일 약물에 특이적이지 않을 수 있지만 약물 클래스에 일반적일 수 있으며 해당 클래스의 임의 약물에 적합할 수 있다. 예를 들어, 투약 요법은 약물-무관 단위 측정(예를 들어, 1 개 단위, 2 개 단위, 3 개 단위 등, 여기서 단위는 활성제의 지정된 양에 해당함) 및 투여 시간을 포함할 수 있다.
약물-무관 모델의 개발 및 적용은 단일 모델에 대해 더 큰 유용성을 허용한다. 각 모델이 클래스의 단일 약물에 해당하는 여러 모델을 구현하는 대신, 약물-무관 모델을 클래스 내의 모든 약물에 적용할 수 있으며 이에 따라 단일 약물 모델보다 광범위한 환자에게 소정 범위의 투여 경로에 걸쳐 적용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 모델은 염증성 질환의 치료에 사용되는 모든 생물학적 제제에 사용될 수 있는 약동학적 약물-무관 모델을 포함할 수 있다. 이러한 모델은 동일한 모델을 이용하여, 완전 인간 단일 클론 항체(mAb), 키메라 mAb, 융합 단백질 및 mAb 단편(즉, 서로 다른 약동학적 특성을 갖지만 분자량 및 적응증과 같은 기타 유사성을 갖는 다양한 약물)에 대한 용량 요법을 제안하는 데 사용될 수 있다. 이 모델은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 다발성 경화증 및 면역 조절 장애로 인해 발생하는 기타 질병을 포함한, 광범위한 환자 집단에서 사용할 수 있다. 다른 광범위한 약물 세트(예: 아미노글리코시드 항생제, 낮은 백혈구 수를 유발하는 화학 요법제, 등)에 있는 제제에 대한 약물-무관 베이지안 모델의 개발 및 적용도 유사하게 실행 가능하다. 클래스 내의 약물은 피하, 정맥 또는 경구와 같이, 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 약물-무관 모델은 투여 경로를 시스템에 대한 변수 입력으로 사용하여 투여 경로를 설명할 수 있으므로 모델에 더 큰 유연성을 허용한다.
약물 불가지론적 모델은 단일 약물이 아닌 약물 세트에 적용되기 때문에, 환자가 약물 세트 내에서 여러 약물로 치료될 때 모델은 환자 특이적 정보를 유지할 수 있다. 예를 들어, 약물 세트에는 인플릭시맙, 베돌리주맙, 아달리무맙 및 기타 항염증 생물학적 제제가 포함될 수 있다. 환자가 한 약물(예: 인플릭시맙)로 치료를 받고 나중에 다른 약물(예: 베돌리주맙)로 치료를 받는 경우, 모델은 환자가 신약으로 치료를 받으면 적절한 투약 요법을 결정할 때 인플릭시맙에 대한 환자의 치료로부터 모든 환자-특이적 데이터(약물 농도 측정치, 청소율, 체중 측정치, 등)를 유지할 수 있다. 환자-특이적 데이터를 유지하면 약물에 구애받지 않는 모델을 이용하여, 환자의 약물 처리 능력을 정확하게 예측할 수 있고, 환자가 약물 요법을 변경할 때 더 적합한 환자-특이적 투약 요법을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 많은 구현은 궤양성 대장염 또는 크론 병과 같은 IBD의 치료와 관련된다. IBD에 대한 표준 치료 요법은 없지만, IBD 환자를 치료하는 데 사용할 수 있는 약물 그룹은: 항염증 화합물, 코르티코스테로이드, 면역 조절제, 항생제 또는 생물학적 요법이다. 최근 개발된 치료법 중 하나는 생물학적 요법(예: 인플릭시맙과 같은 단일 클론 항체(mAb))을 포함하며, 이는 종양 괴사 인자(TNF)라고하는 염증 단백질을 목표으로 삼아 결합하여 비활성 상태로 만든다. 일부 예에서, 인플릭시맙과 같은 항-TNF 제제의 조합은 티오퓨린과 같은 하나 이상의 면역 조절제와 조합될 수 있다. 이러한 조합 요법은 효과적으로 소거율(elimination rates)을 낮추고(따라서 환자의 혈액에서 약물 농도 수준을 증가), 항약물 항체의 형성을 줄일 수 있다.
IBD 환자를 치료할 때 가장 큰 문제는 환자가 치료에 적절히 노출되도록 하는 것이다. 신체는 약물에 대한 몇 가지 "클리어런스"(clearance) 경로를 제시한다. 예를 들어 환자의 신진 대사는 단백질 분해(단백질의 분해), 세포 흡수 및 IBD와 관련된 추가 비정형 클리어런스 메커니즘에 의해 mAb를 분해할 수 있다. 예를 들어, 질병의 특성으로 인해, 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)과 같은 상태를 가진 환자는 종종 약물이 요로 및/또는 위장관으로 과도한 손실을 겪는다. 더욱이 중증 IBD에서, mAb는 때때로 궤양 및 박리된 점막을 통해 대변에서 손실되어 추가적인 클리어런스 경로를 생성한다. 전반적으로 IBD 환자는 다른 염증성 질환보다 40 ~ 50 % 높은 인플릭시맙 소거율을 보이는 것으로 추정되어, IBD를 특히 치료하기 어렵게 만든다.
본원에 기재된 시스템 및 방법은 또한 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 플라크 건선, 낮은 수준의 응고 인자 VIII, 혈우병, 정신 분열증, 양극성 장애, 우울증, 양극성 장애, 감염성 질환, 암, 발작, 이식 또는 기타 적절한 질병을 치료하기 위한 투약 요법을 개발할 수 있다. .
본원에 기술된 시스템 및 방법은 본원에 기술된 모델과 함께 사용하기에 적합한 소거율을 갖는 임의의 약물 투약 요법을 개발하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 임의의 mAb, 아미노글리코시드 항생제, 재조합 인간 인자 VIII, 인플릭시맙, 부설판, 사이클로스포린, 타크로리무스, 마이코페놀레이트, 항-흉선 세포 글로불린, 발프로 산, 아미카신, 겐타마이신, 메토트렉세이트, 토브라마이신, 반코마이신, 와파린, 이트라코나졸, 플루코나졸 네오나탈(fluconazole neonatal), 플루다라빈, 카보플라틴, 이마티닙 메실레이트, 벨케이드, 플루다라빈, 에녹사파 린, 다비가트란, 디곡신, 아미카신, 젠타마이신, 메로페넴, 피페라실린, 테이코플라닌, 토브라마이신, 반코마이신, 보리코나졸, 플루클록사실린, 이트라콘나졸, 리네졸리드, 리스페리돈, 다양한 다른 형태의 화학 요법, 항우울제, 항정신병 약, 정신 자극제, 항 당뇨병 제, 항생제, 항응고제, 항경련제, 진통제 및 기타 적절한 치료를 위한 투약 요법을 발전시키는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 많은 예는 약제학적 인플릭시맙과 관련된다. 그러나, 본원에 기술된 구현은 면역 억제, 항 염증, 항생제, 항 미생물, 화학 요법, 항응고제, 응고 촉진제, 또는 임의의 다른 적합한 약물에 적용될 수 있다.
환자 특이적 약물 투약 요법은 관찰된 환자 반응을 설명하기 위해 업데이트되는 수학적 모델(예를 들어, 약동학 및/또는 약력학적 모델)의 함수로 제공될 수 있다. 이것은 그 전체가 여기에 참조로 포함된 '379 출원에서 자세히 설명된다. 특히, 초기 투약 요법에 대한 특정 환자의 관찰된 반응을 사용하여 투약 요법을 조정한다. 환자의 관찰된 반응(예: 환자 혈액에서 관찰된 약물 농도)은 수학적 모델 및 환자-특이적 특성과 함께 사용되어 수학적 모델만으로는 설명할 수 없는 개체 간 변동성(BSV)을 설명한다. 특정 환자의 관찰된 반응을 사용하여, 모델 및 관련 예측을 구체화하고 모델을 효과적으로 개인화하여 특정 환자에 대해 제안된 투약 요법에 대한 예상 반응을 보다 정확하게 예측할 수 있다. 이러한 방식으로, 관찰된 환자-특이적 반응 데이터는 "피드백"으로 효과적으로 사용되어, 일반적인 환자 반응을 설명하는 일반 모델을 환자-특이적 반응을 정확하게 예측할 수 있는 환자-특이적 모델에 적용하여, 환자-특이적 투약 요법을 환자별로 예측, 제안 및/또는 평가할 수 있다. 관찰된 응답 데이터를 사용하여 모델을 개인화하면 환자 집단에 대한 일반적인 응답만, 또는, 이러한 모델에서 공변량으로 설명되는 소정의 특성을 가진 통상의 환자에 대한 "공변량에 대해 전형적인" 반응을 설명하는 이전 수학적 모델에서 설명되지 않는 BSV를 설명하도록 모델을 수정할 수 있다.
베이지안 분석은 권장 투약 요법을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이는 발명의 명칭 "System and method for providing patient-specific dosing as a function of mathematical models updated to account for an observed patient response"으로 2013 년 10 월 7 일에 출원된 미국 특허 출원 제14/047,545호에 자세히 설명되어 있으며('545 출원), 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. '545 출원에 설명 된대로, 베이지안 분석은 환자의 혈액에서 특정 수준에 가까운 약물 농도를 유지하는 것과 같이, 원하는 결과를 얻는 데 필요한 적절한 용량을 결정하는 데 사용할 수 있다. 특히 베이지안 분석에는 '545 출원에 자세히 설명되어있는 베이지안 평균화, 베이지안 예측 및 베이지안 업데이트가 포함될 수 있다.
베이지안 시스템은 특히 데이터 입력 오류에 강하다. 새로운 데이터 입력(예: 환자의 관찰된 새로운 상태와 같이, 환자와 관련된 관찰사항에 대응함)이 과거 데이터(예: 이전 데이터 입력)와 실질적으로 다른 경우, 베이지안 시스템은 이 새로운 상태를 확인하는 추가 데이터를 받을 때까지 새로운 데이터 입력을 무시할 수 있다. 그러나 응급 임상 환경에서, 환자의 건강이 급격히 악화되면 의료 전문가는 이러한 시스템이 이러한 상태 변화를 확인할 때까지 기다릴 시간이 없는 경우가 많다. 예를 들어, 환자가 패혈증에 걸렸을 수 있다. 환자는 잘 반응할 수 있지만 환자의 신장이 갑자기 손상될 수 있다. 치료를 중단하거나 수정없이 이전 치료를 계속하면, 환자가 약물 요법에 실패하거나 다치거나 죽을 수 있다. 대신 신부전을 고려하여 환자의 투약 요법을 신속하게 조정해야 한다. 또한, 환자는 치료 중 언제든지 신속하게 치료할 경우 역전될 수 있는 항-약물 항체를 개발할 수 있다. 본 개시는 이러한 문제를 해결하기 위한 여러 방법을 설명한다.
본 명세서에 설명된 시스템 및 방법은 적어도, 일부 데이터가 투약 요법 계산에서 구체적으로 그리고 의도적으로 제외되기 때문에 통상적인 베이지안 시스템과 상이하다(그리고 반-직관적이다). 예를 들어, 환자가 갑작스럽고 예상치 못하게 안좋아지거나 환자의 질병이 예상보다 빠르게 진행되는 경우, 여기에 설명된 시스템 및 방법은 이전 농도 데이터를 제외하거나 계산에서 농도 데이터를 완전히 제외할 수 있다. 이러한 방식으로, 여기에 설명된 시스템 및 방법은 더 많은 가중치를 부여하고 더 최근의 측정에 더 많은 중요성을 부여하여 환자 건강 악화에 신속하게 대응할 수 있는 능력을 증가시킨다.
환자 상태의 급격한 변화를 설명하는 한 가지 방법은 최근 관찰(예: 환자의 관찰된 농도 수준)만 포함하도록 시스템에 의해 사용되는 데이터 항목의 수를 줄이거나, 그렇지 않으면 과거의 관찰 사항에 비해 최근의 관찰에 더욱 높은 가중치를 부여하는 것이다. 시스템에 의해 사용되는 데이터 항목의 수를 자르는 예는 도 5 및 도 7과 관련하여 설명된다.
환자 건강의 급격한 저하를 설명하는 또 다른 방법은 시스템에 의해 고려되는 데이터에서 관찰된 모든 농도 데이터를 제외하는 것이다. 시스템에 의해 고려되는 데이터에서 관찰된 모든 농도 데이터를 제외하는 예는 도 8 및 도 12와 관련하여 설명된다. 어떤 경우에는 환자가 목표 반응(예: 목표 농도 최저 수준과 같은 약물 노출 수준)에 도달했지만 건강이 여전히 악화되고 있으며 약물에 반응하지 않는다. 이는 목표 반응이 잘못 선택되었음을 나타낼 수 있다. 환자의 투약 요법을 신속하게 재조정하고 의사가 적절한 목표 반응을 재계산할 수 있는 효과적인 "구매 시간"을 얻기 위해, 농도 데이터의 서브세트만이 아니라 관찰된 모든 농도 데이터가 제외된다. 시스템에 의해 고려되는 데이터로부터 관찰된 농도 데이터를 완전히 제외함으로써 시스템은 환자의 건강 상태 변화에 신속하게 대응할 수 있다. 나중에, 환자가 안정되고 더 이상 빠르게 악화되지 않으면 새로운 목표 반응이 입력되거나 계산될 수 있으며, 시스템 입력은 농도 데이터 또는 그 일부를 포함하도록 조정될 수 있다.
치료 초기에는 환자의 건강이 급속히 악화될 수 있다. 예를 들어, 환자는 치료 후기(치료 유지 단계)보다 치료 초기(치료 유도 단계)에서 실패할 가능성이 더 높다. 예를 들어, 약물 인플릭시맙은 때때로 염증성 장 질환(IBD) 환자를 치료하는 데 사용된다. IBD의 유형에는 궤양성 대장염 및 크론 병이 포함될 수 있다. 인플릭시맙에 대해 약 3 개월 동안 지속되는 치료 유도 단계(예: IBD, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 플라크 건선 또는 기타 적절한 고통 치료에서) 동안, 환자는 가장 아픈 상태이다. 나중에, 치료 유지 단계에서 환자는 이미 가장 취약한 치료 단계를 거쳤으며, 환자의 건강 상태를 유지하기 위해 인플릭시맙을 투여한다. 또한 치료 중 언제든지 환자는 항-약물 항체를 개발할 수 있으며, 이는 본질적으로 치료의 치료 효과를 비활성화하고 환자의 신체에 자체 부작용을 일으킬 수도 있다. 항 약물 항체가 신속하게 반응할 수 있는 경우, 경우에 따라 항 약물 항체를 줄이거나 제거할 수 있다. 제한된 데이터만 사용할 수 있는 경우, 모델 업데이트에 사용할 데이터 시간 범위를 자르거나 제한하면 적절한 용량 권장 사항을 제공하는 모델의 기능이 크게 향상되지 않는다. 일 예에서, 특정 환자는 목표 반응의 범위 내에 있는 치료에 대한 실제 반응을 가질 수 있다. 그러나 환자는 치료에 반응하지 않을 수 있다(예: 환자의 생리학적 파라미터 데이터에 의해 표시됨). 이 경우 관찰된 농도 데이터의 일부만 선택하여 모델에 고려하는 대신 관찰된 농도 데이터를 모두 제외할 수 있다. 시스템에서 고려하는 데이터에서 관찰된 농도 데이터를 완전히 제외함으로써, 모델의 다음 반복은 환자의 실제 약물 노출에 관계없이, 환자의 생리학적 파라미터 데이터(예: 환자의 실험실 데이터 포함)만을 기반으로하는 권장 투약 요법을 제공한다. 이러한 방식으로, 시스템은 환자가 바람직한 방식으로 치료에 반응하지 않는다는 인식에 신속하게 반응할 수 있다. 나중에 환자가 안정되고 더 이상 빠르게 악화되지 않으면 농도 데이터 또는 그 적어도 일부를 포함하도록 시스템 입력을 조정할 수 있다.
도 1은 예시적 구현에 따라, 적응성 투약 시스템을 수정하기 위한 시스템(예를 들어, 도 2와 관련하여 설명된 시스템(200) 또는 서버(204)와 같은 시스템(200)의 임의의 구성 요소) 또는 방법(예를 들어, 도 3과 관련하여 기술되는 프로세스(300))에 의해 구현된 흐름도(100)를 도시한다. 위에서 설명한 바와 같이 기존의 투약 시스템은 데이터를 갑자기 변경하는 데이터를 오류 또는 이상으로 자동 처리하고 해당 데이터를 무시하도록 선택할 수 있다. 이것은 갑작스럽거나 실질적인 "악화"를 경험하는 환자들에게 문제가 된다. 이러한 상황에서는 환자의 급속히 악화되는 상태를 고려할 수 있는 투약 요법을 사용하는 것이 가장 중요하다. 도 1은 적응성 투여 시스템으로 환자를 치료할 때 여러 상황 및 솔루션을 묘사한다.
도 1은 다섯 가지 시나리오를 나타내며, 각 시나리오는 서로 다른 상태의 환자에게 권장되는 투약 요법을 제공하는 데 사용되는 수학적 모델의 입력 및 파라미터를 설정하는 상이한 방법들을 나타낸다. 모든 시나리오는 시스템에 대한 입력(예를 들어, 농도 데이터, 목표 최저 수준 및 생리학적 파라미터 데이터)을 설정하는 블록 102 이후에 시작된다. 각 시나리오는 블록 106에서 시작하고 끝나며, 최소한 블록 106, 108, 110 및/또는 114, 112 및/또는 116, 118, 119 및 120을 포함한다. 환자의 상태에 따라(결정 블록 120에 의해 결정되듯이, 농도 데이터의 재료 변화가 존재하는지 여부에 의해 평가됨) 또는 환자의 생리학적 파라미터가 수용 가능한지 여부에 따라(결정 블록 122 또는 128에서 결정된 바와 같이), 시스템은 5 가지 상이한 시나리오 중 하나를 실행한다. 아래의 설명은 블록 102에 대한 설명으로 시작하여, 5 개의 시나리오 각각에 대한 간략한 설명과, 각 시나리오에 포함된 블록에 대한 보다 자세한 설명이 이어진다.
블록 102에서, 시스템은 특정 환자에 대한 입력을 수신한다. 입력에는 농도 데이터 
, 목표 최저점 T 및 생리학적 파라미터 데이터 
가 포함된다. 이들 입력은 아래에서 설명되듯이 도 3의 단계 302의 입력에 대응한다.
농도 데이터 
는 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 약물 또는 약물 클래스, 또는 약물 또는 약물 클래스와 관련된 분석물의 하나 이상의 농도 수준을 나타낸다. 샘플에는 혈액, 혈장, 소변, 모발, 타액 또는 기타 적합한 환자 샘플이 포함될 수 있다. 예를 들어, 의료 전문가는 환자로부터 혈액 샘플을 채취하고 혈액 샘플의 바이오마커 농도를 측정하여 환자의 혈액 내 약물 농도를 결정할 수 있다. 농도 데이터 
는 단일 데이터 포인트이거나 또는 여러 데이터 포인트의 벡터 또는 행렬이 될 수 있다. 예를 들어, 
는 혈액에서 하나의 바이오마커 및 소변에서 다른 바이오마커를 나타낼 수 있고, 또는, 혈액에서 두 개의 상이한 바이오마커를 나타낼 수 있다.
목표 반응 T는 환자의 통증 내성 및 약물 요법에 대한 반응에 대한 평가를 기반으로 의사가 선택할 수 있다. 목표 반응은 목표 약물 농도 최저 수준; 목표 약물 농도 최대값; 목표 약물 농도 최대 및 최저값(목표 창 또는 범위 정의); 혈압 또는 응고 시간과 같은 목표 약력학적 종점; 또는 적절한 약물 노출 계측치를 포함할 수 있는 약물 농도 수준 또는 약물 노출 수준과 같은, 정량화 가능한 측정치일 수 있다. 본원에 기재된 약물 농도 수준 및 최저점은 단일 약물 또는 약물 클래스를 지칭할 수 있다. 한 예에서, 목표 반응은 임계 농도 수준에 해당하는 임계 최저값을 정의하며, 여기서, 환자의 농도가 임계 최저값 미만인 것은 바람직하지 않다. 예를 들어, 목표 최저값 T는 인플릭시맙의 경우 10ug/mL일 수 있다. 본 개시 내용의 시스템 및 방법은 환자의 농도 데이터가 임의의 시점에서 이 목표 최저치보다 실질적으로 아래로 떨어지는 것으로 예측되지 않고 대신 다음 용량이 환자에게 투여되는 시점에서 목표 최저치에 접근하도록 투약 요법 권장 사항을 제공하도록 구성될 수 있다. 또 다른 예에서, 목표 반응 T가 목표 최대 값인 경우, 환자의 농도 데이터가 어느 시점에서든 이 목표 최대치를 실질적으로 초과할 것으로 예측되지 않도록 투약 요법 권장 사항을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 목표 반응 T가 임계 최저치 및 임계 최대 값을 포함하는 목표 윈도우를 정의할 때, 환자의 농도 데이터가 목표 윈도우보다 실질적으로 아래 또는 위에 있을 것으로 예측되지 않도록 투약 요법 권장 사항이 제공될 수 있다.
생리학적 파라미터 데이터 
는 환자의 건강과 관련하여 임의의 수의 측정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 생리학적 파라미터 데이터는 의료 기록 정보를 포함할 수 있으며, 염증 마커, 알부민 측정, 약물 클리어런스 지표, C-반응성 단백질(CRP) 측정, 항체 측정, 헤마토크릿 수준, 약물 활성의 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 사전 치료, 사전 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 인덱스, 혈압 판독 값, 건선 영역, 심각도 인덱스(PASI) 점수 질병 활동 점수(DAS), Sharp/van der Heijde 점수 및 인구 통계 정보 중 적어도 하나의 측정을 나타낼 수 있다. 생리학적 파라미터 데이터 
는 단일 데이터 포인트이거나 여러 생리학적 파라미터와 관련된 여러 데이터 포인트의 벡터 또는 행렬일 수 있다. 예를 들어, 생리학적 파라미터 데이터는 각각 3 개의 서로 다른 시점에서 CRP, 체중 및 클리어런스와 관련된 마커를 포함할 수 있다.
시나리오 1은 블록 106으로 돌아 가기 전에 블록 106, 108, 110 및/또는 114, 112 및/또는 116, 118, 119, 120, 122 및 130을 포함한다. 시나리오 1은 치료에 잘 반응하는 환자를 나타낸다(예를 들어, 환자의 생리학적 파라미터에 의해 표시되는 수용가능한 건강 상태를 가지고 있고, 농도의 실질적 변화를 경험하지 않음). 시나리오 1에서는 모델의 다음 반복에서 제외된 농도 데이터가 없다. 따라서 시나리오 1은 치료에 잘 반응하는 환자의 수술 절차를 나타낸다. 예를 들어, 염증성 장 질환(IBD) 환자는 약물(예: 인플릭시맙) 치료에 잘 반응할 수 있다(농도 데이터 값이 예상대로이고 생리학적 파라미터가 부정적으로 변하지 않음을 의미).
시나리오 2는 블록 106으로 돌아 가기 전에 블록 106, 108, 110 및/또는 114, 112 및/또는 116, 118, 119, 120, 122 및 126을 포함한다. 시나리오 2에서 모든 농도 데이터는 모델의 다음 입력에 대한 입력으로부터 배제된다. 시나리오 2는 환자의 농도 데이터가 적절해 보이고 갑자기 변경되지 않은 경우(예: 결정 블록 120에서 결정됨) 환자의 건강 상태가 허용되지 않을 때 발생한다(예: 결정 블록 122에서 결정됨). 예를 들어, 관찰된 농도 데이터는 일반적으로 모델에서 제공하는 예측과 일치할 수 있지만 임상적으로 환자는 악화되고 있다(체중 감량, CRP 증가, 클리어런스(clearance), 질병 중증도, 항 약물 항체, 알부민과 같은 생리학적 파라미터 데이터로 표시됨). 이 경우, 선택한 목표 응답이 부적절할 수 있으며 재설정해야할 수 있다. 따라서 시나리오 2의 다음 반복에서 모든 농도 데이터를 완전히 제거하면 다음 권장 투약 요법이 "정상적인" 농도 데이터와 관계없이 환자의 생리학적 변화를 신속하게 설명할 수 있다. 이러한 방식으로, 의사는 명백하게 실패한 환자에게 신속하게 반응할 수 있으며, 의사가 선택적으로 목표 반응을 업데이트할 수 있다.
시나리오 3은 블록 106으로 돌아 가기 전에 블록 106, 108, 110 및/또는 114, 112 및/또는 116, 118, 119, 120, 128 및 132를 포함한다. 시나리오 3은 환자가 실질적 변화를 경험할 때 발생한다. 농도(예를 들어, 결정 블록 120에 표시된대로) 및 환자의 건강 상태가 허용되지 않는다(예를 들어, 결정 블록 128에 표시된대로). 이 두 가지 징후는 모두 환자가 갑자기 악화되었다는 신호이다. 예를 들어, 환자는 패혈증 치료를 받고 있으며 갑자기 신부전이 발생할 수 있다. 시나리오 3에서는 농도 데이터의 서브세트(예: 농도 데이터의 과거 부분)이 다음 반복을 위한 모델 입력에서 제외되고, 최근 농도 데이터만 시스템의 투약 요법 계산에서의 입력 농도 데이터로 포함되게 된다(블록 132에서 설정됨). 모델의 다음 반복에 대한 이러한 입력 설정은 시스템이 가장 최근의 농도 데이터만 고려하여 환자 건강이 악화되는 실질적인 악화에 신속하게 대응할 수 있게 하고, 또한 가장 최근의 농도 데이터 포인트를 시스템 오류로 고려하지 않도록 보장한다. 일부 구현에서, 시스템이 이전 농도 데이터 
를 제외할 때, 시스템의 향후 반복(예를 들어, 시나리오 1 내지 5 중 임의의 것을 통해)에서, 농도 데이터 벡터 
는 빈 벡터로 시작할 수 있으며, 이는 새로운 농도 데이터 측정치 Cu(예를 들어, 단계 110에서 수신된 가장 최근의 농도 데이터 포인트)는 투약 요법 추천 계산을 위한 입력으로 포함될 것이다. 일부 구현에서, 의사는 농도 데이터 
중 어느 것이 시스템의 향후 반복에서 배제 또는 포함되어야 하는지를 나타낼 수 있다(예를 들어, 시나리오 1 내지 5 중 어느 하나를 통해).
시나리오 4는 블록 106으로 돌아 가기 전에 블록 106, 108, 110 및/또는 114, 112 및/또는 116, 118, 119, 120, 128, 134 및 132를 포함한다. 시나리오 4는 환자가 농도의 실질적 변화를 경험할 때(예를 들어, 결정 블록 120에서 결정됨) 그러나 환자의 건강 상태는 수용가능하고(예: 결정 블록 128에서 결정됨) 추가 농도 데이터 Cu(예: 단계 110에서 수신된 가장 최근의 농도 데이터 포인트)가 오류가 아닐 때(결정 블록 134에서 결정) 나타난다. 예를 들어, 환자는 IBD 치료를 받고 있을 수 있다. 환자의 체중과 CRP 수치는 양호하거나 개선 중일 수 있지만 환자의 혈액 내 인플릭시맙 농도 수치는 급격히 감소할 수 있다. 시나리오 4에서, 농도 데이터의 서브세트는 블록 132에서 모델에 대한 입력에서 제외된다(시나리오 3과 유사). 환자가 치료 초기에 있는 경우(예: 환자가 적은 수의 인플릭시맙 용량을 투여받는 경우), 시스템은 농도 데이터를 가장 최근의 단일 데이터 포인트(예: Cu)로 제한할 수 있다.
시나리오 5는 블록 106으로 돌아 가기 전에 블록 106, 108, 110 및/또는 114, 112 및/또는 116, 118, 119, 120, 128, 134, 136 및 138을 포함한다. 시나리오 5에서, 시스템은 농도의 실질적 변화(예를 들어, 결정 블록 120에서 결정됨)가 있었으나, 환자의 건강 상태가 허용가능하고(예를 들어, 결정 블록 128에서 결정됨) 및 추가 데이터 Cu(예: 단계 110에서 수신된 가장 최근의 농도 데이터 포인트, 농도의 실질적 변화를 나타낼 수 있는)가 실제로 타이핑 상의 또는 분석적 오류(예를 들어, 결정 블록 134에서 결정됨)일 경우임을 결정한다. 예를 들어, 환자는 IBD 치료를 받고 있을 수 있다. 환자의 체중과 CRP 수치는 양호하거나 개선 중일 수 있지만 환자의 혈액 내 인플릭시맙의 농도 수치가 급격히 감소하는 것처럼 보일 수 있다. 시스템은 추가 농도 데이터 Cu(환자의 혈액에서 인플릭시맙의 갑작스러운 감소를 나타냄)가 시스템에 잘못 입력되었거나 분석 오류가 있음을 확인할 수 있다.
5 가지 시나리오(위에서 간략히 설명되고 아래에서 더 자세히 설명 됨)는 모두 블록 106에서 시작하고 끝나며, 적어도 블록 104, 106, 108, 110 및/또는 114, 112 및/또는 116, 118, 119, 120을 포함한다. 추가 데이터가 수신되면(예: 110에서 Cu 및 114에서 Pu), 시스템은 데이터에 변경이 있는지 여부(예: 결정 블록 120에서 농도 데이터의 변경 및 환자의 생리학적 파라미터가 결정 블록 122에서 수용 가능한지 여부) 또는 그러한 변경이 있는지를 반영하는 입력을 의료 전문가로부터 수신한다.
위에서 논의된 바와 같이, 모든 시나리오는 아래에서 설명되는 모델의 반복을 수행하는 모델 블록(106)에서 시작된다. 모델의 반복은 블록 104에서 모델 파라미터의 설정을 포함하며, 이는 임의의 적절한 모델 파라미터 또는 약동학 모델, 약력학 모델 또는 약동학/약력학 모델의 계수를 포함할 수 있다. 파라미터는 블록 102에서 식별된 임의의 수의 입력을 고려할 수 있으며 추가 정보를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 시스템을 처음 실행할 때 모든 입력(생리학적 파라미터 
, 목표 최저점 T 및 농도 데이터 
)을 고려하도록 파라미터를 설정할 수 있다. 추가 입력에는 약물 세트, 투여 경로 또는 둘 다를 나타내는 약물 데이터가 포함될 수 있다. 시스템의 첫 번째 실행은 입력이 모두 수신된 후, 설정된 시간 후 또는 임의의 적절한 시간에 발생할 수 있다. 일부 양상에서, 후속 실행에서, 파라미터는 생리학적 파라미터 
, 목표 최저점 T 및 업데이트된 농도 데이터 
의 서브세트를 반영하도록 업데이트될 수 있다. 생리학적 파라미터 
, 목표 최저점 T 및 업데이트된 농도 데이터 
의 서브세트를 포함하도록 입력을 업데이트하는 한 가지 예는 도 5와 관련하여 아래에서 자세히 설명된다. 일부 양상에서, 후속 실행에서, 파라미터는 생리학적 파라미터 
및 목표 최저점 T를 반영하도록(그리고 업데이트된 농도 데이터 
를 제외하도록) 업데이트될 수 있다. 업데이트된 농도 데이터 
를 제외하면서 생리학적 파라미터 
및 목표 최저점 T를 포함하도록 입력을 업데이트하는 한 가지 예가 도 12와 관련하여 상세히 설명된다. 일부 양상에서, 후속 실행에서, 파라미터는 업데이트된 생리학적 파라미터 
, 목표 최저점 T, 업데이트된 농도 데이터 
로 구성되도록 업데이트될 수 있다. 일부 구현들에서, 블록(104)은 도 3의 단계 304 및 312에 대응한다.
모델 블록(106)은 환자에서 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하는 계산 모델이다. 모델(106)은 약물 또는 약물 클래스의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 구성 요소 및 약물 또는 약물 클래스에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도에 기초한 약력학적(예: 치료에 대한 반응) 구성 요소를 포함할 수 있다. 이러한 약물에 대한 모델의 예는 '379 출원에 설명되어 있다. 모델(106)은 일련의 계산 모델로부터 선택될 수 있거나, '545 출원에서 설명된 바와 같이 다수의 수학적 모델의 측면을 통합하는 복합 모델일 수 있다. 모델(106)은 수신된 생리학적 데이터와 가장 일치하도록 선택될 수 있다. 모델(106)은 베이지안 모델 또는 임의의 다른 적절한 모델일 수 있다.
일부 구현에서, 본원에 기술된 시스템은 특정 약물에 특이적이지 않을 수 있지만 대신 약물의 클래스, 또는 다른 서브세트 또는 그룹(예: 유사한 PK/PD를 가질 것으로 예상되는 약물, 특정 상황을 치료하는 후보로 알려진 약물, 또는 그외 다른 유사점)에 적용할 수 있다. 클래스 또는 기타 약물 그룹에 적용할 수 있는 모델은 여기에서 글로벌 모델이라고도한다. 이러한 글로벌 모델은 1) 특정 클래스의 모든 에이전트에 대한 공통 범용 구조적 PK 및/또는 PD 모델, 2) PK 및/또는 PD 파라미터에 대한 환자 요인의 유사한 효과, 및 3) 유사한 표시를 포함하는 여러 요인 중 하나 이상에 근거하여 예측될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 시스템 및 방법은 염증성 질환의 치료에 사용되는 모든 생물학적 제제에 사용될 수 있는 약동학적 모델을 제공한다. 이러한 모델은, 동일 모델을 사용하여 완전 인간 단일 클론 항체(mAb), 키메라 mAb, 융합 단백질 및 mAb 단편(즉, 약동학적 특성은 다르지만 분자량 및 표시(indication)와 같은 기타 유사성을 갖는 약물 범위)에 대한 용량 요법을 예측하는데 사용될 수 있다. 이 모델은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 다발성 경화증 및 면역 조절 장애로 인해 발생하는 기타 질병을 포함한, 광범위한 환자 집단에서 사용할 수 있다.
모델(106)은 사용자 인터페이스에 권장 투약 요법을 제공한다. 투약 요법에는 환자에게 하나 이상의 약제 또는 약물을 투여하기 위해 권장되는 시간 및 용량이 포함된다. 권장되는 시간 및 용량의 한 예는 도 13과 관련하여 상세하게 설명된다. 모델(106)에 의해 산출된 투약 요법은 단계 306에서 결정된 제 1 제약 요법 또는 도 3의 단계 314의 제 2 약제 투여 권고에 대응할 수 있다. 예를 들어, 투약 요법은 약물의 적어도 하나의 투여량과, 환자에게 적어도 하나의 투여량의 약물을 투여하기 위한 권장 스케줄을 포함하는 제 1 약제학적 투약 요법일 수 있다.
사용자 인터페이스를 통해 권장 투약 요법을 볼 때, 의료 전문가는 권장되는대로 권장 투약 요법을 투여하도록 선택할 수 있거나, 의료 전문가는 환자 또는 전문가의 직업 스케줄을 수용하도록 권장 스케줄의 하나 이상의 날짜 또는 시간을 변경함으로써, 및/또는 투여량을 변경함으로써(가령, 유리병의 가장 가까운 바이알 정수로 반올림함으로써, 등), 권장 투약 요법을 약간 변경하도록 선택할 수 있다. 투약 요법(예: 권장 투약 요법 또는 권장 투약 요법의 수정된 버전)은 예를 들어 경구 약물, 정맥 내, 근육 내, 척수강 내 또는 피하 주사; 직장 또는 질 삽입; 주입; 국소, 비강, 설하 또는 협측 적용; 흡입 또는 분무; 안구 경로 또는 귀 경로; 또는 다른 적절한 투여 경로를 통해 의료 전문가에 의해 투여된다. 투여량은 약물에 대해 이용 가능한 투약 단위의 배수일 수 있다. 예를 들어, 사용 가능한 투여 단위는 하나의 알약일 수 있고, 또는 절반의 알약과 같이 쉽게 분할될 때 발생하는 알약의 적절한 분획일 수 있다. 일부 구현에서, 투여량은 약물에 대해 이용 가능한 투여량 단위의 정수 배일 수 있다. 예를 들어, 사용 가능한 투여 단위는 10mg 주사 또는 분할할 수 없는 캡슐일 수 있다. 일부 투여 경로(예를 들어, IV 및 피하)의 경우, 용량 강도의 임의의 부분이 투여될 수 있다. 전문가(또는 시스템의 다른 사용자)는 블록 108에서 시스템에 실제 투여된 투약 요법을 나타내는 데이터를 제공한다. 예에서, 투여된 투약 요법이 권장되는 투약 요법과 동일한 경우, 사용자는 사용자 인터페이스에서 단순히 권장 투약 요법이 투여되도록 선택되었음을 나타내는 버튼을 선택할 수 있다. 대안으로, 투여된 투약 요법이 권장 투약 요법과 다른 경우, 사용자는 블록 108에서 시스템에 투여된 투약 요법을 나타내는 데이터를 제공한다.
환자에게 투약 요법의 투여를 시작한 후(모델(106)에 의해 제공되는 권장 투약 요법과 동일하거나 수정된 버전일 수 있음), 시스템은 투약 요법에 대한 환자의 관찰된 반응을 나타내는 추가 데이터를 수신한다. 특히, 시스템은 블록 110에서 추가 농도 데이터 Cu, 블록 114에서 추가 생리학적 데이터 Pu, 또는 둘 다를 수신할 수 있다. 시스템은 
이도록, 블록 112에서 농도 데이터 
와 연관되는 추가 농도 데이터 Cu 110을 수신한다. 예를 들어, 추가 농도 데이터 Cu는 블록 108에서 투여되는 투약 요법에 대한 환자의 반응을 나타낼 수 있고, 단일 데이터 포인트 또는 다중 데이터 포인트일 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로, 시스템은 추가 생리학적 파라미터 데이터 Pu(114)를 수신하는데, 이는 블록 116에서 농도 데이터 
와 연계되어 
를 구현하는 추가 생리학적 파라미터 데이터 Pu(114)를 수신한다. 예를 들어, 추가 생리학적 파라미터 데이터 Pu는 블록 108에서 투여되는 투약 요법에 대한 환자의 반응을 나타낼 수 있고, 단일 데이터 포인트 또는 벡터 또는 매트릭스 형태의 다중 데이터 포인트일 수 있다. Cu(110) 및 Pu(114)는 도 3의 단계 308에서 환자로부터 획득된 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 데이터에 대응한다. 연결(112)은 도 3의 단계 316에 대응한다. 여기서 농도 데이터는 추가 농도 데이터(예: 추가 농도 데이터 Cu)를 포함하도록 업데이트된다. 블록 108에서, 시스템은 블록 110 및 112를 통해 블록 118로, 블록 114 및 116을 통해 블록 118로, 또는 두 블록 세트(110, 112, 114, 116)를 통해 블록 118로 진행한다. 예를 들어, 시스템은 추가적인 생리학적 파라미터 데이터 Pu를 수신하지 않으면서 추가 농도 데이터 Cu를 수신한다. 이 예에서, 시스템은 
를 업데이트하기 위해 블록 110 및 112를 통해 진행할 것이지만 반드시 
를 업데이트할 필요는 없다. 대안으로, 시스템은 추가적인 농도 데이터 Cu를 수신하지 않고 추가적인 생리학적 파라미터 데이터 Pu를 수신할 수 있다. 다른 예에서, 시스템은 Cu와 Pu를 모두 수신할 수 있다.
블록 118에서, 시스템은 사용자 인터페이스에 
및/또는 
의 표시를 디스플레이한다. 사용자 인터페이스는 상이한 시간에 측정된 농도에 대한 데이터 포인트, 상이한 시간에 결정된 하나 이상의 생리학적 파라미터, 또는 둘 모두를 디스플레이할 수 있다. 사용자 인터페이스는 그래픽 디스플레이, 사용자 입력 선택, 투약 요법 및 임의의 다른 적절한 디스플레이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시스템은 도 4-12에 도시된 것과 같은, 그리고 아래에 설명되는, 그래프를 디스플레이할 수 있다. 일부 구현에서, 사용자는 농도 및 생리학적 파라미터 데이터를 보기 위해 사용자 인터페이스상의 상이한 보기 창 사이를 토글할 수 있다.
블록 119에서, 시스템은 
에 실질적 변경이 있는지 여부를 나타내는 제 1 입력을 수신한다. 예를 들어, 의사는 농도 데이터 
의 변화율을 결정할 수 있다. 의사는 농도 데이터 
의 변화율을 임계 변화율 값과 비교하여 
변화가 갑작스러운지 판단한 다음, 사용자 인터페이스의 키를 누르거나 키를 눌러 변화가 실질적임을 시스템에 표시할 수 있다. 일부 구현에서, 사용자는 시스템에 대한 상이한 작동 모드를 입력함으로써 변경이 실질적임을 표시할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 버튼을 클릭하여 환자에 대한 "급격한 악화" 모드로 들어갈 수 있다.
시스템은 또한 환자의 건강 상태를 나타내는 제 2 입력을 수신한다. 이는 생리학적 파라미터 데이터 
가 수용 가능한지 또는 특정 범위 또는 범위들 내에 속하는 지에 따라 결정될 수 있다. 의사는 생리학적 파라미터 데이터 
로 표시된 적어도 하나의 생리학적 파라미터로부터 하나의 생리학적 파라미터를 선택할 수 있다. 예를 들어, 의사는 사용자 인터페이스에서 생리학적 파라미터를 선택하고, 선택된 생리학적 파라미터에 해당하는 
데이터의 그래프를 볼 수 있다. 예를 들어, 의사는 환자의 체중을 보고, 환자가 0.1kg/일의 비율로 체중을 감량하고 있다고 판단할 수 있다. 의사는 변화율을 임계 변화율 값과 비교하여 
의 변화가 "갑작스러운"지 여부를 결정할 수 있다. 위에서 논의한 바와 같이, 의사는 환자의 건강 상태를 평가하기 위해 생리학적 파라미터 데이터의 정량화 가능한 측정을 사용할 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로, 의사는 환자의 농도 데이터, 환자의 정성적 평가 또는 둘 다를 기반으로 환자의 건강 상태를 평가할 수 있다.
결정 블록(120)에서, 시스템은 수신된 제 1 입력(예를 들어, 의사로부터)이 환자의 농도 데이터에 실질적 변화가 있었음을 나타내는 지 여부를 결정한다. 그렇지 않다면, 시스템은 수신된 제 2 입력이 환자의 건강 상태가 수용 가능함을 나타내는 지 여부를 결정하기 위해 결정 블록(122)으로 진행한다. 예를 들어, 농도의 실질적 변화가 없다고 판단한 후, 의사는 환자의 체중과 CRP가 건강한 범위에 있는지 판단할 수 있다. 의사는 마우스를 클릭하거나 사용자 인터페이스에서 키를 눌러 생리학적 파라미터가 수용가능한 범위 내에 있음을 나타낼 수 있다. 시스템은 이 클릭 또는 키 입력을 생리학적 파라미터가 수용가능함을 나타내는 것으로 해석할 수 있다. 환자의 생리학적 파라미터가 건강한 범위에 있는지 여부를 결정하는 예는 도 9-11과 관련하여 자세히 설명된다.
결정 블록 122에서 결정된 바와 같이 생리학적 파라미터가 수용가능한 경우, 시스템은 블록 130으로 진행하여, 모든 생리학적 파라미터 데이터, 모든 농도 데이터 및 목표 반응 T을 포함하는 다음 모델 반복에 대한 입력을 설정한다. 이것은 시스템이 블록 106으로 돌아가 모델의 또 다른 반복을 실행함에 따라 시나리오 1을 마친다. 시스템은 농도 데이터 
및/또는 생리학적 파라미터 데이터 
에 대한 업데이트를 설명하기 위해 블록 104에서 파라미터를 자동으로 설정한다.
시나리오 2는 환자의 농도 데이터가 적절해 보이고 갑자기 변경되지 않은 경우(예를 들어, 결정 블록 120이 "아니오"임) 하지만 환자의 건강 상태가 허용가능하지 않을 때(예를 들어, 결정 블록 122가 "아니오"임) 발생한다. 이 경우, 시스템은 모든 농도 데이터 
를 제외하면서 생리학적 파라미터 데이터 
및 목표 최저점 T를 포함하도록 다음 모델 반복에 대한 입력을 업데이트하기 위해 블록 126으로 진행한다. 이 시나리오에서 환자가 실질적인 농도 변화를 경험하지 않지만 여전히 건강이 저하되고 있다는 것은, 환자의 건강 상태가 충분히 개선되지 않아 목표 반응이 너무 낮다는 것과 같이 부적절할 수 있음을 시사한다. 따라서, 농도 데이터 
는 다음 반복을 위한 모델 입력에서 제외되어, 시스템이 생리학적 파라미터 데이터로 표현된 임상 및 실험실 데이터만을 기반으로 권장 투약 요법을 결정할 수 있도록 한다. 예를 들어, 의료 전문가가 환자의 부적절한 목표 최저 농도 수준을 목표로할 때 이는 바람직할 수 있다. 모델 입력에서 농도 데이터 
전체를 제거하면, 의료 전문가가 실패한 환자에 대해 신속하게 반응할 수 있으며(예: 실험실 데이터 및/또는 임상 데이터에만 기반한 투약 요법 결정을 통해), 환자가 보다 안정적일 때 새 목표 반응(가령, 목표 최저점 농도 수준)을 식별할 기회를 의료 전문가에게 부여한다. 시스템 입력에 대한 이 업데이트 및 그러한 업데이트로 이어지는 예시적인 상황은 도 8 및 12와 관련하여 그리고 도 3의 단계 310과 관련하여 세부적으로 설명된다. 블록 126으로부터, 시스템은 블록 106으로 돌아가서 모델의 또 다른 반복이 실행되고 모델 파라미터가 설정된다. 그런 다음 시스템은 농도 데이터 
를 고려하지 않고 업데이트된 생리학적 파라미터 TTT와 목표 최저점 T를 사용하여 다시 실행된다.
시나리오 3은 환자가 갑자기 악화된 경우에 발생한다. 예를 들어, 환자는 패혈증 치료를 받고 있으며 갑자기 신부전이 발생할 수 있다. 시나리오 3에서는 농도 데이터의 서브세트가 모델에 대한 입력에서 제외되어, 가장 최근의 농도 데이터 만 시스템의 투약 요법 계산에 입력 농도 데이터로 포함된다. 이 입력 업데이트는 시스템이 가장 최근의 농도 데이터만 고려하여 환자 건강이 악화되는 실질적인 전환에 신속하게 반응하도록 하고, 또한 가장 최근의 농도 데이터 포인트가 오류로 간주되지 않도록 한다. 농도의 실질적 변화가 있는 경우(예를 들어, 결정 블록 120이 "예"이고 그 예가 도 4-5와 관련하여 상세하게 설명됨), 시스템은 결정 블록 128로 진행하여 환자의 건강 상태가 허용가능한지 여부를 결정한다. 예를 들어, 도 6은 전형적인 소거율 범위 내에 있는 환자에 대한 수용 가능한 소거율을 보여준다. 환자의 건강 상태가 허용되지 않는 경우(예: 환자의 생리학적 파라미터 데이터가 빠르게 변경되거나 환자의 건강 범위를 벗어난 경우) 시스템은 시나리오 3에서 계속된다(예: 결정 블록 128이 "아니요"임).
이 경우, 시스템은 블록 132로 진행하여 생리학적 파라미터 
, 목표 최저점 T 및 농도 데이터 
의 최근 농도 데이터를 포함하도록 시스템에 대한 입력을 업데이트한다. 시스템이 환자의 현재 상태(및 최신 정보)에 반응하도록 하기 위해 가장 최근의 농도 데이터가 포함된다(이전 농도 데이터는 제외됨). 이를 통해 시스템은 환자의 건강 변화에 신속하게 대응할 수 있으며 가장 최근의 농도 데이터를 이상한 값으로 무시하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "최근"은 마지막 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개 또는 임의의 적절한 수의 데이터 포인트 C를 포함할 수 있다. 최근은 사용 가능한 최신 날짜 및 시간의 데이터 포인트를 나타낸다. 이러한 입력 업데이트 및 그러한 업데이트로 이어지는 상황은 도 5 및 도 3의 단계 320과 관련하여 상세히 설명된다. 블록 132로부터, 시스템은 블록 106으로 돌아가서 모델의 또 다른 반복이 수행된다.
대안으로, 환자의 건강 상태가 블록 128에서 결정된 바와 같이 수용 가능하다면(예를 들어, 결정 블록 128이 "예"), 시스템은 결정 블록 134로 진행하여, 추가 농도 데이터 Cu가 오타인지 이상인지를 결정한다. Cu가 오타가 아닌 경우 시스템은 Scenario 4로 진입한다.이 경우 환자는 농도의 실질적 변화를 경험하지만 환자의 건강 상태는 수용가능하며 추가 농도 데이터 Cu는 오타 또는 오류, 가령, 분석 오류의 결과가 아니다. 예를 들어, 환자는 IBD 치료를 받고 있을 수 있다. 환자의 체중과 크레아티닌 수치는 양호하거나 개선되고 있지만 환자의 혈액 내 인플릭시맙 농도 수치는 급격히 감소할 수 있다. 결정 블록(134)으로부터, 시나리오 4는 시나리오 3과 관련하여 전술한 바와 같이 블록(132)으로 진행하여, 여기서 농도 데이터의 이전 부분은 모델의 다음 반복에 대한 입력에서 제외된다.
일부 구현에서, 결정 블록 134에서, 시스템은 추가 농도 데이터 Cu가 이전에 관찰된 농도 데이터 
와 일치하는지 여부를 결정한다. 그렇지 않은 경우 시스템은 Cu에 대해 입력된 값이 정확한지 확인하도록 사용자(예: 임상의 또는 임상의 보조)에게 프롬프트를 표시할 수 있다. 기존 시스템은 예측과 일치하지 않는 추가 데이터(실제 데이터 대신 예측에 유리하게 시스템의 출력이 왜곡되게 함)를 단순히 무시할 수 있지만, 본 개시 내용은 의료 전문가가 추가 데이터를 단순히 무시 또는 폐기하기보다, 확인하거나 고정할 수 있도록 한다.
대안으로, 결정 블록 134에서 시스템이 Cu가 오타 또는 이상(위에서 논의된 바와 같이 임상의 또는 사용자에 의해 확인될 수 있음)이라고 결정하는 경우, 시나리오 5는 농도데이터 
로부터 Cu를 제거하기 위해 블록 136으로 진행한다. 예를 들어, 환자는 IBD 치료를 받고 있을 수 있다. 환자의 체중과 CRP 수준은 양호하거나 개선될 수 있지만 환자의 혈액 내 인플릭시맙 농도 수준이 급격히 감소하는 것처럼 보일 수 있다. 시스템은 추가 농도 데이터 Cu(환자의 혈액에서 인플릭시맙의 갑작스런 감소를 나타냄)가 시스템에 잘못 입력되었음을 결정할 수 있다. 시스템은 농도 데이터 
로부터 Cu를 삭제하기 위해 블록 136으로 진행한다. 시스템은 시나리오 5를 마치면서 블록(138)로 진행하여, 모델의 다른 반복을 실행하기 위해 블록(106)으로 돌아 가기 전에, 생리학적 파라미터 데이터, 농도 데이터 및 목표 반응 T를 반영하도록 모델의 다음 반복에 대한 입력을 설정한다.
시나리오 5 또는 시스템이 Cu가 오타 또는 오류라고 결정하는 모든 상황에서, 추가 농도 데이터 Cu는 농도 데이터 
에서 완전히 제거된다. 시스템의 추가 후속 반복에서(예: 시스템이 블록 106에서 재시작하고 시나리오 1에서 5 중 어느 하나에 들어갈 때), Cu의 특정 값은 농도 데이터 
에 다시 통합되지 않을 것이다. 예를 들어, Cu는 
를 저장하는 메모리 저장 장치에서 삭제될 수 있다. 추가 데이터 Cu의 제거는 블록 132와 관련하여 논의된 이전 농도 데이터 
의 배제 또는 블록 126과 관련하여 논의된 모든 농도 데이터 
의 배제와 다르다. 블록(136)의 오류 제거와 달리, 농도 데이터 
의 전부 또는 일부의 제외는 일시적일 수 있다. 예를 들어, 이전 농도 데이터 
는 모델의 3 회 반복에 대해 제외될 수 있다(예를 들어, 블록 132에서). 네 번째 반복에서, 의사는 환자가 현재 치료에 적절하게 반응하고 있다고 결정할 수 있다. 일부 구현에서, 의사는 시스템이 농도 데이터 
전체를 다시 통합해야하며 더 이상 이전 농도 데이터를 배제하지 않아야 한다는 표시를 입력할 수 있다. 일부 구현에서, 시스템은 농도 데이터 
의 전체 세트가 다시 고려되어야하는시기를 자동으로 결정할 수 있다.
대안으로 또는 블록 119에 추가하여, 시스템은 
가 수용가능한지 여부를 결정할 수 있다. 
의 변경을 확인하기 위해 시스템은 
에 대한 가장 최근에 추가된 항목(예: Pu)을 데이터 벡터 
의 이전 값과 비교한다. 일부 구현에서는 시스템이 이를 자동으로 결정한다. 일부 구현에서, 시스템은 임상의의 입력에 의해 이를 수행하도록 촉구된다. 일부 구현에서, 시스템은 생리학적 파라미터 데이터 
에 의해 표시되는 적어도 하나의 생리학적 파라미터로부터 하나의 생리학적 파라미터를 선택할 수 있다. 일부 구현에서, 이 파라미터는 의사 또는 시스템 사용자에 의해 선택될 수 있다. 시스템은 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정할 수 있고, 이 메트릭을 사용하여 
가 변경되었는지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 시스템은 환자의 체중을 보고, 환자가 0.1kg/일의 비율로 체중을 감량하고 있다고 판단할 수 있다. 시스템은 변화율을 임계 변화율 값과 비교하여 
의 변화가 건강의 갑작스런 저하를 구성하는지 여부와 생리학적 파라미터가 수용 가능한지 여부를 결정할 수 있다. 따라서 블록 122 및 128에서, 두 번째 수신된 입력은 사용자로부터 수신되지 않고 시스템 자체에 의해 결정된다.
유사하게, 시스템은 농도 데이터 
의 변화율을 결정할 수 있다. 
의 변화를 확인하기 위해 시스템은 농도가 실질적으로 변경되었는지 여부를 결정하기 위해 
에 가장 최근에 추가된 항목(예: Cu)을 데이터 벡터 
의 이전 값에 비교한다. 일부 구현에서는 시스템이 이를 자동으로 결정한다. 일부 구현에서, 시스템은 임상의의 입력에 의해 이를 수행하도록 촉구된다. 시스템은 환자로부터 채취한 샘플에서 약물 농도의 변화율을 결정하고, 이 메트릭을 사용하여 
가 실질적으로 변경되었는지 여부를 결정할 수 있다. 일부 구현에서, 시스템은 그것이 실질적으로 변경되었는지 여부를 결정하기 위해 가장 최근의 농도 데이터가 그 당시 예측된 농도와 얼마나 다른지를 계산할 수 있다. 따라서 블록 120에서, 처음 수신된 입력은 사용자로부터 수신되지 않고 시스템 자체에 의해 결정된다.
일부 구현에서, 시스템은 
가 수용 가능한지 여부를 결정할 수 있는 반면, 의사는 
에 실질적 변화가 있는지 여부를 입력한다. 일부 구현에서 시스템은 
에 실질적 변화가 있는지 여부를 결정할 수 있는 반면, 의사는 
가 수용가능한지 여부를 결정한다. 일부 구현에서, 이들 결정 모두가 시스템 사용자에 의해 행해지는 상기 도 1의 설명과 대조적으로, 두 결정 모두 시스템에 의해 행해질 수 있다.
일부 구현에서, 시스템은 의사의 입력으로부터 "학습"할 수 있다(예를 들어, 블록 119에서). 예를 들어, 시스템의 처음 몇 번의 반복에서 의사는 
의 실질적 변경이 있는지 여부와 
의 수용가능 여부를 수동으로 입력해야할 수 있다. 이후 반복에서, 시스템은 의사의 이전 입력을 적어도 부분적으로 기반으로, 
의 실질적 변경이 있는지 여부와, 
가 수용가능한지 여부를 자동적으로 결정할 수 있다.
일부 구현에서, 도 1과 관련하여 위에서 설명된 결정 중 일부는 "치료 초기"이다. 치료 초기인 환자에 관한 예시 데이터가 도 7-8에 도시된다. 일부 구현에서, 약물로 환자에게 투여 된 치료 기간이 임계 기간 미만인 경우 환자가 치료 초기인 것으로 간주된다. 예를 들어, 1 시간, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 2개월, 3개월, 또는 임의의 적절한 기간 동안 약물을 복용한 환자가 치료 초기인 것으로 간주될 수 있다. 일부 구현에서, 투약 요법의 투여된 치료 기간이 투약 요법의 총 시간 길이의 소정 비율 미만인 경우 환자는 치료 초기로 간주될 수 있다. 예를 들어, 투약 요법의 총 권장 기간이 N 개월인 경우, 환자가 M 개월 동안(M은 N보다 작은 숫자) 투약 요법을 투여받은 경우 환자는 치료 초기인 것으로 간주 될 수 있다. 일례에서, M과 N 간의 비율(가령, N 나누기 N)은 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 50 %, 75 %, 또는 100 % 미만의 다른 적절한 비율일 수 있다. 일 예에서, 환자에게 투여되는 투여량이 투여될 총 투여량의 임계 비율 미만이면 환자는 치료 초기인 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, N은 환자에게 투여되도록 예정된 총 용량 수치에 해당할 수 있고, M은 지금까지 환자에게 투여된 용량의 수치에 해당할 수 있다.
환자가 치료 초기에 있는 경우, 농도 데이터 
의 시간 범위가 이미 짧기 때문에 
의 더 많은 부분을 제외(예를 들어, 입력에서 제외된 서브세트의 크기를 증가)하는 것이 바람직할 수 있다. 
가 이미 짧기 때문에, 
의 서브세트에 대한 농도 데이터를 
의 최근의 광범위한 집합으로 제한해도 개선된 투여 권장 사항을 제공하는 모델의 기능에 영향을 미치지 않을 수 있다. 예를 들어 농도 데이터 
에 세 개의 데이터 포인트가 있는 경우, 가장 최근의 데이터 포인트 3 개만 포함하도록 농도 데이터 
를 업데이트해도 
의 실제 내용에는 영향을 미치지 않는다. 또 다른 예에서, 최근 데이터 포인트 중 몇 개로 
를 제한하면 시스템이 마지막 값을 이상 값으로 처리(및 무시)하는 것을 방지할 수 없다. 대신 시스템은 
를 단일 데이터 포인트(예: 수집된 가장 최근 데이터 포인트)로 제한할 수 있다. 시스템 입력(가장 최근 데이터 포인트 제외)에서 과거 
데이터를 모두 제거하면 시스템이 가장 최근 데이터 포인트를 무시하지 않음이 보장된다. 대신 시스템은 환자의 생리학적 상태(생리학적 파라미터 데이터 
로 표시됨)와 단일 데이터 포인트에 의존한다. 예를 들어, 환자는 (위에 설명 된대로) 패혈증 치료를 받고 있을 수 있지만 3 회 용량만 받았다. 이 상황에서, 시스템에 대한 입력으로부터 농도 데이터의 처음 두 데이터 포인트를 제외하고, 가장 최근의 데이터 포인트만 포함(및 그에 따라 파라미터를 업데이트)하여 시스템이 환자 상태의 악화에 신속하게 대응하도록 하고, 가장 최근(그리고 갑자기 변경된) 농도 데이터를 특이치로 취급하지 않음을 보장하는 것이 적절하다.
도 2는 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법을 구현하기 위한 컴퓨터화된 시스템(200)의 블록도를 도시한다. 특히, 시스템(200)은 특정 환자에 대한 적절한 약물 치료 계획을 예측, 제안, 수정 및 평가하기 위해 약물 특이적 수학 모델 및 치료에 대해 관찰된 환자-특이적 반응을 사용한다. 시스템(200)은 모두 네트워크(202)를 통해 연결된 서버(204), 임상 포털(214), 약국 포털(224) 및 전자 데이터베이스(206)를 포함한다. 서버(204)는 프로세서(205)를 포함하고, 임상 포털(214)은 프로세서(210) 및 사용자 인터페이스(212)를 포함한다. 약국 포털(224)은 프로세서(220) 및 사용자 인터페이스(222)를 포함한다. 여기에서 사용되는 용어 "프로세서"또는 "컴퓨팅 장치"는 여기서 설명되는 컴퓨터화된 기술들 중 하나 이상을 수행하도록 하드웨어, 펌웨어, 및 소프트웨어로 구성된 하나 이상의 컴퓨터, 마이크로 프로세서, 논리 장치, 서버 또는 기타 장치를 의미한다. 프로세서 및 처리 장치는 또한 현재 처리중인 입력, 출력 및 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 메모리 장치를 포함할 수 있다. 본 명세서에 설명된 프로세서 및 서버 중 임의의 것을 구현하는 데 사용될 수 있는 예시적인 컴퓨팅 장치(1400)는 도 14를 참조하여 아래에서 상세하게 설명된다. 여기에 사용된 "사용자 인터페이스"는 제한없이, 하나 이상의 입력 장치(예: 키패드, 터치 스크린, 트랙볼, 음성 인식 시스템 등) 및/또는 하나 이상의 출력 장치(예: 시각 디스플레이, 스피커, 촉각 디스플레이, 인쇄 장치 등)의 적절한 조합을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "포털"은 본 명세서에 설명된 하나 이상의 컴퓨터화된 기술을 수행하기 위해 하드웨어, 펌웨어 및 소프트웨어로 구성된 하나 이상의 장치의 임의의 적절한 조합을 제한없이 포함한다. 포털을 구현할 수 있는 사용자 장치의 예로는 개인용 컴퓨터, 랩톱 및 모바일 장치(예: 스마트 폰, 블랙 베리, PDA, 태블릿 컴퓨터 등)가 있다. 예를 들어, 포털은 웹 브라우저 또는 사용자 장치에 설치된 모바일 애플리케이션을 통해 구현될 수 있다. 도면이 복잡해지는 것을 피하기 위해 하나의 서버, 하나의 임상 포털(214) 및 하나의 약국 포털(224)만이 도 2에 도시되어있다. 시스템(200)은 다수의 서버 및 다수의 임상 포털 및 약국 포털을 지원할 수 있다.
도 2에서, 환자(216)는 임상 포털(214)에 접근할 수 있는 의료 전문가(218)에 의해 검사된다. 환자는 알려진 진행을 갖는 질병에 걸릴 수 있고 의료 전문가(218)와 상의한다. 의료 전문가(218)는 환자(216)로부터 측정을 수행하고, 이러한 측정치를 임상 포털(214)를 통해 레코딩한다. 예를 들어, 의료 전문가(218)는 환자(216)의 혈액 샘플을 채취하고, 혈액 샘플에서 바이오마커의 농도를 측정할 수 있다.
일반적으로, 의료 전문가(218)는 환자의 혈액, 소변, 타액 또는 환자로부터 샘플링된 임의의 다른 액체로부터의 농도 측정과 같은 실험실 결과를 포함한, 환자(216)의 임의의 적절한 측정을 수행할 수 있다. 측정은 환자(216)에 의해 나타나는 임의의 증상을 포함한, 환자(216)의 의료 전문가(218)에 의해 이루어진 관찰에 대응할 수 있다. 예를 들어, 의료 전문가(218)는 환자의 검사를 수행하여, 생리학적 파라미터를 수집 또는 측정하거나 환자의 약물 농도를 결정할 수 있다. 여기에는 약물 치료 계획에 대한 환자의 반응을 예측하는 데 사용될 수학적 모델 내에서 환자 요인 공변량으로 반영되는 환자 특성(생리학적 파라미터 및 농도)을 식별하는 과정이 수반된다. 예를 들어, 체중 및 성별 공변량의 함수로 일반적인 환자 반응을 설명하도록 모델을 구성하면 환자의 체중과 성별 특성이 식별된다. 수학적 모델에서 반응을 예측하는 것으로 나타나고 환자 요인 공변량으로 반영되는 다른 특성이 식별될 수 있다. 예를 들어, 이러한 환자 인자 공변량은 염증 마커, 알부민 측정, 약물 클리어런스 지표, C- 반응성 단백질(CRP) 측정, 항체 측정, 헤마토크릿 수준, 약물 활성 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 사전 치료, 사전 실험실 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 병용 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 판독, 건선 영역, 중증도 지수(PASI) 점수 및 인구 통계학적 정보를 포함할 수 있다. .
환자의 측정 데이터에 기초하여, 의료 전문가(218)는 환자의 질병 상태를 평가할 수 있고, 환자(216)를 치료하기 위해 환자(216)에게 투여하기에 적합한 약물 또는 약물 클래스를 식별할 수 있다. 임상 포털(214)은 그런 다음 환자의 측정 값, 환자의 질병 상태(의료 전문가 218에 의해 결정됨) 및 선택적으로 약물의 식별자를 네트워크(202)를 통해 서버(204)로 전송할 수 있으며, 서버는 수신된 데이터를 사용하여 모델 데이터베이스(206)로부터 하나 이상의 적절한 계산 모델을 선택할 수 있다. 이 적절한 계산 모델은 약물 또는 약물 클래스의 투여에 대한 환자의 반응을 예측할 수 있는 것으로 결정된 모델이다. 하나 이상의 선택된 계산 모델은 환자에게 투여할 약물의 권장된 세트의 계획된 투여량을 결정하는 데 사용되며, 권고는 의료 전문가(218)가 보기 위해 네트워크(202)를 통해 임상 포털(214)로 다시 전송된다.
대안으로, 의료 전문가(218)는 환자의 질병 상태를 평가하거나 약물을 식별할 수 없을 수 있으며, 이들 단계 중 하나 또는 둘 모두가 서버(204)에 의해 수행될 수 있다. 이 경우, 서버(204)는 환자의 측정 데이터를 수신하고, 환자의 측정 데이터를 환자 데이터베이스(206a)의 다른 환자의 데이터와 상관시킨다. 서버(204)는 환자(216)와 유사한 증상 또는 데이터를 보인 다른 환자를 식별하고, 다른 환자에 대한 질병 상태, 사용된 약물 및 결과를 결정할 수 있다. 다른 환자로부터의 데이터에 기초하여, 서버(204)는 가장 유리한 결과를 초래한 가장 일반적인 질병 상태 및/또는 사용된 약물을 식별할 수 있고, 이러한 결과를 의료 전문가(218)가 고려할 수 있도록 임상 포털(214)에 제공할 수 있다.
도 2에 도시된 바와 같이, 데이터베이스(206)는 환자 데이터베이스(206a), 질병 데이터베이스(206b), 치료 계획 데이터베이스(206c) 및 모델 데이터베이스(206d)를 포함하는 4 개의 데이터베이스의 세트를 포함한다. 이러한 데이터베이스는 환자와 환자의 데이터, 질병, 약물, 투여 일정 및 계산 모델에 관한 각 데이터를 저장한다. 특히, 환자 데이터베이스(206a)는 의료 전문가(218)에 의해 취해진 생리학적 파라미터 데이터 및 농도 데이터 또는 관찰된 증상을 포함한, 측정치를 저장한다. 질병 데이터베이스(206b)는 질병에 감염된 환자에 의해 종종 나타나는 다양한 질병 및 가능한 증상에 관한 데이터를 저장한다. 치료 계획 데이터베이스(206c)는 환자 세트에 대한 약물 및 투여 일정을 포함한, 가능한 치료 계획에 관한 데이터를 저장한다. 환자 세트에는 예를 들어 체중, 키, 나이, 성별 및 인종과 같은 상이한 특성들을 가진 모집단이 포함될 수 있다. 모델 데이터베이스(206d)는 신체에 대한 약동학(PK), 약력학(PD) 또는 PK 및 PD 변화 둘 다를 설명하는 데 사용될 수 있는 계산 모델 세트에 관한 데이터를 저장한다.
예를 들어, 컴파일된 라이브러리 모듈의 형태와 같이 임의의 적합한 계산 모델이 모델 데이터베이스(206d)에 저장될 수 있다. 특히, 적합한 수학적 모델은 특정 약물에 대한 투약 요법과 관찰된 환자 노출 및/또는 관찰된 환자 반응(집합적으로 "반응") 사이의 관계를 설명하는 수학적 함수(또는 함수 세트)이다. 따라서 수학적 모델은 환자 집단에 대한 반응 프로파일을 설명한다. 일반적으로, 수학적 모델의 개발은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 관찰된 임상 데이터에 가장 "적합"하거나 이를 설명하는 곡선을 정의하는 수학적 함수 또는 방정식을 개발하는 과정을 포함한다.
전형적인 모델은 또한 반응에 대한 특정 환자 특성의 예상되는 영향을 설명 할뿐만 아니라 환자 특성에 의해서만 설명될 수 없는 설명되지 않은 변동성의 양을 정량화한다. 이러한 모델에서 환자 특성은 수학적 모델 내에서 환자 요인 공변량으로 반영된다. 따라서 수학적 모델은 일반적으로 기본 임상 데이터 및 환자 집단에서 볼 수 있는 관련 가변성을 설명하는 수학적 함수이다. 이러한 수학적 함수에는 "평균" 또는 일반적인 환자로부터 개별 환자의 변화를 설명하는 항목이 포함되어있어, 모델이 주어진 용량에 대한 다양한 결과를 설명하거나 예측할 수 있으며, 비록 모델 및 함수가 여기서 "수학적" 모델 및 함수로서 일반적이고 비 제한적인 방식으로 언급되지만, 모델을 수학적 함수뿐만 아니라 통계적 함수이게 한다.
많은 적절한 수학적 모델이 이미 존재하고 의약품 개발과 같은 목적으로 사용된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 환자 집단에 대한 반응 프로파일을 설명하고 환자 요인 공변량을 설명하는 적합한 수학적 모델의 예에는 PK 모델, PD 모델, 하이브리드 PK/PD 모델 및 노출/반응 모델이 포함된다. 이러한 수학적 모델은 일반적으로 공개되거나, 그렇지 않을 경우 의약품 제조업체, 동료 검토 문헌, FDA 또는 기타 규제 기관에서 획득할 수 있다. 대안으로, 적절한 수학적 모델은 독창적인 연구에 의해 준비될 수 있다. 또한 '545 출원에 설명된 대로, 베이지안 모델 평균화 접근 방식을 사용하여 복합 모델을 생성하여 여러 환자 반응 모델을 사용할 수 있을 때 환자 반응을 예측할 수 있지만 단일 모델도 사용할 수 있다.
특히, 모델의 출력은 환자(216)의 생리학적 파라미터에 대한 최적의 목표 수준을 달성하는 투약 요법 또는 일정에 해당한다. 이 모델은 환자(216)를 위해 특별히 설계된 권장 사항으로 최적의 목표 수준을 제공하고, 최적의 목표 수준이 환자(216)에서 효과적이고 치료적 반응을 생성할 것으로 예상된다는 것을 확인하였다. 도시된 예에서, 농도 데이터는 환자의 혈액 중의 약물 농도에 대응한다. 일부 구현에서는 약물이 알려지지 않을 수 있다. 예를 들어, 약물은 약물 클래스에 속한 임의의 약물일 수 있다. 생리학적 파라미터 데이터는 환자의 측정의 임의의 수치에 해당할 수 있다. 예를 들어 약물이 인플릭시맙인 경우 약물 농도, C 반응성 단백질, 내시경 질환 중증도, 및 대변 칼프로텍틴과 같은 기타 측정 가능한 단위(모델에 의해 예측될 수 있음)를 측정(그리고 이 모델을 사용하여 약물 농도를 예측)하는 것이 바람직할 수 있다. 측정 가능한 각각(예: 약물 농도, C 반응성 단백질, 내시경 질환 중증도 및 대변 칼프로텍틴)은 PK 또는 PD 모델과 같은 하나 이상의 모델을 포함할 수 있다. PK 모델과 PD 모델 간의 상호 작용은 인플릭시맙과 같은 약물에 특히 중요할 수 있고, 더 심각한 질환을 가진 환자가 약물을 더 빨리 제거한다(아래에서 자세히 설명하는 것처럼 PK 모델에서 더 높은 클리어런스로 모델링됨). 약물 인플리시맙의 한 가지 목표는 C 반응성 단백질 수준을 정상화하고, 대변 칼프로텍틴 수준을 낮추고, 내시경 관해를 달성하는 것이다.
일 예에서, 의료 전문가(218)는 환자(216)가 특정 약물 및 투약 요법에 대한 치료 반응을 나타낼 가능성을 평가할 수 있다. 특히, 동일한 약물의 여러 투약 요법이 환자에게 투여되었지만 환자로부터 측정 가능한 반응이 감지되지 않으면 이러한 가능성은 낮을 수 있다. 이 경우, 의료 전문가(218)는 환자가 용량의 추가 조정에 반응할 가능성이 낮다고 판단할 수 있으며 다른 약물을 고려할 수 있다. 또한 예측된 모델 결과와 약물 존재에 대한 신체의 예측된 반응에 대해 신뢰 구간을 평가할 수 있다. 환자(216)로부터 데이터가 수집됨에 따라, 신뢰 구간은 더 좁아지고 더 신뢰할 수 있는 결과 및 권장 사항을 나타낸다.
본원에 설명된 시스템 및 방법은 개별화된 목표 수준(예를 들어, 도 1의 목표 최저점 T)을 식별할 수 있고, 개별화된 목표 수준에 기초하여 개별화된 투여 권고를 제공할 수 있다.
종종, 의료 전문가(218)는 의료 센터의 구성원 또는 직원일 수 있다. 동일한 환자(216)는 다양한 역할로 동일한 의료 센터의 여러 구성원을 만날 수 있다. 이 경우, 임상 포털(214)은 다수의 사용자 장치에서 작동하도록 구성될 수 있다. 의료 센터에는 특정 환자에 대한 자체 기록이 있을 수 있다. 일부 구현에서, 본 개시는 여기에 설명된 계산 모델과 의료 센터의 기록 사이의 인터페이스를 제공한다. 예를 들어, 의사 또는 간호사와 같은 의료 전문가(218)는 인증 정보(예: 사용자 이름 및 암호)를 입력하거나 사용자 인터페이스(212)를 통해 직원 배지를 스캔하여 임상 포털(214)에서 제공하는 시스템에 로그인해야할 수 있다. 일단 로그인되면, 각각의 의료 전문가(218)는 전문가가 접근할 수 있는 대응하는 환자 기록 세트를 가질 수 있다.
일부 구현에서, 환자(216)는 환자(216)와의 상호 작용을 위한 환자-특이적 페이지 또는 영역을 가질 수 있는 임상 포털(214)과 상호 작용한다. 예를 들어, 임상 포털(214)은 환자의 치료 일정을 모니터링하도록, 그리고, 환자(216)에게 약속 및 리마인더를 전송하도록 구성될 수 있다. 또한, 하나 이상의 장치(예: 스마트 모바일 장치 또는 센서)를 사용하여 환자의 진행중인 생리학적 데이터를 모니터링하고, 생리학적 데이터를 임상 포털(214)에 보고하거나 네트워크(202)를 통해 서버(204)에 직접 보고할 수 있다. 생리학적 데이터가 기대치와 비교되고 기대치로부터의 편차가 플래그된다. 이러한 방식으로 환자의 데이터를 지속적으로 모니터링하면, 약물에 대한 환자의 반응에 대한 기대치의 편차를 조기에 발견할 수 있으며 투여 권장 사항을 수정할 필요가 있음을 나타낼 수 있다.
본원에 설명된 바와 같이, 계산 모델에 제공되는 환자(216)로부터의 측정은 의료 전문가(218)로부터, 환자(216)를 모니터링하는 장치로부터 직접, 또는 둘 모두의 조합으로부터 결정될 수 있다. 계산 모델은 질병과 약물의 시간 경과와 신체에 미치는 영향을 예측하기 때문에 이러한 측정을 사용하여 모델 파라미터를 업데이트할 수 있으므로 (모델에 의해 제공되는) 치료 계획을 정련하고 수정하여 환자 특이적 데이터를 설명할 수 있다.
일부 구현에서, 계산 모델을 실행하는 데 필요한 환자의 측정 데이터로부터 환자의 개인 정보를 분리하는 것이 바람직하다. 특히 환자의 개인 정보는 보호 대상 건강 정보(PHI)일 수 있으며 개인의 PHI에 대한 액세스는 권한있는 사용자로 제한되어야 한다. 환자의 PHI를 보호하는 한 가지 방법은 환자가 서버(204)에 등록될 때 각 환자를 익명 코드에 할당하는 것이다. 코드는 의료 전문가(218)가 임상 포털(214)을 통해 수동으로 입력하거나 자동화된 안전한 코드를 사용하여 입력할 수 있다. 서버(204)는 익명화된 코드에 따라서만 각 환자를 식별할 수 있으며 환자의 PHI에 액세스하지 못할 수 있다. 특히, 임상 포털(214) 및 서버(204)는 환자(216)를 식별하거나 환자의 PHI를 공개하지 않고 환자(216)에 관한 데이터를 교환할 수 있다.
일부 구현에서, 임상 포털(214)은 네트워크(202)를 통해 약국 포털(224)과 통신하도록 구성된다. 특히, 투약 요법이 환자(216)에게 투여되도록 선택된 후, 의료 전문가(218)는 선택된 투약 요법을 약국 포털(224)로 전송하기 위해 선택된 투약 요법의 표시를 임상 포털(214)에 제공할 수 있다. 투약 요법을 수신하면, 약국 포털(224)은 사용자 인터페이스(222)를 통해 투약 요법 및 의료 전문가(218)의 식별자를 표시할 수 있고, 이는 주문을 이행하기 위해 약사(228)와 상호 작용한다.
도 2에 도시된 바와 같이, 서버(204)는 임상 포털(214)로부터 멀리 떨어진 장치(또는 장치 세트)이다. 임상 포털(214)을 수용하는 장치의 계산 능력에 따라, 임상 포털(214)은 의료 전문가(218)와 서버(204) 사이에서 단순히 데이터를 주로 전송하는 인터페이스일 수 있다. 대안으로, 임상 포털(214)은 환자 증상 및 측정 데이터의 수신, 임의의 데이터베이스(206)에 액세스, 하나 이상의 계산 모델 실행, 및 환자의 특정 징후 및 측정 데이터에 기초하여 투약 스케줄에 대한 권고 제공을 포함한, 그러나 이에 제한되지 않는, 서버(204)에 의해 수행되도록 설명된 단계의 일부 또는 전부를 국부적으로 수행하도록 구성될 수 있다. 또한, 도 2에서는 환자 데이터베이스(206a), 질병 데이터베이스(206b), 치료 계획 데이터베이스(206c), 및 모델 데이터베이스(206d)가 서버(204), 임상 포털(214) 또는 약국 포털(224)과는 별개인 실체로 묘사되지만, 당업자는 데이터베이스(206)의 일부 또는 전부가 본 개시 내용의 범위로부터의 벗어남없이 본 명세서에 설명된 임의의 장치 또는 포털에 국부적으로 저장될 수 있음을 이해할 것이다.
도 3은 예시적인 구현에 따라, 특정 조건 하에서 계산으로부터 기존 데이터를 선택적으로 제거하는 컴퓨터화된 제약 투약 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자-특이적 제약 투약 요법을 결정하는 적응형 투여 시스템에 대한 프로세스(300)를 도시한다. 프로세스(300)는 도 2의 컴퓨터화된 시스템(200) 또는 다른 적절한 컴퓨터 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 단계 302에서, 시스템에 대한 입력이 수신된다. 입력에는 (i) 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 농도 데이터, (ii) 환자의 하나 이상의 생리학적 파라미터에 대한 하나 이상의 측정 값을 나타내는 생리학적 데이터, 및 (iii) 목표 약물 노출 수준(예: 목표 농도 최저 수준)을 포함한다. 시스템에 대한 추가 입력도 수신될 수 있다. 예를 들어, 프로세스는 약물 클래스에 일반적일 수 있으며 시스템에 대한 추가 입력에는 약물 정보, 가령, 치료할 질병, 약물 클래스, 투여 경로, 사용 가능한 용량 강도, 선호하는 투여량(예를 들어, 100mg 바이알) 및/또는 특정 약물이 완전 인간형인지 여부를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 과거 약물(예를 들어, 현재 투여되는 약물과 관련된 이전에 투여된 약물)에 대한 환자의 반응을 나타내는 과거 데이터가 수신된다.
단계 304에서, 환자에서 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하는 계산 모델에 대한 파라미터가 설정된다. 계산 모델은 도 1의 모델(106), PK/PPD 모델, 도 2와 관련하여 앞서 설명한 모델 중 임의의 것, 또는 임의의 적절한 모델일 수 있다. 파라미터는 단계 302의 수신된 입력에 기초하여 설정된다. 일부 구현에서, 계산 모델은 베이지안 모델이다. 일부 구현에서, 계산 모델은 약물의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 구성 요소, 및 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도에 기초한 약력학적 구성 요소를 포함한다. 일부 구현에서, 프로세스(300)는 수신된 생리학적 데이터에 가장 적합한 계산 모델 세트로부터 계산 모델을 선택하는, 추가적인 선택적 단계를 포함한다. 일부 구현에서, 계산 모델은 환자에서 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하기 위해 과거 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 과거 데이터를 설명한다. 일부 구현에서, 과거 약물은 현재 약물과 동일한 클래스의 약물에 속할 수 있다. 일부 구현에서, 과거 약물은 현재 약물과 다른 종류의 약물에 속할 수 있다.
단계 306에서, 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법이 계산 모델 및 설정된 파라미터를 사용하여 결정된다. 제 1 약제학적 투약 요법은 (i) 약물의 적어도 하나의 투여량 및 (ii) 환자에게 적어도 하나의 투여량의 약물을 투여하기 위한 권장 일정을 포함한다. 권장 일정에는 환자에게 다음 투여량의 약물을 투여하기 위한 권장 시간이 포함되어 있어, 제 1 약제학적 투약 요법에 대한 반응으로 환자에서 약물의 예상 농도 시간 프로파일이 권장 시간에서 목표 약물 노출 수준 이상이되도록 한다.
단계 308에서, 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 데이터가 환자로부터 획득된다. 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 데이터는 환자에게 제 1 약제학적 투약 요법을 투여하는 동안 또는 이후에 획득될 수 있다. 일부 구현에서, 추가 농도 데이터만 단계(308)에서 수신되는 반면, 다른 구현에서는 추가 생리학적 데이터만 단계(308)에서 수신된다. 일부 구현에서, 프로세스(300)는 다양한 시스템 입력 및 출력의 디스플레이를 제공하는 추가 단계를 포함한다. 예를 들어, 계산 모델은 약제학적 투약 요법에 응답하여 환자의 신체에서 약물의 하나 이상의 예측된 농도 시간 프로파일을 생성할 수 있으며, 이러한 하나 이상의 프로파일이 사용자에게 디스플레이될 수 있다. 동일한 디스플레이는 (예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(222) 상의) 환자의 관찰된 농도 데이터 중 적어도 일부의 표시를 더 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 목표 약물 노출 수준의 표시가 또한 디스플레이된다(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(222) 상에).
결정 블록(322)에서, 프로세스는 2 개의 경로로 분기된다. 첫 번째 경로는 단계 322에서 단계 310으로 진행한 다음 단계 312로 진행한다. 프로세스 300은 환자의 생리학적 파라미터가 수용가능하지 않고 환자의 약물 농도 수준에 실질적 변화가 없거나 환자가 초기 치료 상태일 때 제 1 경로를 따른다. 도 12는 도 1의 시나리오 2와 관련하여 앞서 설명한 바와 같이, 그리고 아래 설명되는 바와 같이, 예측된 시간 농도 시간 프로파일(제 1 경로)의 예를 도시한다. 단계 310에서, 입력을 업데이트하되, (i) 입력에서 모든 농도 데이터를 제외하고, (ii) 입력에 추가 생리학적 데이터를 포함시킨다. 입력 업데이트는 생리학적 데이터와 환자의 건강 저하를 나타내는 추가 생리학적 데이터를 기반으로한다.
일부 구현에서, 건강 저하는 생리학적 데이터의 적어도 하나의 생리학적 파라미터 및 환자의 추가 생리학적 데이터로부터 하나의 생리학적 파라미터를 선택하는 단계; 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정하는 단계; 생리학적 파라미터의 변화율을 임계 값과 상관시키는 임계 값을 데이터베이스로부터 불러오는 단계; 및 결정된 변화율이 불러온 임계 값보다 큰지 결정하는 단계에 의해 결정된다. 일부 구현에서, 변화율을 결정하는 것은 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터로부터, 제 1 시간에 환자의 선택된 생리학적 파라미터를 나타내는 제 1 데이터와, 제 2 시간에 환자의 선택된 생리학적 파라미터를 나타내는 제 2 데이터를 식별하는 단계와, 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화량을 결정하기 위해 제 1 데이터와 제 2 데이터를 비교하는 단계와, 제 1 시간과 제 2 시간 사이의 시간 간격을 결정하는 단계와, 변화량 및 시간 간격으로부터 상기 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 제 1 시간은 2017 년 8 월 1 일 오전 9시이고 제 2 시간은 2017 년 8 월 11 일 오전 9 시일 수 있다. 2017 년 8 월 1 일에 환자의 몸무게는 100 파운드가 될 수 있지만 2017 년 8 월 11 일에는 환자의 몸무게가 90 파운드가 될 수 있다. 따라서 이 환자의 체중(생리학적 파라미터)의 변화율은 하루 1 파운드이다. 임계 값은 하루에 0.5 파운드일 수 있다. 10 일 동안이 10 파운드 감소는 환자의 건강 저하를 나타낸다. 하루 1 파운드 감소가 임계 값을 초과하기 때문이다.
제 2 경로는 결정 블록 322에서 단계 316-320으로 진행한 다음 단계 312로 진행한다. 프로세스 300은 환자의 약물 농도 수준에 실질적 변화가있을 때로서, 환자의 생리학적 파라미터가 수용가능하지 않고 환자가 치료 후기에 있을 때 제 2 경로를 따른다. 환자에서 약물 농도 수준의 갑작스런 및/또는 실질적 변화의 한 예가 도 4와 관련하여 상세하게 설명된다. 도 5는 아래에 설명되고 도 1의 시나리오 3 및 4와 관련하여 위에서 설명된 바와 같이, 시스템에 대한 입력을 조정하는 예를 도시한다. 단계 316에서, 농도 데이터는 단계 302의 농도 데이터 및 단계 308의 추가 농도 데이터(예를 들어, Cu)를 모두 포함하도록 업데이트된다.
단계 318에서, 업데이트된 농도 데이터는 서브세트(모델의 다음 반복을 위한 모델 입력에 포함)와 나머지 부분(모델의 다음 반복을 위해 모델 입력에서 제외됨)으로 나뉜다. 이 경우, 도 1의 시나리오 3 및 4와 관련하여 위에서 논의된 바와 같이, 다음 모델 반복에서 이전 농도 데이터 세트를 제외하고 가장 최근의 농도 데이터 세트를 포함하는 것이 바람직할 수 있으므로, 다음 모델 반복이 권장 투여 요업의 결정시 환자의 최근 농도 데이터를 크게 고려하게 된다.
단계 320에서, 입력을 업데이트하되, (i) 입력에 추가 생리학적 데이터를 포함하고, (ii) 입력에 업데이트된 농도 데이터의 서브세트(예: 가장 최근 데이터 포인트)을 포함하고, (iii) 입력에서 업데이트된 농도 데이터의 나머지 부분을 제외한다(예: 이전 데이터 포인트). 단계 320에서 입력에 대한 업데이트는 환자에서 약물 농도 수준의 실질적 변화를 나타내는 업데이트된 농도 데이터에 기초한다.
단계 312에서, 업데이트된 입력에 기초하여 계산 모델에 대한 파라미터가 업데이트되고(예를 들어, 도 1의 블록 104와 유사), 단계 314에서 환자에 대한 제 2 약제학적 투약 요법이 계산 모델 및 업데이트된 파라미터를 이용하여 결정된다(예를 들어, 임상의 또는 사용자에게 제공하기 위한 권장 투약 요법을 결정하기 위해 계산 모델의 반복이 수행되는 도 1의 블록 106과 유사 함).
아래에서 설명되는 도 4-12는 전술한 시스템 및 방법의 다양한 실시예 및 예시를 나타낸다. 도 4-6은 예시 환자인 환자 A에 대한 결과를 보여준다. 환자 A는 농도 데이터의 실질적 변화와 수용할 수 없는 생리학적 파라미터로 나타나듯이 갑자기 상태가 악화되었다. 환자 A의 상황은 도 1의 시나리오 3 및 도 3의 단계316-320과 관련하여 위에서 설명되었다. 도 7-8은 예시 환자인 환자 B에 대한 결과를 보여준다. 환자 B는 갑작스럽고 심각한 상태 악화를 겪었고, 농도 데이터의 실질적 변화로 나타났으며 치료 초기에 있었다. 환자 B의 상황은 도 1의 시나리오 5 및 도 3의 단계 310과 관련하여 위에서 설명되었다. 도 9-12는 예시 환자인 환자 C에 대한 결과를 보여준다. 환자 C의 농도 데이터는 예상 값과 일치했지만 생리학적 파라미터는 건강이 저하된 것으로 나타났다. 환자 C의 상황은 도 1의 시나리오 2 및 도 3의 단계 310과 관련하여 위에 설명되어 있다.
도 4는 예시적인 구현에 따라 환자(환자 A)에 대한 예측된 농도 시간 프로파일 및 권장 투약 요법의 그래프(402)를 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212))의 예시적인 디스플레이(400)를 도시한다. 사용자는 목표 최저점 값을 선택할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 밀리 리터당 마이크로 그램의 임계 최저값(10 ug/mL)을 선택했으며, 이는 그래프(402)의 음영 부분으로 표시된다. 사용자는 모델에 의한 테스트를 위한 입력 투약 요법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 다음 투약 날짜를 2017 년 6 월 5 일 오전 9 시로 설정했는데, 그 이유는 예측된 농도 시간 프로파일(416)이 임계 최저값(음영 영역)과 교차하는 날짜이기 때문이다. 대안으로, 시스템은 권장되는 다음 투약 날짜 및 투약 요법을 제공할 수 있다.
그래프(402)의 y 축은 ug/mL의 농도를 반영하는 반면, 그래프(402)의 x 축은 시간을 반영한다. 농도는 약물 클래스의 임의의 약물 농도를 나타낸다. 예를 들어, 약물의 종류는 항 염증 단클론 항체(mAb)일 수 있고 특정 약물은 인플릭시맙일 수 있다. 포인트 424, 422, 420, 410은 환자의 혈액에서 측정된 농도를 나타낸다(예를 들어, 도 3의 단계 302에서 설명된 농도 데이터). 이 경우, 본 개시 내용의 시스템 및 방법은 입력 투약 요법에 기초하여 환자 A에 대한 예측된 농도 프로파일 곡선(416)을 제공하며, 여기서 투여된 용량은 그래프(402)의 상단에 삼각형으로 표시된다. 따라서 곡선(416)은 과거 농도 측정을 고려하는 컴퓨터화된 추천 시스템(예를 들어, 도 1-2와 관련하여 설명된 시스템)에 의해 예측되는 시간 농도 프로파일이다. 예를 들어, 2017 년 4 월 1 일에 시스템은 환자 A의 생리학적 파라미터 데이터뿐만 아니라 포인트 424, 422, 420, 410으로 표시되는 측정된 농도 데이터도 고려했다. 추가 측정된 농도 포인트가 시스템에 입력되면, 시스템은 환자 반응을 예측하고 환자 A에 대한 투약 요법을 권장할 때 이러한 측정을 포함한다. 라인(418)은 환자 A에 대한 다음 권장 투여 날짜를 나타낸다. 포인트(412)는 다음 투여 날짜(2017년 6 월 5 일)에 환자의 예측된 농도를 나타내고, 10ug/mL의 임계 최저값과 교차한다.
추가로, 그래프(402)는 전형적인 환자의 농도 시간 프로파일을 나타내는 곡선(414)을 표시하고, 환자의 개별 농도 데이터 측정에 기초하지 않는다. 곡선(414)으로 표시된 "전형적인 환자"는 일부 상황에서 환자 A의 것과 유사한 생리학적 파라미터를 가질 것이다. 시스템은 또한 환자에 대한 생리학적 파라미터 데이터를 수신할 수 있다. 환자에 대한 생리학적 파라미터 데이터의한 예가 도 6과 관련하여 상세히 설명된다. 생리학적 파라미터 데이터는 예측된 농도 시간 프로파일(414, 416)에서 설명될 수 있다.
그래프(402)에서 볼 수 있는 바와 같이, 환자 A의 상태는 현저하게 변경되어 모델에 포함된 환자 인자가 그 변화를 설명할 수 없을 정도로 변했다. 동일한 시점에서 측정된 농도 410과 예측된 농도 416 사이의 불일치는 환자 A가 갑작스럽고 실질적인 "상태 악화"를 겪었으며 환자 A의 질병이 이전 농도 데이터(포인트 424, 422, 420)뿐만 아니라 이전에 측정된 생리학적 파라미터(미도시)를 고려할 때 예상보다 빠르게 진행되고 있음을 나타낸다. 이와 같이, 모델은 본질적으로 마지막 관찰을 특이치로 처리했으며, 이것이 포인트(410)가 동일한 시점에서 곡선(416)에 의해 표시된 예측 농도보다 훨씬 낮은 이유이다. 모델이 포인트(410)를 특이치로 취급하고 투약 권장 사항을 제공할 때 이를 고려하지 않았기 때문에, 이는 환자 A를 투약할 다음 날짜에 대해 지나치게 낙관적인 평가로 이어진다.
모델은, 이전 용량(포인트 424, 422, 420)으로부터의 데이터가 모델의 예측된 농도(곡선 416)와 잘 일치하기 때문에, 포인트(410)를 특이치로 취급할 가능성이 더 높다(그리고 이를 무시한다). 마지막 관찰(410)이 특이치로 간주되고 본질적으로 무시되기 때문에, 라인(418) 및 예측 농도(412)의 다음 권장 용량은 환자 A의 다음 측정 농도와 일치하지 않을 가능성이 높다. 그러나, 환자의 용량을 예측하는 데 사용되는 농도 데이터의 시간 범위는 제한될 수 있어서(도 5와 관련하여 아래에 설명됨), 관찰된 데이터와 모델 예측 간의 일치를 개선하고, 개별 환자 파라미터의 정밀도 희생없이 약물 투여를 위한 다음 시간의 더 우수한 추정치를 제공할 수 있다.
도 5는 도 4에 도시된 (그리고 앞서 설명된) 투약 요법이 수정된 후 시간에 따른 약물 농도의 플롯의 디스플레이(500)를 보여준다. 디스플레이(500)는 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212)) 상에 디스플레이될 수 있다. 다시, 사용자가 선택한 임계 최저값은 밀리 리터당 마이크로그램 수준(10ug/mL)이며, 이는 그래프(502)의 음영 부분으로 표시된다. 사용자는 모델에 의한 테스트를 위한 입력 투약 요법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 다음 투약 날짜를 2017 년 5 월 27 일 오전 9 시로 설정했는데, 이는 예측된 농도 시간 프로파일(516)이 임계 최저점 값(음영 영역)과 교차하는 날짜이기 때문이다. 대안으로, 시스템은 권장되는 다음 투여 날짜 및 투약 요법을 제공할 수 있다. 그래프(502)의 y 축은 ug/mL의 농도를 반영하는 반면, 그래프(502)의 x 축은 시간을 반영한다. 포인트 524, 522, 520, 510은 환자의 혈액에서 측정된 농도를 나타낸다. 예를 들어, 농도는 환자의 혈류에 존재하는 약물 클래스에서 특정 약물(예: Infliximab)의 농도를 나타낼 수 있다. 이 경우, 본 개시 내용의 시스템 및 방법은 입력 투약 요법에 기초하여 환자 A에 대한 예측된 농도 프로파일 곡선(516)을 제공하며, 여기서 투여된 용량은 그래프 502의 상단에 삼각형으로 표시된다. 따라서 곡선 516은 과거 농도 측정을 고려하는 컴퓨터화된 추천 시스템(예를 들어, 도 1-2와 관련하여 설명된 시스템)에 의해 예측되는 시간 농도 프로파일이다. 그러나 이 경우에는 도 4와 달리. 도 4에 도시된 바와 같이, 투약 권장 시스템은 2 개의 가장 최근 농도 데이터 포인트(420 및 410)만을 고려한다. 농도 데이터 포인트(422 및 424)는 모델에 파라미터로서 포함되지 않는다. 일부 구현에서, 농도 데이터의 서브세트는 3 개의 가장 최근 농도 데이터 측정, 2 개의 가장 최근값 또는 임의의 적절한 수의 최근 측정치를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 시스템은 농도 데이터를 포함하는 데이터 포인트의 수를 3 개의 가장 최근의 농도 데이터 측정치로 지속적으로 제한할 수 있다.
추가 측정된 농도 포인트가 시스템에 입력됨에 따라, 시스템은 환자 반응을 예측하고 환자 A에 대한 투약 요법을 추천할 때 이러한 새로운 측정을 포함하지만, 이전 농도 데이터 포인트는 제외한다. 예를 들어, 시스템은 마지막 1 개, 2 개, 3 개 또는 임의의 적절한 농도 측정 수만 고려할 수 있다. 베이지안 업데이트를 구성하는데 사용되는 관측치 수가 제한되어 있으면 마지막 관측치가 데이터의 의미있는 백분율이 되므로 베이지안 업데이트 중에 더 많은 가중치가 부여된다.
라인(518)은 환자 A에 대한 투여에 대한 다음 권장 날짜를 나타낸다. 포인트(512)는 다음 투여 날짜(2017 년 5 월 27 일)에 환자의 예측된 농도를 나타내고 10 ug/mL의 임계 최저값과 교차한다.
추가적으로, 그래프(502)는 전형적인 환자의 농도 시간 프로파일을 나타내고 환자의 개별 측정(농도 데이터 또는 생리학적 파라미터 데이터)에 기초하지 않는 곡선(514)을 표시한다.
그래프(502)에서 볼 수 있는 바와 같이, 도 4와는 달리, 농도 데이터가 더 이상 모델 파라미터로 포함되지 않으면, 모델은 더 이상 가장 최근의 농도 데이터 포인트(510)를 특이치로 취급하지 않는다. 사실, 가장 최근의 측정에는 설명된 총 측정 수를 줄임으로써 모델에서 더 많은 "가중치"가 주어졌다. 따라서 포인트(510)는 동일한 시점에서 곡선(516)에 의해 도시된 예측 농도와 더 밀접하게 일치한다. 따라서 시스템은 환자 A의 갑작스럽고 실질적인 "상태 악화"를 설명했다.
도 6은 시간에 따른 환자 A의 약물 클리어런스 플롯의 디스플레이(600)를 보여준다. 디스플레이(600)는 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212)) 상에 디스플레이될 수 있다. 플롯(602)의 y 축은 리터/일(L/day) 단위의 클리어런스를 나타내며, x 축은 시간을 나타낸다. 클리어런스는 약품 클래스의 모든 약품에 적용된다. 예를 들어, 약물의 클래스는 항 염증 단클론 항체일 수 있고 특정 약물은 인플릭시맙일 수 있다. 시간 경과에 따른 환자 A의 예상 약물 클리어런스는 시간이 지남에 따라 상승 추세를 보인다. 이상적으로는 환자의 약물 클리어런스가 느려지거나 적어도 시간이 지남에 따라 안정적이어야 한다. 플롯(602)의 상승 추세는 환자가 건강하지 않고 (도 5와 관련하여 전술한 바와 같이) 투약 요법이 조정될 필요가 있을 수 있음을 나타낸다.
도 7은 예시적인 구현에 따른, 농도 데이터 및 생리학적 파라미터 데이터의 서브세트에 기초하여 특정 환자, 환자 B에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프(702)의 디스플레이(700)를 도시한다. 디스플레이(700)는 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212)) 상에 디스플레이될 수 있다. 그래프(702)의 y 축은 ug/mL로 농도를 반영하는 반면, 그래프(702)의 x 축은 시간을 반영한다. 농도는 약물 클래스의 약물 농도를 나타낸다. 예를 들어, 약물의 클래스는 항 염증 단클론 항체일 수 있고 특정 약물은 인플릭시맙일 수 있다. 포인트(722, 720)는 환자의 혈액에서 측정된 농도를 나타낸다. 본 개시 내용의 시스템 및 방법은 투약 요법에 기초하여 환자 B에 대한 예측된 농도 프로파일 곡선(716)을 제공하고, 여기서 투여된 용량은 그래프(702)의 상단에 삼각형으로 표시된다. 여기에서 투약 요법 및 예측된 농도 시간 프로파일은 환자 B에 대한 총 농도 데이터의 서브세트를 기반으로한다. 환자 B는 치료 초기이고 3 회 약물 용량 만 받았다. 치료 초기에 환자(예: 환자 B)는 빠르게 악화될 수 있다. 그러나, 환자가 치료 초기에 있는 경우, 도 5와 관련하여 전술한 바와 같이 농도 데이터를 자르면 합리적인 용량 권장 사항을 제공하고 환자의 농도 시간 프로파일을 정확하게 예측하는 모델의 능력을 향상시키지 않을 것이다. 모델은 이전 농도 데이터 또는 생리학적 데이터에 의해 설명되지 않은 농도의 실질적인 변화로 인해 마지막 농도 데이터 측정(예:도 1과 관련하여 위에서 설명한 추가 농도 데이터 Cu)을 특이치로 계속 처리할 가능성이 높다.
따라서 곡선(716)은 과거 농도 측정의 서브세트를 고려하는 컴퓨터화된 추천 시스템(예를 들어, 도 1-2와 관련하여 설명된 시스템)에 의해 예측되는 시간 집중 프로파일이다. 농도 측정의 서브세트 및 생리학적 데이터를 기반으로, 모델은 2017 년 10 월 7 일 포인트(712)에서 농도가 임계 최저값에 도달할 것이라고 예측했다. 이 예측을 기반으로 의료 전문가는 2017년 10월 7일에 또는 그보다 앞서 용량을 투여해야 한다. 그러나 이 예측은 포인트(720)과 곡선(716) 사이의 약물 농도 차이에 의해 동시에 입증된 것처럼 포인트(720)에서 관찰된 농도 데이터를 설명하지 않는다.
추가적으로, 그래프(702)는 전형적인 환자의 농도 시간 프로파일을 나타내는, 그러나, 환자의 개별 농도 데이터 측정치에 기초하지 않는, 곡선(714)을 표시한다.
도 8은 예시적인 구현에 따른 생리학적 파라미터 데이터에 기초한 특정 환자, 환자 B에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프(800)를 도시한다. 그래프(800)는 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212)) 상에 디스플레이될 수 있다. 그래프(802)의 y 축은 ug/mL 단위의 약물 농도를 반영하는 반면, 그래프(802)의 x 축은 시간을 반영한다. 포인트 822, 820은 환자의 혈액에서 측정된 약물 농도를 나타내며, 도 7의 포인트 722, 720과 동일하다. 본 개시 내용의 시스템 및 방법은 투약 요법에 기초하여 환자 B에 대한 예측된 농도 프로파일 곡선(816)을 제공하고, 여기서 투여된 용량은 그래프 800의 상단에 삼각형으로 표시된다.
곡선(816)은 도 7의 곡선(714)과 일치한다. 예측된 농도 프로파일 곡선(816)은 환자 B의 생리학적 파라미터 데이터에 기초하며, 도 7의 예측된 농도 프로파일 곡선(716)과 달리, 환자 B의 농도 데이터를 기반으로하지 않는다. 모델에서 고려하는 파라미터에서 농도를 제거함으로써, 모델은 환자 B가 치료 초기에 있고 그 농도가 예상 값으로부터 급격히 변화하고 있는 이러한 상황에서 환자 B의 현재 상태를 보다 정확하게 설명할 수 있다. 이것은 2017 년 9 월 1 일에 측정된 농도 데이터(820)와 같은 날짜에 예측된 농도 시간 프로파일 곡선(816) 사이의 밀접한 일치에 의해 보여진다.
생리학적 데이터를 기반으로 모델은 농도가 2017 년 9 월 15 일 포인트(812)에서 임계 최저점 값에 도달할 것으로 예측했다. 이 예측을 기반으로 의료 전문가는 생리학적 데이터와 농도 데이터의 서브세트를 사용하여 도 7에서 예측된 2017년 10월 7일에 또는 그에 앞서보다, 2017년 9월 15일에 또는 그에 앞서 용량을 투여해야 한다.
도 9는 예시적인 구현에 따라 환자 C에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프(902)를 제공하는 임상 포털 상의 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212))의 예시적인 디스플레이(900)를 도시한다. 전술한 바와 같이, 사용자는 목표 최저점 값을 선택할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 밀리 리터당 마이크로 그램 수준(10 ug/mL)의 임계 최저값을 선택했으며, 이는 그래프(902)의 음영 부분으로 표시된다. 사용자는 모델에 의한 테스트를 위한 입력 투약 요법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 다음 투약 날짜를 2017 년 9 월 10 일 오전 9 시로 설정했는데, 이는 예측된 농도 시간 프로파일(916)이 포인트(912)로 표시된 임계 최저점 값(음영 영역)과 교차하는 날짜이기 때문이다.
그래프(902)의 y 축은 ug/mL의 농도를 반영하는 반면, 그래프(902)의 x 축은 시간을 반영한다. 포인트 922, 920, 910은 환자의 혈액에서 측정된 농도를 나타낸다. 예를 들어, 포인트 922, 920, 910은 인플릭시맙 농도를 나타낼 수 있다. 이 경우, 본 개시 내용의 시스템 및 방법은 환자 C에 대한 예측된 농도 프로파일 곡선(916)을 제공하며, 여기서 투여된 용량은 그래프 902의 상단에 삼각형으로 표시된다. 따라서 곡선 916은 과거의 농도 측정 및 생리학적 파라미터 측정을 고려하는 컴퓨터화된 추천 시스템(예를 들어, 도 1-2와 관련하여 설명된 시스템)에 의해 예측되는 시간 농도 프로파일이다.
추가로, 그래프(902)는 전형적인 환자의 농도 시간 프로파일을 나타내는 곡선(914)을 표시하고, 환자의 개별 농도 데이터 측정에 기초하지 않는다. 곡선(914)으로 표시된 "전형적인 환자"는 일부 구현에서 환자 C의 것과 유사한 생리학적 파라미터를 가질 것이다.
포인트(922 및 920)는 각각의 측정 시간에서 예측된 농도 시간 프로파일 곡선(916)과 밀접하게 일치한다. 측정된 농도 데이터 포인트(922 및 920)는 또한 음영 처리된 임계 최저값인 10ug/mL보다 훨씬 높다. 따라서 모델은 관찰된 농도 측정과 잘 일치하고 환자 C는 건강해야 한다. 그러나, 도 10-11과 관련하여 후술되는 바와 같이, 환자 C의 건강은 이 측정 동안 좋지 않았고 환자 C는 이 치료 동안 상태가 악화되었다.
도 10은 시간에 따른 환자 C의 체중 그래프(1000)를 도시한다. 그래프(1000)는 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212)) 상에 디스플레이될 수 있다. 그래프(1000)의 y 축은 환자 C의 체중을 킬로그램(kg)으로 표시하고 x 축은 시간을 표시한다. 그래프(1000)에 묘사된 시간 프레임은 도 9의 그래프(902)에 묘사된 것과 동일하다. 환자 C의 체중은 약물을 투여하는 동안 전반적으로 감소하며, 이는 환자 C의 건강 저하를 나타낼 수 있다.
도 11은 시간에 따른 환자 C- 반응성 단백질의 그래프(1100)를 보여준다. 그래프(1100)는 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212)) 상에 디스플레이될 수 있다. 그래프(1100)의 y 축은 환자 C의 CRP를 단위로 표시하고 x 축은 시간을 표시한다. 그래프(1100)에 묘사된 시간 프레임은 도 9 및 10의 그래프(902 및 1000)에 묘사된 것과 동일하다. CRP는 염증의 지표이다. 환자 C의 CRP는 시간이 지남에 따라 증가하며 이는 환자 C의 건강 악화를 나타낼 수 있다.
일부 구현에서, 환자가 건강 저하를 경험하고 있는지 여부를 결정하기 위해, 시스템은 생리학적 데이터의 적어도 하나의 생리학적 파라미터 및 환자의 추가적인 생리학적 데이터로부터 하나의 생리학적 파라미터를 선택할 수 있다. 시스템은 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정할 수 있다. 일부 구현에서, 변화율을 결정하기 위해, 시스템은 제 1 시간에 환자의 선택된 생리학적 파라미터를 나타내는 제 1 데이터와, 제 2 시간에 환자의 선택된 생리학적 파라미터를 나타내는 제 2 데이터를 식별할 수 있다. 시스템은 제 1 데이터와 제 2 데이터를 비교하여 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화량을 결정하고, 제 1 시간과 제 2 시간 사이의 시간 간격을 결정하고, 변화량과 시간 간격으로부터 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정한다. 변화율은 생리학적 파라미터에 대한 임계 값과 비교할 수 있다. 변화율이 임계 값보다 크면 시스템은 환자의 건강 저하를 확인할 수 있다. 예를 들어, 환자 C에 대해 선택된 생리학적 파라미터가 도 10에 표시된 바와 같이 체중일 수 있다. 제 1 데이터는 2017 년 6 월 20 일에 처음으로 38.1kg으로 측정된 환자 C의 체중일 수 있다. 제 2 데이터는 2017 년 7 월 25 일에 두 번째로 36.7kg으로 측정된 환자 C의 체중일 수 있다. 환자 C의 변화율은 35 일 동안 1.4kg 또는 하루에 0.04kg 일 것이다. 체중에 대한 임계 값은 하루에 0.02kg이다. 이러한 임계 값은 하루에 0.02kg을 초과하는 체중 감소가 환자의 건강 저하를 암시한다는 것을 나타낼 수 있다. 이 예에서 변화율이 임계 값을 초과하기 때문에 시스템은 환자 C가 건강 저하를 결정하고 있다고 판단한다.
도 10에 도시된 체중 감소와 도 11에 도시된 CRP 증가로 표시되는 환자 C의 건강의 명백한 저하는 목표 최저 농도가 잘못 선택되었음을 나타낼 수 있다. 임상 상황에서 의료 전문가는 새로운 적절한 목표 최저 농도를 결정할 시간이 없을 수 있다. 농도 데이터는 시스템의 임의의 가중치로부터 일시적으로 제외될 수 있어, 아래 도 12에 도시된 바와 같이, 투약 요법을 생리학적 파라미터 데이터에 기초하여 조정할 수 있게 한다. 일부 구현에서, 환자(예를 들어, 환자 C)에 대해 수집된 농도 데이터는 나중에 더 나은 목표 최저점을 결정하는 데 사용될 수 있다. 시스템에 대한 입력에서 농도 데이터를 제거하면 의료 전문가가 분명히 실패한 환자에 신속하게 반응할 수 있으며 나중에 환자가 투약 요법에 더 긍정적으로 반응하기 시작할 때 의료 전문가에게 새로운 목표를 식별할 시간을 제공한다. .
도 12는 예시적인 구현에 따른 생리학적 파라미터 데이터에 기초한 환자 C에 대한 예측된 농도 시간 프로파일의 그래프(1200)를 도시한다. 그래프(1200)는 사용자 인터페이스(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212)) 상에 디스플레이될 수 있다. 시스템 입력으로부터 농도 데이터를 제거하면 도 9에서 환자 C에 대해 예측된 것보다 더 짧은 투여 간격 및 더 이른 시기에 다음 용량을 투여하게 된다(농도 데이터가 시스템에 대한 입력으로 포함된 경우). 환자(예: 환자 C)가 예상 결과와 일치하는 농도 데이터를 가지고 있지만 여전히 실패하는 환경에서는 환자의 생리학적 파라미터 데이터를 기반으로 투약 요법을 조정하는 것이 적절하다.
도 13a는 4 개의 상이한 투약 요법에 대한 예측된 농도 시간 프로파일을 표시하는 예시적인 디스플레이 스크린(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212))을 도시한다. 특히, 각 투약 요법에는 상응하는 투약 간격(5 주, 4 주, 3 주 및 2 주)이 있으며, 투약 간격이 감소함에 따라 투약량은 감소한다(각 예측 농도 시간 프로파일에서 두 번째 피크의 높이로 표시됨). 이 경우 사용자는 IFX 농도 대 시간을 플롯으로 표시하고 계산 모델을 실행하여 IFX 농도를 임계 최저값 이상으로 유지하기 위해 권장 투약 요법을 식별하도록 선택했다.
도 13b에서, 사용자는 (예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(212) 상에서) 표 형태로 도 13a에 도시된 플롯으로부터 결과를 디스플레이하도록 선택 하였다. 특히, 도 13b의 예시적인 디스플레이 화면은 최종 투여 일(2015 년 1 월 2 일), 다양한 투여 간격, 최저 일(예상 농도 시간 프로파일이 임계 최저치에 도달하거나 그 밑으로 떨어지는 투여 일 이후 첫 번째 날짜에 해당), 제안된 투여량(mg), 표준화된 권장 용량(mg/kg), 각 용량에 사용되는 바이알 수 및 목표 농도(ng/ml)를 나열한다. 도 13b에 도시된 바와 같이, 제안된 투여 일정 세트가 도시되어 있으며, 여기서 투여 일정은 2 주 내지 8 주 범위의 상이한 투여 간격을 갖는다. 더 긴 투여 간격(6-8 주)의 일부 투여 일정은 권장되지 않지만, 투여 간격이 증가함에 따라 증가하는 투여량으로 4 개의 투여 일정(2-5주의 투여 간격)이 제안된다. 특히, 도 13b의 디스플레이 화면과 상호 작용할 때, 의료 전문가(218)는 특정 목표에 기초하여 투약 요법을 선택할 수 있다. 예를 들어, 드물게 환자(216)에게 투여량을 투여하는 것이 바람직한 경우 더 긴 투여 간격(예를 들어, 5 주)이 선택될 수 있다. 대안으로, 환자는 종종 전체 바이알(full vial) 가격을 청구하기 때문에 부분 바이알을 사용하더라도 가능한한 많은 바이알을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 4.9 바이알이 각 용량에 사용되며 약물 낭비가 거의 발생하지 않기 때문에 4 주 투약 요법을 선택할 수 있다(예: 용량 당 0.1 바이알 만). 대안으로, 환자(216)에게보다 빈번하게 용량을 투여하거나 한 번에 2 개의 바이알에 대해서만 환자(216)를 충전하는 것이 바람직하다면 더 짧은 용량 간격(예를 들어, 2 주)이 선택될 수 있다.
도 14는 여기에 설명된 프로세스 중 임의의 것을 수행하기 위한 도 2의 시스템의 임의의 구성 요소와 같은 컴퓨팅 장치의 블록도이다. 이들 시스템의 구성 요소 각각은 하나 이상의 컴퓨팅 장치(1400)에서 구현될 수 있다. 특정 양상에서, 이러한 시스템의 복수의 구성 요소는 하나의 컴퓨팅 장치(1400) 내에 포함될 수 있다. 특정 구현에서, 구성 요소 및 저장 장치는 여러 컴퓨팅 장치(1400)에 걸쳐 구현될 수 있다.
컴퓨팅 장치(1400)는 적어도 하나의 통신 인터페이스 유닛, 입/출력 제어기(1410), 시스템 메모리 및 하나 이상의 데이터 저장 장치를 포함한다. 시스템 메모리는 적어도 하나의 랜덤 액세스 메모리(RAM 1402) 및 적어도 하나의 읽기 전용 메모리(ROM 1404)를 포함한다. 이들 요소 모두는 컴퓨팅 장치(1400)의 동작을 용이하게하기 위해 중앙 처리 장치(CPU 1406)와 통신한다. 컴퓨팅 장치(1400)는 다양한 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 장치(1400)는 종래의 독립형 컴퓨터일 수 있고, 대안으로 컴퓨팅 장치(1400)의 기능이 다수의 컴퓨터 시스템 및 아키텍처에 걸쳐 분산될 수 있다. 도 14에서, 컴퓨팅 장치(1400)는 네트워크 또는 로컬 네트워크를 통해 다른 서버 또는 시스템에 연결된다.
컴퓨팅 장치(1400)는 분산 아키텍처로 구성될 수 있으며, 여기서 데이터베이스 및 프로세서는 별도의 유닛 또는 위치에 보관된다. 일부 장치는 기본 처리 기능을 수행하며 최소한 일반 컨트롤러 또는 프로세서와 시스템 메모리를 포함한다. 분산 아키텍처 구현에서, 이들 유닛 각각은 통신 인터페이스 유닛(1408)을 통해 다른 서버, 클라이언트 또는 사용자 컴퓨터 및 기타 관련 장치와의 1차 통신 링크로서 기능하는 통신 허브 또는 포트(도시되지 않음)에 부착될 수 있다. 통신 허브 또는 포트는 주로 통신 라우터 역할을 하는 최소한의 처리 기능 자체를 가질 수 있다. 이더넷, SAP, SASTM, ATP, BLUETOOTHTM, GSM 및 TCP/IP를 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 통신 프로토콜이 시스템의 일부일 수 있다.
CPU(1406)는 CPU(1406)로부터 워크로드를 오프로딩하기 위한 하나 이상의 종래의 마이크로 프로세서 및 수학 코-프로세서와 같은 하나 이상의 보조 코-프로세서와 같은 프로세서를 포함한다. CPU(1406)는 통신 인터페이스 유닛(1408) 및 입/출력 제어기(140)와 통신하며, 이를 통해 CPU(1406)는 다른 장치, 가령, 다른 서버, 사용자 단말기 또는 장치와 통신한다. 통신 인터페이스 유닛(1408) 및 입/출력 제어기(1410)는 예를 들어, 다른 프로세서, 서버 또는 클라이언트 단말기와의 동시 통신을 위한 다중 통신 채널을 포함할 수 있다.
CPU(1406)는 또한 데이터 저장 장치와 통신한다. 데이터 저장 장치는 자기, 광학 또는 반도체 메모리의 적절한 조합을 포함할 수 있으며, 예를 들어 RAM(1402), ROM(1404), 플래시 드라이브, 광학 디스크, 가령, 컴팩트 디스크 또는 하드 디스크 또는 드라이브를 포함할 수 있다. CPU(1406) 및 데이터 저장 장치 각각은 예를 들어 전적으로 단일 컴퓨터 또는 다른 컴퓨팅 장치 내에 위치할 수 있고, 또는 USB 포트, 직렬 포트 케이블, 동축 케이블, 이더넷 케이블, 전화선, 무선 주파수 트랜시버 또는 기타 유사한 무선 또는 유선 매체 또는 이들의 조합과 같은 통신 매체에 의해 서로 연결된다. 예를 들어, CPU(1406)는 통신 인터페이스 유닛(1408)을 통해 데이터 저장 장치에 연결될 수 있다. CPU(1406)는 하나 이상의 특정 처리 기능을 수행하도록 구성될 수 있다.
데이터 저장 장치는 예를 들어 (i) 컴퓨팅 장치(1400)를 위한 운영 체제(1412); (ii) 여기에 설명된 시스템 및 방법에 따라, 특히 CPU(1406)와 관련하여 세부적으로 설명된 프로세스에 따라, CPU(1406)를 지시하도록 구성된 하나 이상의 애플리케이션(1414)(예를 들어, 컴퓨터 프로그램 코드 또는 컴퓨터 프로그램 제품); 또는 (iii) 프로그램에 의해 요구되는 정보를 저장하는 데 사용될 수 있는 정보를 저장하도록 구성된 데이터베이스(1416)를 저장할 수 있다.
운영 체제(1412) 및 애플리케이션(1414)은 예를 들어 압축된, 컴파일되지 않은 및 암호화된 포맷으로 저장될 수 있으며 컴퓨터 프로그램 코드를 포함할 수 있다. 프로그램의 명령은 ROM(1404) 또는 RAM(1402)과 같은 데이터 저장 장치 이외의 컴퓨터 판독 가능 매체로부터 프로세서의 주 메모리로 판독될 수 있다. 프로그램에서 명령 시퀀스를 실행하면 본 명세서에 설명된 프로세스 단계를 수행하기 위해 CPU(1406)는 본 발명의 프로세스를 구현하기 위한 소프트웨어 명령 대신에 또는 이와 결합하여 하드-와이어드 회로를 사용할 수 있다. 따라서 설명된 시스템 및 방법은 하드웨어와 소프트웨어의 특정 조합으로 제한되지 않는다.
여기에 설명된 하나 이상의 기능을 수행하기 위해 적절한 컴퓨터 프로그램 코드가 제공될 수 있다. 프로그램은 또한 운영 체제(1412), 데이터베이스 관리 시스템 및 프로세서가 입/출력 제어기(1410)를 통해 컴퓨터 주변 장치(예를 들어, 비디오 디스플레이, 키보드, 컴퓨터 마우스 등)와 인터페이스할 수 있도록 하는 "장치 드라이버"와 같은 프로그램 요소를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "컴퓨터 판독 가능 매체"는 실행을 위해 컴퓨팅 디바이스(1400)의 프로세서(또는 본 명세서에 설명된 디바이스의 임의의 다른 프로세서)에 명령을 제공하거나 제공하는 데 참여하는 임의의 비 일시적 매체를 지칭한다. 이러한 매체는 비 휘발성 매체 및 휘발성 매체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 형태를 취할 수 있다. 비 휘발성 매체는 예를 들어 광학, 자기 또는 광 자기 디스크 또는 플래시 메모리와 같은 집적 회로 메모리를 포함한다. 휘발성 매체에는 일반적으로 주 메모리를 구성하는 DRAM(Dynamic Random Access Memory)이 포함된다. 컴퓨터 판독 가능 매체의 일반적인 형태에는 예를 들어 플로피 디스크, 플렉서블 디스크, 하드 디스크, 자기 테이프, 기타 자기 매체, CD-ROM, DVD, 기타 광학 매체, 펀치 카드, 종이 테이프, 구멍 패턴이 있는 기타 물리적 매체, RAM, PROM, EPROM 또는 EEPROM(전자적으로 지울 수 있는 프로그래밍 가능 읽기 전용 메모리), FLASH-EEPROM, 기타 메모리 칩 또는 카트리지 또는 컴퓨터가 판독할 수 있는 기타 비 일시적 매체 컴퓨터, 등이 있다.
다양한 형태의 컴퓨터 판독 가능 매체는 실행을 위해 하나 이상의 명령의 하나 이상의 시퀀스를 CPU(1406)(또는 본 명세서에 설명된 장치의 임의의 다른 프로세서)에 전달하는 데 관련될 수 있다. 예를 들어, 명령은 처음에 원격 컴퓨터(도시되지 않음)의 자기 디스크에 있을 수 있다. 원격 컴퓨터는 명령을 동적 메모리에 로드하고 이더넷 연결, 케이블 회선 또는 모뎀을 사용하는 전화선을 통해 명령을 보낼 수 있다. 컴퓨팅 장치(1400)(예를 들어, 서버)에 대해 로컬인 통신 장치는 각각의 통신 라인에서 데이터를 수신하고, 프로세서를 위한 시스템 버스에 데이터를 배치할 수 있다. 시스템 버스는 데이터를 주 메모리로 나르고, 주 메모리로부터 프로세서가 명령을 불러들여 실행한다. 주 메모리에 의해 수신된 명령은 프로세서에 의해 실행되기 전이나 후에 선택적으로 메모리에 저장될 수 있다. 또한, 명령은 다양한 유형의 정보를 전달하는 무선 통신 또는 데이터 스트림의 예시적인 형태인 전기, 전자기 또는 광학 신호로서 통신 포트를 통해 수신될 수 있다.
도 15는 예시적인 구현에 따라, 상이한 치료를 위한 권장 투약 요법을 알리기 위해, 이전 치료에 대한 환자의 반응으로부터의 데이터를 사용하기 위한 프로세스(1500)를 도시한다. 프로세스(1500)는 도 2의 컴퓨터화된 시스템(200) 또는 다른 적절한 컴퓨터 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 단계 1502에서, 시스템에 대한 입력이 수신된다. 입력에는 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 이전 약물의 하나 이상의 이전 농도 수준을 나타내는 이전 농도 데이터, 환자의 하나 이상의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정 값을 나타내는 생리학적 데이터, 및 현재 약물의 목표 약물 노출 수준이 포함된다. 환자는 이전 약물 치료에 실패했을 수 있다. 이전 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 의료 정보(예: 농도 데이터)는 환자가 현재 약물에 어떻게 반응할지 결정하는 데 유용할 수 있다. 일부 구현에서, 이전 및 현재 약물은 동일한 클래스에 속하거나 유사한 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 이전 약물과 현재 약물은 상이한 단일 클론 항체일 수 있다. 환자의 데이터가 환자가 이전 약물에 대해 높은 소거율(elimination rate)을 가지고 있음을 나타내면(예: 환자의 신체가 평균보다 또는 예상보다 더 빠른 속도로 환자의 시스템에서 이전 약물을 제거함) 환자는 현재 약물에 대해서도 유사하게 높은 소거율을 갖는 경향이 있다. 이전 약물로부터의 정보를 유지함으로써, 본원에 기술된 시스템 및 방법은 현재 약물에 대한 개별화된 투약 요법을 신속하게 결정할 수 있으며, 따라서 약물간 전환시 환자가 치료되지 않는 시간을 줄일 수 있다.
단계 1504에서, 환자에서 현재 약물의 농도 시간 프로파일의 예측을 생성하는 계산 모델에 대한 파라미터가 설정된다. 계산 모델은 도 1의 모델(106), PK/PD 모델, 도 2와 관련하여 전술한 모델 중 어느 하나(예를 들어, 모델 데이터베이스(206d)에 저장된 것들), 또는 임의의 적절한 모델일 수 있다. 파라미터는 단계 1502의 수신된 입력에 기초하여 설정된다. 일부 구현에서, 계산 모델은 베이지안 모델이다. 일부 구현에서, 계산 모델은 약물의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 성분, 및 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도에 기초한 약력학적 성분을 포함한다. 일부 구현에서, 프로세스(1500)는 수신된 생리학적 데이터에 가장 잘 맞는 계산 모델 세트로부터 계산 모델을 선택하는 추가적인 선택적 단계를 포함한다.
단계 1506에서, 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법이 계산 모델 및 설정된 파라미터를 사용하여 결정된다. 제 1 약제학적 투약 요법은 (i) 적어도 하나의 약물 투여량 및 (ii) 적어도 하나의 투여량의 약물을 환자에게 투여하기 위한 권장 일정을 포함한다. 권장 일정에는 환자에게 다음 용량의 약물을 투여하기 위한 권장 시간이 포함되어 있어서, 첫 번째 약물 투약 요법에 대한 반응으로 환자에서 약물의 예상 농도 시간 프로파일이 권장 시간에 목표 약물 농도 최저 수준 이상이 된다.
단계 1508에서, 현재 약물 및/또는 추가 생리학적 데이터에 대응하는 추가 농도 데이터가 환자로부터 획득된다. 추가 농도 데이터 및 추가 생리학적 데이터는 환자에게 제 1 약제학적 투약 요법을 투여함으로써 발생할 수 있다. 일부 구현에서, 프로세스(1500)는 다양한 시스템 입력 및 출력의 디스플레이를 제공하는 추가 단계를 포함한다. 일부 구현에서, 프로세스(1500)는 계산 모델에 의해 생성된 제 1 약제학적 투약 요법에 대한 응답으로 환자에서 약물의 예측된 농도 시간 프로파일과, 디스플레이를 위한 농도 데이터 및 추가 농도 데이터의 적어도 일부의 표시를 제공한다(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(222)를 통해). 일부 구현에서, 목표 약물 농도 최저 수준의 표시가 디스플레이를 위해 제공된다(예를 들어, 도 2의 사용자 인터페이스(222)를 통해).
단계 1510에서, 농도 데이터는 단계 1502의 농도 데이터 및 단계 1508의 추가 농도 데이터 모두를 포함하도록 업데이트된다. 일부 구현에서, 단계 1510에서, 단계 1502의 원래 농도 데이터가 제외되고, 추가 농도 데이터가 농도 데이터가 된다.
단계 1512에서, 업데이트된 입력에 기초하여 계산 모델에 대한 파라미터가 업데이트되고, 단계 1514에서, 업데이트된 파라미터에 기초하여 환자에 대한 제 2 약제 투약 요법을 결정하기 위해 모델의 반복이 수행된다.
다양한 예시적인 구현이 설명되었지만, 전술한 설명은 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 개시에서 여러 예가 제공되었지만, 개시된 시스템, 구성 요소 및 제조 방법은 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 많은 다른 특정 형태로 구현될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
개시된 예는 본 명세서에 설명된 하나 이상의 다른 특징과의 조합 또는 하위 조합으로 구현될 수 있다. 다양한 장치, 시스템 및 방법이 본 개시에 기초하여 구현될 수 있으며 여전히 본 발명의 범위 내에 속한다. 또한, 위에서 설명되거나 예시된 다양한 특징은 다른 시스템에서 결합 또는 통합될 수 있거나, 특정 특징은 생략되거나 구현되지 않을 수 있다.
본 개시 내용의 다양한 구현이 본 명세서에 도시되고 설명되었지만, 이러한 구현은 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 개시로부터 벗어나지 않고 당업자에게 수많은 변형, 변경 및 대체가 일어날 것이다. 본 명세서에 설명된 개시 내용의 구현에 대한 다양한 대안이 개시 내용을 실행하는데 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함되며 본 출원의 일부가된다.
Claims (40)
- 컴퓨터화된 약제학적 투약 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자-특이적 약제학적 투약 요법을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은
(a)(i) 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 농도 데이터 - 상기 약물은 유사한 약동학적(PK) 행동, 또는 유사한 약력학적(PD) 행동, 또는 유사한 약동학적(PK) 행동 및 유사한 약력학적(PD) 행동을 나타낼 것으로 기대되는 약물 세트 중 하나임 -, (ii) 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정치를 나타내는 생리학적 데이터, 및 (iii) 목표 약물 노출 수준을 포함하는 입력을 수신하는 단계;
(b) 수신된 입력에 기초하여, 환자에서 약물의 농도 시간 프로파일의 예측치를 생성하는 계산 모델에 대한 파라미터를 결정하는 단계 - 상기 계산 모델은 약물 세트 내 복수의 약물에 대한 복수의 환자에 의한 반응을 나타내고, 각각의 반응은 약물 세트 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타내며, 상기 계산 모델은 특정 약물에 대해 특이적이지 않음;
(c) 상기 계산 모델을 사용하여, 그리고 결정된 파라미터에 기초하여, 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법을 결정하는 단계 - 상기 제 1 약제학적 투약 요법은 (i) 약물 세트 내의 임의의 약물의 적어도 하나의 투여량 및 (ii) 환자에게 적어도 하나의 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함하고, 상기 권장 일정은 환자에 대한 다음 투여량을 투여하기 위한 권장 시간을 포함하며, 제 1 약제학적 투약 요법에 응답하여 환자의 약물 세트 내 임의의 약물의 예측된 농도 시간 프로파일은 권장 시간에 목표 약물 노출 수준에 또는 그보다 높이 위치함;
(d) 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법에 적어도 부분적으로 기초하여 투약 요법의 투여를 시작한 후, 환자로부터 얻은 추가 농도 데이터와 추가 생리학적 데이터 중 적어도 하나를 수신하는 단계;
(e) 입력을 업데이트하되, 상기 생리학적 데이터 및 환자의 건강 저하를 나타내는 추가 생리학적 데이터에 기초하여, (i) 입력에서 농도 데이터를 제외하고, (ii) 입력에 추가 생리학적 데이터를 포함시키는 단계;
(f) 업데이트된 입력에 기초하여 상기 계산 모델에 대한 파라미터를 업데이트하는 단계; 및
(g) 상기 계산 모델 및 업데이트된 파라미터를 사용하여 환자에 대한 제 2 약제학적 투약 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 방법. - 제 1 항에 있어서, 상기 계산 모델은 베이지안 모델(Bayesian model)인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 입력을 업데이트하는 단계는 추가 농도 데이터가 농도 데이터와 일치할 때 발생하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 업데이트된 입력은:
(i) 생리학적 데이터, 추가 생리학적 데이터 및 목표 약물 노출 수준을 포함하고,
(ii) 농도 데이터와 추가 농도 데이터를 제외하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 건강 저하 표시를 수신하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 단계들에 의해 환자의 건강 저하를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
환자의 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터의 적어도 하나의 생리학적 파라미터로부터 하나의 생리학적 파라미터를 선택하는 단계;
환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정하는 단계;
생리학적 파라미터의 변화율을 임계 값과 상관시키도록 데이터베이스로부터 임계 값을 불러들이는 단계; 및
결정된 변화율이 불러온 임계 값보다 큰지 결정하는 단계. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 변화율을 결정하는 단계는:
생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터로부터, (i) 제 1 시간에 환자의 선택된 생리학적 파라미터를 나타내는 제 1 데이터 및 (ii) 제 2 시간에 환자의 선택된 생리학적 파라미터를 나타내는 제 2 데이터를 식별하는 단계;
환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화량을 결정하기 위해 제 1 데이터와 제 2 데이터를 비교하는 단계;
제 1 시간과 제 2 시간 사이의 시간 간격을 결정하는 단계; 및
상기 변화량 및 시간 간격으로부터, 환자의 선택된 생리학적 파라미터의 변화율을 결정하는 단계를 포함하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 계산 모델에 의해 생성된, 제 1 약제학적 투약 요법에 대한 반응으로 환자의 약물의 예측된 농도 시간 프로파일과, (ii) 농도 데이터 및 추가 농도 데이터 중 적어도 일부의 표시를 디스플레이하기 위해 제공하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 목표 약물 노출 수준의 표시를 디스플레이하기 위해 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 약물의 예측된 농도 시간 프로파일이 목표 약물 노출 수준과 교차하는 포인트로서 권장 시간의 표시를 디스플레이하기 위해 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계산 모델이 약물의 농도 시간 프로파일을 나타내는 약동학적 성분, 및 약물에 대한 환자의 개별 반응을 나타내는 약력학적 마커의 합성 및 분해 속도에 기초한 약력학적 성분을 포함하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 세트의 이전에 투여된 약물에 대한 환자의 반응을 나타내는 이력 데이터를 수신하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 계산 모델은 환자의 약물의 농도 시간 프로파일의 예측치를 생성하기 위해 상기 이력 데이터를 고려하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 생리학적 파라미터는 염증 마커, 알부민 측정치, 약물 클리어런스 지표, C- 반응성 단백질(CRP) 측정치, 항-약물 항체 측정치, 헤마토크리트 수준, 약물 활동의 바이오마커, 체중, 신체 크기, 성별, 인종, 질병 단계, 질병 상태, 사전 치료, 사전 검사 결과 정보, 병용 투여 약물, 수반되는 질병, Mayo 점수, 부분 Mayo 점수, Harvey-Bradshaw 지수, 혈압 판독 값, 건선 영역, 중증도 지수(PASI) 점수, 질병 활동 점수(DAS), Sharp 점수 및 인구 통계 정보 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
수신된 생리학적 데이터에 가장 적합한 계산 모델 세트에서 계산 모델을 선택하는 단계를 더 포함하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 세트가, 모노클로 날 항체 및 항체 구축물, 사이토카인, 효소 대체 요법에 사용되는 약물, 아미노글리코시드 항생제 및 백혈구 감소를 유발하는 화학요법제 중 하나인, 방법.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 세트의 각 약물이 염증성 질환을 치료하는 데 사용되는, 방법.
- 제 16 항에 있어서, 약물 세트의 각 약물이 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 및 다발성 경화증 중 적어도 하나를 치료하는 데 사용되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 인플릭시맙(infliximab)인 방법.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 아달리무맙(adalimumab)인 방법.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입력은 투여 경로를 포함하는 약물 데이터를 추가로 포함하고, 상기 약물 데이터는 복수의 약물에 속하는 특정 약물을 식별하는 정보를 배제하는, 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 약물 데이터는 복수의 약물에 속하는 특정 약물에 대해 가용한 투여 단위를 추가로 포함하고, 상기 투여량은 특정 투여 경로에 대해 상기 가용한 투여 단위의 정수배인, 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 투여 경로는 피하, 정맥 내, 경구, 근육 내, 척추 강내, 설하, 협측, 직장, 질, 안구, 비강, 흡입, 분무, 피부 및 경피 중 적어도 하나인 방법.
- 컴퓨터화된 약제학적 투약 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자-특이적 약제학적 투약 요법을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은
(a)(i) 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 농도 데이터 - 상기 약물은 유사한 약동학적(PK) 행동, 또는 유사한 약력학적(PD) 행동, 또는 유사한 약동학적(PK) 행동 및 유사한 약력학적(PD) 행동을 나타낼 것으로 기대되는 약물 세트 중 하나임 -, (ii) 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정치를 나타내는 생리학적 데이터, 및 (iii) 목표 약물 노출 수준을 포함하는 입력을 수신하는 단계;
(b) 수신된 입력에 기초하여, 환자에서 약물의 농도 시간 프로파일의 예측치를 생성하는 계산 모델에 대한 파라미터를 결정하는 단계 - 상기 계산 모델은 약물 세트 내 복수의 약물에 대한 복수의 환자에 의한 반응을 나타내고, 각각의 반응은 약물 세트 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타내며, 상기 계산 모델은 특정 약물에 대해 특이적이지 않음;
(c) 상기 계산 모델을 사용하여, 그리고 결정된 파라미터에 기초하여, 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법을 결정하는 단계 - 상기 제 1 약제학적 투약 요법은 (i) 약물 세트 내의 임의의 약물의 적어도 하나의 투여량 및 (ii) 환자에게 약물 세트 내 임의의 약물의 적어도 하나의 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함하고, 상기 권장 일정은 환자에 대한 약물 세트 내 임의의 약물의 다음 투여량을 투여하기 위한 권장 시간을 포함하며, 제 1 약제학적 투약 요법에 응답하여 환자의 약물 세트 내 임의의 약물의 예측된 농도 시간 프로파일은 권장 시간에 목표 약물 노출 수준에 또는 그보다 높이 위치함;
(d) 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법에 적어도 부분적으로 기초하여 투약 요법의 투여를 시작한 후, 환자로부터 얻은 추가 농도 데이터와 추가 생리학적 데이터를 수신하는 단계;
(e) 농도 데이터 및 추가 농도 데이터를 포함하도록 농도 데이터를 업데이트하는 단계,
(f) 업데이트된 농도 데이터를 서브세트 및 나머지 부분으로 분할하는 단계,
(g) 입력을 업데이트하되, 환자의 약물의 농도 레벨의 실질적 변화를 표시하는 업데이트된 농도 데이터에 기초하여, (i) 입력에서 추가 생리학적 데이터를 포함시키고, (ii) 입력에서 업데이트된 농도 데이터의 서브세트를 포함시키며, (iii) 입력으로부터 업데이트된 농도 데이터의 나머지 부분을 제외하는 단계;
(h) 업데이트된 입력에 기초하여 상기 계산 모델에 대한 파라미터를 업데이트하는 단계; 및
(i) 상기 계산 모델 및 업데이트된 파라미터를 사용하여 환자에 대한 제 2 약제학적 투약 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 방법. - 제 23 항에 있어서, 상기 업데이트된 농도 데이터의 서브세트는 상기 업데이트된 농도 데이터에서 최대 3 개의 가장 최근 데이터 포인트로 구성되는 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 업데이트된 농도 데이터를 서브세트 및 나머지 부분으로 분할하는 단계는 제 1 약제학적 투약 요법의 투여된 치료 기간이 제 1 약제학적 투약 요법의 총 시간의 일부분보다 큰지 여부에 기초하는 것인 방법.
- 제 25 항에 있어서, 업데이트된 농도 데이터의 서브세트는 업데이트된 농도 데이터 및 추가 농도 데이터의 하나의 가장 최근 데이터 포인트로 구성되는 방법.
- 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서브세트는 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터가 환자의 건강 저하를 나타내는 지 여부에 기초하여 결정되는, 방법.
- 제 27 항에 있어서, 상기 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터가 환자의 건강 저하를 나타내는 경우, 상기 서브세트는 업데이트된 농도 데이터에서 최대 3 개의 가장 최근 데이터 포인트로 구성되는, 방법.
- 제 27 항에 있어서, 생리학적 데이터 및 추가 생리학적 데이터가 환자의 건강 저하를 나타내지 않는 경우, 추가 농도 데이터가 특이치(anomaly)지 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제 29 항에 있어서,
추가 농도 데이터가 특이치일 경우 나머지 부분은 추가 농도 데이터로 구성되며,
추가 농도 데이터가 특이치가 아닌 경우 서브세트는 업데이트된 농도 데이터에서 최대 3 개의 가장 최근 데이터 포인트로 구성되는, 방법. - 제 23 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 세트의 각 약물이 염증성 질환을 치료하는 데 사용되는, 방법.
- 제 31 항에 있어서, 약물 세트의 각 약물이 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 성 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 건선, 천식 및 다발성 경화증 중 적어도 하나를 치료하는 데 사용되는 방법.
- 제 23 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 인플릭시맙인 방법.
- 제 23 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 아달리무맙인 방법.
- 제 23 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입력은 투여 경로를 포함하는 약물 데이터를 추가로 포함하고, 상기 약물 데이터는 복수의 약물에 속하는 특정 약물을 식별하는 정보를 제외하는, 방법.
- 제 35 항에 있어서, 상기 약물 데이터는 복수의 약물에 속하는 특정 약물에 대해 가용한 투여 단위를 추가로 포함하고, 투여량은 특정 투여 경로에 대해 가용한 투여 단위의 정수배인 방법.
- 제 35 항에 있어서, 투여 경로는 피하, 정맥 내, 경구, 근육 내, 척추 강내, 설하, 협측, 직장, 질, 안구, 비강, 흡입, 분무, 피부 및 경피 중 적어도 하나인 방법.
- 컴퓨터화된 약제학적 투약 요법 추천 시스템을 사용하여 환자에 대한 환자-특이적 약제학적 투약 요법을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은
(a)(i) 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플에서 이력 약물의 하나 이상의 과거 농도 수준을 나타내는 농도 데이터, (ii) 환자의 적어도 하나의 생리학적 파라미터의 하나 이상의 측정치를 나타내는 생리학적 데이터, 및 (iii) 현재 약물의 목표 약물 노출 수준을 포함하는 입력을 수신하는 단계 - 상기 약물은 유사한 약동학적(PK) 행동, 또는 유사한 약력학적(PD) 행동, 또는 유사한 약동학적(PK) 행동 및 유사한 약력학적(PD) 행동을 나타낼 것으로 기대되는 약물 세트 중 하나임;
(b) 수신된 입력에 기초하여, 환자에서 현재 약물의 농도 시간 프로파일의 예측치를 생성하는 계산 모델에 대한 파라미터를 결정하는 단계 - 상기 계산 모델은 약물 세트 내 복수의 약물에 대한 복수의 환자에 의한 반응을 나타내고, 각각의 반응은 약물 세트 중 적어도 하나의 약물에 대한 환자 반응을 나타내며, 상기 계산 모델은 특정 약물에 대해 특이적이지 않음;
(c) 상기 계산 모델을 사용하여, 그리고 결정된 파라미터에 기초하여, 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법을 결정하는 단계 - 상기 제 1 약제학적 투약 요법은 (i) 약물 세트 내의 임의의 약물의 적어도 하나의 투여량 및 (ii) 환자에게 약물 세트 내 임의의 약물의 적어도 하나의 투여량을 투여하기 위한 권장 일정을 포함하고, 상기 권장 일정은 환자에 대한 약물 세트 내 임의의 약물의 다음 투여량을 투여하기 위한 권장 시간을 포함하며, 제 1 약제학적 투약 요법에 응답하여 환자의 약물 세트 내 임의의 약물의 예측된 농도 시간 프로파일은 권장 시간에 목표 약물 노출 수준에 또는 그보다 높이 위치함;
(d) 환자에 대한 제 1 약제학적 투약 요법에 적어도 부분적으로 기초하여 투약 요법의 투여를 시작한 후, 환자로부터 얻은 하나 이상의 샘플 내 현재 약물의 하나 이상의 농도 수준을 나타내는 추가 농도 데이터와, 환자로부터 얻은 추가 생리학적 데이터를 수신하는 단계;
(e) 입력을 업데이트하되, (i) 입력에서 추가 생리학적 데이터를 포함시키고, (ii) 입력에서 추가 농도 데이터를 포함시키는 단계
(f) 업데이트된 입력에 기초하여 상기 계산 모델에 대한 파라미터를 업데이트하는 단계; 및
(g) 상기 계산 모델 및 업데이트된 파라미터를 사용하여 환자에 대한 제 2 약제학적 투약 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 방법. - 제 38 항에 있어서, 상기 이력 약물이 약물 세트 중 하나인, 방법.
- 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 제어기를 포함하는 시스템.
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