CN102070525A - 四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的四氢异喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：

Description

四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及四氢异喹啉衍生物(I)化合物、其制备方法及作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。
背景技术
化学药物在治疗恶性肿瘤这一全身性疾病的综合治疗中有着十分重要的地位和发展前景。目前，耐药性已成为临床上肿瘤化疗失败最常见和最难以克服的问题之一。在肿瘤细胞耐药的多种方式中，以多药耐药性(multidrug resistance，MDR)比较常见。MDR的特点是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生了耐药性。MDR已成为很多化疗药物失效的一个重要原因。目前临床研究的MDR逆转剂以钙拮抗剂为主，其中代表药物为维拉帕米，这类逆转剂有确切的逆转疗效，但存在着作用专一不强，逆转活性低，并伴随着严重的心血管副作用。在以往开发的四氢异喹啉类MDR逆转剂中，活性较好的化合物绝大多数都表现出较高的脂溶性，药代动力学性质不良，成药性差等不足。因此寻找逆转MDR活性强，副作用低且成药性好的药物成为该研究方向最关键的技术难点。
发明内容
本发明的目的在于提供新的四氢异喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000396648200011
本发明的目的还在于提供新的四氢异喹啉衍生物的用途，具体地说是逆转肿瘤多药耐药性的用途，用于提高抗肿瘤药的疗效。
本发明涉及一种新的四氢异喹啉衍生物，即如下所示通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000396648200012
其中X选自O或
Figure BSA00000396648200013
其中R1选自：
Figure BSA00000396648200014
其中R2选自：
R3选自：碳原子数为1～8的饱和直链烷烃或含有分支的链状烷烃；
R4选自：碳原子数为2～6的饱和直链烷烃或
Figure BSA00000396648200021
n为0～2。
本发明所述四氢异喹啉衍生物优选的化合物为：
6，7-二甲氧基-2-(S-甲基-N-氰基)异硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1)；
6，7-二甲氧基-2-(N-正辛基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2)；
6，7-二甲氧基-2-(N-异丙基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3)；
6，7-二甲氧基-2-(N-环己基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4)；
6，7二甲氧基-2-(N-苯乙基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I5)；
67-二甲氧基-2-[N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-N′-氰基]胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I6)；
6，7-二甲氧基-2-(N-苄基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I7)；
6，7-二甲氧基-2-(N-正己基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I8)；
6，7-二甲氧基-2-(N-四氢吡咯基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I9)；
6，7-二甲氧基-2-(N-正丁基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I10)；
6，7-二甲氧基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I11)；
6，7-二甲氧基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I12)；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I13)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I14)；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I15)；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I16)；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I17)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I18)；
6，7-二甲氧基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I19)；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I20)；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I21)；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I22)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I23)；
6，7-二甲氧基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I24)；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I25)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I26)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I27)；
6，7-二甲氧基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I28)；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I29)；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I30)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I31)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I32)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I33)；
6，7-二甲氧基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I34)；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I35)；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I36)；
6，7-二甲氧基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I37)；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-，2，3，4-四氢异喹啉(I38)；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I39)；
6，7-二甲氧基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I40)；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I41)；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I42)。
部分化合物的结构式为：
Figure BSA00000396648200031
Figure BSA00000396648200032
Figure BSA00000396648200051
根据本发明所述的四氢异喹啉衍生物，其药学上可接受的盐包括但不限于与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸或富马酸。
实施方案：根据本发明所述的四氢异喹啉衍生物，其通式I化合物可以按照下面方法制备：
(1)通式I化合物可以按照下面方法制备：3，4-二甲氧基苯乙胺(化合物2)与取代乙酸在190℃无溶剂条件下反应制的化合物3，化合物3在三氯氧磷存在条件下于无水甲苯中回流得到化合物4，化合物4在无水甲醇作溶剂条件下，加入催化量二乙胺，被硼氢化钾还原得到化合物5，化合物5与荒酸二甲酯在无水甲苯中回流得到化合物6，化合物6与取代的胺于无水甲苯中反应即得到目标化合物I1-I10；化合物5与氯乙酰氯在无水二氯甲烷中并以无水碳酸钾为缚酸剂回流得到化合物7，化合物7再与取代四氢吖啶(化合物II或III)在乙腈中并以无水碳酸钾为缚酸剂醚化得到目标化合物I11-I26；化合物5与含呋咱氮氧化物的有机酸(化合物IV)在催化剂4-甲氨基吡啶(DMAP)和N，N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)作用下缩合酰胺化，得到目标化合物化合物I27-I42；I与酸反应即得到相应的盐。
Figure BSA00000396648200061
(2)化合物II和III可以按照下面方法制备：取代的邻氨基很甲酸(化合物8)与环己酮在无水氯化锌作用下缩合、环合生成取代的四氢吖啶化合物II，化合物II在无水吡啶做溶剂的条件下与五硫化二磷回流反应生成化合物III。
Figure BSA00000396648200062
(3)化合物IV可以按照下面的方法制备：苯硫酚(化合物9)在氢氧化钠水溶液中与氯乙酸反应生成化合物10，化合物10在冰浴条件下，以冰醋酸做溶剂与30％过氧化氢反应得到化合物11，化合物11与发烟硝酸反应生成化合物12，化合物12在冰浴条件下，在50％氢氧化钠存在时与二醇反应得到化合物13，化合物13用无水二氯甲烷作溶剂，以DMAP(4-二甲氨基吡啶)为催化剂，与丁二酸酐反应生成化合物IV。
Figure BSA00000396648200071
药理活性实验：以下是本发明部分化合物的药理学试验数据：
1、体外逆转肿瘤细胞MDR活性试验
【实验仪器与材料】
细胞株：K562/A02(人红白血病细胞耐药株)
药物与试剂：
维拉帕米(VRP)：上海禾丰制药有限公司，批号：0306261
RPMI Medium 1640：美国GIBCO BRL公司产品
新生牛血清：美国GIBCO公司产品
噻唑兰(MTT)：南京赛吉科技有限公司
二甲基亚砜(DMSO)：上海凌峰化学试剂有限公司，批号：051225
仪器：
CO2培养箱：Forma 3111水套式CO2培养箱，美国Thermo ElectronCorporation
超净工作台：SW-CJ-1F型洁净工作台，江苏苏净集团苏州安泰空气技术有限公司产品
倒置显微镜：CKX41倒置相差显微镜，日本Olympus产品
酶标仪：BIO-RAD MODE 1680型酶标仪，英国Bio-Rad Laboratories Ltd
电子天平：BS224S北京赛多利斯仪器系统有限公司
DK-8D型电热恒温水槽，上海精密设备有限公司生产
YXQ-LS-50S II数显立式蒸汽灭菌器，上海博迅实业有限公司医疗设备厂
主要溶液：
(1)1640细胞培养液：RPMI 1640 10.4g、NaHCO3 2.1g、青霉素10万单位、链霉素10万单位，加三蒸水至1000mL溶解，搅拌4小时，过滤除菌。
(2)小牛血清：56℃水浴30分钟灭活，分装后于-20℃保存。
(3)PBS：NaCl 8.00g、KCl 0.20g、NaHPO4·12H2O 3.49g、KH2PO4 0.20g，用三蒸水充分溶解，定容至1000mL。高压灭菌，4℃保存备用。
(4)MTT工作液：取25mg MTT放入小烧杯中，加入5mLPBS，在电磁力搅拌机上搅拌30分钟，充分溶解，用0.22μm的微孔滤器除菌，4℃避光保存，2周内有效。
(5)受试化合物：用DMSO溶解，加PBS稀释至所需浓度。
【实验方法】
K562A/02细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔160μL在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，分为空白对照组、受试化合物组、阳性对照组。受试化合物组中加入阿霉素以及不同的受试化合物；阳性对照组给予10μmol/L维拉帕米；空白对照组给予等体积的PBS。给药体积均为20μL。再培养48小时，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长492nm处读取光密度，计算化合物对细胞的存活率的影响。细胞抑制率＝1-(试验组OD平均值/对照组OD平均值)×100％，试验结果见表1
表1 MTT法检测受试化合物对K562/A02细胞的多药耐药逆转活性
Figure BSA00000396648200081
Figure BSA00000396648200091
从试验结果可以看出，受试化合物都表现出MDR逆转活性，其中化合物I17、I25和I40相比维拉帕米表现出更强的活性。
2、体外细胞毒试验
【实验仪器和材料】
仪器CO2培养箱(美国Thermo Electron Corporation)
SW-CJ-1F型洁净工作台(苏州安泰空气技术有限公司)
CKX41倒置相差显微镜(日本Olympus)
BIO-RAD MODE 1680型酶标仪(英国Bio-Rad Laboratories Ltd)
BS224S电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)
DK-8D型电热恒温水槽(上海精密设备有限公司生产)
YXQ-LS-50S II数显立式蒸汽灭菌器(上海博迅实业公司医疗设备厂)
材料细胞株：K562(人红白血病细胞株)
硫酸长春新碱：浙江海正药业股份有限公司，产品批号：060702
RPMI Medium 1640：美国GIBCO BRL公司产品
新生牛血清：美国GIBCO公司产品
MTT：南京赛吉科技有限公司
二甲基亚砜(DMSO)：上海凌峰化学试剂有限公司，批号：051225
【实验方法】
K562细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔180μL在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，分为空白对照组、受试化合物组、阳性对照组。受试化合物组中加入不同的受试化合物，终浓度均为10μmol/L；阳性对照组给予1μmol/L长春新碱；空白对照组给予等体积的PBS。给药体积均为20μL。再培养48小时，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，离心，倾去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长492nm处读取光密度，计算化合物对细胞的存活率的影响。细胞存活率＝(试验组OD平均值/对照组OD平均值)×100％，试验结果见表2：
表2用MTT法测定受试化合物对K562细胞株的细胞毒作用
Figure BSA00000396648200092
受试化合物浓度：10μmol/L
Figure BSA00000396648200093
Figure BSA00000396648200101
从实验数据中可以看出，大多数化合物对K562细胞的细胞存活率无影响，没有细胞毒作用，而有部分化合物产生了较大的细胞毒作用。
具体实施方式：
实施例1：6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(4a)
40g(0.22mol)3，4-二甲氧基苯乙胺(化合物2)与18.4g 36％(0.22mol)甲醛混合，逐渐升温至100℃，回流30分钟，停止加热，稍冷后(黄色油水混合物)吸管吸去上层水溶液，然后加入4倍量23％的盐酸，将反应液蒸干得棕黄色固体，用200ml 95％乙醇重结晶，得35g白色针状结晶，将该晶体中入加浓氨水45ml，稍加热至全溶无粘稠物，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得黄色固粉末28.5g，收率：67.9％，直接用于下步反应。
实施例2：6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5a)
将28.5g(0.15mol)化合物4a溶于160ml甲醇中，冰水浴下分批加入硼氢化钾16g(0.38mol)，于室温下搅拌22h。将反应液慢慢倒入500ml冰盐水中，静置过夜，让硼氢化钾充分水解。用二氯甲烷(100ml×3)萃取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得26.1g白色固体5a，收率：92％。mp：74-76℃。
实施例3：N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-(3，4-二甲氧基)苯乙酰胺(3b)
将3，4-二甲氧基苯乙胺(减压蒸馏，140-170/1mmHg馏分)19.7g(0.106mol)与3，4-二甲氧基苯乙酸20.0g(0.102mol)混合，通氮气，缓慢加热至190℃，有水气产生，固体全部熔融，保温反应3h，放冷至室温，加氯仿150ml溶解，氯仿液依次用3％盐酸、清水、3％NaOH水溶液、饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，减压蒸至近干，稍冷，加入乙醚100ml，轻摇，析出白色固体，过滤，得白色固体32g，收率：87％，mp：121-123℃。
实施例4：N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-苯氧乙酰胺(3c)
3，4-二甲氧基苯乙胺30.5g(0.168mol)，苯氧乙酸25.2g(0.152mol)，制备方法参照实施例3，得白色固体44.2g，收率92％。
实施例5：N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-α-萘乙酰胺(3d)
将3，4-二甲氧基苯乙胺47.0g(0.259mol)与萘乙酸44g(0.235mol)混合，制备方法参照实施例3，得灰白色固体58.2g，收率：71％，mp：110-112℃。
实施例6：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-3，4-二氢异喹啉(4b)
将化合物3b 31.5g(0.088mol)溶于无水甲苯50ml，缓慢加入POCl3 30ml(0.33mol)，混匀，通氮气，搅拌，于120℃回流2.5h，反应液为红棕色，有大量气体生成，反应后冰浴下向反应液缓慢倒入冰水分解POCl3，加乙酸乙酯50ml萃取，分取水层，用浓氨水调至pH8-9，再用氯仿提取，饱和食盐水洗至中心，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得红棕色糖浆物粗品28.8g，收率：97.2％，直接用于下步反应。
实施例7：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-3，4-二氢异喹啉(4c)
将化合物3c 44.2g(0.140mol)，无水甲苯60ml，POCl3 50ml(0.532mol)，制备方法参照实例6，得浅黄色固体40.6g，收率：97％，直接用于下步反应。
实施例8：6，7-二甲氧基-1-(-α-萘甲基)-3，4-二氢异喹啉(4d)
将化合物3d 58.2g(0.167mol)，无水甲苯65ml，POCl3 58ml(0.633mol)，制备方法参照实例6，得黄褐色油状物54.5g，收率：98％，直接用于下步反应。
实施例9：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5b)
将化合物4b 28.8g(0.083mol)悬混于甲醇80ml中，滴加二乙胺0.3ml，室温下搅拌下，分批加入8.8g(0.166mol)KBH4，继续搅拌25h，慢慢倒入500ml冰盐水，析出黄色糖浆物，倾去水层，用二氯甲烷溶解糖浆物，饱和食欲水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得红棕色油状物27.4g，收率：95％，直接用于下步反应。
实施例10：6，二甲氧基-1-苯氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5c)
将化合物4c 40.6g(0.136mol)，甲醇110ml，二乙胺0.5ml，制备方法参照实例10，反应液倒入冰盐水中有固体析出，过滤，水洗，烘干，得白色固体39.8g，收率：98％，直接用于下步反应。
实施例11：6，7-二甲氧基-1-(-α-萘乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(5d)
将化合物4d 54.5g(0.162mol)，甲醇120ml，滴二乙胺0.5ml，制备方法参照实例10，得红棕色油状物54g，收率：99％，直接用于下步反应。
实施例12：6，7-二甲氧基-2-(S-甲基-N-氰基)异硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(6)
化合物5a 9.7g(50mmol)，荒酸二甲酯7.5g(51mmol)于100ml无水甲苯中，回流反应28h，减压蒸去溶剂得黄色油状物，用氯仿溶解得黄色溶液，依次3％盐酸，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得红棕色油状物，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体6.5g，收率：45％，mp：103-104℃。
IR(KBr，cm-1)：2991，2954，2935，2828，2179，1611，1601，1561，1517；
MS(70eV)m/z：[M+H]+291.1，[M+Na]+314.0；
Anal.Calcd.for C14H17N3O2S：C 57.71，H 5.88，N 14.42；
Found：C 57.74，H 5.99，N 14.59。
实施例13：6，7-二甲氧基-2-氯乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7a)
化合物19.7g(50mmol)，无水CH2Cl2100ml，氯乙酰氯8.0ml(11.3g，100mmol)，无水碳酸钾15g(109mmol)，室温搅拌3h，反应液依次3％NaOH，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色糖浆状物，用醋酸乙酯-乙醇重结晶，得黄色粉末固体11.8g，收率：88％，mp：109-110℃。
实施例14：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-氯乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7b)
化合物5b 17g(50mmol)溶于100ml无水CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯8.0ml(11.3g，100mmol)，滴完后加入无水碳酸钾15g(109mmol)，制备方法参照实施例13，得淡黄色粉末固体16.8g，收率：80％，mp：125-126℃。
实施例15：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-氯乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7c)
化合物5c 15g(50mmol)，无水CH2Cl2100ml，氯乙酰氯8.0ml(11.3g，100mmol)，无水碳酸钾15g(109mmol)，制备方法参照实施例13，得灰白色固体17.4g，收率：83％，mp：127-128℃。
实施例16：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-氯乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7d)
化合物5d 16.7g(50mmol)，无水CH2Cl2100ml，氯乙酰氯8.0ml(11.3g，100mmol)，无水碳酸钾15g(109mmol)，制备方法参照实施例13，得灰白色固体17.4g，收率：85％，mp：155-157℃。
实施例17：1，2，3，4-四氢-9-吖啶酮(II1)
邻氨基苯甲酸68.5g(0.50mol)，环己酮158ml(150g，1.5mol)，无水氯化锌0.30g，油浴170-180℃，搅拌回流带水20小时，冷却，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干得黄色固体70g，收率：70％，mp：290℃分解。
实施例18：6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-9-吖啶酮(II2)
4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸98.5g(0.50mol)，环己酮158ml(150g，1.5mol)，无水氯化锌0.30g，制备方法参照实施例17，得淡黄色固体58g，收率：45％，mp：＞235℃。
实施例19：9-巯基-1，2，3，4-四氢吖啶(III1)
化合物II115g(75mmol)，五硫化二磷20g(90mmol)，无水吡啶100ml，搅拌回流3h，倒入250ml水中，析出黄色固体，过滤，乙醇重结晶，得橙黄色晶体8.9g，收率55％。mp：226-228℃。
实施例20：9-巯基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶(III2)
化合物II 13g(50mmol)，五硫化二磷15g(608mmol)，无水吡啶60ml，制备方法参照实施例17，得橙黄色晶体9.2g，收率67％。mp：＞245℃。
实施例21：3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(12)
苯硫乙酸16.8g(100mmol)溶解在67ml冰醋酸中，冰浴冷却到0℃，加入等摩尔量的30％过氧化氢水溶液(约13ml)，反应1h后补加7ml的过氧化氢溶液，继续反应1.5h，冰水浴下滴入32ml发烟硝酸，1h内加完，升温到90℃回流反应30～60min，自然冷却，析出白色针状结晶。过滤，滤液倒入水中仍有晶体析出。合并滤出物，水洗，干燥，得白色固体7.9g，收率：43％，mp：：156-157℃。
实施例22：3-[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物4-氧)乙基]氧甲酰基丙酸(IV1)
化合物12 1.83g(5mmol)溶解在20mlTHF中，加入1.4ml(25mmol)的乙二醇，冰浴冷却，缓慢滴加50％的氢氧化钠溶液0.4g，滴完在室温下继续反应30min，补加0.2g 50％氢氧化钠溶液，再反应30min，TLC检测原料反应完全。减压蒸出溶剂，残余物加入水，振摇，为浅黄色浑浊，滤出固体，即为化合物13粗品，用水洗涤，烘干后直接用于下一步反应。
化合物13粗品约1.35g(4.7mmol)，加入50ml无水CH2Cl2，再加入0.57g(5.7mmol，1.2倍量)丁二酸酐和0.11g(0.94mmol，0.2倍量)DMAP，回流反应至原料基本反应完，反应液依次用水，2mol/L盐酸，水洗。分出有机层，减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，再加入饱和NaHCO3溶液，有白色浑浊产生，倒入分液漏斗中，加饱和食盐水，静置，分出水层(为白色浑浊)，抽滤，固体用2mol/L HCl洗涤，再用水洗涤，滤液用2mol/L HCl酸化至pH 1-2，抽滤，用水洗涤，得少量固体，固体合并，烘干，收得白色固体0.51g，两步总收率为26.4％，mp：108-110℃。
实施例23：3-[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物4-氧)丁基]氧甲酰基丙酸(IV2)
化合物12 1.83g(5mmol)，THF20ml，1，4-丁二醇2.2ml(25mmol)，制备方法参照实施例22，第一步反应得白色固体1.15g，第二步反应得白色固体IV2 1.24g，总收率59.9％，mp：113-115℃。
MS(ESI，m/z)：437.0(M+Na+，base peak)。
实施例24：3-[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基丙酸(IV3)
化合物12 1.83g(5mmol)，THF20ml，1，6-己二醇3.0g(25mmol)，制备方法参照实施例22，第一步反应得白色固体1.34g，第二步反应得白色固体10c 1.22g，总收率55％，mp：96-98℃
实施例25：3-[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基丙酸(IV4)
化合物12 1.83g(5mmol)，THF20ml，1，4-丁炔二醇2.2g(25mmol)，制备方法参照实施例22，第一步反应得白色固体1.18g，第二步反应得白色固体IV3 0.989，总收率48％，mp：93-95℃。
实施例26：6，7-二甲氧基-2-(S-甲基-N-氰基)异硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1)
化合物5a 9.7g(50mmol)，荒酸二甲酯7.5g(51mmol)于100ml无水甲苯中，回流反应28h，减压蒸去溶剂得黄色油状物，用氯仿溶解得黄色溶液，依次3％盐酸，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得红棕色油状物，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体6.5g，收率：45％，mp：103-104℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.79(s，3H，SCH3)，2.87(t，2H，C4-H)，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.00(t，2H，C3-H)，4.83(s，2H，C1-H)，6.64，6.68(each s，2H，C5-H，C8-H)；
IR(KBr，cm-1)：2991，2954，2935，2828，2179，1611，1601，1561，1517；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 291.1，[M+Na]+314.0；
Anal.Calcd.for C14H17N3O2S：C 57.71，H 5.88，N 14.42；
Found：C 57.74，H 5.99，N 14.59。
实施例27：6，7-二甲氧基-2-(N-正辛基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2)
化合物I1 0.73g(2.5mmol)溶于无水甲苯20ml，加入正辛胺1.8ml(1.4g，11mmol)，回流50h，减压蒸去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，丙酮-石油醚重结晶，得白色固体0.48g，收率：51％，mp：134-136℃.
1HNMR(CDCl3，300M)δ：0.90-1.71(m，15H，(CH2)6CH3)，2.85(t，2H，C4-H)，3.53(m，2H，NHCH 2)，3.91(s，6H，2×OCH3)，4.01(t，2H，C3-H)，4.83(t，1H，NHCH2)，4.99(s，2H，C1-H)，6.64，6.78(each s，2H，C5-H，C8-H)；
IR(KBr，cm-1)：3254，3133，2954，2920，2853，2174，1625，1577，1535，1519，1483，1460；
MS(70eV)m/z：[M+H]+373.2；
Anal.Calcd.for C21H32N4O2：C 67.71，H 8.66，N 15.04；
Found：C 66.25，H 8.19，N 16.27。
实施例28：6，7-二甲氧基-2-(N-异丙基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3)
化合物I1 0.73g(2.5mmol)溶于无水甲苯10ml，加入异丙胺2.5ml(1.7g，10mmol)，控温35℃，反应15h，反应液中析出白色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得白色固体0.36g，收率：48％，mp：165-167℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.30(d，6H，CH(CH 3 )2)，2.92(t，2H，C4-H)，3.73(t，2H，C3-H)，3.90(s，6H，2×OCH3)，4.27(m，1H，CH(CH3)2)，4.30(d，1H，NH)，4.48(s，2H，C1-H)，6.65，6.68(each s，2H，C5-H，C8-H)；
IR(KBr，cm-1)：3249，3212，2987，2964，2930，2909，2162，1610，1580，1545，1517，1446，1426；
MS(70eV)m/z：[M+H]+303.2；
Anal.Calcd.for C16H22N4O2：C 63.55，H 7.33，N 18.53；
Found：C 63.08，H 7.41，N 18.60。
实施例29：6，7-二甲氧基-2-(N-环己基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4)
化合物I1 0.73g(2.5mmol)溶于无水甲苯10ml，加入环己胺1ml(0.87g，8.8mmol)，回流25h，反应液中析出固体，过滤，得0.76g白色固体，无水乙醇重结晶，得浅黄色固体0.63g，收率：74％，mp：192-194℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.19-2.10(m，10H，5×CH2)，2.92(t，2H，C4-H)，3.73(t，2H，C3-H)，3.89(s，6H，2×OCH3)，4.58-4.63(m，3H，C1-H，NHCH)，6.64，6.68(each s，2H，C5-H，C8-H)；
IR(KBr，cm-1)：3309，3018，2930，2852，2161，2149，1599，1578，1518，1449；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 343.1；
Anal.Calcd.for C19H26N4O2：C 66.64，H 7.65，N 16.36；
Found：C 66.30，H 7.82，N16.20。
实施例30：6，7-二甲氧基-2-(N-苯乙基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I5)
化合物I1 0.73g(2.5mmol)溶于无水甲苯10ml，加入苯乙胺1.3ml(1.2g，10mmol)，回流24h，反应液中析出固体，过滤，得0.72g黄色粗品，乙酸乙酯洗涤数次，得白色固体0.53g，收率：58％，m.p：149-151℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.81-3.00(t，4H，ArCH2，C4-H)，3.60(t，2H，C3-H)，3.82(m，2H，NHCH 2)，3.84(s，6H，2×OCH3)，4.45(s，2H，C1-H)，4.66(t，1H，NH)，6.55，6.65(each s，2H，C5-H，C8-H)，7.30(m，5H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3268，3128，3024，2292，2915，2935，2914，2862，2169，1588，1571，1557，1518，1446，1461；
MS(70eV)m/z：[M+H]+365.2；
Anal.Calcd.for C21H24N4O2：C 69.21，H 6.64，N 15.37；
Found：C 69.18，H 6.73，N 15.58。
实施例31：6，7-二甲氧基-2-[N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-N′-氰基]胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I6)
化合物I1 0.73g(2.5mmol)溶于无水甲苯10ml，加入3，4-二甲氧基苯乙胺1ml(1.1g，5mmol)，回流20h，，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯10ml，析出淡黄色固体，过滤，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色固体0.59g，收率：64％，m.p：155-157℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.81-1.94(t，4H，C4-H，ArCH2)，3.60(m，2H，C3-H)，3.78(m，2H，NHCH 2)，3.89(s，12H，4×OCH3)，4.44(s，2H，C1-H)，4.69(t，1H，NHCH2)，6.56-7.30(m，5H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3240，3126，2993，2932，2914，2837，2163，1577，1548，1517，1459，1427；
MS(70eV)m/z：[M+H]+425.2；
Anal.Calcd.for C23H28N4O4：C 65.08，H 6.65，N 13.20；
Found：C 64.80，H 6.80，N 13.08。
实施例32：6，7-二甲氧基-2-(N-苄基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I7)
荒酸二甲酯1.5g(5mmol)溶于10ml无水乙醇中，加入苄胺2.4ml(2.2g，10mmol)，回流7h，冷却，有大量固体析出，过滤，烘干，得0.86g白色固体粗品。将粗品溶于无水甲苯10ml，再加入6，7二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉0.86g(5mmol)，回流24h，冷却，有白色固体析出，过滤，乙酸乙酯洗涤，甲醇重结晶，得白色固体0.78g，收率：45％，mp：161-163℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.91(t，2H，C4-H)，3.75(t，2H，C3-H)，3.88(s，6H，2×OCH3)，4.61(s，4H，C1-H)，4.67(d，2H，NHCH 2)，5.00(t，1H，NH)，6.61，6.67(each s，2H，C5-H，C8-H)，7.40(m，5H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3259，3133，2996，2931，2844，2161，1597，1546，1516，1463，1442；
MS(70eV)m/z：[M+H]+351.2；
Anal.Calcd.for C20H22N4O2：C 68.55，H 6.33，N 15.99；
Found：C 68.54，H 6.47，N 16.23。
实施例33：6，7-二甲氧基-2-(N-正己基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I8)
化合物I1 1.46g(5mmol)溶于无水甲苯20ml，加入正己胺1.5ml(1.1g，12mmol)，回流50h，减压蒸去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，丙酮-石油醚重结晶，得白色固体0.65g，收率：38％，mp：120-121℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：0.93(t，3H，(CH2)4 CH 3)，1.32-1.67(m，8H，(CH 2 ) 4CH3)，2.91(t，2H，C4-H)，3.49(m，2H，NHCH 2)，3.72(t，2H，C3-H，)，3.74(s，6H，2×OCH3)，4.59(s，2H，C1-H)，4.69(t，1H，NH)，6.64，6.68(each s，2H，C5-H，C8-H)；
IR(KBr，cm-1)：3251，2958，2932，2857，2163，1610，1591，1532，1518，1459；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 345.2；
Anal.Calcd.for C19H28N4O2：C 66.25，H 8.19，N 16.27；
Found：C 66.14，H 8.08，N 16.40。
实施例34：6，7-二甲氧基-2-(N-四氢吡咯基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I9)
化合物I1 0.73g(2.5mmol)溶于无水甲苯10ml，加入四氢吡咯烷2ml(1.7g，5mmol)，回流20h，，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色固体0.70g，收率：89％，mp：158-159℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.92(m，4H，CH2 CH 2 CH 2 CH2)，2.94(t，2H，C4-H)，3.53(m，4H，2×NCH2)，3.66(t，2H，C3-H，)，3.84，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.52(s，2H，C1-H)，6.58，6.62(each s，2H，C5-H，C8-H)；
IR(KBr，cm-1)：3429，2967，2932，2922，2875，2851，2836，2160，1609，1530，1511；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 314.38，[M+Na]+337.1.0；
Anal.Calcd.for C17H22N4O2：C 64.95，H 7.05，N 17.82；
Found：C 64.65，H 7.17，N 17.89.
实施例35：6，7-二甲氧基-2-(N-正丁基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I10)
化合物I10.88g(3mmol)溶于无水甲苯15ml，加入正丁胺1ml(0.74g，10mmol)，回流50h，减压蒸去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，丙酮-石油醚重结晶，得白色固体0.60g，收率：63％，mp：112-114℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：0.94(t，3H，CH2 CH 3)，1.92(m，4H，CH 2 CH 2CH3)，2.87(t，2H，C4-H)，3.47(m，2H，NHCH2)，3.69(t，2H，C3-H，)，3.84，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.55(s，2H，C1-H)，4.95(t，1H，NH)，6.60，6.64(each s，2H，C5-H，C8-H)；
IR(KBr，cm-1)：3232，3120，2998，2949，2929，2865，2164，1611，1583，1532，1518，1462，1447；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 317.4，[M+Na]+339.1；
Anal.Calcd.for C17H24N4O2：C 64.53，H 7.65，N 17.71；
Found：C 64.29，H 7.75，N 17.68。
实施例36：6，7-二甲氧基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I11)
化合物7a 0.54g(2.0mmol)溶于50ml乙腈中，加入化合物III1 0.43g(2.0mmol)，回流0.5h，加入碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，搅拌回流4h，过滤，减压蒸干滤液，残余物柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到0.43g黄色固体，收率48％，mp：170-171℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.84-1.92(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.65-3.23(m，6H，C4-H，CH 2 (CH2)2 CH 2 )，3.47-3.72(m，4H，SCH2，C3-H)，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.26，4.56(s，2H，C1-H)，6.17，6.59(each s，2H，C5-H，C8-H)，7.47-8.46(m，4H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2938，2837，1733，1636，1516；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 449.2；
Anal.Calcd.for C26H28N2O3S：C 69.62，H 6.29，N 6.24；
Found：C 69.31，H 6.36，N 6.10。
实施例37：6，7-二甲氧基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I12)
化合物7a 0.54g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物III20.55g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.62g白色固体，收率61％，mp：140-141℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.85-1.92(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.56-3.21(m，6H，C4-H，CH 2 (CH2)2 CH 2 )，3.36-3.71(m，4H，SCH2，C3-H)，3.81-4.02(s，12H，4×OCH3)，4.13，4.54(s，2H，C1-H)，6.61-6.57(m，4H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2938，2856，1729，1633，1597，1556，1519，1501；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 509.2；
Anal.Calcd.for C28H32N2O5S：C 66.12，H 6.34，N 5.51；
Found：C 66.51，H 5.98，N 5.33。
实施例38：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I13)
化合物7c 0.75g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物III1 0.43g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.62g白色固体，收率56％，mp：163-165℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.77-1.91(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.56-3.85(m，10H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2，SCH2，C3-H)，3.88(s，6H，2×OCH3)，3.94-4.20(m，3H，C1-H，ArOCH2)，6.16-8.37(m，11H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2931，1731，1634，1602，1513；
MS(70eV)m/z：[M+H]+555.3；
Anal.Calcd.for C33H34N2O4S·C3H6O：C 70.56，H 6.58，N 4.57；
Found：C 70.93，H 6.85，N 4.69。
实施例39：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I14)
化合物7b 0.69g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物III1 0.43g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.60g淡黄色固体，收率57％，mp：171-173℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.71-1.88(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.62-3.75(m，12H，C3-H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2，SCH2，ArCH2)，3.77-3.87(s，12H，4×OCH3)，4.02-5.85(m，1H，C1-H)，6.10-8.14(m，9H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2931，1733，1630，1600，1514.；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 599.1，[M+Na]+ 621.1；
Anal.Calcd.for C35H38N2O5S·0.5H2O：C 69.17，H 6.47，N 4.61；
Found：C 69.21，H 6.60，N 4.38。
实施例40：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I15)
化合物7d 0.82g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物III1 0.43g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.26g淡黄色固体，收率22％，mp：80-81℃。
IR(KBr，cm-1)：2931，2859，1729，1639，1514；
MS(70eV)m/z：[M+H]+589.0，[M+Na]+ 611.0；
Anal.Calcd.for C37H36N2O3S·C3H6O：C 74.27，H 6.54，N 4.33；
Found：C 74.72，H 6.48，N 4.25。
实施例41：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I16)
化合物7c 0.75g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物II10.40g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.80g白色固体，收率74％，mp：173-174℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.80-1.95(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.93-3.13(m，6H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2)，3.86(s，6H，2×OCH3)，4.15-5.09(m，7H，C1-H，SCH2，C3-H，ArOCH2)，6.57-8.09(m，11H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2931，2850，1733，1645，1603，1499；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 539.3；
Anal.Calcd.for C33H34N2O5：C 73.58；H 6.36，N 5.20；
Found：C 73.43，H 6.26，N 5.08。
实施例42：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I17)
化合物7d 0.82g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物II10.40g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.62g黄色固体，收率54％，mp：90-92℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.79-1.89(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.20-3.18(m，10H，C3-H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2，ArCH2)，3.82-3.89(s，6H，2×OCH3)，3.94-5.59(m，3H，C1-H，OCH2)，6.57-8.00(m，13H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2931，2851，1732，1646，1509；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 573.2，[M+Na]+ 595.1；
Anal.Calcd.for C37H36N2O4：C 77.60，H 6.34，N 4.89；
Found：C 77.42，H 6.47，N 4.47。
实施例43：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I18)
化合物7b 0.69g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物II10.40g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.94g淡黄色固体，收率81％，mp：151-153℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.77-1.97(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.59-3.66(m，10H，C3-H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2，ArCH2)，3.77-3.89(s，12H，4×OCH3)，3.89-5.74(m，3H，C1-H，OCH2)，6.27-8.01(m，9H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2931，2844，1733，1659，1615，1517；
MS(70eV)m/z：[M+H]+583.2；
Anal.Calcd.for C35H38N2O6·0.75H2O：C 70.51，H 6.68，N 4.70；
Found：C 70.54，H 6.73，N 4.40。
实施例44：6，7-二甲氧基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I19)
化合物7a 0.54g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物II10.40g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.23g白色固体，收率27％，mp：158-160℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.85-1.96(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.81-3.82(m，8H，C3-H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2)，3.86(s，6H，2×OCH3)，3.91-4.81(s，4H，C1-H，OCH2，)，6.63，6.68(each s，2H，C5-H，C8-H)，7.43-8.05(m，4H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3123，3061，2934，2859，1650，1516，1445；
MS(70eV)m/z：[M+H]+433；
Anal.Calcd.for C26H28N2O4：C 72.20，H 6.53，N 6.48；
Found：C 68.95，H 6.49，N 4.37。
实施例45：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I20)
化合物7c 0.75g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物III20.55g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.77g淡黄色固体，收率63％，mp：152-153℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.82-1.87(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.56-3.82(m，8H，C3-H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2)，3.84-3.97(s，12H，4×OCH3)，3.88-4.70(s，5H，C1-H，OCH2，SCH2)，6.01-7.77(m，9H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2938，2873，1729，1630，1549，1515；
MS(70eV)m/z：[M+H]+615.2；
Anal.Calcd.for C35H38N2O6S：C 68.38，H 6.23，N 4.56；
Found：C 68.16，H 6.37，N 4.20。
实施例46：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I21)
化合物7c 0.75g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物III20.52g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.39g淡黄色固体，收率33％，mp：127-129℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.80-2.11(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.93-3.07(m，6H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2)，3.86-3.91(s，12H，4×OCH3)，4.12-5.11(s，7H，C1-H，C3-H，2×OCH2)，6.55-7.48(m，9H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2931，1726，1653，1596，1500；
MS(70eV)m/z：[M+H]+599.1，[M+Na]+621.0；
Anal.Calcd.for C35H38N2O7·0.5H2O：C 69.18，H 6.47，N 4.61；
Found：C 68.95，H 6.49，N 4.37。
实施例47：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I22)
化合物7d 0.82g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物II20.52g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.62g淡黄色固体，收率49％，mp：203-205℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.79-2.15(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.86-3.68(m，10H，C3-H，C4-H，ArOCH2，CH 2(CH2)2 CH 2)，3.82-3.93(s，12H，4×OCH3)，4.76-5.57(m，3H，OCH2，C1-H)，6.59-8.56(m，11H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2934，2867，1733，1639，1591，1564，1508；
MS(70eV)m/z：[M+H]+633.5；
Anal.Calcd.for C39H40N2O6：C 74.03，H 6.37，N 4.43；
Found：C 74.03，H 6.37，4.43。
实施例48：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I23)
化合物7b 0.69g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物II20.52g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.32g淡黄色固体，收率32％，mp：97-99℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.86-1.93(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.91-3.66(m，10H，C3-H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2，ArCH2)，3.70-3.99(s，18H，6×OCH3)，4.23-5.71(m，3H，C1-H，OCH2)，6.27-7.41(m，7H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2932，2855，1734，1657，1590，1567，1558，1515，1502.；
MS(70eV)m/z：[M+H]+643.5，[M+Na]+ 665.5；
Anal.Calcd.for C37H42N2O8·0.5H2O·0.5C3H6O：C 67.92，H 6.81，N 4.11；
Found：C 67.71，H 7.01，N 4.24。
实施例49：6，7-二甲氧基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I24)
化合物7b 0.54g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物II2 0.52g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.38g淡黄色固体，收率39％，mp：106-108℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.86-3.74(m，12H，CH2(CH2)2CH2)，C3-H，C4-H)，3.81-3.97(m，12H，4×OCH3)，4.54-4.76(m，4H，C1-H，OCH2)，6.49～7.41(m，4H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3130，2935，2861，1654，1501，1427；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 493；
Anal.Calcd.for C28H32N2O6：C 68.28，H 6.55，N 5.69；
Found：C 68.00，H 6.52，N 5.33。
实施例50：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I25)
化合物7d 0.82g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物III2 0.55g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.95g淡黄色固体，收率73％，mp：189-190℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.65-1.88(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.89-3.70(m，10H，C3-H，C4-H，ArOCH2，CH 2(CH2)2 CH 2)，3.76-4.01(s，12H，4×OCH3)，4.73-5.87(m，3H，SCH2，C1-H)，6.51-8.45(m，11H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2932，2860，1733，1630，1563，1556，1525；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 649.3；
Anal.Calcd.for C39H40N2O5S·C3H6O：C 71.36，H 6.56，N 3.96；
Found：C 71.40，H 5.96，N 4.07。
实施例51：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I26)
化合物7b 0.69g(2.0mmol)，乙腈50ml，化合物III20.55g(2.0mmol)，碳酸钾0.55g(4.0mmol)和少量碘化钾，制备方法参照实施例36，得到0.61g淡黄色固体，收率46％，mp：132-134℃。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.86-1.89(m，4H，CH2 (CH 2 ) 2CH2)，2.57-3.76(m，10H，C3-H，C4-H，CH 2(CH2)2 CH 2，ArCH2)，3.78-3.99(s，18H，6×OCH3)，4.68-6.08(m，3H，C1-H，SCH2)，6.38-7.77(m，7H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3422，2953，2830，1646，1591，1504；
MS(70eV)m/z：[M+H]+659.3；
Anal.Calcd.for C37H42N2O7S·H2O：C 65.66，H 6.55，N 4.14；
Found：C 65.90，H 6.70，N 3.76。
实施例52：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I27)
将化合物5b 1.0g(3mmol)和化合物IV1 0.77g(2.0mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入适量DMAP，冰浴搅拌下缓慢滴加1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，加毕室温下继续反应4h，反应液中有白色絮状固体析出，过滤，减压蒸干滤液，残余物中加入约20ml乙酸乙酯，放入冰箱静置过夜，过滤除去少量白色固体，滤液制砂，柱层析分离(醋酸乙酯-石油醚1∶1)，得淡黄色油状物0.67g，产率：47％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.34-3.51(m，10H，，C3-H，C4-H，OCCH2CH2CO，ArCH2)，3.62-3.86(s，12H，4×OCH3)，4.45-5.59(m，5H，C1-H，OCH2CH2O)，6.17-8.08(m，10H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3462，1733，1622，1553，1513，1448；
MS(70eV)m/z：[M+Na]+ 734.1；
Anal.Calcd.for C34H37N3O12S：C 57.38，H 5.24，N 5.90；
Found：C 57.20，H 5.33，N 5.75。
实施例53：6，7-二甲氧基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I28)
化合物5a 0.58g(3mmol)，化合物IV1 0.77g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.54g，收率：48％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.67-3.80(t，8H，C3-H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.84(s，6H，2×OCH3)，4.53-5.65(m，6H，C1-H，OCH2CH2O)，6.59，6.61(each s，2H，C5-H，C8-H)，7.59-8.08(m，5H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2926，2850，1738，1622，1553，1513，1449.；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 562.2，[M+Na]+ 584.0；
Anal.Calcd.for C25H27N3O10S：C，53.47，H 4.85，N 7.48；
Found：C 53.24，H 5.03，N 7.05。
实施例54：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I29)
化合物5c 0.90g(3mmol)，化合物IV10.77g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.69g，收率：52％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.63-3.83(t，6H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.84-3.86(s，6H，2×OCH3)，4.08-5.74(m，9H，C1-H，，C3-H，OCH2CH2O，ArOCH2)，6.62-8.07(m，12H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2926，2851，1733，1626，1576，1445；
MS(70eV)m/z：[M+H]+668.2，[M+Na]+690.2；
Anal.Calcd.for C32H33N3O11S：C 57.56，H 4.98，N 6.29；
Found：C 57.69，H 5.08，N 6.07。
实施例55：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I30)
化合物5d 1.0g(3mmol)，化合物IV10.77g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.60g，收率：43％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.76-3.29，(t，8H，C3-H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.68-3.87(s，6H，2×OCH3)，4.50-5.53(m，5H，OCH 2 (CH2)4 CH 2 O，C1-H)，6.48-8.09(m，14H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2931，2844，1740，1622，1545，1514，1450；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 702.2，[M+Na]+724.2；
Anal.Calcd.for C36H35N3O10S：C 61.62，H 5.03，N 5.99；
Found：C 61.47，H 5.16，N 5.52。
实施例56：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I31)
化合物5b 1.0g(3mmol)，化合物IV4 0.82g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.65g，收率：44％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.30-3.14(m，8H，C4-H，OCCH2CH2CO，ArCH2)，3.41-3.86(m，14H，4×OCH3，C3-H)，4.68-5.60(m，5H，C1-H，OCH2C≡CCH2O)，6.18-8.08(m，10H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2931，2844，1740，1622，1548，1514，1450.；
MS(70eV)m/z：[M+H]+736.0，[M+Na]+ 758.0；
Anal.Calcd.for C36H37N3O12S：C 58.77，H 5.07，N 5.71；
Found：C 58.58，H 5.18，N 5.93。
实施例57：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I32)
化合物5b  1.0g(3mmol)，化合物IV3 0.88g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.49g，收率：32％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.56-2.04(m，8H，OCH2 (CH 2 ) 4 CH2O)，2.62-3.14(m，8H，C4-H，OCCH2CH2CO，ArCH2)，3.60-3.86(m，14H，4×OCH3，C3-H)，4.04-5.60(m，5H，C1-H，OCH 2 (CH2)4 CH 2 O)，6.17-8.07(m，10H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2939，2859，1731，1637，1616，1551，1514，1448.；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 768.1，[M+Na]+ 790.1；
Anal.Calcd.for C38H45N3O11S：C 60.71，H 6.03，N 5.59；
Found：C 60.01，H 6.23，N 5.05。
实施例58：6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I33)
化合物5b 1.0g(3mmol)，化合物IV20.83g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.74g，收率：50％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.80-1.96(m，4H，2CH2)，2.71-2.90(m，8H，C4-H，OCCH2CH2CO，ArCH2)，3.45-3.86(m，14H，4×OCH3，C3-H)，4.12-5.60(m，5H，C1-H，OCH 2 (CH2)2 CH 2 O)，6.17-8.07(m，10H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2927，2844，1732，1625，1554，1514，1449；
MS(70eV)m/z：[M+H]+740.2，[M+Na]+762.2；
Anal.Calcd.for C36H41N3O12S：C 58.45，H 5.59，N 5.68；
Found：C 58.24，H 5.78，N 5.41。
实施例59：6，7-二甲氧基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I34)
化合物5a 0.58g(3mmol)，化合物IV20.83g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.70g，收率：59％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.82-1.96(m，4H，C4-H，OCH2 (CH 2 ) 2CH2O)，2.71-2.83(t，6H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.69(t，2H，C3-H)，3.84，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.17-4.45(t，4H，OCH 2 (CH2)4 CH 2 O)，4.61(s，2H，C1-H)，6.62，6.64(each s，2H，C5-H，C8-H)，7.59-8.06(m，5H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2945，2850，1733，1615，1552，1515，1455；
MS(70eV)m/z：[M+H]+590.2，[M+Na]+ 612.2；
Anal.Calcd.for C27H31N3O10S：C 55.00，H 5.30，N 7.13；
Found：C 54.92，H 5.46，N 7.13。
实施例60：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I35)
化合物5c 0.90g(3mmol)，化合物IV2 0.83g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.81g，收率：58％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.81-2.17(m，4H，C4-H，OCH2 (CH 2 ) 2 CH2O)，2.71-2.90(t，6H，C3-H，OCCH2CH2CO)，3.83(m，1H，ArOCH)，3.85-3.88(s，6H，2×OCH3)，4.09-4.42(m，6H，C1-H，ArOCH，OCH 2 (CH2)4 CH 2 O)，6.63-8.06(m，12H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2935，2837，1732，1643，1601，1586，1552，1517；
MS(70eV)m/z：[M+H]+696.2，[M+Na]+718.2；
Anal.Calcd.for C34H37N3O11S：C 58.70，H 5.36，N 6.04；
Found：C 59.05，H 5.15，N 5.71。
实施例61：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I36)
化合物5d 1.0g(3mmol)，化合物IV2 0.83g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.86g，收率：59％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.81-2.16(m，4H，OCH2 (CH 2 ) 2 CH2O)，2.72-3.29(t，8H，C3-H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.69-3.71(m，1H，ArCH)，3.68-3.86(s，6H，2×OCH3)，4.03-5.53(m，6H，OCH 2 (CH2)4 CH 2 OC1-H，ArCH)，6.39-8.06(m，14H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2933，2873，1736，1608，1590，1514，1455；
MS(70eV)m/z：[M+Na]+752.2；
Anal.Calcd.for C38H39N3O10S：C 62.54，H 5.39，N 5.76；
Found：C 62.24，H 5.43，N 5.78。
实施例62：6，7-二甲氧基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I37)
化合物5a 0.58g(3mmol)，化合物IV40.82g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.44g，收率：38％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.75-2.86(t，6H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.67-3.71(t，2H，C3-H)，3.84，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.53-5.65(s，6H，C1-H，OCH2C≡CCH2O)，6.59，6.61(each s，2H，C5-H，C8-H)，7.60-8.09(m，5H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2936，2859，1745，1710，1645，1620，1549，1517，1454；
MS(70eV)m/z：[M+H]+586.1，[M+Na]+608.1；
Anal.Calcd.for C27H27N3O10S·0.5H2O：C 54.54，H 4.75，N 7.07；
Found：C 54.85，H 4.94，N 6.59。
实施例64：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I38)
化合物5c 0.58g(3mmol)，化合物IV40.82g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.58g，收率：42％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.70-3.15(m，6H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.78-3.83(m，1H，ArCH)，3.85，3.87(s，6H，2×OCH3)，4.10-5.77(m，8H，C3-H，C1-H，ArCH，OCH2C≡CCH2O)，6.64-8.08(m，12H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2933，2870，1745，1645，1620，1585，1548，1518，1452；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 692.2，[M+Na]+714.1；
Anal.Calcd.for C34H33N3O11S：C 59.04，H 4.81，N 6.07；
Found：C 59.19，H 4.94，N 5.61。
实施例64：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I39)
化合物5d 1.0g(3mmol)，化合物IV40.82g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.57g，收率：39％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：2.75-2.84(t，6H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.67-3.71(t，2H，C3-H)，3.17-3.30(s，3H，C7-OCH3)，3.27-3.72(t，3H，C3-H，ArCH2)，3.83-3.88(s，3H，C6-OCH3)，4.61-5.53(s，5H，C1-H，OCH2C≡CCH2O)，6.64-8.09(m，14H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2938，1743，1635，1613，1542，1518，1451；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 726.2，[M+Na]+748.2；
Anal.Calcd.for C38H35N3O10S：C 62.89，H 4.86，N 5.79；
Found：C 62.64，H 5.02，N 5.51。
实施例65：6，7-二甲氧基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I40)
化合物5a 0.58g(3mmol)，化合物IV30.88g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.38，收率：29％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.60-1.89(m，8H，C4-H，OCH2 (CH 2 ) 4 CH2O)，2.68-2.83(t，6H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.69(t，2H，C3-H)，3.84，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.08-4.43(t，4H，OCH 2 (CH2)4 CH 2 O)，4.61(s，2H，C1-H)，6.58，6.62(each s，2H，C5-H，C8-H)，7.59-8.07(m，5H，Ar-H)；
MS(70eV)m/z：[M+H]+ 618.3；
Anal.Calcd.for C29H35N3O10S：C 56.39，H 5.71，N 6.80；
Found：C 56.68，H 5.58，N 6.27。
实施例66：6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I41)
化合物5c 0.90g(3mmol)，化合物IV3 0.88g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.42g，收率：29％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.47-1.70(m，10H，C4-H，OCH2 (CH 2 ) 4 CH2O)，1.84-2.92(t，6H，C3-H，OCCH2CH2CO)，3.82-3.88(s，6H，2×OCH3)，4.09-4.42(m，7H，C1-H，ArOCH2，OCH 2 (CH2)4 CH 2 O)，6.64-8.06(m，12H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3134，3019，1641，1610，1551，1402；
MS(70eV)m/z：[M+H]+724，[M+Na]+746，[M+K]+762；
Anal.Calcd.for C36H41N3O11S：C 59.74，H 5.71，N 5.81；
Found：C 59.97，H 5.85，N 5.48。
实施例67：6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I42)
化合物5d 1.0g(3mmol)，化合物IV3 0.88g(2.0mmol)，二氯甲烷50ml，DMAP适量，1.4倍量的DCC的二氯甲烷溶液，制备方法参照实施例52，得淡黄色油状物0.51g，收率：34％。
1HNMR(CDCl3，300M)δ：1.53-2.36(m，8H，OCH2 (CH 2 ) 4 CH2O)，2.61-3.52(t，8H，C3-H，C4-H，OCCH2CH2CO)，3.63-3.86(s，6H，2×OCH3)，3.72-3.76(m，1H，ArCH)，3.94-5.52(m，6H，C1-H，ArCH，OCH 2 (CH2)4 CH 2 O)，6.36-8.37(m，14H，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：2937，2860，1736，1639，1582，1556，1513，1451.；
MS(70eV)m/z：[M+H]+758.3，[M+Na]+ 780.2；
Anal.Calcd.for C40H43N3O9S·C3H6O：C 63.30，H 6.05，N 5.15；
Found：C 63.52，H 6.03，N 4.93。

Claims (6)

1.一种通式(I)四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000396648100011
其中X选自O或
Figure FSA00000396648100012
其中R1选自：
Figure FSA00000396648100013
其中R2选自：
Figure FSA00000396648100014
R3选自：碳原子数为1～8的饱和直链烷烃或含有分支的链状烷烃；
R4选自：碳原子数为2～6的饱和直链烷烃或
Figure FSA00000396648100015
；
n为0～2。
2.根据权利要求1所述的化合物，选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
6，7-二甲氧基-2-(S-甲基-N-氰基)异硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-正辛基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-异丙基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-环己基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-苯乙基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-N′-氰基]胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-苄基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-正己基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-四氢吡咯基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-正丁基-N′-氰基)胍基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氧]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)硫]乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)乙基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)丁基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)-2-丁炔基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-苯氧甲基-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-[3-[[6-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-氧)己基]氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
3.权利要求1的四氢异喹啉衍生物，其药学上可接受的盐是通式I化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸或富马酸。
4.一种权利要求1的四氢异喹啉衍生物的制备方法：
R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如权利要求1。
5.权利要求4中所述的化合物I的制备方法，其特征在于：3，4-二甲氧基苯乙胺(化合物2)与取代乙酸在190℃无溶剂条件下反应制的化合物3，化合物3在三氯氧磷存在条件下于无水甲苯中回流得到化合物4，化合物4在无水甲醇作溶剂条件下，加入催化量二乙胺，被硼氢化钾还原得到化合物5，化合物5与荒酸二甲酯在无水甲苯中回流得到化合物6，化合物6与取代的胺于无水甲苯中反应即得到目标化合物I；化合物5与氯乙酰氯在无水二氯甲烷中并以无水碳酸钾为缚酸剂回流得到化合物7，化合物7再与取代四氢吖啶(化合物II或III)在乙腈中并以无水碳酸钾为缚酸剂醚化得到目标化合物I；化合物5与含呋咱氮氧化物的有机酸(化合物IV)在催化剂4-甲氨基吡啶(DMAP)和N，N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)作用下缩合酰胺化，得到目标化合物化合物I；I与酸反应即得到相应的盐。
6.权利要求1或2的四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐用于制备肿瘤多药耐药逆转剂的用途。
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